Спосіб одержання похідних 1-бензил-3-оксиметиліндазолу або їх солей з фармацевтично прийнятними основами

1. Способ получения производных 1бензил-3-оксиметилиндазола формулы (I) различными и представляют собой С,-С4алкил, R'" представляет собой Н, или их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы (На) A-CH2-O-CRRf-COOR"\ (Ї) где А представляет собой 1 -бензилиндазол-З-ил, R и R' могут быть одинаковыми или A-CK-Y, (На) где Y представляет собой ОН, подвергают взаимодействию с кетоном формулы RCOR1, где R и R' имеют вышеуказанные значения, и хлороформом в присутствии гидроксида щелочного металла и, при необходимости, получают соль кислоты формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями. 2. Способ по п. 1 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что реакцию проводят при температуре кипения реакционной смеси и времени реакции от 30 мин до 12 ч. ОО ил К) Изобретение относится к простым эфирам 1-бензил-З-гидроксиметилиндазола с алифатическими 2-гидроксикислотами, к их солям с фармацевтически приемлемыми основаниями, к промежуточным соединениям и способам их получения, а также к содержащим эти эфиры фармацевтическим композициям. Более конкретно, первой целью настоящего изобретения является получение соединения формулы: A-CH2-O-CRR'-COORM (і) где А представляет ядро 1-бензилиндазол-3-ила формулы: 26852 R и R' могут быть одинаковы или различны и представляют Н или С^С^алкил, R'" предсатвляет Н или остаток алифатического насыщенного спирта с 1-4 атомами углерода; и если R'" - Н, соли соединения (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями. Совершенно очевидно, что когда R и R' отличны друг от друга, соединение формулы (I) может существовать в виде единственного энантиомера или в виде рацемической смеси. Таким образом, настоящим изобретением охватываются как рацемические смеси, так и индивидуальные энантиомеры, полученные либо выделением обычными способами из рацемических смесей, либо стереоспецифичным синтезом. При отсутствии особых указаний в приведенных примерах исходные соединения, имеющие асимметрический атом углерода, используют в виде рацемических смесей. Известно соединение бендазак формулы: А-О-СН2-СООН (Bz) , где А принимает вышеуказанное значение, наделенное противовоспалительной акивностью (Патент США № 3470194). Непрекращавшиеся несколько лет исследования этого соединения показали, что бендазак и его соли с фармацевтически приемлемыми основаниями проявляет активность при лечении некоторых дислепимий (Патент США № 4352813), пигментозного ретинита (Европейский патент В 131317) и катаракта (Патент США № 4451477), а также было обнаружено, что бендазак и его соли могут предотвращать помутнение контактных линз (Европейский патент А 255967). Настоящее изобретение основано на открытии того, что введение метиленовой группы (-СН2-) между ядром А бензилиндазол-3-ила (II) и боковой цепью ( - 0 СН2-СООН) меняет фармакологические свойства бендазака, в отличие от которого соединения формулы (I) наделены обезболивающей активностью (пример 5). Второй целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения формулы (I), и такой способ включает: !а) реакцию по обычным методикам соединения формулы: A-CH2-Y, • (На) где А принимает вышеуказанное значение и Y - гидроксил, с щелочным металлом или его приемлемым производным с образованием алкоголята формулы: А-СН г ОМе, (lib) где А принимает вышеуказанное значе 5 10 15 20 25 30 ние и Me - атом щелочного металла, с последующей реакцией соединения (II) с соединением формулы: X-CRR1 -COOR", (Ilia) где R и R' принимают вышеуказанные значения, X представляет отходящую группу, выбранную из галоидов и радикалов формулы: -Z-SO 2 -O-, где Z - арил или алкил, R1 -С^Сд-алкил, с образованием простого эфира формулы: A-CH2-O-CRR' -COOR", (la) где A, R, R\ R" принимают вышеуказанные значения, или Ib) реакцию по обычной методике соединения формулы: ("с) А-СН,-Х, где А и X принимают вышеуказанные значения, с алкоголятом формулы: MeO-CRR' -COOR", (IHb) где R, R\ R" и Me принимают вышеуказанные значения, с образованием простого эфира формулы (la) или Ic) реакцию по обычной методике соединения формулы (На) с кетоном и хлороформом в присутствии щелочи согласно следующему уравнению реакции: A -CH2-Y СНСІ R-CO-R* (Па) -» A-CH2-O-CRR' -СООН, (D 35 40 45 50 55 где А и Y принимают вышеуказанные значения, R и R" могут быть одинаковы или различны, и представляют С,-С5-алкил, II) гидролиз при желании сложного эфира (la) с образованием соответствующей кислоты формулы (I) по обычной методике и III) получения по обычным методикам и при желании (А) соли кислоты формулы (I) с фармацевтически приемлемым основанием или (В) эфира кислоты формулы (I) с насыщенным алифатическим спиртом с 1-4 атомами углерода. Стадии (la) и (Ib) направлены на способ получения асимметричных простых эфиров по Уильямсону (March I. Advanced Organic Chemistry. 