Похідні гідроксамової кислоти та способи їх отримання

Настоящее изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты и которые могут использоваться в качестве активного компонента при терапии диабети ческой ангиопатии, а также к способам их получения. Одним из наиболее часто встречающи хся заболеваний обмена веществ является сахарный диабет, главным симптомом которого является нарушение баланса метаболизма углеводов в организме. Сахарный диабет часто сопровождается патологическими деформациями сосудов, например, сужения сосудов в конечностях, патологическая деформация сосудов глазного дна и т.д. Хо тя, в дополнение к инсулину известно значительное число эффективных лекарств, в области лечения диабетической ангиопатии, связанной с основным заболеванием, результаты, обеспечиваемые доступными на рынке составами, крайне посредственны. Это положение вызвано тем явлением, что са харный диабет приводит к изменениям адренергических рецепторов сосудов и, следовательно, медицинское лечение имеющи мися на рынке лекарствами приводит к адренергической реакции, отличной от реакции, происходящих в кровеносных сосудах пациентов-недиабетиков (Nature New Biology, 243, № 130, 276 (1973); Szemeszet, III, 23(1974); Encocrynolo y, 93, 752 (1973). Адренергические рецепторы крове носных со судов у пациентов-диа бети ков подвергаются превраще нию в бета-рецепторы из-за количественного уве личения обмена веществ. За трансфор мацию рецепто ра ответственность несет вы деление модулятора (Amer. J. Ph ysiol., 218, 869 /1970/). После добавления модулятора к органу альфа , аго нисты альфа не будут больше проявлять активности, так как рецептор трансфор мирован в бе та форму. Исходная чувстви тельность альфа может быть восстановлена путем добавления бета-блокирующего агента в организм. В случае качественного изменения обмена веществ на модели диабета или в живом челове ке агонисты альфа, например, норадреналин, остаются эффективными, этот эффект, однако, может быть компенсирован добавлением бета-блокирующих агентов. Это представляет собой первое функциональное изменение, которое может обнаруживаться при диабете, например, добавлением Аллоксана (Гексагидропиримидин-тетраон), 24 часа спустя после введения. В случае диабета несовершенное преобразование альфа-бета рецептора – возможно, вызванное образованием альтернативного, так называемого "Фальш"-модулятора – служит в качестве отправной точки патологических изменений. Известно, что обычные бета-блокирующие агенты (индерал, 1-( метилэтиламино)-3-(1-нафта линокси)-2-пропанол, Вискен, 4,5- дигидро-2-(5-метил-2-(1-метилэтилфе нокси)-метил)-1Н-имидазол) проти вопоказаны при терапии диабетической ангиопатии. Известны производные О-(3-амино-2-оксипропил)-амидоксима (патент Венгрии № 177578) селективные к диабету, бло кирующие адренергические рецепторы. Задачей настояще го изобретения является создание новых производных гидроксамовой кислоты, обладающи х антиангиопатической активностью при диабете. Поставленная задача достигается новыми производными гидроксамовой кислоты общей фор мулы I: R – (CH)m – C – X R1 || N – O – CH 2 – CH – CH 2 – N | OH R2 где Х – представляет собой атом Cl, Br, I; R – представляет собой фенил, который может быть замещен (С1–С4)алкоксигруп пой, или пиридил, m – 0,2, R1 представляет собой атом водорода или (С1–С5)алкил, R2 представляет собой (С1–С5)алкил, (С5–С7)циклоалкил или R1 и R2 вместе с ато мом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей: пи перидинил, который может быть замещен двумя (С1–С4)алкильными группами, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, замещенный (С1–С4)алкильной группой и 1,2,3,4-тетрагидроизохи нолинил, замещенный двумя (С1–С4)алкоксигруппами; и их кислотно-аддитивные соли. Настоящие соединения не влияют или влияют очень слабо, на адренергические рецепто ры здоровых кровеносных сосудов, но проявляют сильное воздействие на адренергические рецепторы, деформированные сахарным диабетом. Этот эффект возникает прежде всего как селективный бета-блокирующий эффект, сле дова тельно, соединения общей формулы (I) применимы при медицинском воздействии на диабетическую ангиопатию, способ получения которых заключается в том, что соединение общей формулы (VII): R – (CH)m – C – H R1 || NOCH2 – CH – CH 2 – N R2 | OH где R, R1 и R2, m имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке галоидирующим агентом и полученное при этом соединение общей формулы (VIII): R – (CH)m – C – X R1 || NOCH2 – CH – CH 2 – N R2 | X где Х, R, R1 и R2 имеют выше указанные значения, подвергают гидролизу в водно-щелочной среде с последующим выделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли или R – (CH)m – C – NH 2 HCl R1 || N–O–CH 2CHCH2 – N R2 | OH где R, R1 и R2, m имеют вышеуказанные значения, диазоти руют в присутствии нитрита натрия и галоидводородной кислоты с последующим разложением полученной при этом соли диазония и выделением целевого продук та в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли. Продукты реакции могут быть отделены от реакционной смеси известными по себе методами, например, кристаллизацией и экстрагированием, при использовании воды в качестве реакционной среды. Когда используют ор ганические растворите ли, применяют кристаллизацию или выпаривание с последующей промывкой водой и экстрагированием. Продук ты могут быть выделены в виде их солей или из изолированных оснований могут быть образованы соли путем использования молярного эквивалента минеральных или органических кислот, предпочтительно фармацевти чески приемлемых солей, или, при желании, из солей могут быть получены свободные основания. Общий бета-блокирующий эффект соединений общей формулы (I) изучен на анестезированных кошках. В этих испытаниях кроме регистрации кровяного давления и частоты пульса, также изучали влияние испытываемых материалов на сократимость левого желудочка. В качестве эта лонного материала использовали Индерал (1- изопропиламино-3-(нафтилокси)-пропан-2-ол). Бета-блокирующий эффект соединений согласно настоящему изобретению испытан на спиральном и/или кольцевом препарате аорты крыс (J. Pharmacol. Exp. Therap. 158, 531 (1967)). Экспериментальный диабет был наведен с помощью Стрептозотоцина /2-(3-нитрозо-3-метилуреидо)-2-деокси-D-глюкоза/. Реакцию оценивали как положительную, когда альфа-сти мулирующий эффект норадреналина на контрольный препарат, то есть то т, кото рый не был обработан Стрептозотоцином, не испытывал воздействие, а получал защи ту на диабетической аорте. При испыта ниях, проводимых с использованием соединений согласно настоящему изобретению, происходил общий селективный эффект, проявляющийся, в случае диабетических испытаний, в сильном бета-блокирующем эффекте, в случае нормальных испытаний – в отсутствии или в присутствии только легкого бета-блокирующе го эффекта. Проведены эксперименты для изучения того, защи щает ли Индерал сокраще ние, наведенное норадреналином, на спиральных препаратах аор ты животных-диабетиков, обработанных Стрептозотоцином. В качестве контроля, использова ли животных, предва рительно не обработанных Стрептозотоцином. Полученные результаты существенно соответствовали известным из литературы (Amer. J. Physiol. 