Арилтіосполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальних або вірусних інфекцій

1 Арилтиосоединения общей формулы (I) Т 2 R и R независимо друг от друга означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 ф атомамиJ 6u углерода, гидроксил,5o 6uциано, 3 4 фе5 5 R 6 5 6 HHn(CR R )m, группы Het-(CRR ))m, R NR 3R4 3 4 3 3 4 3 3 4 NR COR , CO2R , CONR R , S(O)mR , S(O)mNR R , COR3 или вместе означают оксогруппу или метилендиокси, где R3 и R4 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, фeнил(CR5R6)m, R5 и R6 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, карбоксил, аминогруппу, группу CONH2 или цианогруппу, Het - циклическое или бициклическое кольцо с 4-10 атомами, 1-4 из которых означают кислород, серу или азот, m - 0, 1 или 2, X - группа -C(O)-NR4Z , -C(O)-Z , -C(=NOH)-Z или SO2NR4Z, где R имеет вышеуказанное значение, где Z - галоген, замещенный алкил с 1-6 атомами углерода, СОалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, циклoaлкил(CR5R6)m с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, фeнил(CR R )m, 5 6 где R , R и т имеют вышеуказанное значение, Y - водород или группа SZ, если п = 1, или простая связь, если п = 2, причем Z имеет вышеуказанное значение, п -1 или 2, причем указанные остатки алкила, циклоалкила, фенила и Het могут быть замещены 1 -3 остатками из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметил, гидроксил, циано, нитро, NR3R4, 3 4 NRXOR 4 -NH-C(=NH)-NH2, CONR R , 3 3 3 4 3 3 S(O)mR , PO4(R )3, S(O)mNR R , COR , где R , R4 и m имеют вышеуказанное значение, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты 2 Арилтиосоединения по п 1, где X означает группу формулы -C(O)-NR4Z, где R и Z имеют указанные в п 1 значения 3 Арилтиосоединения по п 2, где Y означает группу -SZ, где Z имеет указанное в п 1 значение, э п 1 4 Арилтиосоединения по п 2, где Z означает фeнил(CR5R6)m, где R5 и R6 имеют указанные в п 1 значения, а фенильный остаток может быть замещен 5 Арилтиосоединения по п 4, где m означает 0 6 Арилтиосоединения по п 5, где Y означает связь, а п = 2 7 Арилтиосоединения по п 6, выбранные из группы, включающей 2,2'-дитиобис[1\1-[4-(1,1диметилэтил)фенил]бензамид], 2,2'-дитиобис[М-(3-метилфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-(3-бромфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-[3,5бис(трифторметил)фенил]бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-[4-хлор-3(трифторметил)фенил]бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-(3,4-дихлорфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-(2,4-дихлорфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-(3(трифторметил)фенил]бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-(2-метоксифенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-[4(трифторметил)фенил]бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-(4-цианофенил)бензамид], О 00 00 ю ю 52588 2,2'-дитиобис[І\І-[4(метилсульфонил)фенил]бензамид], 2,2'-дитиобис[1\1-(4-йодфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[1\1-(2-метилфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[1\1-(2-этилфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[1\1-(2-хлорфенил)бензамид], 2,2'- дитиобис[1\1-[2-(1-метилэтил) фенил] бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-(3- йодфенил)бензамид], 4,4'-[дитиобис(2,1фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту], 2,2'-дитиобис(2,1фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту, (4-{2-[2-(4-карбоксиметилфенилкарбамоил) фенилдисульфанил] бензоиламино}фенил)уксусную кислоту, дигидрохлорид 2,2'-дитиобис [І\І-(4-аминофенил) бензамида], 2,2'-дитиобис[І\І-[4(аминокарбонил)фенил]бензамид], 4,4'-дитиобис(2фениленкарбонилиминометилен)бисбензойную кислоту 8 Арилтиосоединение по п 4, представляющее собой [R-(R*,R*)]-2,2'-flinHo6Hc[N-(2-rHflpoKCH-1фенилэтил)бензамид] 9 Арилтиосоединения по п 2, где X означает группу -C(O)-NR4Z, где R4 имеет указанное в п 1 значение, a Z - группа формулы О -NRTR4 где R H R имеют указанные В П 1 значения 10 Арилтиосоединения по п 9, представляющие собой сложный бис-1,1-диметилэтиловый эфир г\1,1\1-[дитиобис[2,1-фениленкарбонилимино]-4,1фениленкарбонилимино]бис-1_-аланина, [S(R*,R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(1карбоксиэтилкарбамоил)фенилкарбамоил]фенилд исульфанил}бензоиламино)бензоиламино]пропионовую кислоту 11 Арилтиосоединения по п 2, где X означает группу -C(O)-NR4Z, где R4 имеет указанное в п 1 значение, a Z - фeнил(CR5R6)m, где R5 и R6 имеют указанное в п 1 значение 12 Арилтиосоединения по п 2, где X означает группу -C(O)-NR4Z, где R4 имеет указанное в п 1 значение, a Z - алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный гидроксилом или группой NR3R4, где R3 и R4 имеют указанное в п 1 значение 13 Арилтиосоединения по п12, представляющие собой [S-(R*,R*)]-2,2'-flHTHo6Hc[N-[1(гидроксиметил) -3-метилбутил]бензамид], 2,2'дитиобис[1\1-2-(диметиламино)этилбензамид] 14 Арилтиосоединения по п 2, где X означает группу -C(O)-NR4Z, где R4 имеет указанное в п 1 значение, a Z - группа формулы RJ04P // где R , R , R и m имеют указанные в п 1 значения 15 Арилтиосоединение по п 14, представляющее собой сложный диэтиловый эфир [4-(2-{2-[4 (диэтоксифосфорилметил)фенилкарбамоил]фенилдисульфанил}бензоиламино)бензил]фосфоновой кислоты 16 Арилтиосоединения по п 2, где X означает группу -C(O)-NR4Z, где R4 имеет указанное в п 1 значение, a Z - группа СОалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части 17 Арилтиосоединение по п 16, представляющее собой 2,2'-дитиобис(г\І-ацетил-г\І-метил)бензамид 18 Арилтиосоединения по п 1, где X означает группу SO2NR4Z, где R4 и Z имеют указанные в п 1 значения 19 Арилтиосоединения по п 18, представляющие собой соединение общей формулы А R1 v z z ' где R , R , R и Z имеют указанные в п 1 значения 20 Арилтиосоединения по п 19, представляющие собой 2,2'-дитиобис[І\І-[4(аминосульфонил)фенил]]бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис[І\І-(4-нитрофенил)]бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис[І\І-(4метоксифенил)]бензолсульфонамид, 2,2'дитиобис[5-хлор]бензолсульфонамид 21 Арилтиосоединения по п 1 , где X означает группу -C(O)-Z, где Z имеет указанное в п 1 значение 22 Арилтиосоединения по п 21, представляющие собой соединение общей формулы Б R1 1 2 4 s-s с=о с=о (Б) 1 ? где R , R и Z имеют указанное в п 1 значение 23 Арилтиосоединение по п 22, представляющее собой [2-(2-бензоилфенилдисульфанил)фенил ]фенилметанон 24 Арилтиосоединения по п 1 , где X означает группу -C(=NOH)-Z, где Z имеет указанное в п 1 значение 25 Арилтиосоединения по п 24, представляющие собой соединение формулы R1 s-s' C=NOH C=NOH (В) 1 ? где R , R и Z имеют указанное в п 1 значение 26 Арилтиосоединения по п 1, где п - 1, a Y группа -SZ, где Z имеет указанное в п 1 значение 52588 6 где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, п = 1 или 2, и фармацевтически приемлемые соли и сольваты 33 Арилтиосоединения по п 32, где R2 означает водород 34 Арилтиосоединения по п 32, где п - 1, a Y озS-S' начает водород 35 Арилтиосоединения по п 32, где R1 означает группу NR3R4, где R3 и R4 имеют указанное в п 32 значение 36 Арилтиосоединения по п 32, где п - 2, a Y где R1, R2, R4 и Z имеют указанные в п 1 значепростая связь ния 37 Арилтиосоединения по п 36, где Z означает 28 Арилтиосоединения по п 1 , где X означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или группу -C(O)-NR4Z, где R4 имеет указанное в п 1 замещенный по крайней мере одной карбоксильзначение, a Z - алкил с 1-6 атомами углерода, заной группой мещенный остатками -NH-C(=NH)-NH2 и CO2R3, 38 Арилтиосоединения по п 37, представляющие 3 где R имеет указанное в п 1 значение собой 29 Арилтиосоединения по п 28, представляющие 2-[[2-[2-(1-карбокси-2-метилбутилкарбамоил) фесобой сложный бис(1,1-диметилэтиловый) эфир нилдисульфанил]бензоил]амино]-3г\1,г\Г-[дитиобис(2,1-фениленкарбонил)бис-1_метилпентановую кислоту, аргинина] и г\1,г\Г-[дитиобис(2,1сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2фениленкарбонил)бис-І_-аргинин (1-трет-бутоксикарбонил-230 Арилтиосоединения по п 1 , где X означает метилбутилкарбамоил)-6группу -C(O)-NR4Z, где R4 имеет указанное в п 1 фторфенилдисульфанил]-3-фторбензоиламино]-35 6 значение, a Z - L(HmoanKHn(CR R )m с 3-6 атомами метилпентановой кислоты, углерода в циклоалкильной части, причем циклосложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2алкил может быть замещен (1-трет-бутоксикарбонил-З31 Арилтиосоединения по п 30, представляющие метилбутилкарбамоил)-5собой 2,2'-дитиобис(г\І-циклопропилбензамид) и фторфенилдисульфанил]-4-фторбензоиламино]-44,4'-[дитиобис(2,1метилпентановой кислоты, фениленкарбонилиминометисложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-{2лен)]бистрансциклогексанкарбоновую кислоту (1-трет-бутоксикарбонил-З32 Арилтиосоединения по п 1 , представляющие метилбутилкарбамоил)-4собой соединения общей формулы (la) фторфенилдисульфанил]-5-фторбензоиламино]-4метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2(1-трет-бутоксикарбонил-Зметилбутилкарбамоил)-6метоксифенилдисульфанил]-3метоксибензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2(1-трет-бутоксикарбонил-Зметилбутилкарбамоил)-5Т 2 метоксифенилдисульфанил]-4R и R независимо друг от друга означают водометоксибензоиламино]-4-метилпентановой кислород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, гидты, роксил, алкокси с 1-6 атомами углерода, карбоксложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2сил, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в {1-трет-бутоксикарбонил-Залкоксильной части, группу NR3R4, где R3 и R4 неметилбутилкарбамоил)-4зависимо друг от друга означают водород или метоксифенилдисульфанил]-5алкил с 1-6 атомами углерода, метоксибензоиламино]-4-метилпентановой кислоY - водород, если п = 1, или простая связь, если п ты, = 2, Z - алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[26 атомами углерода, незамещенные или замеще(1-трет-бутоксикарбонил-Зние 1 или 2 остатками из группы, включающей метилбутилкарбамоил)-63 4 гидроксил, галоген нитро, остаток NR R и карметилфенилдисульфанил]-3боксил, где R3 и R имеют вышеуказанные значеметилбензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, ния, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2Z - остаток (1-трет-бутоксикарбонил-Зметилбутилкарбамоил)-5метилфенилдисульфанил]-4метилбензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, NRR сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2(1-трет-бутоксикарбонил-З27 Арилтиосоединения по п 26, представляющие собой соединение общей формулы Г 52588 метилбутилкарбамоил)-3метилфенилдисульфанил]-6метилбензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный дитрет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-{2-[2(1,2-бис-трет-бутоксикарбонилэтилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино}янтарной кислоты, сложный дитрет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-{2[2-(1,3-бис-третбутоксикарбонил пропил карбамоил)фенилдисульфанил]-бензоиламино}глутаровой кислоты, сложный дитрет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-{2[2-(1,4-бис-третбутоксикарбонилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино}- адипиновой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [R-(R*,R*)]-(2-{2[(третбутоксикарбонилфенилметил)карбамоил]фенилдисульфанил}бензоиламино )фенил-уксусной кислоты, сложный бис[О-(1,1-диметилэтил)]бис(1,1'д и мети л этиловый)] эфир 1\1,1\Г-[дитиобис(2,1фениленкарбонил)]бис-І_-серина, сложный трет-бутиловый эфир L.L-2- [(2-{2-[(1трет-бутоксикарбонил-3метилбутил)метилкарбамоил]фенилдисульфанил}бензоил)метиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный бис(1,1-диметилэтиловый) эфир 4,4'[дитиобис(2,1фениленкарбонилимино)]бисбутановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-{5ацетиламино-2-[4-ацетиламино-2-(1 -трет- бутоксикарбонил-3метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино}-4метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-{5этиламино-2-[4-этиламино-2-(1-третбутоксикарбонил-2метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино}-3-метилпентановой кислоты, 1_,1_-2-{2-[2-{1-карбокси-2,2диметил пропил карбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино}-3,3диметилмасляную кислоту, 2-[2-(2-{2-[1 -(1 -карбоксиэтилкарбамоил)-3метилбутилкарбамоил]фенилдисульфанил}бензоиламино)-4метилпентаноиламино]пропионовую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Kap6oKCH-2метилбутилкарбамоил)-6фторфенилдисульфанил]-3-фторбензоиламино}3-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Kap6oKCH-3метилбутилкарбамоил)-5фторфенилдисульфанил]-4-фторбензоиламино}4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Kap6oKCH-3метилбутилкарбамоил)-4фторфенилдисульфанил]-5-фторбензоил}-4метилпентановую кислоту, [S-(R*, R*)]-2-{2-[(2-(1 -карбокси-3 8 метилбутилкарбамоил)-6метоксифенилдисульфанил]-3метоксибензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Kap6oKCH-3метилбутилкарбамоил)-5метоксифенилдисульфанил]-4метоксибензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Kap6oKCH-3метилбутилкарбамоил)-4метоксифенилдисульфанил]-5метоксибензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Kap6oKCH-3метилбутилкарбамоил)-6метилфенилдисульфанил]-3метилбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*, R*)]-2-{2-[2-{1 -карбокси-3метилбутилкарбамоил)-5метилфенилдисульфанил]-4метилбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, 1,1-2-(2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-3метилфенилдисульфанил]-6метилбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, L, 1_-2-[(2-{2-[(1 -карбокси-3метилбутил)метилкарбамоил]фенилдисульфанил}бензоил )метиламино]-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{5-aL(eTHnaMHHO-2-[4-aL(eTHnaMHHO-2(1-карбокси-Зметилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, М,М'-[дитиобис[[5-(этиламино)-2,1фенилен]карбонил]]бис-1-изолейцин, 1_,1_-2-{2-[2-(1,2дикарбоксиэтилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино}янтарную кислоту, L,L-2-{2-[2-(1,3дикарбоксипропилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино}-глутаровую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4дикарбоксибутилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино}адипиновую кислоту, 4,4'-[дитиобис(2,1фениленкарбонилимино)]бисбутановую кислоту, [R-(R*,R*)](2-{2[(карбоксифенилметил)карбамоил]фенилдисульфанил}бензоиламино )фенилуксусную кислоту, [S-(R*,R*)]-3-TpeT-6yroKCH-2-{2-[2-(2-TpeT-6yTOKCH-1карбоксиэтилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино}пропионовую кислоту, 3,3'-[дитиобис(2,1фениленкарбонилимино)]биспропионовую кислоту, сложный бис(1,1-диметилэтиловый) эфир N,N'бис[дитиобис(2,1-фениленкарбонил)бис[6-[[(1,1диметилэтокси)карбонил]амино]-1-норлейцина]] 39 Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной и антивирусной активностью, содержащая активное вещество и, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую добавку из группы, включающей разбавитель, носитель и наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы (І) по п 1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в эффективном количестве 40 Фармацевтическая композиция по п 39, отличающаяся тем, что содержит соединение, где п 1, a Y- водород 41 Фармацевтическая композиция по п 39, отличающаяся тем, что содержит соединение, где п 2, a Y - простая связь 42 Фармацевтическая композиция по п 4 1 , отличающаяся тем, что содержит соединение, где X группа -C(O)-NR4Z, где R и Z имеют указанное в п 1 значение 43 Фармацевтическая композиция по п 42, отличающаяся тем, что содержит соединение, где Z алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный радикалом CO2R3, где R3 имеет указанное в п 1 значение 44 Фармацевтическая композиция по п 43, отли Настоящее изобретение относится к содержащим серу производным арила, обладающим антибактериальной и антивирусной активностью, в частности к арилтиосоединениям нижепредставленной формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, фармацевтической -композиции, обладающей антибактериальной и антивирусной активностью, и способу лечения бактериальных или вирусных инфекций Известны содержащие серу производные арила, обладающие биологической активностью в частности антибактериальной и антивирусной активностью (см заявку WO 92/06683, С07С 317/14, А61К31/10, 30 041992г) Задачей изобретения является расширение ассортимента арилтиосоединений, обладающих антибактериальной и антивирусной активностью Поставленная задача решается предлагаемыми арилтиосоединениями общей формулы (I) Т 2 R и R независимы друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 6 атомами углерода, гидроксил, циано, фенилО^^6)т, группы Het(CR5R6)m, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, COR3 или вместе означают оксо-группу или метилендиокси, где R3 и R4 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил (CR5R6)m, где R5 и R6 независимы друг от друга и 52588 10 чающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит 2-[[2-[2-(1 -карбокси-2метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоил]амино]-3метилвалериановую кислоту 45 Фармацевтическая композиция по п 43, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(1 -карбокси-2метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил]бензоиламино]-3метилвалериановую кислоту 46 Способ лечения бактериальных или вирусных инфекций путем введения пациенту соединения с антибактериальным или антивирусным действием, отличающийся тем, что в качестве соединения с антибактериальным или антивирусным действием вводят соединение формулы (І) по п 1, в эффективном количестве 47 Способ по п 46, отличающийся тем, что соединение формулы (І) по п 1 вводят в комбинации с, по меньшей мере, одним другим антибактериальным или антивирусным средством означают водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксил, карбоксил, амино-группу, группу CONH2 или циано-группу, Het - циклическое или бициклическое кольцо с 4 - 10 атомами, 1 - 4 из которых означают кислород, серу или азот, m - 0,1 или 2 О о NOH -C-NR Z -C-Z -OZ Х-группы или ру 4 SO2NR Z. где Z - галоген, замещенный алкил с 1 - 6 атомами углерода, группы Соалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, циклоалкил (CR5R6) с 3 - 6 атомами углерода в циклоалкильной части, фенил (CR5R6)m, где R , R6 и т имеют вышеуказанное значение, a R4 имеет вышеуказанное значение, Y - водород или группа SZ, если п = 1, или простая связь, если п = 2, причем Z имеет вышеуказанное значение, п -1 или 2, причем указанные остатки алкила, циклоалкила, фенила и Het могут быть замещены 1 - 3 остатками из группы, включающей галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - 6 атомами углерода трифторметил, гидроксил, циано, нитро, N R V , NR3COR4, CO2R , NOH NH-C- NH. CONR3R4,. S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)mNR R , COR , где R3, R4 и m имеют вышеуказанное значение, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами В первую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у 3 4 3 о которых X означает группу формулы -С- NRZ 12 11 52588 4 где R имеет вышеуказанное значение, Z означает о II вышеуказанное значение, в частности фенил 4 5 6 которых X означает группу -С- NR Z , где R (CR R )m где m означает О, Y означает группу -SZ, имеет указанное в п 1 значение, a Z - фенил где Z имеет вышеуказанное значение или связь и 5 6 5 6 (CR R )m, где R и R имеют указанное в п 1 знаозначает 1,2 чение или ал кил с 1 - 6 атомами углерода, незаПредставителями первой группы предпочтимещенный или замещенный гидроксилом или тельных арилтиосоединений формулы (I) являют3 4 3 4 группой NR R , где R и R имеют указанное в п 1 ся соединения, выбранные из группы, включаюзначение щей 2,2'-дитио-бис[1\1-[4-(1,1В качестве представителя третьей группы диметилэтил)фенил]бензамид], 2,2'-дитиобис[І\Іпредпочтительных арлтиосоединении формулы (I) (3-метилфенил) бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-(3можно назвать [S-(R*R*)]-2,2'-flHTHo6nc[N-[1бромфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-[3,5(гидроксиметил)-3-метилбутил]-бензамид], 2,2'бис(трифторметил)фенил]-бензамид], 2,2'дитиобис[1\1-2-(диметиламино)этилбензамид] дитиобис[І\Іп-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]бензамид], 2,2'-дитиобис[М-(3,4В четвертую группу предпочтительных арилдихлорфенил)бензамид], 2,2'-дити-обис[І\І-(2,4тиосоединений формулы (I) входят соединения, у дихлорфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[І\І-[3о (трифторметил)фе-нил]бензамид], 2,2'_" * дитиобис[І\І-(2-метоксифенил)бензамид], 