Водний ін’єкційний розчин данофлоксацину (варіанти) та спосіб лікування бактеріальних інфекцій

1 Водный фармацевтический раствор, приемлемый для инъекционного введения реципиенту, включающий данофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от около 120 мг/мл до 200 мг/мл и (1) оксид магния или хлорид магния, или (2) оксид цинка или ацетат цинка с добавкой, по меньшей мере, одного сорастворителя, выбранного из 2-пирролидона, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, или Nметилпирролидона, при этом указанное соединение магния и цинка и указанный со растворитель присутствуют в количествах, которые достаточны для улучшенной толерантности в местах инъекций 2 Раствор по п 1, отличающийся тем, что указанный данофлоксацин или его соль присутствует в количестве около 180 мг/мл 3 Раствор по п 1, отличающийся тем, что указанное соединение магния присутствует вместе с, по меньшей мере, одним сорастворителем, выбранным из 2-пирролидона, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и N-метилпирролидона 4 Раствор по п 3, отличающийся тем, что указанное соединение магния присутствует вместе с указанным сорастворителем и поливинилпирролидоном 5 Раствор по п 1, отличающийся тем, что указанный раствор дополнительно содержит антиоксидант 6 Раствор по п 5, отличающийся тем, что указанный антиоксидант является натрий формальдегид сул ьфокс ил атом 7 Раствор по п 5, отличающийся тем, что указанный антиоксидант является тиоглицерином 8 Раствор по п 1, отличающийся тем, что указанный раствор дополнительно содержит компоненты для доведения рН указанного раствора примерно от 5 до 9,5 9 Раствор по п 5, отличающийся тем, что рН указанного раствора составляет примерно от 6,5 до 9,0 10 Водный фармацевтический раствор, приемлемый для инъекционного введения реципиенту, включающий 180 мг/мл данофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли, оксид магния в эквимолярном количестве по отношению к данофлоксацину или его соли, около 20 мае % 2пирролидона, около 5 мае % раствора поливинилпирролидона и антиоксидант, причем указанный раствор имеет рН около 7,5 11 Раствор по п 10, отличающийся тем, что указанный антиоксидант является тиоглицерином 12 Способ лечения бактериальных инфекций у реципиента, включающий подкожное введение указанному реципиенту водного фармацевтического раствора, содержащего данофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от около 120 мг/мл до около 200 мг/мл, достаточном для лечения бактериальных инфекций, и (1) оксид магния или хлорид магния, или (2) оксид цинка или ацетат цинка с добавкой, по меньшей мере, одного сорастворителя, выбранного из 2пирролидона, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и N-метилпирролидона, при этом указанное соединение магния или цинка и указанный сорастворитель присутствуют в количествах, которые достаточны для улучшенной толерантности в местах инъекций О Ю (О ю 56151 Настоящее изобретение относится к водным фармацевтическим растворам, приемлемым для инъекций животным и которые содержат антибактериальный агент данофлоксацин с соединением магния или цинка Общеизвестно, что хинолонкарбоновые кислоты после инъекционного введения реципиенту имеют тенденцию вызывать повреждение ткани в местах инъекции Один из путей облегчения этой проблемы раскрывается в патенте США № 5,235,054, в котором описано введение 3карбоксиальдегшшой группы лекарства для замещения 3-карбоксигруплы в определенных хинолонкарбоновых кислотах Патенты США №4,018,889 и 2,126,680 раскрывают инъекционные, содержащие высокие дозы, водные растворы тетрациклиновых антибиотиков в сорастворителях 2-пирролидоне и капролактаме или 2-пиперидоне' соответственно Патенты также содержат указания на то, что добавление ионов магния к водным растворам повышает физическую стабильность, минимизирует преципитацию растворов за счет образования магний-тетрациклиновых хелатов Настоящее изобретение улучшает толерантность мест инъекций инъекционных водных растворов данофлоксацина за счет введения определенных соединений металлов Полагают, что соединения металлов образуют комплексы с данофлоксацином, повышая таким образом их растворимость з воде Полагают также, что повышенная водная растворимость проявляется в результате в улучшенной толерантности в местах инъекций Изобретение относится к водному фармацевтическому