218, 869 (1970)), то есть альфа-сти мулирующий эффект норадреналина был защи щен Индералом при испыта ниях с диабетом, но не при нормальных испытаниях (Endocrinology, Vol. 93, № 3, сент. 1973 г.). Было обнаружено, что соединения общей фор мулы (I) проявляли некоторый общий бета-блокирующий эффект. По сравнению с контрольным бета-блокирующим Индералом, испытанные соединения проявляли эффект на два по рядка ниже в ингибировании бета-блокирующе го D,L-1-(3,4-диокси-фенил)-2-изопропиламино-этанола. В то же время соединения общей формулы (I) производили значительный параллельный сдвиг вправо на кривой дозы реагирования на норадреналин на кольце аорты крысы, больной диабетом, (и/или на спирали) в порядке значения эффекта Индерала. Доза Индерала была 0,5 мкг/мл, в то время как доза соединения общей фор мулы (I) составляла 1,0 мкг/мл. В соответствии с этим, галогенангидриды O-(3-амино-2-оксипропил)гидроксамовой кислоты общей формулы (I) могут предпочтительно использоваться в терапии любого рода диабетической микро- и макроангиопатии, в частности, диабетической ретинопатии и диабетической нефропатии, в случае сахарного диабета. Выше указанные соединения могут быть использованы сами по себе или в виде фармацевтических препаратов профилактики или для лечения в активной фазе этого заболевания, также как и в острых случаях. Галогенангидриды гидроксамовой кислоты общей фор мулы (I) являются эффективными исключительно на пациентах в стадии формирова ния диабета и неэффективны для лиц-недиабетиков. Изобретение дополнительно иллюстрируется в сле дующих примерах. Пример 1. 2,3 г натрия растворяют в 200 мл абсолютного этанола и затем добавляют 12,1 г бензальдоксима. При температуре кипения раствор 3-пиперидино-2-окси-1-хлорпропана, полученный из 9,3 г эпихлоргидрина и 9,5 г пиперидина в 50 мл абсолютного этанола с помощью известных по себе способов, добавляют по каплям. Реакционную смесь кипятят в те чение 8 часов с обратным холодильником, осажденную соль фильтруют при комнатной температуре и растворитель уда ляют дистилляцией в вакууме. К остатку в 100 мл 5%-ного едкого натра и маслянистый продукт экстрагируют бензилом. После сушки и выпаривания экстракта бензола получают 8,2 г O-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)- бензальдоксима. Гидрохлорид этого продукта отделяют от его раствора изопропанола путем вве дения газообразной соляной кислоты или добавления соляной кислоты в эта ноле к раствору. Температуру плавления 137оС (из изопропанола). Анализ на базе С 15Н23ClN2O2: Мол. вес 298,81. Рассчитано: С 60,29, Н 7,76, N 9,37, Cl 11,86. Найдено: C 60,35, H 8,00, N 9,25, Cl 11,90. 2,98 г O-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-бензальдоксима кипятят в 20 мл тионилхлорида в течение 3 часов. Хло рид O-(3-пиперидино-2-хлоро-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты отделяют до бавлением примерно 100 мл 20%-ного водного основания до рН=11, с последующим экстрагированием хлороформом. Экстракт хлорофор ма сушат на суль фа те натрия и выпаривают. Маслоподобный продукт может быть преобразован в сое динение общей фор мулы различными путя ми: a) 3,4 г маслянистого продукта гидролизуют с помощью 20 мл 20%-ного NaOH при 55–60оС в течение 2 часов при перемешивании, экстрагируют бензолом, раствор бензола сушат с помощью твердого осушающе го агента и затем выпаривают. К остатку добавляют 50 мл соляной кислоты в этилацета те. При перемешивании осаждают гидрохлорид из хлорида O-3-пиперидино-2-окси-1-пропил-бензгидроксамовой кислоты. Выход: 2,1 г, ЯМР (основание, CDCl3: 7,4–8,0 м (5Н); 3,9–4,4 м (3Н); 2,2–2,8 м (6Н); 1,3–1,8 м (6Н); 3,5 с (ОН). Температуру плавления 140–142оС (из изопропанола). Анализ: на основе С 15Н22Cl2N2 O2: Вычислено: С 54,22, Н 6,37, N 8,43, Сl 21,14; Найдено: С 53,12, Н 6,26, N 8,19, Cl 20,84%. б) 0,81 г (4,74 ммолей) AgNO3 растворяют в 4 мл воды и при перемешивании к