Фармацевтична композиція для лікування цереброваскулярних розладів

1. Фармацевтична композиція для лікування захворювань центральної нервової системи, спричинених порушеннями мозкового кровообігу, що має ноотропну, антиагрегантну та церебропротекторну дію, яка відрізняється тим, що як активні речовини використано терапевтично ефективну кількість пірацетаму та терапевтично ефективну кількість ацетилсаліцилової кислоти. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона призначена для профілак U 1 3 атеросклерозом церебральних и прецеребральних (сонних и вертебральних) артерій, ураженням дрібних церебральних артерій внаслідок артеріальної гіпертонії, цукрового діабету чи кардіогенної емболії. Проблема когнітивних4 порушень сьогодні звертає увагу лікарів різних спеціальностей - неврологів, психіатрів, геронтологів, нейропсихологів та ін. Велика розповсюдженість порушень пам'яті та інших когнітивних функцій в практичній діяльності лікаря зумовлена поступовим старінням населення. Тривалий час основна увага була акцентована на виражених когнітивних розладах, що досягли стадії деменції, коли серйозно порушується якість життя пацієнтів та оточуючих їх людей. На жаль, спроби терапевтичного втручання на цій стадії захворювання поки що не дають того ефекту, який би в певній мірі задовольняв як лікарів, так і пацієнтів. І в цей час ранній початок терапії на стадії «преддементних» порушень дозволяє загальмувати прогресування захворювання та відстрочити прояви вираженого когнітивного дефіциту. Саме профілактика васкулярних захворювань ішемічного характеру є актуальною медикосоціальною проблемою і ґрунтується на ліквідації або пригніченні дії факторів ризику ішемічних цереброваскулярних розладів. Терапевтична стратегія в лікуванні хронічної ішемії повинна бути направлена на попередження захворювання та включати корекцію артеріальної гіпертензії, дисліпідемії, контроль рівня цукру в крові, лікування соматичних захворювань, вазоактивну та церебропротекторну терапію. Стратегія лікування хронічних ішемічних цереброваскулярних захворювань включає в себе: - лікування основного захворювання, яке є фоном для виникнення судинної деменції; - покращення церебральної гемодинаміки; - покращення метаболізму мозку; - покращення реологічних властивостей крові; - профілактика тромбоутворення; - корекція неврологічних порушень; - корекція когнітивних порушень. Необхідно відмітити, що правильно вибрана терапевтична тактика попередження розвитку судинних церебральних ускладнень або гальмування їх прогресування у хворих на цукровий діабет, атеросклероз чи артеріальну гіпертензію здатна забезпечити соціальну адаптацію цих пацієнтів та значно покращити якість їх життя. З другої половини XX сторіччя підсилилася зацікавленість до проблеми порушень вищих психічних функцій. З кожним роком актуальність цієї проблеми зростає, що викликано рядом факторів: - значним ростом поширеності цереброваскулярних захворювань, в структурі яких згідно епідеміологічних досліджень 67% займає дисциркуляторна енцефалопатія. - зростанням числа осіб похилого віку з проявами у них нейродегенеративних змін. - постійно зростаючим спектром екстремальних впливів та інших захворювань, що супроводжуються формуванням порушень основних когнітивних функцій навіть до розвитку деменції. 54335 4 Для захисту головного мозку від екзогенних та ендогенних негативних факторів використовується цілий арсенал фармакологічних препаратів, які мають різні мішені в механізмах дії і володіють різними ефектами та об'єднаними під загальним терміном ноотропи [1]. Найважливішим в фармакопрофілактичному плані механізмами дії ноотропів є вплив: 1) на біосинтетичні процеси в мозковій тканині (стимуляція процесів біосинтезу білкових структур в різних регіонах ЦНС); 2) на енергетичні процеси в мозку (покращення під їх впливом процесів енергозабезпечення, тканинного дихання, накопичення макроергічних сполук); 3) на нейромедіаторні процеси в мозкові (нормалізація порушеного при різноманітних негативних впливах балансу нейромедіаторів); 4) на кровопостачання мозку шляхом реалізації захисної дії на судинну стінку, гальмування реакції тромбоутворення, нормалізації в'язкості крові та ін. [2]. Сьогодні ноотропи є єдиною групою нейро- та психотропних засобів, які в рівній мірі ефективні в якості інструменту і фармакотерапії, і фармакопрофілактики. Їх унікальність заснована на поєднаному впливові на різні ланки функціональнометаболічних процесів в ЦНС і, разом з цим, на регульовані цими процесами психосоматичні та психоемоційні взаємовідносини та всю багатогранність вищих психічних функцій [2]. «Родоначальником» ноотропів, який і на сьогодні залишається «золотим стандартом», є пірацетам. Препарати пірацетаму і його комбінацій складають більше половини об'єму ринку ноотропів в грошовому вираженні, причому їх перелік продовжує розширюватися [2, 3, 4]. Пірацетам забезпечує захист тканини мозку від дефіциту кисню - гіпоксії, шляхом стимуляції альтернативних шляхів енергетичного обміну. Також даний препарат сприяє нейтралізації в мозку вільних радикалів, які ушкоджують нейрони та сприяють їх дегенерації та загибелі (саме цей механізм відіграє ключову роль в розвитку хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, цереброваскулярної патології тощо). Цей механізм лежить в основі нейропротекторного ефекту. Пірацетам стимулює процеси біосинтезу білка в нервових клітинах, нормалізує порушений при різних патологічних станах баланс нейромедіаторів в різних відділах ЦНС, синхронізує діяльність різних відділів мозку. Крім цього. Він здатний покращувати мозковий кровообіг, шляхом пригнічення тромбоутворення та зменшення в'язкості крові [2]. В клінічній практиці у пірацетаму виявлено цілий ряд позитивних моментів, а саме: покращення пам'яті, уваги, здатності до навчання; активація розумової та фізичної працездатності; ліквідація запаморочення; стабілізація психоемоційного статусу. Пірацетам застосовують при хронічних порушеннях мозкового кровообігу, нейроциркуляторній дистонії, неврозах, хронічному стресі, вікових порушеннях вищих психічних функцій. Здатність пірацетаму покращувати реологічні властивості кро 5 ві підтверджена багатьма дослідженнями. Однак виразний антитромботичний ефект спостерігався при застосуванні великих доз препарату, які значно перевищували середньотерапевтичні концентрації [6]. Раніше проведеними дослідженнями встановлено, що пірацетам за антитромбоцитарною активністю та профілактичною дією у відношенні до інсульту поступається ацетилсаліциловій кислоті, а рівень резистентності до його антиагрегантних властивостей значно перевищує цей показник для АСК [7]. Це потребує додаткового застосування у комплексній терапії препаратів, які пригнічують агрегацію тромбоцитів. Побічні ефекти при застосуванні пірацетаму відмічаються дуже рідко. Вони проявляються нервозністю, порушеннями сну. Як правило ці симптоми проявляються у хворих похилого віку на початку лікування, а також при прийомі препарату в дозах, які перевищують 2400мг. Зокрема з сторони серцево-судинної системи можуть відмічатися артеріальна гіпо- чи гіпертензія, загострення коронарної недостатності [3, 4, 5]. На сьогоднішній день для профілактики ішемічних станів міокарда та головного мозку, патогенетично обґрунтованим є необхідність застосування антитромботичної терапії. В групі антитромбоцитарних лікарських засобів «швидкого реагування» еталонним препаратом є ацетилсаліцилова кислота (АСК) - дезагрегант першого покоління, антитромбоцитарні властивості якого вперше були виявлені у 1950р [8, 9]. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) є одним з найбільш ефективних нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗЛЗ) [10, 11]. В той же час важливою особливістю АСК є її здатність чинити антиагрегантну дію, пригнічувати спонтанну й індуковану агрегацію тромбоцитів. На сьогодні АСК у низьких дозах (75-150мг) однозначно рекомендується як препарат першого ряду для вторинної профілактики церебро- та кардіоваскулярних подій і смерті у пацієнтів високого ризику [12]. Сучасні міжнародні рекомендації з лікування та профілактики васкулярних захворювань ішемічного характеру у різних категорій пацієнтів високого ризику, класифікують застосування ацетилсаліцилової кислоти на рівні рекомендацій І класу (безумовно доведена корисність даного терапевтичного підходу) і рівня доказовості А (ефективність і безпечність препарату при даних клінічних станах доведена мінімум у двох багатоцентрових рандомізованих плацебо контрольованих дослідженнях). Використання АСК може привести до виникнення ерозій і виразок слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (у першу чергу шлунка й дванадцятипалої кишки), а також кровотеч. Ці побічні ефекти є дозозалежними і частота їх прояву значно зростає при використанні високих доз АСК. Однак навіть при використанні низьких доз АСК для антитромбоцитарної терапії порушення з боку шлунково-кишкового тракту залишаються одними з найпоширеніших побічних дій. Крім того застосування АСК може приводити до розвитку реакцій гіперчутливості (бронхоспазм, набряк, кропивниця та інші шкірні реакції), тромбоцитопенії, порушення функцій печінки й нирок. 