2,2'которых X означает группу , где R4 дитиобис[г\І-[4-(трифторметил)фенил] бензамид], имеет вышеуказанное значение, a Z - группу фор2,2'дитиобис[г\І-(4-цианофенил)бензамид], 2,2'мулы дитиобис[І\І-[4(метилсульфонил)фенил]бензамид], 2,2'дитиобис[І\І-(4-йод-фенил) бензамид], 2,2'дитиобис[І\І-(2-метилфенил)бензамид], 2,2'дитиобис[1\1-(2-этилфенил)бензамид], 2,2'дитиобис[І\І-(2-хлорфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[1\1-[2-(1-метилэтил)фенил]бензамид], 2,2'дитиобис[І\І-(3-йодфенил)бенз-амид], 4,4|[дитиобис(2,1фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту], 2,2'-дитиобис(2,1 фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту, (4-{2-[2-(4-кар-боксиметилфенилкарбамоил)фенилдисульфанил]-бензоиламино}-фенил)-уксусную кислоту, дигидрохлорид 2,2'-дитиобис[М(4-аминофенил)бензамида], 2,2'-дитиобис[І\І-[4(аминокарбонил)фенил]бензамид], 4,4'дитиобис(2-фениленкарбонилиминометилен)бисбензойную кислоту, [R-(R*,R*)] 2,2'-дитиобис[М-(2-гидрокси-1 фенилэтил)бензамид] Во вторую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у о _" 4 которых X означает группу , где R4 имеет указанное в п 1 значение, a Z - группу формулы О где R , R , R и п имеют вышеуказанные значения В качестве представителя четвертой группы предпочтительных арлтиосоедине-ний формулы (I) можно назвать сложный диэтиловыи эфир [4-(2{2-[4-(диэток-сифосфорилметил)фенилкарбамоил]-фенилдусульфанил}бензоиламино)-бензил]-фосфоновой кислоты В пятую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у о которых X означает группу , где R4 имеет вышеуказанное значение, a Z - группу СОалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части В качестве представителя пятой группы предпочтительных арлтиосоединении формулы (I) можно назвать 2,2'-дитиобис(г\І-ацетил-г\Іметил)бензамид, В шестую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых X означает группу SO2NR4Z, где R4 и Z имеют вышеуказанные значения, в частности представляют собой соединения общей формулы R\ 3 4 // где R H R имеют указанные В П 1 значения Представителями второй группы предпочтительных соединений формулы (I) являются соединения, представляющие собой сложный бис1,1-диметилэтило-вый эфир г\1,1\1-[дитиобис[2,1фениленкарбонилимино]-4,1-фениленкарбонилимино]бис-1_-аланина, [S-(R*,R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(1карбоксиэтилкарбамоил)-фенилкарбамоил]фенилдисульфанил}-бензоиламино)бензоиламино]-пропионо-вую кислоту В третью группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у (А) где R1, R2, R4 и Z имеют вышеуказанные значения Представителями шестой группы предпочтительных арлтиосоединении формулы (I) являются соединения, представляющие собой 2,2'дитиобис[І\І-[4-(ами-носульфонил)фенил]]бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис[І\І-(4нитрофенил)]-бензолсульфонамид, 2,2' 13 52588 14 дитиобис[І\І-(4-метоксифенил)]п 1 значение бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис[5-хлор]В качестве представителя десятой группы предпочтительных арлтиосоедине-ний формулы бензолсульфонамид (I) можно назвать сложный бис(1,1В седьмую группу предпочтительных арилтиодиметилэтиловый) эфир г\1-г\Г-[дитиобис(2,1 соедмнений формулы (I) входят соединения, у фениленкарбонил)бис-І_-аргинина] и N-N'о [дитиобис(2,1 -фени-ленкарбонил)бис-І_-аргинин В одиннадцатую группу предпочтительных которых X означает группу , где Z имеет арилтиосоединений формулы (I) входят соединевышеуказанное значение, в частности представО ляют собой соединения общей формулы Б (Б) Z 2 где R1, R2 и Z имеют вышеуказанное значение В качестве представителя седьмой группы предпочтительных арлтиосоедине-ний формулы (I) можно назвать [2-(2бензоилфенилдисульфанил)-фенил]фенилметанон В восьмую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у NOH II которых X означает группу , где Z имеет вышеуказанное значение, в частности представляют собой соединения общей формулы В (В) C=NOH Z Z где R1, R2 и Z имеют вышеуказанное значение В девятую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят, соединения у которых Y - группа -SZ, где Z имеет вышеуказанное значение, в частности представляют собой соединения общей формулы Г Rl (О где R1, R2, R4 и Z имеют вышеуказанные значения В десятую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединенияу ко о _" * торых X означает группу , где R4 имеет вышеуказанное значение, a Z - алкил с 1 - 6 атомами углерода, замещенный остатками NOH NH-C- NH 2 и CO2R , где R имеет указанное в ния у которых X означает группу , где 4 R имеет вышеуказанное значение, a Z - циклоал5 6 KHn(CR R )m с 3 - 6 атомами углерода в циклоалкильной части, причем циклоалкил может быть замещен В качестве представителя одиннадцатой группы предпочтительных арлтиосое-инений формулы (1) можно назвать 2,2'-дитиобис(І\Іциклопропилбензамид) и 4,4'-[дитиобис(2,1фениленкарбонилиминометилен)]бистрансциклогексанкар-боновую кислоту В двенадцатую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, представляющие собой соединения общей формулы (la) la) Т 2 R и R независимы друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксил, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, карбоксил, алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, группу NR3R4, где R3 и R4 независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода, Y - водород, если п = 1, или простая связь, если п = 2, Z - алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, незамещенные или замещенные 1 или 2 остатками из группы, включающей гидроксил, галоген, нитро, остаток NR3R4 и карбоксил, где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, или остаток формулы О , где R и R имеют вышеуказанные значения п - 1 или 2, и фармацевтически приемлемые соли и сольваты В качестве представителя двенадцатой группы предпочтительных арлтиосое-динений формулы (I) можно назвать 2-[[2-[2-(1-карбокси-2метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]бензоил]ами-но]-3-метилпентановую кислоту, сложный трет-бутиловый эфир [8-(R*,R*)]-2-[2-[2(1-трет -бутоксикарбонил-2метилбутилкарбамоил)-6-фторфенилдисульфанил]-3-фторбензоиламино]-3 15 метилбутилкар-бамоил)-5метилфенилдисульфанил]-4метилбензоиламино]-4-метилпента-новой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2[2-[2-(1-трет -бутоксикарбонил-3метилбутилкарбамоил)-3метилфенилдисульфанил]-б-метилбензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный ди-трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-{2-[2-(1,2-6HCтрет -бутоксикарбонилэтилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-янтарной кислоты, сложный ди-трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)] -2{2-[2-(1,3-бис-третбутоксикарбонил пропил карбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-глютаровой кислоты, сложный ди-трет -бутиловый эфир [S(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-6nc-TpeTбутоксикарбонилбутилкарбамоил) фенилдисульфанил]-бензоиламино}-адипиновой