этому по каплям добавляют 0,19 г NaOH (4,74 ммолей) в 3 мл воды. Водную суспензию AgOH перемешивают вместе с 1,5 г (4,74 ммолей) хлорида О-(3-пиперидино-2-хлоро-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты при 50оС в течение 3 часов. Затем суспензию экстрагируют бензолом, слой бензола высуши вают суль фатом натрия, фильтруют, вы паривают и подвергают эта пу солеобразования, описанному в процессе а). Выход конечного продукта составляет 95%. Физические данные конечного продук та идентичны вышеописанным. в) 3,0 г (9,49 ммолей) хло рида O-(3-пиперидино- 2-хлор-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты растворяют в 10 мл этанола, при перемеши вании добавляют 0,86 г (1,05 × 10–2 молей) ацета та натрия в 15 мл воды, и смесь перемеши вают в течение 3 часов при 50оС. Реакционную смесь выпаривают в ва кууме и остаток экстраги руют бензолом. Экстракт в бензоле высуши вают на сульфа те натрия и выпаривают, получая в результа те 2,12 г маслянистого хло рида O-(3-пиперидино-2-ацетокси-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты. Полученный таким образом сложный эфир растворяют в 20 мл этанола, с последующим добавлением 20 мл воды. К этой смеси добавляют 0,25 г NaOH в 20 мл воды и перемеши вают при 40оС в течение одного часа, экстрагируют бензолом, бензольный экстракт осуши вают сульфатом натрия и выпаривают. Из остатка получают соль согласно способу процесса а). Вы ход 90%. Качество продукта идентично качеству продукта в процессе а). Пример 2. Следуют процессу, описанному в примере 1, но начинают с 3-пиридил-альдоксима и 3-пиперидино-2окси-1-хлор-пропана, получая O-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3-пиридил-альдоксим, кото рый вводят в реакцию с тионилхлоридом согласно примеру 1. После удаления тионилхлорида выпариванием, изопропанол добавляют к остатку, обеспечивая таким образом кристаллизацию хлорида O-(3-пиперидино-2-хлор-1пропил)-3-пиридил-гидроксамовой кислоты в ви де дигидрохлорида. Температуру плавления 142оС (из изопропанола). Выход 85%. Анализ на основе С14Н 21Cl4N3O: Мо лекуляр. вес = 389,15. Вычислено: C 43,21, H 5,44, N 10,79, Cl 36,44; Найдено: C 42,97, H 5,62, N 10,59, Cl 36,80. Согласно другому ва рианту получения вышеуказанный дигидрохлорид хлорида O-(3-пиперидино-2хлор-1-про пил)-3-пиридил-ги дроксамовой кислоты не выделяют, вместо это го к остатку после выпаривания добавляют 10% NaOH до рН = =11, согласно примеру 1, и полученную та ким образом смесь экстрагируют хло рофор мом. Слой с хлорофор мом сушат, вы паривают и затем гидролизуют с использованием любого из процессов а), б) и в) из примера 1. Смесь после гидролиза экстрагируют бензолом, высушивают на сульфа те натрия и выпаривают. Оста ток растворяют в ацето не с последующим добавлением малеиновой кислоты и выделением полученного таким образом хлоридмалеината O-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3пиридил-гидроксамовой кислоты путем фильтрования. ЯМР (основание, CDCl3): 9,03, 8,59, 8,00, 7,1–7,4, 3,84 с (3Н), 1,1–1,8 (6Н), 5,28 с (ОН). Температура плавления 125оС (из ацетона). Выход 65%. Анализ на базе С 18Н24ClN3O6: Молекулярный вес = 413,79. Вычислено: С 52,24, Н 5,84, N 10,15, Cl 8,55; Найдено: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46. Пример 3. К 3,5 г (10 ммолей) О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)- бензамидоксим-дигидрохлорида добавляют 40 ммолей хлористого водорода (в 37%-ной форме) при 5 оС при энергичном перемешивании. После добавления 5 мл диоксана смесь охлаждают до 0оС с использованием льда с солью. При той же самой температуре добавляют по каплям раствор из 1,38 г. (20 ммолей) NaNO2 в 6 мл воды в течение 1,5 часов времени, с