54335 6 На сьогоднішній день антитромбоцитарна терапія займає одне з ключових місць в профілактиці некардіоемболічних інсультів. При цьому варіанті ішемічного інсульту обов'язковим є постійний режим застосування антитромбоцитарних препаратів, серед яких ацетилсаліцилова кислота в дозах 50-325мг/добу є препаратом першої лінії [13]. Враховуючи широке застосування пірацетаму для лікування когнітивних порушень, що виникають внаслідок цереброваскулярної патології в патогенезі якої спостерігається підвищений ризик тромбоутворення, нами він прийнятий як прототип. В основу корисної моделі покладене завдання розробити лікарський засіб із широким спектром фармакологічної дії та низькою частотою розвитку побічних ефектів, що перевершує активністю прототип, зокрема за антиагрегантними властивостями, які досягається при його використанні. Вирішення поставленого завдання забезпечує комбінований ноотропний та антиагрегантний засіб, що містить в якості активної основи пірацетаму. За рахунок того, що активна основа додатково містить ацетилсаліцилову кислоту, даний засіб проявляє і виразні антиагрегантні властивості. Сьогодні на фармацевтичному ринку присутня достатня кількість комбінованих лікарських препаратів, у складі яких пірацетам є одним з основних компонентів. Комбінування пірацетаму з різними лікарськими засобами як нейротропного, так і соматичного типу дії, з відмінними механізмами впливу у одній лікарській формі дозволяє підвищити ефективність лікування. У Таблиці 1 наведені дані стосовно відомих комбінованих лікарських препаратів, які вміщують пірацетам, та використовуються для лікування проявів цереброваскулярних розладів. Згідно представлених у таблиці 1 даних комбіновані лікарські засоби чинять недостатній вплив на процеси агрегації тромбоцитів, так як не містять у своєму складі лікарського засобу з групи антиагрегантів. Метою корисної моделі, що заявляється, є створення фармацевтичного препарату, який являє собою комбінацію активних інгредієнтів, яка потенційно виявляла би високі церебропротекторні та ноотропні властивості з одночасним достатнім антиагрегантним ефектом у хворих з порушеннями когнітивних функцій спричинених цереброваскулярною патологією. Зазначеної вище мети можливо досягти у результаті поєднання ноотропного препарату пірацетаму з антиагрегантним засобом, яким є ацетилсаліцилова кислота. Застосування запропонованого комбінованого лікарського препарату має переваги не тільки у відношенні посилення його фармакодинамічних ефектів в лікуванні даних порушень, але й дозволяє підвищити якість лікування та покращити "комплаєнс" (схильність пацієнта до дотримання рекомендацій лікаря) у разі одночасного призначення декількох лікарських засобів. Сукупність ознак корисної моделі є суттєвою, оскільки відповідає очікуваному технічному результату. Наведені твердження інформують про те, що запропонований лікарський засіб відповідає критерію корисної моделі - «новизна». 7 Відсутність еквівалентних засобів впливу на покращення когнітивних функцій з вираженим антитромботичним ефектом для досягнення очікуваного технічного результату дозволяє зробити висновок про відповідність лікарського засобу умові «винахідницький рівень». Зазначеної мети було досягнуто за допомогою фармацевтичної композиції для лікування когнітивних порушень, що має водночас ноотропну, церебропротекторну та антиагрегантну дію, де в якості активних речовин використано терапевтично ефективну кількість пірацетаму та терапевтично ефективну кількість ацетилсаліцилової кислоти [3, 4, 5, 10, 11]. Фармацевтична композиція, що заявляється, призначена для профілактики транзиторних порушень мозкового кровообігу та ішемічних інсультів і лікування атеросклерозу судин головного мозку, судинного паркінсонізму, інших патологічних процесів з явищами хронічної цереброваскулярної недостатності з порушенням пам'яті, уваги, мови, запамороченням, при змінах мозкового кровообігу. Також її можна застосовувати при захворюваннях нервової системи із зниженням інтелектуальномнестичних функцій та порушеннями емоційновольової сфери, а також у комплексній терапії старечих деменцій, включаючи хворобу Альцгеймера. Фармацевтична композиція може бути виготовлена у вигляді твердої лікарської форми, зокрема у формі таблеток або капсул. До складу таблеток (капсул) може входити 400мг пірацетаму та 25мг ацетилсаліцилової кислоти. Використання комбінації пірацетам + ацетилсаліцилова кислота приводить до посилення ноотропних властивостей пірацетаму при наявності чітко вираженого антиагрегантного ефекту. Результати досліджень показали, що на фоні введення досліджуваної комбінації спостерігалось зниження