раствору, который удобен для инъекций реципиенту и содержит данофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для лечения бактериальных инфекций, и (1) соединение магния либо (2) смесь соединения цинка с сорастворителем, указанные соединения и указанный со растворитель присутствуют в количествах, которые достаточны для улучшенной толерантности в местах инъекций В предпочтительном варианте изобретения соединение магния присутствует вместе с сорастворителем В другом предпочтительном варианте со растворитель соединения магния или соединения цинка это, по крайней мере, один из 2пирролидона, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, N-метил-пирролидона, каждый, необязательно, вместе с поливинилпирролидоном Водный фармацевтический раствор предпочтительно содержит антиоксидант, такой как натрий-формальдегид сульфоксилат для повышенной стабильности Раствор обычно доводят до рН приблизительно 9,5, предпочтительно примерно от 6, 5 до 9, 0 Данное изобретение также включает способ лечения бактериальных инфекций у реципиента с помощью инъекций указанному реципиенту водного фармацевтического раствора, содержащего данофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для лечения бактериальных инфекций, и (1) соединение магния или (2) соединение цинка с добавлением сорастворителя, указанные соединения и указанный со растворитель присутствуют в количествах, которые достаточны для улучшенной толерантности в местах инъекций Данофлоксацин представляет собой 1 циклопропил-6-фтор-7-{ (IS, 4S) -5-метил-2, 5диазабицикло [2 2 1] гепт-2-ил}-4-оксо-3хинолинкарбоновую кислоту, описанную в патенте США U S Patent № 4,861,779 Подходящие соединения магния, используемые в изобретении, включают окись магния и хлорид магния Соединение магния присутствует в количествах, которые достаточны для улучшения толерантности в местах инъекции Молярное соотношение магния к данофлоксацину или его фармацевтически приемлемой соли (далее «активное соединение») обычно варьирует приблизительно от 0,25 до 2, предпочтительно примерно от 0,8 до 1,2, например, приблизительно 1 Соединения цинка, используемые в изобретении, включают окись цинка и ацетат цинка Молярное соотношение цинка к активному соединению варьирует приблизительно от 0,3 до 0,7, предпочтительно примерно 0,5 Под сорастворителем подразумевается фармацевтически приемлемое жидкое вещество, которое можно добавлять в инъекционную рецептуру Установлено, что соединение цинка может назначаться с сорастворителем и быть эффективным для улучшения толерантности в местах инъекций Количество сорастворителя вместе с количеством соединения цинка таково, что достигается улучшенная толерантность в местах инъекций Толерантность в местах инъекций могут улучшать небольшие количества, с низким содержанием, например от 1 до 3 весовых %, сорастворителя, основанного на соединении цинка Обычно, однако, должны употребляться более высокие количества, приблизительно от 30 до 50% по весу, сорастворителя для оптимального достижения улучшения толерантности в местах инъекций Было установлено, что сорастворитель, когда он применялся в комбинации с соединением магния, улучшал физическую стабильность инъекционного раствора, содержащего соединение магния Предназначенные для применения количества сорастворителя, основанного на соединении магния, варьируют от 0 до 50% по весу, обычно примерно от 15 до 45% по весу Примеры со растворителей - это, по крайней мере, один из 2-пирролидона, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, N-метил-пирролидона Полиэтилен-гликоль может иметь молекулярный вес примерно от 200 до 400, предпочтительно примерно 300 Поливинилпирролидон (ПВП) , имеющий молекулярный вес примерно между 5 000 и 100 000 (от К-12 до К-30), может присутствовать в концентрации примерно от 1 до 10%, например, примерно 5% по весу, для достижения улучшения тканевой толерантности Стабильность настоящих водных композиций повышают путем использования антиоксидантов з количествах приблизительно от 0,01 до 1% по 56151 весу Примерами подходящих антиоксидантов являются по крайней мере один из метабисульфита натрия, сульфита натрия, натрий формальдегид-сул ьфокс и лата, натрий формальдегидсульфоксилата с этилендиамин-тетрауксуснои кислотой (EDTA), тиосульфата натрия, ацетилцистеина, тиоглицерина, бутилированного