3-е изд., с. 342-344, реакции 0-14 и 0-16), который рекомендуется осуществлять в присутствии приемлемого растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси и в течение времени от 18 минут до 48 часов. Примерами приемлемых растворителей являются апротонные растворители. Типичные примеры рекомендуемых растворителей включают: тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол и их смеси. Алкоголяты (lib) и (Illb) рекомендуется получать в реакции с металлическим натрием, металлическим калием или гидра 26852 том натрия в присутствии приемлемого растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течение времени от 15 минут до 48 часов. Примером рекомендуемых растворителей являются апротонные растворители. Типичные примеры рекомендуемых растворителей включают тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол и их смеси. Рекомендуемые значения для X - хлор, бром и Z-SO 2 -O-, где Z предсталяет п-метилфенил, фенил и метил. Стадию (Ic) рекомендуется проводить при температуре кипения реакционной смеси в течение времени от 30 мин до 12 ч. Стадию (И) рекомендуется проводить в водном или водно-спиртовом растворе щелочи при температуре от комнатной до температуры кипения и времени реакции 1-48 часов. Типичные примеры фармацевтически приемлемых неорганических оснований, приемлемых для использования на стадии (На), включают щелочные или щелочноземельные металлы, более конкретно натрий, калий и кальций. Типичными примерами органических оснований являются метиламин, изопропиламин, гексиламин, диэтиламин, этаноламин, 2-гидроксиметил-2-амино-1,3-пропандиол, глюкамин, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серии, треонин, аспаратиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аргинин, лизин, цистин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан и гистидин. К типичным представителям спиртов, рекомендуемых для использования на стадии (ШЬ). относятся спирты с прямой цепью. Еще одной целью настоящего изобретения является получение промежуточных соединений формулы: A-CH 2 -W, (II) где А представляет ядро 1-бензилиндазол-3-ила и W представляет ОН, ОМе (Me - атом щелочного металла) или отходящую группу, выбранную из галоидов или радикалов формулы: Z~SO 2 -Oгде Z - арил или алкил. К рекомендуемым отходящим группам относятся бром, хлор и Z-SO 2 -O-, где Z - п-метилфенил, фенил или метил. Спирт формулы (И)(А-СН 2 -ОН) может быть получен восстановлением кислоты формулы: А-СООН (IV), где А принимает вышеуказанное значение, или ее алифатического эфира по обычной методике. Восстановление сложного эфира рекомендуется проводить использованием 5 10 15 •20 25 30 35 40 45 50 55 приемлемого восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, натрийбис(2-метокси-этокси)алюминийгидрид (70% в толуоле) или кальцийтетра (изопропокси)аланат (70% в толуоле) в присутствии приемлемого растворителя при температуре от 0*С до температуры кипения реакционной смеси и времени реакции от 30 минут до 12 часов. Примеры приемлемых растворителей включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол и их смеси. Соответствующие алкоголяты (W = =ОМе), галоидпроизводные (W = галоид), и сульфоновые эфиры (W = O-SO 2 -Z) могут быть легко получены известными способами. В практической медицине соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены как таковые, но рекомендуется их вводить в виде фармацевтических композиций. Такие композиции являются еще одной целью настоящего изобретения, и они содержат эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I) или их солей с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями в смеси с жидкими или твердыми фармацевтическими наполнителями, пригодными для системного введения, например перорально, ректально и парентерально или местно в виде аэрозоля или офтальмическим введением. Фармацевтические комопзиции настоящего изобретения могут быть твердыми, например, иметь вид таблеток, пилюль, капсул и медленно действующих препаратов или быть жидкими, т.