последующим интенсивным перемешива нием в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Кислую реакционную смесь подщелачивают добавлением 10%-ной гидроокиси натрия до рН = 11, а затем экстрагируют с помощью 100 мл бензола. Бензольный слой высушивают над сульфа том натрия и выпаривают. Из остатка получают хлорид O-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты путем добавления насыщенного раствора соляной кислоты в этилацетате и выделяют фильтрованием. Температура плавления 139–141оС. Анализ на основе C15H 22Cl2N2O 2: Мо лекулярн. вес = 333,25. Вычислено: С 54,22, Н 6,37, N 8,43, Cl 21,14; Найдено: С 54,62, Н 6,16, N 8,09, Cl 20,71. Пример 4. Следуют процессу, описанному в примере 3, но вместо соляной кислоты используют бромистый водород в качестве галоидводорода, получая в результате гидрохлорид бромида O-(3-пиперидино-2-окси-1пропил)-бензгидроксамовой кислоты. Выход 27%. Температура плавления 138оС (из изопропанола). Анализ на основе C15H 22BrClN2O2 : Мо лекулярный вес = 377,71. Вычислено: C 47,63, H 5,87, N 7,41; Найдено: C 47,60, H 6,19, N 7,50. Пример 5. Следуя процеccу, описанному в примере 3, дигидрохлорид амидоксима O-(3-пиперидино-2-окси-1пропил)-никоти новой кислоты диазотируют, с использованием соляной кислоты в качестве галоидводорода. После диазотирования и реакции "выпаривания", из хлорида O-(3-пиперидино-2-окси-пропил)-3-пиридил-гидроксамовой кислоты, получают малеинат в сухом органическом растворителе путем добавления молярного эквивалента малеиновой кислоты, а затем отделяют. Температура плавления 125оС (из ацетона). Выход 58%. Анализ на базе С 18Н24ClN3O6: Молекулярный вес = 413,79. Вычислено: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55; Найдено: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46. ЛД50: 110 мг/кг живого веса на крысах Wistar. Пример 6. Следуя спо собу, описанному в примере 5, но с использованием бромистого водорода вместо соляной кислоты в качестве галоидводорода, получают малеинат бромида O-(3-пиперидино-2-хлор-1-пропил)3-пиридил-гидроксамовой кислоты. Выход: 58%. Температура плавления 117оС (из ацетона). Анализ на основе С18Н 24BrN3 O6: Молекулярный вес = 457,25. Вычислено: C 47,36, H 5,21, N 9,16, Br 17,13; Найдено: C 47,67, H 5,31, N 8,80, Br 16,78%. Пример 7. Следуют процессу, описанному в примере 3, но с использованием дигидрохлорида гидроксамовой кислоты О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифе нил-пропионовой кислоты в качестве компонента амидоксима в реакции диазотирования, получают дигидрохлорид гидроксамовой кислоты хло рида O-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенил-пропионовой кислоты. Выход: 30%. Температура плавления 149–152оС (из изопропанола). ЯМР (основание, DMSOd6): 7,1–7,6 м (10Н), 4,5 т (14), 3,34 (2Н), J=7,5 Гц, 3,9 br c (3Н), 2,3–3,0 м (6Н), 1,3–1,9 м (6Н), ОН с экранированием. Анализ по С23Н30Cl2N2O2: Мо лекулярный вес = 437,40. Вычислено: C 63,15, H 6,51, N 6,40, Cl 16,21; Найдено: C 63,50, H 6,79, N 6,31, Cl 16,47. Пример 8. Следуя процедуре, описанной в примере 3, но с использованием дигидрохлорида амидоксима O-(3диэтиламино-2-окси-1-пропил)-3,3-ди фе нил-пропионовой кислоты в качестве исходного компонента амидоксима, получают ди гидрохлорид гидроксамовой кислоты O-(3-диэти ламино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенил-пропионовой кислоты. Вы ход: 32%. Температура плавления: 155оС (из изопропанола). Анализ по С22Н30Cl2N2O2: Мо лекулярный вес = 425,40. Вычислено: C 62,11, H 7,10, N 7,52, Cl 16,66; Найдено: C 62,10, H 6,98, N 7,45, Cl 17,00. Пример 9. Следуя процессу, опи санному в при мере 3, но с и спользованием O-(3-и зопропиламино-2-окси-1-пропил)-бен за мидоксимдигид