гидроксианизола (ВНА), бутил ированного гидрокситолуола (ВНТ), а-токоферола, моноэтаноламина, триэтаноламина, лимонной кислоты, винной кислоты, EDTA, EDTA с лимонной кислотой, EDTA с ВНА, EDTA с метабисульфитом натрия, триэтадоламин с ВНА Как правило, рН водных соединений изобретения варьирует примерно от 5 до 9,5, приемлемо от 6,5 до 9,0, наиболее предпочтительно - 7,5, для получения физически стабильных растворов Подходящие компоненты для доводки рН включают основания и кислоты, такие как, например, гидроокись натрия или моноэтаноламин и хлористый водород или молочную кислоту соответственно Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты данофлоксацина включают в себя соли фармацевтически приемлемых кислот, таких как уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, метансульфоновая, коричная, фумаровая, фосфорная, соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфамиковая, пивалиновая, стеариновая и сульфоновая кислота Эти соли получают традиционным путем с помощью обработки раствора или суспензии соединения хинолона примерно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты Растворы изобретения легко получают путем смешивание сорастворителя, при наличии, с ПВП, при наличии, и воды, пока ПВП не растворится Раствор подогревают подходящим способом, например, до 50°С, и добавляют соединение магния или цинка После добавления активного соединения и непрерывного перемешивания обычно образуется раствор Соединение можно держать при слегка повышенной температуре в течение перемешивания Если необходимо, либо перед добавлением, либо после добавления активного соединения, доводят рН путем добавления, основания или кислоты, и добавляют остальную воду для получения раствора Как правило, растворы готовят так, чтобы воздействие кислорода было снижено для сведения к минимуму химического разложения ингредиентов в растворе Было установлено, что биопригодность и антибактериальная активность in vivo настоящих фармацевтических композиций является сравнимой с известными из предшествующего уровня Фармацевтические растворы изобретения таким реципиентам, как крупный рогатый скот, удобно вводить инъекционным путем в виде подкожных инъекций Дозировка активного соединения может варьировать соответственно способам введения, возрасту и весу реципиента, тяжести инфекции и т п , как правило, приблизительно в пределах от 1 до 10мг/кг/день Водные растворы изобретения содержат активное соединение в количестве, варьирующем приблизительно от 25 до 300мг/мл, преимущественно приблизительно от 60 до 200, например, составляя 180 мг/мл Была использована следующая стандартная процедура для оценки толерантности фармацевтических растворов изобретения в местах инъекций Телятам весом 200-ЗООкг делали подкожные инъекции фармацевтического раствора в соответствии с изобретением либо на основе расчета «миллиграмм на килограмм», либо в расчете на объем Каждую рецептуру вводили как минимум в три места Подкожные инъекции делали в области шеи Телят наблюдали непосредственно сразу же после инъекций на признаки непереносимости (т е , боли) Наблюдали общий вид мест инъекций, а также проводили пальпацию на обнаружение уплотнения через 24 часа после инъекции и один раз в неделю на протяжении 28 дней исследования Через 28 дней после инъекции телят безболезненно умерщвляли Места инъекций удаляли и охлаждали, в течение ночи для облегчения исследования Подкожные места удаляли целыми, со шкурой и подлежащей мышцей Исследовали места инъекций на грубые поражения, и соответственно стандартным указаниям оценивали характер и размеры грубых поражений Оценивали места подкожных инъекций как приемлемые, если не наблюдали некроза совсем либо наблюдали небольшой некроз, который можно было легко удалить из места инъекции Как неприемлемые их оценивали, если имел место выраженный некроз фасции и/или мышцы Следующие ниже примеры иллюстрируют изобретение, а не ограничивают рамки изобретения, содержащимися в них деталями Как правило, в процессе производства лекарственных форм, содержащихся в Примерах, воздействие на лекарственные формы кислородом было сокращено, например, за счет пропускания через них пузырьков азота и/или за счет поддержания атмосферы азота в пространстве под крышкой в используемом сосуде Рецептуры помещали в ампулы, пространство под головкой в которых