кислоты, сложный трет -бути-ловый эфир [S(R*,R*)]-(2-{2-[(TpeTбутоксикарбонилфенилметил)-карбамоил]фенилдисульфанил}-бензоиламино)фенилуксусной кислоты, сложный бис[О-(1,1диметилэтил)]бис(1,1'-диметилэтиловый)] эфир М,М'-[Дитиобис(2,1-фени-ленкарбонил)]бис-1серина, сложный трет-бутиловый эфир l_,l_-2-[(2{2-[(1 -трет -бутоксикарбонил-3-метилбутил)метилкарбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоил)метиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный бис (1,1-диметил-этиловый) эфир 4,4'[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)]бисбутановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]2-{5-aqe™-iaMHHO-2-[4ацетиламино-2-(1-трет -бутоксикарбонил-3метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]бензоиламино}-4-метил пентановой кислоты, сложный трет -бутиловый эфир [S 16 (R*,R*)]-2-{5-3THnaMHHO-2-[4-3THnaMHHO-2-(1-TpeT бутоксикар-бонил-2-метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил]-бензоиламино}-3-метилпентановой кислоты, 1,1-2-{2-[2-(1-карбокси-2,2диметил пропил карбамоил)-фе-нилд исул ьфанил]бензоиламино}-3,3-диметилмасляную кислоту, 2[2-(2-{2-[1 -(1 -карбоксиэтилкарбамоил)-3метилбутилкарбамоил]-фенилдисульфанил}бензоиламино)-4-метилпентаноиламино]пропионовую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1карбокси-2-метилбутилкарбамоил)-6фторфенилдисульфанил]-3-фтор-бензоиламино}3-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]2-{2-[2-(1карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-5фторфенилдисульфанил]-4-фторбензоиламино}4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-4фторфенилдисульфанил]-5-фторбензоиламино}4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-{[(2карбамоил)-6-метоксифенилдисульфанил]-3метокси-бензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [3-(R*. R*)]2-{2-[2-(1 -карбокси-3метилбутилкарбамоил)-5метоксифенилдисульфанил]-4метоксибензоилами-но}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*, R*)]-2-{2-[2-(1 -карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-4-метоксифенилдисульфанил]-5метоксибензоиламино}-4-метил-пентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1 -карбокси-3метилбутилкарбамоил)-6метилфенилдисульфанил]-3метилбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Kap6oKCH-3метилбутилкарбамоил)-5-метилфенилдисульфанил]-4-метилбензоиламино}-4метилпентановую кислоту, 1_,1_-2-{2-[2-(1-карбокси3-метилбутилкарбамоил)-3метилфенилдисульфанил]-б-метилбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, 1,1-2-[(2-{2[(1-карбокси-3-метилбутил)-метилкарбамоил]фенилдисульфанил}-бензоил)-метиламино]-4метилпен-тановую кислоту, [S-(R*,R*)]2-{5ацетиламино-2-[4-ацетиламино-2-(1-карбокси-3метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]бензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, N,Nn'[дитиобис[[5-(этиламино)-2,1-фенилен]карбонил]] бис-1 -изолейцин, 1,1 -2-{2-[2-(1,2дикарбоксиэтилкарбамоил)-фенилдисульфа-нил]бензоиламино}-янтаруную кислоту, 1_,1_-2-{2-[2-(1,3дикарбоксипропилкар-бамоил)фенилдисульфанил]-бензоиламино}-глютаровую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4дикарбоксибутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]бензоиламино}-адипиновую кислоту, 4,4'[дитиобис(2,1 52588 метилпентановой кислоты, сложный трет бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-Tper бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-5фторфенилдисульфанил]-4-фторбензоиламино]-4метилпентановой кислоты, сложный трет -бутиловый эфир [3-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-Tper бутоксикарбонил-3-метилбутил-карбамоил)-4фторфенилдисульфанил]-5-фторбензоиламино]-4метил-пентановой кислоты, сложный трет бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-Tper бутил карбонил-3-метилбутил карбамоил)-6метоксифенилди-сульфанил]-3-метоксибензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный трет -бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-Tper бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-5меток-сифенилдисульфанил]-4метоксибензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный трет-бутило-вый эфир [S-(R*,R*)]-2[2-[2-(1-трет -бутоксикарбонил-3метилбутилкарбамоил)-4метоксифенилдисульфанил]-5метоксибензоилами-но]-4-метил пентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]2-[2-[2-(1 -трет -бутоксикарбонил-3метилбутилкарбамоил)-6-метилфенилдисульфанил]-3-метилбензоиламино]-4-метил пентановой кислоты, сложный трет -бутиловый эфир [S(R*,R*)]-2-[2-[2-(1 -трет -бутоксикарбонил-3 фениленкарбонилимино)]бисбутановую кислоту, [S-(R*,R*)](2-{2-[(кapбoкcифeнилмeтил)карбамоил]-фенилдисуль-фанил}-бензоиламино)фенилуксусную кислоту, [S-(R*,R*)]3-TpeT-бутокси2-{2-[2-(2-трет -бутокси-1карбоксиэтилкарбамоил)-фенилдисульфанил]бензоиламино}-пропионовую кислоту, 3,3'[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)] биспропионовую кислоту, сложный бис(1,1диметилэтиловый) эфир N N'-бис [дитиобис (2,1фениленкарбонил)бис[6-[[(1,1 17 52588 диметилэтокси)карбонил]амино]-1_-норлейцина]] Благодаря антибактериальной и антивирусной активности предлагаемые арил-тиосоединения формулы (I) или их фармацевтиечски приемлемые соли или сольваты могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, которая помимо, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой добавки из группы, включающей разбавитель, носитель и наполнитель, содержит эффективное количество активного вещества Данная фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью является вторым объектом изобретения Третьим объектом изобретения является способ лечения бактериальных и вирусных инфекций путем введения пациенту соединения формулы (I) в эффективном количестве Введение соединения формулы (I) можно также осуществлять в комбинации по меньшей мере с одним другим антибактериальным и антивирусным средством По понятием "алкил с 1 - 6 атомами углерода" подразумевается алифатическая группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода Примеры включают метил, этил, изобутил, н-пентил и изогексил Под понятием алкокси с 1 - 6 атомами углерода подразумеваются указанные выше алкильные группы, связанные через атом кислорода, примерами этих групп являются метоксигруппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, трет-бутокси-группа и им подобные Типичные группы, представляющие циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и тому подобные группы Типичными группами Het являются остатки формул X'S £ ) (OR'P\ {GR'R1},, N. JJ. (CR'R*^ 18 Предпочтительными замещенными алкильными группами являются группы, имеющие один, два или три заместителя, выбранные из таких, как галоген, гидроксигруппа или карбоксильная группа Такие предпочтительные группы включают 1бром-2-гидроксипропил, 1,1-диметил-Згидроксипропил, 1-гидрок-симетил-2-фторметил-3карбоксибутил, 1 -карбокси-2-метилбутил, 1 