рохлорида в ка честве исходного компонента амидоксима, получают гидрохлорид O-(3-и зоп ропиламино-2-ок си-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты. Выход 12%. Температура плавления 122 оС (и з и зопропанола). Анализ по вес = 307,22. Вычислено: С 50,82, Н 6,56, N 9,11, Cl 23,08; Найдено: C 51,12, H 6,58, N 9,05, Cl 22,89. С13Н20Cl2N2O2: Mо лекулярный Пример 10. N-/2-Гидрокси-3-(пиридин-1-ил)-пропокси/-2-пиридинкарбоксимидоил хло рид (Z)-2-бутендиоат (1:1). Процесс проводят аналогично примеру 3, но используют O-/2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)-пропилкарбоксамидоксим дигидрохлорид в качестве амидоксима и продукт выделяют в виде малеината в среде ацетона. Выход 1,3 г (31%). Т.пл. : 61–64оС (из этилацета та). TCX: R f = 0,67 (кизельгель 60. элюент: PhMe-MeOH-EtOAc – cc. NH 4 OH 7:6:6:1). ИK([cm –1] J/KBr): 3416, 1670, 1574, 1506, 1367, 1055, 997, 991, 864, 791, 717. 1 Н ЯМР (250 MHZ, DMSO; стандарт DMSO=2,50 [мд]): 8,70d, 1H, 7,90b, 2H, 7,53m, 1H (пиридин 6-3/45-), 6,03s, 2H (CH=CH), 4,32bs, 3H (NOCH 2 + CHOH), 3,3–3,0b, 6H(3x NCH2), 1,75b, 4H/2xCH2 (3)/, 1,54b, 2H /CH2(4)/. 13 C–ЯМР (63MHZ, D MSO; стан дарт DMSO=39,3 [мд]): 166,8, 148,5, 125,1, 136,8, 121,7, 149,1 (пиридин 2-3-4-5-6). 135,3 (CH=CH), 137,8 (C(Cl)=N), 76,9 (NOCH2), 63,0 (CHOH), 57,9 (CH-CH2-N), 52,6 /CH 2(2)/, 21,9 /CH 2(3)/, 20,8 /CH 2(4)/. Пример 11. N-/2-Гидрокси-3-(диэтиламино)-пропокси/-3-пиридин-карбоксимидоилхлорид гидрохлорид (1:1). К раствору 1,0 г (3,7 ммол) N-/2-гидрокси-3-диэти ламино-пропокси /-3 -пи ридинкарбокси мид-амид (CAS /131 782-74-6/, CA 90 435907) в 5 мл воды и 1,8 мл HCl при 5–0оС добавляют по каплям раствор 0,81 г NaNO2 (11,7 ммол) в 3 мл во ды и смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. Затем 0,78 г NaOH в 4 мл воды добавляют и продукт экстрагируют 2 х10 мл воды. Эфирный раствор промывают водой 3х10 мл, высушивают над Na2SO4 и выпаривают. Маслянистый осадок (0,53 г) растворяют в 5 мл изопропанола и продукт преципитируют добавлением 4М HCl/изо – PrOH. Выход: 0,35 г (29), Т. пл. 117–118оС. TCX. R f = 0,66 (кизельгель 60, элюент: PhMe – MeOH–EtOAc – cc. NH 4 OH 7:6:6:1). ИК: ((cm –1)/ KBr: 3292, 2959, 2854, 1578, 1475, 1484, 1409, 1273, 1099, 1049, 976, 901, 838, 704. 1 Н–ЯМР (250 MHZ, D MSO: стан дарт DMSO=2,50 [мд]): 10,35b, 1Н (NH+), 8,97d, 8,70dd, 8,17m, 7,55m (пиридин 2-6-4-5-), 6,02d, 1H (OH), 4,45–4,25m, 3H (NOCH2+CHOH), 3,4–3,0m, 6H (3x NCH2), 2,25t, 6H (2xCH3). 13 C–ЯМР (63 MHZ, CDCl3; стандарт CDCl3=77,0 [мд]): 151,0, 128,6, 134, 123,1, 148,0 (пиридин 2-3-4-56), 135,2 /C(Cl)=N/, 78,2 (NOCH), 65,5 (CHOH), 55,5 (CH-CH 2-N), 47,1 (CH 2-CH3), 11,8 (CH 3). Пример 12. N-/2-Гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)-пропок-си/-3-пиридинкарбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1). N-/2-Гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)-пропок-си/-3-пиридинкарбоксимид-амид-дигидрохлорид (СA /131782-78-0/, CA 90 435907) диазотируют согласно примеру 11. Продукт выделяют в виде малеината из этилацетата. Выход 0,3 г (25%), т.пл. 89–92оС. TCX: R f = 0,58 (кизельгель 60, элюент PbMe – MeOH–EtOAc – cc. NH 4OH 7:6:6:1). ИК: ([cm –1]/ KBr): 3323, 2953, 1585, 1497, 1385, 1366, 1194, 1070, 1022, 876, 864, 704. 1 Н–ЯМР (250 MHZ, D MSO; стандарт DMSO=2,50 [мд]): T 333K 8,97d, 8,69dd, 8,15m, 7,53m (пиридин 26-4-5), 6,03s, 2H (CH=CH), 4,4–4,2m, 3H (NOCH 2 + CHOH), 3,4–3,1m, 6H (3x NCH 2), 1,9bs, 4H (2xCH 2). 13 C–ЯМР (63 MHZ, D MSO; стандарт DMSO=39,3 [мд]): 166,8 (COOH), 151,3, 127,5, 134,2, 123,5, 147,0 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,6 (CH=CH), 134,6 /C(Cl)=/, 64,2 (CHOH), 55,9 (CH-CH2-N), 53,6 (NCH 2), 22,1 (CH 2). Пример 13. Аналогично были получены следующие соединения: N-/2-гидрокси-3-(2,6-диметилпиперидин-1-ил) -пропокси/-3-пиридинкарбоксиимидоил хлорид. Т.