заполнялось струей азота ПРИМЕР 1 Была приготовлена следующая рецептура г/100 мл данофлоксацин 6,00 2-пирролидон 40,02 поливинилпирролидон 5,01 (ПВП) МдО 0,68 натрий формальдегид0,20 сульфоксилат (НФС) сколько необходиHCI мо до рН 7,8 сколько необходивода мо до 100мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, по расчетам необходимую для получения 200мл рецептуры, соединяли и взбалтывали, пока не растворялся ПВП Раствор нагревали примерно до 50°С Добавляли и растворяли натрий формальдегидсульфоксилат Добавляли окись магния Полученную в результате суспензию делили на две порции Добавляли данофлоксацин к порции суспензии весом 94,04г Рецептуру выдерживали примерно при 50°С, взбалтывали приблизительно в течение одного часа Она имела мутный золотистый вид и содержала некоторое количество суспендированного 56151 материала Рецептуру охлаждали до комнатной температуры, и доводили рН до 7,8 с помощью HCI, получая раствор После взбалтывания в течение 2 часов рН раствора составляла 80 Раствор содержал бОмг/мл данофлоксацина, в расчете на общее количество используемого данофлоксацина в 1000мг/г ПРИМЕР 2 г/500 мл данофлоксацин мезилат 40,10 2-пирролидон 198,2 поливинилпирролидон 24,8 (ПВП) МдО 3,3 натрий формальдегид1,0 сульфоксилат (НФС) HCI 1,6 сколько необходивода мо до 500мл 2-пирролидон, ПВП и большую часть воды, по расчетам необходимой для получения 2000мл рецептуры, соединяли и взбалтывали, пока не растворялся ПВП Раствор нагревали примерно до 50°С Добавляли и растворяли натрий формальдегидсульфоксилат, а затем добавляли окись магния Полученную з результате суспензию охлаждали до комнатной температуры и держали для дальнейшего применения Суспензию ресуспендировали, и подразделяли 500г Порцию 500г нагревали примерно до 50°С, и добавляли данофлоксацин мезилат После выдерживания рецептуры примерно при 50°С и взбалтывания приблизительно в течение одного часа она была желтой и содержала небольшое количество взвешенного материала После охлаждения до комнатной температуры доводили рН до 8,3 с помощью НСІ, и рецептуру взбалтывали приблизительно в течение 22 часов После взбалтывания рецептура представляла собой раствор Добавляли достаточное количество воды для получения необходимого объема 500мл Полученная в результате рецептура имела рН 8,3 и содержала бОмг/мл данофлоксацина, основываясь в рассечете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 748мг/г ПРИМЕРЗ данофлоксацин мезилат 2-пирролидон поливинилпирролидон (ПЗП) МдО НСІ г/600 мл 48,5 240,0 30,1 4,0 2,1 сколько необходивода мо до 600мл 2-пирролидон, ПВП и большую часть воды комбинировали и взбалтывали, пока не растворялся ПВП Раствор нагревали примерно до 50°С и добавляли окись магния К полученной в результате суспензии добавляли данофлоксацин мезилат Рецептуру выдерживали примерно при 50°С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая золотистую мутную суспензию с многочисленными мелкими частицами Суспензию охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи После доводки рН до 8,2 с помощью НСІ рецептуру взбалтывали приблизи 8 тельно в течение 20 часов и получали раствор Добавляли достаточное количество воды для получения необходимого объема 600мл рН рецептуры составляла 8,4 Раствор содержал бОмг/мл данофлоксацина, в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 742мг/г ПРИМЕР 4 г/50 мл данофлоксацин мезилат 16,11 2-пирролидон 16,99 поливинилпирролидон 2,51 (ПВП) МдО 1,35 натрий формальдегид0,10 сульфоксилат (НФС) НСІ 1,49 сколько необходивода мо до 50мл 2-пирролидон, ПВП и большую часть воды, необходимой для получения 100мл рецептуры, соединяли и взбалтывали, пока не растворялся ПВП Раствор нагревали примерно до 50°С Добавляли окись магния, затем натрий формальдегид сул ьфокс и лат и данофлоксацина мезилат Полученную в результате суспензицию выдерживали примерно при 50°С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая в результате светло-коричневую рецептуру, содержащую значительное количество взвешенного материала Рецептуру подразделяли, и одну половину охлаждали до комнатной температуры Доводили рН до 8,2 с помощью НСІ, и взбалтывали рецептуру в течение ночи, получая светлый, желтый раствор Объем раствора составлял приблизительно 50мл, а рН была 8,2 Раствор содержал 240мг/мл данофлоксацина, в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 