е. в виде растворов, суспензий и эмульсий. Кроме традиционных наполнителей композиции могут включать приемлемые в фармацевтических целях добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, регулирующие осмотическое давление соли, буферные системы, отдушки и красители. В случае необходимости при конкретном лечении композиции настоящего изобретения могут включать другие совместимые активные компоненты, совместное введение которых приносит лечебную пользу. В лечебной практике эффективное количество вводимого соединения настоящего изобретения может меняться в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как конкретный вид лечения, вида фармацевтической композиции, пути введения и эффективности конкретного применяемого соединения изобретения. Однако оптимальное эффек 26852 тивное количество может быть легко определено обычным способом. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычными способами из практики химика-фармацевта с приме- 5 нением смешивания, гранулирования и прессования, когда это необходимо, или смешивания и растворения различным образом компонентов с получением целевого конечного продукта. 10 В целом, в случае системного введения ежедневная дозировка соединения (I) предпочтительно задается таким образом, чтобы его уровень в тканях достигал 105—1 *3 М, и такой уровень обычно 15 достигается при дозах в 0,5-100 мг/кг. В свою очередь в случае местного употребления рекомендуется использовать фармацевтическую композицию (примочки для глаз, кремы, мази и т.п.), содержащие 20 0,1-5 мае. % соединения формулы (I) или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли. И, наконец, еще одной целью изобретения является создание способа лече- 25 ния, заключающегося в введении нуждающему в лечении больному эффективного количетсва соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. С целью дальнейшей иллюстрации 30 изобретения ниже приводятся следующие примеры. П р и м е р 1. a) 1 - Бензил-3-гидроксиметилиндазол. В суспензию 2 г литийалюминийі ид- 35 рида в 50 мл диэтилового эфира прикапывают с перемешиванием этиловый эфир 1 -бензил-3-индазолкарбоновой кислоты (Von Auwers Schaich. Chem. Ber., 1921, 54, 1756) в ЗО мл безводного тетрагидро- 40 фурана. По окончании прикапывания реакционную смесь кипятят 90 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают обычным образом, образо- 45 вавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизацией остатка, полученного испарением растворителя, из изопропилового спирта получают 1-бензил-З-гидрокеиметилиндазол (соединение (Иа), т.пл. 50 85-86*С. b) Простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с гликолевой кислотой. К раствору всего количества 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, полученно- 55 го вышеописанным способом, в 70 мл тетрагидрофурана добавляют 2,4 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в масле) и реакционную смесь кипятят в токе инертного газа (азот). Затем добавляют раст 8 вор 3,5 г бромуксусной кислоты в 40 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят 90 минут. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают обычным способом и подкисляют. Перекристаллизацией полученного продукта из изопропанола получают простой эфир 1 -бензил3-гидроксиметилиндазола с гликолевой кислотой (соединение (I), R = R' = R" = =Н), т.пл. 136-138'С. П р и м е р 2. a) 1-Бензил-З-хлорметилиндазол. Раствор 1 -бензил-3-гидроксиметилендазола (11 г, получение см. пример 1а) и 11,9 г тионилхлорида в 100 мл толуола кипятят 4 часа. После испарения растворителя получают твердый остаток сырого 1 -бензил-3-хлорметилиндазола (соединение (II), W = СІ), который применяют на следующей стадии (Ь) без дополнительной очистки. Образец, перекристаллизованный из гексана, имеет т.пл. 89-9VC. b) Простой эфир 1-бензил-З-гидроксиметилиндазола с молочной кислотой и ее этиловым эфиром. К кипящему раствору сырого 1-бензил-3-хлорметилиндазолз, полученного вышеописанным способом, и 52 г этил лактата в 100 мл диметилформамида в течение примерно 60 минут порциями прибавляют 2,7 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в масле). По окончании прибавления реакционную смесь кипятят еще 30 минут, затем охлаждают, разбавляют водой и отделившееся масло экстрагируют этилацетатом. Полученный после испарения растворителя остаток представляет собой сырой этиловый эфир (соединение (1), R = Н, R' = =СН3, R'" = С2Н5), который растворяют в растворе 560 г водно-спиртовой смеси (1:1), содержащей 3,4 г NaOH. После кипячения в течение четырех часов большую часть спирта испаряют, оставшийся водный раствор подкисляют и перекристаллизацией образовавшегося твердого вещества из смеси гексана с этилацетатом получают простой эфир 1-бензил-З-гидроксиметилиндазола с молочной кислотой (соединение (I), R = R'"= H, R1 = =СН3), т.