когнітивного дефіциту у тварин, спричиненого введенням атропіну, а також зменшувалися ступінь і швидкість індукованої агрегації тромбоцитів при використанні основних індукторів агрегації (колагену, аденозиндифосфату, арахідонової кислоти). Також було відзначено значне зниження ульцерогенних властивостей ацетилсаліцилової кислоти, обумовлених порушенням синтезу гастропротекторних простагландинів у слизовій оболонці шлунка. Комбінація пірацетаму та ацетилсаліцилової кислоти, передбачає використання компонентів у своїх середньотерапевтичних дозах (за ноотропною та антиагрегантною активністю). Використання запропонованого комбінованого лікарського засобу, відповідно наведеному нижче опису, дозволить підвищити його нейропротективну активність, а також покращити якість лікування у порівнянні з монотерапією пірацетамом (таблиці 2, 3). що може бути обумовлене наявністю активності ацетилсаліцилової кислоти у відношенні пригнічення агрегації тромбоцитів. Для реалізації цього завдання мають значення зменшення утворення активних форм кисню й реактивація антиоксидантної системи, а також цитопротекторна дія, властива пірацетаму, що підтверджується 54335 8 нашими даними по вивченню ульцерогенності (таблиця 4). Суть корисної моделі пояснюється наведеним нижче описом запропонованого лікарського засобу й прикладами його використання при фіксованому співвідношенні активних компонентів і лікарського засобу, прийнятого в якості прототипу. Відомості, що підтверджують можливість здійснення заявленого препарату з досягненням вищевказаного технічного результату наведені нижче. Для перевірки наявності вищевказаного технічного результату був поставлений експеримент з порівняльного вивчення антиамнестичної та антиагрегантної активності, а також ульцерогенної дії пірацетаму, ацетилсаліцилової кислоти, фіксованої комбінації пірацетаму та ацетилсаліцилової кислоти. У результаті дослідження були встановлені особливості проявів антиамнестичної і ульцерогенної дії досліджуваних препаратів та їх вплив на агрегацію тромбоцитів. Препарати вводили внутрішньошлунково (per os) на 1% крохмальному слизу щодня протягом 7 днів у дозах, зазначених у таблицях. Дослідження проводили на самцях білих щурів лінії Вістар масою 200-230г. Догляд, утримання та годування тварин здійснювали згідно нормативних документів в стандартних умовах віварію Дніпропетровської державної медичної академії та правил, прийнятих Європейською конвенцією по захисту хребетних тварин, які використовуються з науковою метою (Страсбург, 1986). Отриманий цифровий матеріал обробляли методом варіаційної статистики за допомогою програми статистичного аналізу StatPlus, AnalystSoft, версія 2006. Математична обробка включала розрахунки середніх арифметичних значень (М), їх похибок (±m), достовірність різниці середніх арифметичних (р) за допомогою непараметричного U-критерію Манна-Уітні. Для дослідження показника амнезії, використаний точний критерій Фішера. Для ілюстрації приводимо наступні приклади вивчення внутрішньошлунково (per os) уведених препаратів по корисній моделі. Приклад 1 Вивчення дії пірацетаму та комбінації пірацетаму з ацетилсаліциловою кислотою за умов ретроградної амнезії викликаної введенням атропіну сульфату Дослідження проводили на 24 білих щурах лінії Вістар чоловічої статі масою 200-230г і розподілених на 4 групи: І - інтактні щури (пасивний контроль), n=6; II - атропін у дозі 3мг/кг (активний контроль), n=6; III - атропін + пірацетам у дозі 400мг/кг, n=6; IV - атропін + пірацетам дозі 400мг/кг + АСК, 25мг/кг, n=6. Препарати вводили внутрішньошлунково зазначеними дозами 1 раз на добу протягом 7 діб після вироблення умовної навички. Тваринам груп пасивного та активного контролю протягом дослідження у відповідному об'ємі внутрішньошлунково вводилася дистильована вода. Принцип методу полягає в тім, що антиамнестичні властивості досліджували на щурах з вико 9 ристанням методики умовного рефлексу пасивного уникнення. Амнезію виробленої навички викликали внутрішньочеревинним введенням атропіну (3мг/кг) безпосередньо після навчання та за 40 хвилин до тестування на 7 добу експерименту. Для оцінки ефективності відтворення навички УРПУ вираховували коефіцієнт антиамнестичної дії препаратів (Аа) за наступною формулою: ЛПпрепарат ЛПамнезія Аa 100 % ЛПінтактні ЛПамнезія де ЛП - латентний період до заходу в темний відсік, ΔЛП=ЛПтестування-ЛПвироблення рефлексу Згідно отриманих даних внутрішньоочеревинне введення атропіну призводило до порушення формування умовної навички пасивного уникнення у щурів (таблиця 2). Свідченням цього було виражене зменшення в 1,78 рази (р