745мг/г ПРИМЕР 5 г/50 мл данофлоксацин мезилат 20,14 2-пирролидон 14,53 поливинилпирролидон (ПВП) 2,51 МдО 1,68 натрий формальдегидсуль0,10 фоксилат (НФС) НСІ 0,76 сколько необховода димо до 50мл 2-пирролидон, ПВП и большую часть воды, необходимой для получения 100мл рецептуры, соединяли и взбалтывали, пока не растворялся ПВП Раствор нагревали, примерно до 50°С Добавляли окись магния затем натрий формальдегид сул ьфокс и лат и данофлоксацина мезилат Полученную в результате суспензию выдерживали примерно при 50°С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая светлокоричневую рецептуру, содержащую значительное количество суспендированного материала Рецептуру подразделяли одну половину охлаждали до комнатной температуры, и доводили рН до 8,3 с помощью НСІ Раствор взбалтывали в течение ночи,получая желтую, опалесцирующую суспензию Добавляли достаточное количество воды для получения необходимого объема 50мл рН рецеп 56151 туры составляла 8,3 Рецептуру центрифугировали и надосадочную жидкость фильтровали через 0,22-микронный фильтр Раствор фильтрата содержал 298мг/мл данофлоксацина ПРИМЕР 6 г/1000мл данофлоксацин мезилат 242,0 2-пирролидон 400,0 поливинилпирролидон 50,1 (ПВП) МдО 20,2 HCI 18,0 сколько необходивода мо до 1000мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды соединяли и взбалтывали, пока ПВП не растворялся Раствор нагревали примерно до 50°С Добавляли окись магния К полученной в результате суспензии добавляли данофлоксацина мезилат Рецептуру выдерживали примерно при 50°С, взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая темно-коричневую рецептуру, содержащую небольшое количество суспендированного материала Рецептуру охлаждали до комнатной температуры, и доводили рН до 8,2 с помощью HCI После взбалтывания в течение ночи получали темнокоричневый раствор Добавляли достаточное количество воды для получения необходимого объема 1000 мл рН раствора составляла 8,4, и раствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 745мг/г ПРИМЕР 7 данофлоксацин мезилат 2-пирролидон поливиниллирролидон (ПВП) МдО натрий формальдегидсульфоксилат (НФС) HCI г/300 мл 72,4 120,0 15,0 6,1 0,6 2,4 сколько необходивода мо до 300мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды комбинировали и взбалтывали, пока не растворялся ПВП Раствор нагревали примерно до 50°С Добавляли окись магния После добавления к полученной в результате суспензии данофлоксацина мезилата рецептуру выдерживали примерно при 50°С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа Добавляли натрий формальдегидсульфоксилат, и раствор выдерживали примерно при 50°С и взбалтывали не более 20 минут После охлаждения рецептуры до комнатной температуры доводили рН до 8,1 с помощью HCI После взбалтывания в течение ночи рецептура была золотистой и содержала небольшое количество взвешенного материала Добавляли достаточное количество воды для получения нужного объема 300мл и рН 8,4 Рецептуру пропускали через бумажный фильтр, удаляя небольшое количество суспендированного материала Раствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 745мг/г 10 ПРИМЕР 8 данофлоксацин мезилат поливинилпирролидон (ПВП) МдО NaOH г/300 мл 72,5 15,0 3,0 1,6 сколько необходимо вода до 300мл Соединяли ПВП и порцию воды и взбалтывали, пока не растворялся ПВП Образовавшийся раствор нагревали примерно до 50°С Добавляли окись магния и добавляли к полученной в результате суспензии данофлоксацина мезилат Рецептуру выдерживали примерно при 50°С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая темнокоричневый раствор После охлаждения рецептуры до комнатной температуры доводили рН до 8,0 с помощью NaOH После взбалтывания в дальнейшем в течение ночи рецептура представляла собой темнокоричневый раствор Добавляли достаточное количество воды для получения нужного объема 300мл раствора с рН 8,0 Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина, в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 745мг/г ПРИМЕР 9 данофлоксацин мезилат поливинилпирролидон (ПВП) МдО молочная кислота г/300 мл 72,8 15,0 6,0 6,8 сколько необходивода мо до 300мл Соединяли ПВП и порцию воды и взбалтывали, пока не растворялся ПВП Добавляли окись магния и добавляли к полученной в результате суспензии данофлоксацина мезилат После взбалтывания рецептуры в течение