пл. 126-128'С. Или NaOH добавляют при комнатной температуре и по окончании прибавления реакционную смесь нагревают при 40-50'С. По методике примера 2Ь, но использованием вместо этиллактата метил-2-гидроксибутирата, метил-2-этил-2-гидрокси.бутирата и метил-2-гидроксикапроата могут быть получены соединения формулы (I) со значением R, R' и R"\ приведенными ниже. 26852 R = H, R' = C2H5, R f l t = CH3 (эфир) и Н (кислота), R = С2Н5, R1 = С2Н5, R"' = СН3 (эфир) и Н (кислота), R = Н, R1 = С4Н9, R'" = СН3 (эфир) и Н (кислота). П р и м е р 3. Простой эфир 1бензил-3-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-метилпропионовой кислотой. В круглодонную колбу, снабженную мощной мешалкой, последовательно вносят 1,9 г NaOH, 10 г ацетата и 1-бензил3-гидроксиметилиндазола, полученного вышеописанным способом. Затем добавляют 1,6 г хлороформа (экзотермическая реакция) и смесь нагревают на водяной бане два часа. Добавляют воду, реакционную смесь промывают этилацетатом и подкисляют. Перекристаллизацией полученного в результате продукта из смеси гексана с этилацетатом (1:1) получают простой эфир-1 -бензил-3-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси~2-метилпропионовой кислотой (соединение (I), R = R' = СН3, R m = = Н), т.пл. 132-134'С. П р и м е р 4. Простой эфир 1бензил-3-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-этилпропионовой кислотой. К суспензии 5,9 г 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, полученного вышеописанным способом, 12 NaOH и 35 мл метилэтилкетона по каплям в течение примерно 30 минут прибавляют раствор 6 мл хлороформа и 6,8 мл метилэтилкетона. По окончании прибавления реакционную смесь кипятят 60 мин. Затем охлаждают, добавляют воду, водную фазу отделяют и подкисляют. Образовавшееся масло экстрагируют диэтиловым эфиром, и после испарения растворителя получают масло, которое затвердевает и перекристаллизацией которого из смеси гексана с этилацетатом (1:1) получают простой эфир 1бензил-2-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-этилпропионовой кислотой (соединение (I), R = СН_, R' = C2HS, R'" = =Н), т.пл. 115-116'С. По методике примера 4, но использованием 2- и 3-пентанона, 2- и 3-гексанона, 2-, 3- и 4-гептанона, 3-октанона, 5нонанона и 6-ундеканона вместо метилэтилкетона получают соединения формулы (!) со значениями R, R1 и R"\ приведенными ниже: R == Сп 3 ,, R === С-Н7,7, RR = =Н, Сп 3 R С-Н Н, R R R R R « = ~ = — С 2 Н 5 , R' СН 3 , R' C-Hgt R СН,, R' С2Н5, R = d2 H s , R"f = Н, d « С А , R'" = К. ~ G3H7, R — Н, = С5Н,,, R"* = И, == = С4Н9, R'* Н, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10 R = С3Н7, R' = С3Н7, R"' - Н, R = С2Н5, R' = C 5 H n , R'" =• Н, R = С4Н9, R' = С4Н9, R'" = Н, R = C 5 H n , R' = C 5 H n , R'" = Н. П р и м е р 5. Обезболивающая активность соединений настоящего изобретения может быть выявлена в испытании с горячей пластинкой, а также в испытании в вызванным фенилхиноном вытягиванием у мышей. А. Испытание с горячей пластинкой. Обезболивающую активность испытывают по методике Woolf и MacDonald (J.Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944), Eddy и др. (J. Pharmacol. Exp. Ther 98, 121, 1950), Janssen и Jagencan un. (J.Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957), которая была модифицирована. 1. Оборудование для испытания с Т о рячей пластинкой", каталожный № фирмы Ugo Basile (Корнерио-Варез, Италия). Алюминиевую пластинку нагревают электричеством с помощью батареи по всей поверхности испытаний. Температурный регулятор чувствует изменение температуры пластинки и регулирует подачу напряжения с целью свести к минимуму перегрев. Потенциометр позволяет установить заданную температуру в интервале 45-62'С (±0,2'С). 2. Создание дискомфорта. Мышь (одну) помещают на пластинку, нагретую до 55±0,2'С. Для удерживания зверька в пределах "площади испытания" используют прозрачный цилиндр из перспекса диаметром 19 см и высотой 13 см. Зверек проявляет дискомфорт одной из следующих реакций (Eddy и др. J.Pharmacol. Exp. Ther. 98, 12, 1950): - отдергивание задних лапок (S) - выворачивание и облизывание подошв задних лапок (L), - танец около ограничивающего цилиндра (D) - подъем одной из задних лапок и прижимание ее к телу (А). Эта реакция обычно проявляется при убывании обезболивающего действия лекарства. - подпрыгивание с попыткой выйти из ограничивающего цилиндра (J). 