карбокси-3-метилбутил, 1,2,3-тригидроксипентил и им подобные Типичные замещенные циклоалкильные группы включают 2-фторциклопро-пил, 2,2дибромциклопропил, 2-карбоксициклобутил, 2аминосульфонилцикло-пентил, 2-амино-Зкарбоксициклопентил и 3изопропилсульфинил циклогексил Типичные заместители NR3R4 фенилового остатка в группе фeнил-(CR5R6)m включают аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, этилизогек-силаминогруппу, циклопропиламиногруппу, N-ацетиламиногруппу, Ы-метил-Ыацетиламиногруппу, бензиламиногруппу и 3хлорбензиламиногруппу Типичные заместители NR3COR4 фенилового остатка в группе фeнил-(CR5R6)m включают циклопропилкарбониламиногруппу, М-изобутил-Nциклогексилкарбонил-аминогруппу и им подобные Типичные группы CO2R3 фенилового остатка в группе фeнил-(CR5R6)m включают свободную карбоновую кислоту, когда R3 является водородом, и сложные эфиры, такие, как алкильные эфиры (алкил с 1 - 6 атомами углерода), бензиловые эфиры, циклобутиловые эфиры и им подобные Амидные заместители CONR3R4 фенилового остатка в группе фeнил-(CR5R6)m включают карбоксамид, Nметилкарбоксамид и N.N-диэтил-карбоксамид Типичные замещающие группы S(O)mR3 фенилового остатка в группе фенил-fCR R6)m включают метилтиогруппу, этилсульфинильную группу, циклопропилсульфонильную группу и им подобные Сульфонамидные заместители включают Nметилсульфонамид, N.N-диметилсульфонамид и им подобные Типичные группы фeнил-(-(CR5R6)m замещенные вышеупомянутыми замещающими группами, таким образом включают СИ, (CR.RJ — N 4 ' S 1 ™ SO;MR*Z «***?и™ SO NR4Z где R1, R2, A, R4 и Z являются такими, как указано выше Реакцию образования амида обычно осуществляют при взаимодействии двух молярных эквивалентов амина ZNHR4 с одним молярным эквивалентом дитиобисароилхлорида Реагенты обычно смешивают в общем растворителе, таком как дихлорметан, ацетон, толуол или им подобные, и реакция обычно в основном заканчивается в пределах от двух до шести часов, когда она проводится при температуре от около 0° до 100°С Слабое основание, как триэтиламин или пиридин, может быть добавлено по желанию для удаления кислоты Продукт легко выделяют при удалении растворителя, и обычно продукт может быть при необходимости очищен кристаллизацией или другим похожим способом Полученные таким образом дитиобисариламиды легко могут быть подвергнуты превращению в тиоариламиды согласно изобретению при реакции с восстановителем, таким, как 1,4дитиотреитол, согласно следующей схеме дигиотреитол реагент для сочетания HNR4Z где R1, R2, A, R4 и Z являются такими, как указано выше Карбоксамиды и сульфонамиды альтернативно могут быть получены при реакции амина с соответствующим галогенангидридом кислоты Дитиобисарилкарбоновые кислоты и дитиобисарилсульфокислоты легко превращаются в соответствующие галогенангидриды, например, в хлорангидриды при реакции с таким хлорирующим агентом, как тионилхлорид или оксалилхлорид Хлорангидриды кислот легко подвергаются превращению в дитиобисарила-миды в соответствии с изобретением при реакции с амином, например, в соответствии с представленной ниже схемой где R1, R2, R4 и Z являются такими, как указано выше Реакцию гидролиза обычно проводят в одном растворителе, таком как этанол или ацетон, и, как правило, она заканчивается в пределах от 0 5 часа до 2 часов, когда проводится при температуре примерно от 5° до 50°С Полученный тиол легко выделяют путем удаления растворителя и кристаллизации продукта Альтернативный способ получения дитиобисариламидов по изобретению состоит из реакции 2-галогенариламида с элементарной серой или моносульфидом натрия в соответствии со схемой С1 или F О Для реакции характерно проведение ее в одном растворителе, таком как метанол или этанол, и обычно реакция, по существу, заканчивается в пределах от одного до двух часов, когда ее проводят при температуре примерно от 25° до 100°С Дитиобисариламид легко выделяют при удалении растворителя реакции и кристаллизаци продукта из такого растворителя, как изо-пропиловый спирт или ему подобного Дитиобисарилкетоны и дитиобисарилоксимы 21 52588 22 (то есть, формула I, где X является -C(=O)-Z и также могут нуждаться в защите, и типичные заC(=NOH)-Z, соответственно) могут быть получены, щитные группы для аминогруппы включают если сначала арилтиол подвергают реакции с ацильные группы, такие, как ацетил, пивалоил и сильным основанием, таким как н-бутиллитий, для трет-бутоксикарбонил (БОК), и арилалкильные получения ортолитиевого производного арилтиогруппы, такие, как п-нитробензил и им подобные ла, а затем литиированное промежуточное соедиКарбоксильные группы, как правило, подвергаютнение подвергают реакции с ІЧ-алкил-ІЧся превращению в сложноэфирные, получают алкоксиамидом Реакция иллюстрируется слетрет-бутиловый и 2,2,2- трихлорэтиловый эфиры, дующей схемой все такие защитные группы могут быть при желании легко удалены, например, путем гидролиза в присутствии кислоты, такой как соляная кислота n-BuLi или три фтору ксусная кислота Примеры многих из О этих типичных защитных групп можно найти в книalky! ге " Защитные группы в органическом синтезе", Т ZC-N W Greene и Р Wuts, John Wiley & Sons, 1991 Арилтиол, как правило, подвергается реакции Как указано выше, одна из предпочтительных с примерно двумя молярными эквивалентами нгрупп соединений включает соединения формулы бутиллития обычно при пониженной температуре I, где X является -C(=O)-NR4Z и Z является алкиот около -40° до 0°С в инертном органическом лом, замещенным, как минимум, одной карбокрастворителе, таком как серный эфир, тетрагидсильной группой Особо предпочтительным спорофуран или гексан Литиированный арилтиол собом получения таких соединений является подвергают реакции с г\І-алкил-І\І-алкоксиамидом реакция дитиобисароилгалогенида с аминокисло(например, N-метил-М-метокси-бензамидом) для той Типичными аминокислотами, которые могут получения замещенного тиольной группой арилкебыть использованы, являются те а-аминокислоты, тона Арилкетон может быть подвергнут реакции с которые входят обычно в состав белков, напригидроксиламином с образованием соответствуюмер, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, щего оксима или он может быть подвергнут префенилаланин, серии, треонин, лизин, d- гидроксивращению в соответствующий дитиобисарилкетон лизин, аргинин, аспарагиновая кислота, аспарапри реакции с примерно экви-молярным количестгин, глутаминовая кислота, глутамин и тому повом диэтилового эфира азодикарбоновои кислоты добные Типичный синтез изображен ниже /CH3CH2O-C(=O)-N=N-C(=O)-OCH2CH3/ обычно в инертном растворителе, таком как дихлорметан Дитиобисарилкетон, соединения формулы соон ilk легко превращаются в соответствующие оксимы при реакции с гидроксил-амином, обычно в органическом растворителе, таком как этиловый спирт и ему подобные При желании могут быть использованы такие основания, как пиридин или триэтиламин, в качестве акцепторов кислоты Если