пл. 78,5–79оС (изо PrOH) TCX: R f = 0,66 (кизельгель 60, элюент: PhMe – MeOH–EtOAc – cc. NH 4 OH 7:6:6:1). ИК: ([cm –1]/ KBr): 3090, 2930, 1580, 1435, 1379, 1307, 1275, 1204, 1094, 1049, 1020, 980, 914, 714. 1 Н–ЯМР (250 MHZ, CDCl3, стандарт TMS = 0,0 [мд]): 9,09d, 8,66dd, 8,12m, 7,35m (пиридин 2-6-4-5-), 4,33d, 2H (NOCH 2), 2,6m, 2H (2xNCH) 1,8–1,2m, 6H (3xCH 2), 1,12d, 6H (2xCH3). 13 C–ЯМР (63 MHZ, CDCl3, стан дарт CDCl3=77,0 [мд]): 151,0, 128,7, 134,3, 123,0, 148,0 (пиридин 2-3-45-6), 135,1 /C(Cl)=N)/, 78,5 (NOCH 2), 66,9 (CHOH), 55,2 (NCH2), 59,3–57,7 (2xCH), 33,2–32,9 / 2xCH2 (3)/, 24,1 /CH2(4)/, 21,9–21,6 (2xCH3). N-/2-гидрокси-3-(морфо лин-1-ил)-пропокси/-3-пиридин- карбоксамидоил (Z)-2-бутендиоат (1:1). Т.пл. 137–138оС. ТСХ: Rf = 0,45 (кизельгель 60, элюент: PhMe – MeOH–EtOAc – cc. NH 4OH 7:6:6 :1). ИК: ([cm –1]/ KBr): 3310, 1580, 1483, 1464, 1443, 1354, 1072, 1024, 982, 870. 1 H–ЯМР (250 MHZ, DMSO; стандарт DMSO=2,50 [мд]): 9,00d, 8,72dd, 8,18dd, 7,57m (пиридин 2-6-4-5), 6,03s, 2H (CH=CH), 5,9b, 1H (OH), 4,2–4,3b, 3H (NOCH 2 + CHOH), 3,80d, 4H (2xOCH 3), 3,0–3,3b, 6H (3xNCH2). 13 C–ЯМР (63 MHZ, D MSO; стандарт DMSO=39,3 [мд]): 167,0 (COOH), 151,5, 127,8, 134,4, 123,7, 147,2 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,2 (CH=CH), 134,2 /C(Cl)=N/, 77,1 (NOCH2), 63,1 (CHOH), 58,4 (CH2–N), 63,2, 51,7 (морфолин). N-/2 -гидрокси-3-(4-ме тилпиперазин-1-и л)-пропокси/-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:2). Т.пл.: 174–175оС. ТСХ: Rf = 0,51 (кизельгель 60, элюент: PhMe – MeOH–EtOAc – cc. NH 4 OH 7:6:6:1). ИК: ([cm –1]/ KBr): 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020, 974, 864, 702. 1 H–ЯМР (250 MHZ, DMSO; стандарт ТMS=0,0 [мд]): 8,97d, 8,72dd, 8,17m, 7,56m (пиридин 2-6-4-5), 6,15s, 4H (CH=CH), 4,3m, 2H (NOCH 2), 4,05m, 1H (CHOH), 3,25–2,5m, 16H (5xNCH2, NCH3, 2xNH+, OH), 11– 14b (2xCOOH). 13 C–ЯМР (63 MHZ, DMSO; стандарт DMSO=39,3 [мд]): 166,8 (COOH), 151,3, 127,9, 134,3, 123,7, 147,1 (пиридин 2-3-4-5-6), 134,2 /C(Cl)=N/133,2 (CH=CH), 78,0 (NOCH 2), 65,7 (CHOH), 59,1 (CH-CH 2-N), 55,2, 50,0 (NCH 2), 42,3 (CH3). N-/2-гидрокси-3-проп-2-ил-амино)-пропокси/-3-пиридин-карбоксимидоил хло рид (Z)-бутендиоат (1:1). Т.пл.: 108–109,5оС. ТСХ: Rf = 0,55 (кизельгель 60, элюент: PhMe – MeOH–EtOAc – cc. NH 4 OH 7:6:6:1). ИК: ([cm –1]/ KBr): 3200 (b), 1582, 1479, 1383, 1358, 1200, 1119, 1057, 986, 876, 700. 1 H–ЯМР (250 MHZ, D MSO; стандарт DMSO=2,50 [мд]): 9,08d, 8,72dd, 8,17m, 7,57m (пиридин 2-6-4-5), 8,40b, 2H(NH2+), 6,02s, 2 (CH=CH), 5,9b, 1H (OH), 4,30d, 2H (NOCH2), 4,19b, 1H(CH-OH), 3,10m, 1Hes, 2,9m, 1H (NCH 2), 3,35m, 1H es, 1,23d, 6H (изопропил). 13 C–ЯМР (63 MHZ, D MSO; стандарт DMSO=39,3 [мд]): 167,1 (COOH), 151,5, 127,7, 134,3, 123,7, 147,1 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,9 (CH=CH), 134,8 /C(Cl)=N/ 76,7 (NOCH2); 64,8 (CHOH), 49,7 (NCH2), 46,2, 18,6 es, 17,9 (изопропил). N-/2-гидрокси-3-(тре т.бутила мино)-пропок-си/-3-пиридин-карбоксамидоил хлорид (Z)-2-буте-ноат (1:1). Т.пл.: 148,5–149оС. ТСХ: Rf = 0,51 (кизельгель 60, элюент: PhMe – MeOH–EtOAc – cc. NH 4 OH 7:6:6:1). ИК: ([cм –1]/ KBr): 3500–2700 (b), 2986, 1632, 1582, 1470, 1356, 1204, 1124, 1067, 1034, 997, 874, 698. 1 H–ЯМР (250 MHZ, DMSO; стандарт DMSO=2,50 [мд]): 12,4b, 1H (COOH), 8,98d, 8,72dd, 8,17m, 7,58m (пиридин 2-6-4-5-), 8,35b, 2H (NH2+), 6,03s, 2H (CH=CH), 5,9b, 1H(OH), 4,33d, 2H (NOCH 2), 4,19b, 1H (CHOH), 3,10b, 1H es, 2,88m, 1H (NCH 2), 1,3s, 9H (3xCH 3). 