3. Измерение продолжительности реакции. Время реакции определяют с помощью встроенного электронного таймера, отсчитывающего каждые 0,1 сек и приводимого в действие с помощью педального выключателя. Таймер включают в момент, когда мышь попадает на пластинку, и выключают, когда зверек проявляет од 11 26852 ну из вышеописанных реакций. Сразу же после этого зверька снимают с пластинки и отмечают время пребывания в секундах, соответствующие показаниям таймера и отмеченные символами (S, L, D, A, J) для каждого конкретного типа наблюдаемой реакции (см. пункт 2). 4. Отсчет времени. Базовый отсчет: два отсчета проводят до введения лекарства соответственно при 20 и 10 минутах. Среднее значение для этих двух отсчетов служит "нормальным временем реакции" (Janssen и Jagencan, J.Pharm.Pharmaco»., 9, 381, 1957). Отсчет после введения лекарства. Oreчет проводят при 10-20-30-40-50-60-90120 минутах после введения лекарства. Удлинение времени отсчета. Максимальное увеличение времени отсчета не должно превышать 30 секунд, чтобы избежать повреждения лап зверьков. После указанного времени при отсутствии реакции зверька снимают с пластинки и отмечают время реакции как "> ЗР\ цифра 30 используется при расчетах (Eddy и Jeimbach, J.Pharm. E.Th. 107, 385, 1953). 5. Положительные реакции. Данный параметр означает "конечную точку" для подсчета ЭД^, и определяется следующим образом (Janssen и Jagencan. J.Pharm. Pharmacol., 9, 381, 1957). Реакция считается положительной, если время реакции, по меньшей мере, единажды > 30 или е е л к в, по меньшей мере, 3 отсчетах время реакции в 3 или более раз превышает нормальное время реакции. 6.'Подопытные группы и введение лекарства. Для каждого продукта и каждой дозы образуют группы из двух зверьков при максимальном количестве 14 штук. Лекарство в основном вводят внугрибрюшинно или подкожно. 12 Испытания проводят на мышах по модифицированной методике Henderson, Forsaith (J.PharmacoI.Exp.Ther. 125, 237, 1959). Вызывающее боль средство: 0,08% (20 5 мг) (20 мг, 20 мл) фенилхинона (2-фенил-1,4-бензхинона), суспендированного в кукурузном масле согласно Luo x, Smith, Aslem (Arzneim. Forsch. 28, 1644, 1978). Группы подопытных животных и вве10 дение фенилхинона. Образуют группы из 4 мышей (20-30 г) и каждую мышь метят пикриновой кислотой (насыщенный раствор в спирте). Каждому зверьку перентерально вводят фенилхинон (10 мл/кг для 15 каждого зверька весом выше 25 г и 0,25 мл для каждого зверькт весом ниже 25 г), помещают в прозрачную пластиковую клетку (23,5 х 13,7 х 13,1 см) и наблюдают в течение 20 минут после введения фенил20 хинона. 25 30 35 40 В. Испытание с вытягиванием под 45 действием фенилхинона. Подсчет вытягиваний и оценка. Наблюдатель регистрирует число вытягиваний для каждого зверька с помощью счетчика нажимного действия. Вытягивания классифицируют следующим образом. - полное - сокращение брюшной полости, периодическое искривление туловища и вытягивание задних лапок; - половинчатое - сокращение брюшной полости и некоторое искривление туловища. Каждые два вытягивания наблюдатель регистрирует как одно полное. Введение лекарства. Продукты вводят перорально (O s ) или подкожно (Sc) при - 3 0 или - 2 0 минутах после введения фенилхинона. Троим животным 8 каждой группе вводят различные продукты, четвертому животному вводят носитель. Действие соединения примера 3 и ссылочного лекарства на реакцию мышей в Испытаниях с применением фенилхинона и горячей пластинки приведены в нижеследующей таблице. 13 14 26852 Фенилхинон Продукт Дозировка, мг/кг Число мышей ингибирования конвульсий 14 24 24 Ацетилсалициловая к-та 30 60 120 240 о о о о 11 13 11 13 0 25(1) 43(2) 56(2) Морфин 0,5 1 о' о 9 10 52(2) 89(2) Бендазак 100 200 о о 11 5 22 23(1) 38(2) 1 о о о о % повышения времени латентного состояния I 25 50 100 400 Число мышей I Соедин. примера 3 Горячая пластинка 00 0 1 1 1 00 0 8 8 42(1) 94(2) 8 0 Статистическая оценка в сравнении с контролем (Стьюдент-тест и метод расходя щихся кривых): (1) р 0,05; (2) р 0,01, - не испытывалось. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор Л.Пчолинська Замовлення 536 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101