в вышеописанных реакциях заместители R1 и R2 сами по себе реакционноспособны, например, если R1 является гідроксилом, карбоксилом или аминогруппой, заместители могут сами быть защищены в соответствии с известными в этой области способами для предотвращения нежелательных побочных реакций Например, реакционноспособные группы могут быть превращены в соответствующие производные, что защитит заместитель от нежелательных побочных реакций, а затем защитная группа может быть удалена, чтобы восстановить первоначальный заместитель Может быть применено множество известных защитных групп Например, типичные защитные группы для гидроксила включают защитные группы, которые могут быть присоединены к гидроксигруппе, а затем при необходимости легко удалены Эти группы охватывают ацильные группы, такие, как формил и ацетил, а также бензил, триметилсилил и им подобные Аминогруппы где R1 и R2 являются такими, как указано выше, и alk означает остаток низшего алкила, который может быть замещен такими группами, как карбоксильная группа, гидроксигруппа, аминогруппа, карбоксамид и им подобные Карбоксильные группы обычно защищают, превращая их в ходе реакции в сложноэфирные, например, получают соответствующий трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир и им подобные, сложноэфирные группы могут быть легко подвергнуты гидролизу по окончании реакции с образованием свободных кислот Несимметричные соединения формулы I, то есть, соединения формулы S-S-2 могут быть получены при реакции тиола формулы HS-Z1 с изотиазолоном в соответствии со следующей схемой + HS-Z1 23 52588 24 1 2 где R , R , А и Z являются такими, как указано могут быть получены с помощью методик, описан1 выше, и Z является одной из групп, обозначенных ных в научной литературе Например, Bell P J 1 Z, но Z и Z в вышеуказанном продукте не должны Am Chem Soc , 1942 2905 описывает ряд бенбыть одинаковыми группами замидов, которые могут быть использованы Способы, изложенные М L Carmellmo и др , Eur J Реакцию изотиазолона и тиола обычно провоMed Chem , 1994, 29 743-751, обеспечивают подят путем смешивания примерно эквимолярных лучение фторированных тиопроизводных бензойколичеств реагентов в одном растворителе, таком ной кислоты, которые могут быть использованы как метанол, толуол, ксилол и им подобные, и наСпособы, описанные О Francis Bennett и др , Orгревания реакционной смеси до примерно 30°С ganic Prep, and Proced Int, 1974, 6(6) 287-293, 100°С в течение 8 - 24 часов Продукт выделяют, дают возможность получить ряд алкоксиудаляя растворитель, затем продукт может быть тиопроизводных бензойной кислоты Способы, очищен путем кристаллизации или хроматограописанные Т Vitah и др , П Farmaco Ed Sc 1968 фии Изотиазолоны, используемые в вышеуказан23 468-476, приводят к алкилтиопроизводным ной реакции, легко могут быть получены при пробензойной кислоты, которые затем могут быть стой реакции дитио-бисариламида согласно использованы изобретению с окисляющим агентом, таким как хлор или бром, или с галогенкарбонилсульфенилПримеры А-С иллюстрируют получение прогалогенидом, например, в соответствии со слемежуточных продуктов, а примеры 1 - 150 - полудующей схемой чение целевых соединений формулы (I) г Пример А 1 R2,2'-Дитиобисбензоилхлорид CL или Вг, Смесь 2,2'-дитиобис(бензойной кислоты) (25г, C-NHZ 81 бммоля) нагревали в 350мл тионилхлорида при I! кипении в течение 18 часов Полученный раствор О охлаждали примерно до 30°С и избыток тионилхлорида удаляли в вакууме Технический твердый Некоторые из реакций, описанных выше, мопродукт суспендировали в гексане и указанное в гут приводить к смеси изомеров К примеру, неконазвании вещество выделяли при фильтрации, торые соединения содержат один или более выход 21 2г Это вещество использовали без асимметрических атомов углерода и сами по себе дальнейшей очистки, т пл 150-151 °С, могут существовать как стерео-химические изомеЯМР (дейтерохлороформ) d 8 4 (м, 2Н), 7 7 (д, ры Смеси при желании могут быть разделены с 2Н), 7 5(м, 2Н), 7 3 - 7 4 ( м , 2Н) помощью известных для специалистов способов Пример Б на индивидуальные изомеры, например, при 2,2'-Дитиобис[3-фторбензоилхлорид1 фракционной перегонке, кристаллизации и/ или Смесь 2,2'-дитиобис[3-фторбензойной кислохроматографии Альтернативно, конкретные изоты] (0 4г, 1 Оммоль) и хлористого тионила (10мл) меры могут быть получены при использовании подвергали реакции в соответствии с методикой, стереоспецифического синтеза, например, примеописанной в примере А, и получали 0 Зг 2,2'няя оптически активную а- аминокислоту (напридитиобис[3-фторбензоилхлорида] Это соединемер, L-лейцин или L-аспарагиновую кислоту) в ние использовалось без дальнейшей очистки реакции с дитиобисароилгалогенидом Пример В Некоторые из соединений этого изобретения 2 2'-Дитиобис[4-фторбензоилхлорид] могут образовывать соли и сольваты Например, Смесь 2,2'-дитиобис[4-фторбензойной кислосоединения, в которых R1 или R2 является аминоты] (5 0г, 14 бммоля) и хлористого тионила подгруппой, могут взаимодействовать с неорганичевергали реакции в соответствии с методикой, опискими и органическими кислотами с образованием санной в примере А, и получали 4 1 г 2,2'солей в результате присоединения кислот Обычдитиобис[4-фторбензоилхлорида] Это соединено используемые типичные кислоты включают ние использовали без дальнейшей очистки соляную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоПример Г ту, малоновую кислоту, п-толуолсульфокислоту и 2,2'-Дитиобис[5-фторбензоилхлорид] им подобные Соединения с кислотной группой, Смесь 2,2'-дитиобис[5-фторбензойной кислонапример, когда Z содержит свободную карбокты] (5 0г, 14 бммоля) и хлористого ионила (40мл) сильную группу, могут вступать в реакцию с оргаподвергали реакции в соответствии с методикой, ническими и неорганическими основаниями с обописанной в примере А, и получали 4 9г 2,2'разованием солей Типичные основания включают дитиобис[5-фторбензоилхлорида] Это соединегидрат окиси натрия, триэтиламин, пиридин, карние использовали без дальнейшей очистки бонат калия и им подобные Пример Д Сольваты обычно образуются при кристалли2 2'-Дитиобис[3-метоксибензоилхлорид] зации соединений по изобретению из таких расСмесь 2,2'-дитиобис[3-метоксибензойной китворителей, как вода, этиловый спирт, изопропислоты] (2 Ог, 5 Оммолей) и хлористого тионила (30 ловый спирт и им подобные мл) подвергали реакции в соответствий с методиСинтез соединений данного изобретения дакой, описанной в примере А, и получали 1 9г 2,2'лее иллюстрируется следующими примерами дитиобис[3-метоксибензоилхлорида] Это соедиПримеры не следует интерпретировать как огранение использовали без дальнейшей очистки ничивающие изобретение в каком-то отношении Пример Е Исходные вещества, используемые в примерах, 2 2'-Дитиобис[4-метоксибензоилхлорид] вполне доступны из коммерческих источников или 25 26 ленный пример 6) Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение получаса, а затем давали температуре подняться до комнатной температуры в течение 18 часов Суспезию разбавляли 200мл эфира, перемешивали в течение часа и твердый остаток отделяли при фильтрации После промывания эфиром, осадок сушили в вакууме и получали 7 8г указанного в названии соединения Дополнительно получали 2 2г при концентрировании маточных растворов и растирании остатка с эфиром Т пл обеих фракций была 283 - 285°С Пример О [S-(R*,R*)]-3-Me™n-2-(3-OKCO-3Hбензо[сі]изотиазол-2-ил)валериановая кислота К перемешиваемой при комнатной температуре суспензии 5 3г (10 Оммолей) [S-(R*,R*)]-2-[2-[2(1-карбокси-2метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанилбензоиламино]-3-метил-валериановой кислоты ( приготовленной обычным способом по примеру 5) в 200мл дихлорметана прибавляли по каплям 2 4г (15 Оммолей) жидкого брома Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа, растворитель упаривали в вакууме Остаток растирали с дихлорметаном, который также упаривали в вакууме для удаления избытка брома Остаток распределяли между дихлорметаном/ 5% бикарбонатом натрия (200мл каждого) Водный слой отделяли, промывали дихлорметаном и подкисляли до рН1 5 6 ОМ соляной кислотой После экстрагирования дихлорметаном (2 х 75мл) объединенные органические слои промывали водой, сушили (сернокислым магнием), фильтровали и упаривали в вакууме, получали 4 8г соединения, указанного в названии, т пл 50 - 52°С 52588 Смесь 2,2'-дитиобис[4-метоксибензойной кислоты] (2 2г, 6 бммоля) и хлористого тионила (20мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 2 1 г 2,2'-дитиобис[4-метоксибензоил-хлорида] Это соединение использовали без дальнейшей очистки Пример Ж 2 2'-Дитиобис[5-метоксибензоилхлорид1 Смесь 2,2'-дитиобис[5-метоксибензойной кислоты] (0 8г, 2 Оммоля) и хлористого тионила (10 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в пример А, и получали 0 8г 2,2'дитиобис[5-метоксибензоилхло-рида] Это соединение использовали без дальнейшей очистки Пример 3 2 2'-Дитиобис[3-метилбензоилхлорид] Смесь 2,2'-дитиобис[3-метилбензойной кислоты] (2 9г, 8 бммоля) и хлористого тионила (40мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 2 6г 2,2'дитиобис[3-метилбензоилхлорида] Это соединение использовали без дальнейшей очистки Пример И 2 2'-Дитиобис[4-метилбензоилхлорид] Смесь 2,2'-дитиобис[4-метилбензойной кислоты] (3 8г, 11 Эммоля) и хлористого тионила (50мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной примере А, и получали 3 6г 2,2'дитиобис[4-метилбензоилхлорида] Это соединение использовали без дальнейшей очистки Пример К 2,2'-Дитиобис[5-метилбензоилхлорид] Смесь 2,2'-дитиобис[5-метилбензойной кислоты] (0 6г, 1 8ммоля) и хлористого тионила (10мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 0 Зг 2,2'дитиобис[5-метилбензоилхло-рида] Это соединение использовали без дальнейшей очистки Пример Л 2,2'-Дитиобис[6-метилбензоилхлорид] Смесь 2,2'-дитиобис[6-метилбензойной кислоты] (0 6г, 1 8ммоля) и хлористого тионила (10мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной примере А, и получали 0 Зг 2,2'дитиобис[6-метилбензоилхло-рида] Это соединение использовали без дальнейшей очистки Пример М 2 2'-Дитиобис[3-пиридинкарбонилхлорид] Смесь 2,2'-дитиобис[3-пиридинкарбоновой кислоты] (1 5г, 4 8ммоля) и хлористого тионила (20мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 1 Зг 2,2'-дитиобис[3-пиридинкарбонилхло-рида] Это соединение использовали без дальнейшей очистки Пример Н 4-(3-Оксо-ЗН-бензо[сі]изотиазол-2ил)бензолсульфонамид Раствор 60мл метиловогоспирта и 60мл тетрагидрофурана охлаждали до 0°С и к нему прибавляли по каплям 3 9г (30 Оммолей) хлоркарбонил-сульфенилхлорида Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут и обрабатывали 9 Ог (29 2ммоля) 2-тио-ІЧ-(4сульфамоилфенил)бензамида (см нижепредстав Пример П 2-Меркаптобензофенон К раствору г\І,М,М',г\Г-тетраметилендиамина (4 4г, 0 038моля) и тиофенола (2г, 0 018моля) в циклогексане (40мл) прибавляли по каплям нбутиллитий (24мл, 0 038моля) при комнатной температуре Суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 16 часов, после чего прибавляли по каплям ІЧ-метокси-ІЧ-метилбензамид (З Зг, 0 019моля) После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь прибавляли к холодной разбавленной водой соляной кислоте (1н) Продукт разделяли между этилацетатом и кислотным раствором Слои разделяли и органический слой промывали соляным раствором, сушили (сернокислым натрием), фильтровали и фильтрат подвергали концентрированию в вакууме Полученную жидкость подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле (75% гексан/ 25% этилацетат), получали 2 Зг указанного в названии соединения в виде вязкой желтой жидкости ЯМР (дейтерохлороформ) d 7 8 - 7 2 (м, 9Н), 4 2 (с, 1Н) мд Пример Р 2-Меркапто-5-хлорбензолсульфонамид К 34 Ог (015моля) 2,5-дихлорбензолсульфонамида в 200мл диметилформамида прибавляли 16 Ог (0 28моля) кислого сернистого натрия Смесь подвергали кипячению в течение 18 часов, затем охлаждали, концентрировали и твердый остаток отфильтровывали Отфильтрованный 52588 28 27 твердый остаток растворяли в горячей воде, до2 2'-Дитиобис[4'-сульфамоилбензанилид] водили рН до 4 0 и осадок отфильтровывали По(Общий метод) сле высушивания продукта получали 10 1 г указанРаствор 2,2'-дитиобисбензоилхлорида (5 Ог, ного в названии вещества, т пл 142-144°С 14 Оммолей) в 50мл дихлорметана прибавляли по каплям к раствору 4-(аминосульфонил)-анилина Пример С (6 2г, 36 Оммолей) в 125мл пиридина, охлажденно2-Хлор-5-нитробензамид го до 0°С Смесь перемешивали 18 часов при 0°С Смесь 2-хлор-5-нитробензойной кислоты и образовавшийся твердый осадок удаляли при (15 Ог, 74 Оммоля) в 200мл дихлорметана подверфильтрации, промывали 1н соляной кислотой, гали реакции при 24°С с хлорангидридом щавелеводой, сушили в вакууме, получали 7,6г техничевой кислоты (16 2мл, 186 0ммолей) и каталитического продукта Этот технический продукт (6 5г) ским количеством диметилформа-мида Через 3 суспендировали в 50мл диметилформамида/ 60мл часа растворитель удаляли в вакууме, а остаток этилового спирта, фильтровали и осаждали из заново растворяли в 200мл свежего дихлорметаотфильтрованного раствора при прибавлении на Раствор охлаждали до 0°С и в раствор барбо10мл 4% водного раствора бикарбоната натрия тировали аммиак в течение 5 минут, после чего Продукт отфильтровывали, промывали этиловым продукт осаждался из раствора Продукт отспиртом и водой, получали 4 Зг указанного в нафильтровывали и получали 6 8г 2-хлор-5звании соединения, т пл 311 -312°С, нитробензамида, т пл 174-175°С, ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид) ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид) d 8 2 (м, 2Н), 8 2 (с, 1Н), 7 8 - 7 9(м, 2Н) d 10 9 (с, 2Н), 7 7 - 8 0 (м, 12Н), 7 5 (м, 2Н), 7 4(м, 2Н), 7 3 (с, 4Н) Пример 1 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24