13 C–ЯМР (63MHZ, D MSO; стандарт DMSO=39,3 [мд]): 167,0 (COOH), 151,5, 127,5, 134,3, 123,7, 147,1 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,8 (CH=CH), 134,6 /C(Cl)-N/, 70,6 (NOCH 2), 64,7 (CHOH), 56,2 (CH 2-N), 43,4, 24,8 (бутил). N-/2-гидрокси-2-(циклогексиламино)-пропок-си/-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1). Т.пл.: 135,5–136,5оС. ТСХ: Rf = 0,64, кизельгель 60, элюент: PhMe – MeOH–EtOAc – cc. NH 4OH 7:6:6:1. ИК[cm –1]/ KBr: 3500–2700 (b), 2943, 1590, 1454, 1350, 1200, 1040, 1003, 989, 872, 737, 714. 1 H–ЯМР (250 MHZ, D MSO; стандарт DMSO=2,50 [мд]): 8,98, d, 8,72,dd, 8,17m, 7,57m, 1H (пиридин 63/4-5-), 8,4b, 2H (NH2+), 6,03s, 2H (CH=CH), 5,87b, 1H (OH), 4,328d, 2H (NOCH 2), 4,22m, 1H (CH-OH), 3,2– 2,9m, 3H (NCH 2 + NCH), 2,15–1,0m, 10H (5xCH 2). 13 C–ЯМР (63 MHZ, D MSO; стандарт DMSO=39,3 (мд): 167 (COOH), 151,5, 127,7, 134,3, 123,7, 147,1 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,8 (CH=CH), 134,8 (C(Cl)=N), 76,7 (NOCH2), 64,7 (CHOH), 56,1 (CH 2-N), 45,9 (N-CH3), 28,5–27,8 (2xCH2(2)), 24,5–23,8 (2xCH2(3)), 23,7 (CH 2(4)). N-/2-гидрокси-3-(5 ,6-ди метокси-1,2 ,3,4-те т рагидроизохинолин-2-ил)-пропокси/-3-пиридинкарбоксимидоил хлорид. Т.пл.: 111,5–112оС. ТСХ: Rf = 0,50, кизельгель 60, элюент CHCl3-CeOH 9:1. ИК[cm –1]/ KBr: 3132 (b), 2949, 2812, 1580, 1514, 1488, 1384, 1289, 1225, 1128, 1053, 994, 922, 845, 810, 710, 700. 1 H–ЯМР (250 MHZ, CDCl3; стандарт ТMS=0,0 (мд): 9,08d, 8,65d, 8,12d, 7,35m (пиридин 6-3-4-5-), 6,63s, 6,53s (Ph), 4,38d, 2H (NOCH2), 4,22m, 1H (CH-OH), 3,65 ABq, 2H(NCH2), 3,83 (2xs, 6H (2xCH3), 3,0–2,6m, 6H (3xCH2). 13 C–ЯМР (63 MHZ, CDCl3; стандарт CDCl3=77,0 (мд): 151,1, 128,6, 134,4, 123,1, 148,0 (пиридин 2-3-45-6), 147,6, 147,2, 126,0, 125,8, 111,3, 109,3(P), 135,4 (C(Cl)=N), 78,1 (NOCH2), 65,7 (CHOH), 60,0 (CH 2-), 55,8 (OCH3), 55,6 (N-CH 2), 51,1 (N-CH 2-CH2), 28,5 (CH 2-CH2-Ph). Пример 14. N-/2 -гидрокси-3-/(1 -пи перидил)-пропокси /-a-(3 ,4-диметоксифе нил)- ацети мидоил хлорид. 3,87 г (10 ммол) N-/2-гидрокси-3-(1 -пиперидил)-пропокси/-a-(3,4 -ди меток сибензил)-а цета мидин гидрохлорид (C AS /131782-83-7/) растворяют в 15 мл во ды. Раствор о хлаждают по -4 / -5oC, до бавляют 9 ,8 мл HCl и раствор 2,76 г (40 ммол) NaNO2 в 8 мл во ды (по каплям) при той же температуре. Смесь перемеши вают при той же температуре дополнитель но 2 ча са и подще лачивают добавлением 2 NaOH/8 мл во ды. Про дукт экстраги руют 3 х15 мл бен зола, бен зольный раствор промывают 15 мл во ды и 15 мл на сыщен ного раствора NaCl, суша т над Na 2SO 4 и вы паривают. 2,9 г маслянистого остатка растворяют в 10 мл этилацетата, подкисляют HCl в этилацетате до рН2 и выпаривают. Обработкой масла 20 мл ацетона 0,4 г твердого продукта непрореагировавшего продук та получают. Аце тоновый фильтрат выпаривают, осадок растворяют в 15 мл воды. рН доводят до 8 NaHCO3 с последующей экстракцией 3х10 мл воды, вы сушивают над Na 2SO4 и выпаривают. Сырой продукт был исследован хроматографически на 60 г кизельгеля в смеси ацетон-эти лацетат (1:1). Вы ход: 1,02 (27,5%), бесцветное масло. ТСХ: Rf = 0,80, кизельгель 60, элюент PhMe – MeOH–EtOAc – cc. NH 4 OH 7:6:6:1. ИК[cm –1]/пленка: 3400 (b), 2930, 1605, 1590, 1515, 1460, 1260, 1235, 1145, 1020, 980, 845, 745, 655. 1 H–ЯМР (250 MHZ, CDCl3; стандарт ТMS=0,0 (мд): 6,82s, 2H и 6,77s, 1H (фенил), 4,17m, 2H (NOCH2), 4,05m, 1H (CH), 3,86 2xs, 67 (2xOCH 3), 3,71s, 2H (Ph-CH 2), 3,6b, 1H(OH), 2,38d, 2H (CH2-CH2-N), 2,58m, 2H, 2,37m, 2H, 1,56m, 4H и 1,45m, 2H (пиперидин). 13 C–ЯМР (63 MHZ, CDCl3; стандарт CDCl3=77,0 (мд): 149,0, 148,3, 127,1, 121,3, 112,1 и 111,2 (фенил), 139,1 (С(Cl)=N), 77,3 (NOCH2), 65,3 (CH), 60,9 (CH2-CH2-N), 55,8 (OCH 3), 42,3 (Ph-CH2), 54,6, 25,9 и 24,1 (пиперидин). Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03