определенного периода времени, доводили рН до 8,1 с помощью молочной кислоты Добавляли достаточное количество воды для получения требуемого объема 300мл После взбалтывания в течение ночи рецептура представляла собой прозрачный светло-коричневый раствор, а рН равнялось 8,1 Раствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 742мг/г ПРИМЕРЮ г/300 мл данофлоксацин мезилат 71,9 2-пирролидон 118,5 поливинилпирролидон 14,9 (ПВП) ZnO 6,0 NaOH 3,7 сколько необходивода мо до 300мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, необходимую для получения 400мл рецептуры, соединяли и взбалтывали, пока не растворялся ПВП Раствор нагревали, примерно до 50°С Добавляли окись цинка и к полученной в результате суспензии добавляли данофлоксацина мезилат Рецептуру выдерживали примерно при 50°С, взбалтывали приблизительно в течение одного часа, 56151 12 11 подразделяли и охлаждали до комнатной темпетывании Рецептуру выдерживали примерно при ратуры Доводили рН до 8,0 с помощью NaOH 50°С, взбалтывали приблизительно в течение одДобавляли достаточное количество воды для поного часа и охлаждали до комнатной температулучения нужного объема 300мл при рН 8,0 Реры Рецептура представляла собой прозрачный цептуру пропускали через бумажный фильтр для желтый раствор с рН 5,8 удаления небольшого количества суспендированРаствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, ного материала и получения в результате пров расчете на общее количество используемого зрачного коричневого раствора данофлоксацина мезилата в 759мг/г Раствор содержал 178мг/мл данофлоксацина, ПРИМЕР 13 в расчете на общее количество используемого г/694 мл данофлоксацина мезилата в 742мг/г данофлоксацин мезилат 164,3 ПРИМЕР 11 2-пирролидон 277,1 г/300 мл поливинилпирролидон 34,7 данофлоксадин мезилат 72,8 (ПВП) 2-пирролидон 120,1 МдО 14,0 цинка ацетат 13,7 натрий формальдегид1,4 NaOH 7,3 сульфоксилат (НФС) сколько необходимо НСІ 0,7 вода до 300мл NaOH 0,3 Соединяли 2-пирролидон и порцию воды, и сколько необходивода раствор нагревали примерно до 50°С После домо до 694мл бавления ацетата цинка и данофлоксацина ре2-пирролидон, ПВП и порцию воды, необхоцептуру нагревали примерно до 50°С, выдержидимую для получения 1000мл рецептуры, соедивали при этой температуре и взбалтывали няли и взбалтывали, пока не растворялся ПВП приблизительно в течение одного часа ПолученНагревали раствор примерно до 50°С, добавляли ную в результате рецептуру, которая была темноокись магния и к полученной в результате суспенкоричневой с небольшим количеством взвешеннозии добавляли данофлоксацина мезилат Рецепго материала, охлаждали до комнатной туру выдерживали примерно при 50°С и взбалтытемпературы с усиленным образованием суспенвали приблизительно в течение одного часа, дированного материала Доводили рН до 7,7 с получая суспензию, и охлаждали до комнатной помощью NaOH Добавляли достаточное количетемпературы рН составляла 8,5 После взбалтыство воды для получения нужного объема 300мл вания в течение ночи рН составляла 8,8, и остаПосле взбалтывания в течение ночи рецептура валось небольшое количество взвешенных часпредставляла собой раствор с рН равным 7,7 тиц Добавляли достаточное количество воды для получения 1000мл раствора и рН 8,2 ПриблизиРаствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, тельно 693мл рецептуры нагревали примерно до в расчете на общее количество используемого 50°С, добавляли натрий формальдегидсульфокданофлоксацина мезилата з 742мг/г силат и растворяли при взбалтывании Рецептуру ПРИМЕР 12 выдерживали примерно при 50°С приблизительно г/564 мл в течение одного часа и охлаждали до комнатной данофлоксацин мезилат 133,8 температуры, получая прозрачный желтый рас2-пирролидон 225,7 твор с рН 8,8 поливинилпирролидон 28,3 Раствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, (ПВП) в расчет на общее количество используемого даМдО 11/4 нофлоксацина мезилата в 759мг/г натрий формальдегид1/1 ПРИМЕР 14 сульфоксилат (НФС) г/704 мл НСІ 27,5 данофлоксацин мезилат 166,9 сколько необходивода 2-пирролидон 176,2 мо до 564мл поливинилпирролидон (ПВП) 52,9 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, необхоМдО 14,2 димую для получения 1000мл рецептуры, соединяли и взбалтывали, пока не растворялся ПВП натрий формальдегидсуль1,4 После нагревания раствора примерно до 50°С фоксилат (НФС) добавляли окись магния После добавления к поHCI 17,0 лученной в результате суспензии данофлоксацина сколько необховода мезилата рецептуру выдерживали примерно при димо до 704мл 50°С и взбалтывали приблизительно в течение 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, необхоодного часа, получая суспензию После охлаждедимую для получения 1000мл рецептуры, комбиния до комнатной температуры доводили рН ренировали и взбалтывали, пока не растворялся цептуры до 5,9 с помощью НСІ После взбалтываПВП Нагревали раствор примерно до 50°С и дония в течение приблизительно одного часа бавляли окись магния К полученной в результате рецептура представляла собой прозрачный косуспензии добавляли данофлоксацина мезилат ричневый раствор Добавляли достаточное колиРецептуру выдерживали и взбалтывали прибличество воды для получения 1000мл раствора при зительно в течение одного часа, получая суспенрН 5,8 Приблизительно 563мл рецептуры нагрезию После охлаждения до комнатной температували примерно до 50°С, добавляли натрий форры рН рецептуры доводили до 8,0 с помощью мальдегидсульфоксилат и растворяли при взбалпорции HCI После взбалтывания рецептуры в 56151 14 13 течение ночи рН составляла 8,5, и ее доводили до с рН 7,8 8,0 с помощью дополнительной HCI Рецептуру Раствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, взбалтывали приблизительно в течение двух чав расчете на общее количество используемого сов и получали прозрачный коричневый раствор данофлоксацина мезилата в 759мг/г Добавляли достаточное количество воды для поПРИМЕР 17 лучения объема 1000мл и рН 8,2 Приблизительно г/1000мл 703мл рецептуры нагревали примерно до 50°С, данофлоксацин мезилат 237,3 добавляли натрий формальдегидсульфоксилат и пропиленгликоль 250,0 растворяли с помощью взбалтывания Рецептуру поливинилпирролидон выдерживали примерно при 50°С, взбалтывали 50,1 (ПВП) приблизительно в течение одного часа и охлажМдО 20,1 дали до комнатной температуры, получая пронатрий формальдегидзрачный желтый раствор, который содержал 3,1 сульфоксилат (НФС) 180мг/мл данофлоксацина, в расчете на общее HCI 17,7 количество используемого данофлоксацина мезисколько необходилата в 759мг/г вода ПРИМЕР 15 мо до 1000мл Пропиленгликоль, ПВП и порцию воды соедиг/1000мл няли и взбалтывали, пока не растворялся ПВП данофлоксацин мезилат 237,6 После нагревания раствора примерно до 50°С 2-пирролидон 400,0 добавляли окись магния К полученной в резульполивинилпирролидон (ПВП) 50,1 тате суспензии добавляли данофлоксацина мезицинка ацетат 40,8 лат После взбалтывания рецептуры в течение натрий формальдегидсульприблизительно одного часа при примерно 50°С 2,0 фоксилат (НФС) рецептура была коричневой и содержала суспенNaOH 28,3 дированный материал Рецептуру охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 7,9 с сколько необховода помощью HCI Взбалтывали рецептуру в течение димо до 1000мл ночи После дополнительного взбалтывания она 2-пирролидон, ПВП и порцию воды соединяли была янтарной и содержала некоторое количество и взбалтывали, пока не растворялся ПВП Добавсуспендированного материала Добавляли колиляли SFS в раствор и растворяли при взбалтывачество воды, достаточное для получения 1000мл нии Раствор нагревали, примерно до 50°С Дораствора с рН 8,0 бавляли порцию ацетата цинка и данофлоксацина мезилата Рецептуру выдерживали примерно при Раствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, 50°С, взбалтывали приблизительно в течение одв расчете на общее количество используемого ного часа и охлаждали до комнатной температуданофлоксацина мезилата в 759мг/г ры Добавляли гидроокись натрия к суспензии в ПРИМЕР 18 нескольких порциях После заключительного дог/1500мл бавления рН составляла 8,0 Добавляли оставданофлоксацин мезилат 237,2 шийся цинк и нагревали рецептуру примерно до полиэтиленгликоль 300 251,5 50°С, выдерживали при этой температуре, взбал(ПЭГ) тывали приблизительно в течение одного часа и поливинилпирролидон затем охлаждали до комнатной температуры До50,1 (ПВП) бавляли достаточное количество воды для полуМдО 20,2 чения 1000мл прозрачного желтого раствора с рН натрий формальдегид8,0 Раствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, 3,1 сульфоксилат (НФС) в расчете на общее количество используемого HCI 51,9 данофлоксацина мезилата в 759мг/г сколько необходиПРИМЕР 16 вода мо до 1500мл г/250 мл ПЭГ, ПВП и порцию воды, необходимую для данофлоксацин мезилат 59,3 получения 1000 мл рецептуры, содержащей 25% 2-пирролидон 100,2 ПЭГ и 5% ПВП, соединяли и взбалтывали, пока не поливинилпирролидон растворялся ПВП Раствор нагревали примерно 12,5 (ПВП) до 50°С и добавляли окись магния Добавляли магния хлорид 11,9 данофлоксацин мезилат к полученной в результанатрий формальдегидте суспензии, которую затем подвергали взбалты0,5 сульфоксилат (НФС) ванию приблизительно в течение одного часа NaOH 6,5 примерно при 50°С Рецептура была светлокоричневой и содержала значительное количество сколько необходивода суспендированного материала После охлаждения мо до 250мл до комнатной температуры она становилась полу2-пирролидон, ПВП и порцию воды соединяли твердым веществом с рН 7,9 Добавляли приблии взбалтывали, пока не растворялся ПВП Добавзительно 500мл воды, рН доводили до 6,2 с поляли SFS в раствор и растворяли при взбалтывамощью HCI и подвергали рецептуру нии Добавляли хлорид магния и данофлоксацина взбалтыванию в течение ночи После дополнимезилат Доводили рН до 8,1 с помощью NaOH тельного взбалтывания получали прозрачный янПосле взбалтывания рецептуры в течение ночи тарный раствор с рН 5,5, который содержал недобавляли воду в количестве, необходимом для большое количество крупных суспендированных получения 250мл, получая темно-желтый раствор 56151 16 15 частиц После доводки рН до 6,1 с помощью NaOH Порцию воды, порцию N-метилпирролидона и рецептура была янтарной и содержала некоторое ПВП соединяли и встряхивали, пока не раствоколичество взвешенного материала Добавляли рялся ПВП Добавляли порцию HCI, а затем окись достаточное количество воды для получения магния После добавления данофлоксацина ме1500мл раствора при рН 6,2 зилата к получающейся в результате суспензии рецептуру перемешивали всю ночь Прозрачный Раствор содержал 120мг/мл данофлоксацина, янтарный/золотистый раствор с небольшим колив расчете на общее количество используемого чеством взвешенных частиц выдерживали дополданофлоксацина мезилата в 759мг/г нительно в течение 36 часов рН рецептуры соПРИМЕР 19 ставляла 8,0 Добавляли остальную HCI и воду, г/4000 мл получая в результате рН равное 7,5 данофлоксацин мезилат 949 Раствор содержал 175мг/мл данофлоксацина 2-пирролидон 800 в расчете на общее количество используемого полизинилпирролидон 200 данофлоксацина мезилата в 759мг/г (ПВП) ПРИМЕР 21 МдО 81 г/200 мл HCI 174 данофлоксацин мезилат 47,49 сжиженный фенол 11 N-метилпирролидон 20,01 натрий формальдегид10 пропиленгликоль 30,01 сульфоксилат (НФС) поливинилпирролидон сколько необходи10,03 вода (ПВП) мо до 4000мл МдО 4,09 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, необхоHCI 7,44 димую для получения 4000мл рецептуры, соедисколько необходиняли и взбалтывали, пока не растворялся ПВП вода мо до 200мл Добавляли в раствор большую часть HCI, затем добавляли окись магния К полученной в резульПорцию воды, N-метилпирролидон и ПВП сотате суспензии добавляли данофлоксацина мезиединяли и встряхивали, пока не растворялся ПВП лат и получали темно-коричневый раствор с сусДобавляли порцию HCI, а затем окиси магния педированным материалом После взбалтывания После добавления данофлоксацина мезилата к рецептуры в течение ночи и доводки рН до 7,5 с получающейся в результате суспензии рецептуру помощью остального количества HCI рецептура перемешивали всю ночь Получали прозрачный была темно-коричневой с небольшим количеством золотистый раствор с небольшим количеством взвешенного материала Добавляли сжиженный суспендированных частиц и выдерживали его дофенол, добавляли (НФС) и добавляли достаточполнительно в течение 36 часов После добавленое количество воды для получения 4000мл расния полиэтиленгликоля рН рецептуры составляла твора с рН равным 7,5 7,9 Добавляли остальную HCI и воду, получая в Раствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, результате рН равное 1,6 в расчете на общее количество используемого Раствор содержал 180мг/мл данофлоксацина, данофлоксацина мезилата в 759мг/г в расчете на общее количество используемого ПРИМЕР 20 данофлоксацина мезилата в 759мг/г г/206 мл данофлоксацин мезилат 59,53 N-метилпирролидон 70,19 пропиленгликоль 30,06 МдО 9,97 HCI 4,13 сколько необходимо вода до 206мл Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24