Біс(акридинкарбоксамід) та біс(феназинкарбоксамід) як протипухлинні агенти, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

(79%). Точка плавл. (СН2СІ2/гексан) 119-124°С. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 2,00(quin, J = 7,3 Гц, 4H, 2хСН2СН2СН2), 2,31 (s, ЗН, NCH3), 2,60(t, J = 7,4 Гц, 4Н, CH2N(CH3)CH2), 2,70(s, 6H, 2xCH3), 2,73(s, 6Н, 2хСН3), 3,70(q, J = 6,7 Гц, 4Н, 2xCH2NH), 7,16(d, J = 7,1 Гц, 2Н, Н-6), 7,40(d, J = 6,8 Гц, 2Н, Н-7), 7,61(dd, J = 8,1, 7,3 Гц, 2Н, Н-2), 8,06(dd, J = 8,3, 1,4іГц, 2Н, H-l), 8,81(s, 2H, H-9), 8,93(dd, J = 7,1, 1,5 Гц, 2H, Н-3), 11,81(br s, 2H, 2xCONH). Анал. (C39H41N5 O2) С, Η, Ν. Приклад 58. Приготування сполуки 58 таблиці 1 за схемою 1. Реакція 3-метилантранілінової кислоти і 2-бром-4-метилбензойної кислоти за умов прикладу 1 дають сиру N-(2-метил-6-карбоксифеніл)-4-метилантранілінову кислоту, яку циклізують у ППК, як це описано вище, і отримують 1,5-диметилакридон-4-карбонову кислоту (49% загалом). Точка плавл. (МеОН) 317318°С; 1Н ЯМР [(CD3)2SO] δ 2,51 (s, 3Н, СН3), 2,91 (s, 3H,CH 3), 7,07(d, J = 8,1 Гц, 1Н, Н-2), 7,20(t, J = 7,0 Гц, 1Н, Н-7), 7,51 (d, J = 7,0 Гц, 1Н, Н-6), 8,05(d, J = 7,7 Гц, 1Н, Н-3), 8,26 (d, J = 7,8 Гц, 1Н, Н-8), 12,45 (br s, 1H, СО2Н) . Анал. (C16H13NO 3) С, Н, N. Відновлення 1,5-диметилакридон-4-карбонової кислоти дає 5-диметилакридин-4-карбонову кислоту (98%). Точка плавл. (МеОН) 267°С (розкл..); 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 2,83(s, 3Н, СН3), 2,93(s, ЗН, СН3), 7,70(dd, J = 8,1, 7,2 Гц, 2Н, Н-2,7), 7,95(d, J=6,7 Гц, 1Н, Н-6), 8,25(d, J = 8,4 Гц, 1Н, Н-8), 8,67(d, J= 7,3 Гц, 1Н, Н-3 ), 9,63(s, 1H, Н-9), 17,55 (s, 1H, СО2Н). Анал. (C16H13NO 2) С, Н, N. Активування і з'єднання 1,5-диметилакридин-4-карбонової кислоти дають біс-[3-(1,5-диметилакридин-4карбоксамідо)пропіл]метиламін (58) (62%). Точка плавл. (СН2СІ2/гексан) 110-116°С (розкл.). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2,01(quin, J=6,9 Гц, 4Н, 2хСН2СН2СН2), 2,34(s, ЗН, NCH 3), 2,64(br t, 4H, CH 2N(CH3)NCH2), 2,77(s, 12H, 4xCH3), 3,69(q, J = 6,7 Гц, 4Н, 2xCH2NH), 7,36(dd, J = 8,4, 6,9 Гц, 2Н, H-7), 7,42(dd, J = 7,2, 0,8 Гц, 2H, H-6), 7,52(d, J = 6,8 Гц, 2H, H-8), 7,75(d, J= 8,4 Гц, 2H, H-2), 8,80(s, 2H, H-9), 8,8 (d, J = 8,6 Гц, 2H, H-3), 11,80(br.s, 2H, 2xCONH). Анал. (C39H41N5O 2 ,2H2 O) С, Н, N. Приклад 59. Приготування сполуки 59 таблиці 1 за схемою 1. Реакція 2-метил-5-хлороаніліну і 2-іодізофталінової кислоти в умовах прикладу 1 дає сиру [N-(2-метил5-хлорофеніл) ізофталінову кислоту, яку безпосередньо циклізують ППК і одержують 8-хлор-5метилакридон-4-карбонову кислоту (51% загалом). Точка плавл. (МеОН) 325-330°С. 1H ЯМР [(CD3)2] δ 2,50(s, 3Н, СН3; перекриття з піком ДМСО), 7,81 (d, J = 7,2 Гц, 1Н, Н-6), 7,38(t, J = 7,8Гц, 1Н, Н-2), 7,61(d, J = 7,7 Гц, 1Н, Н-7), 8,43-8,48(m, 2Н, Н-1,3), 12,18(br s, 1H, NH), 14,10(s, 1H, СО2Н). Анал.(Сl5Н10СlNO3) С, Η, Ν. Відновлення 8-хлор-5-метилакридон-4-карбонової кислоти, як це описано вище, дає 8-хлор-5метилакридин-4-карбонову кислоту (84%). Точка плавл. (МеОН) 259-260°С. 1Н ЯМР [(CD3)2SO] δ 2,81(s, 3Н, СН3), 7,86-7,95(m, 3Н, Н-1,2,3), 8,74(d, J = 8,4 Гц, 1Н, Н-6), 8,80(d, J=7,0 Гц, 1Н, Н-7), 9,70(s, 1H, Н-9), 16,83 (s, 1H, СО2Н). Анал. (C 16H10CINO2) С, Н, N. Активування і з'єднання 8-хлор-5-метилакридин-4-карбонової кислоти дають біс[3-(8-хлор-5метилакридин-4-карбоксамідо)пропіл]метиламін (59) (81%). Точка плавл. (СН2СІ2/гексан) 212-215°С. 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,98(quin, J=7,3 Гц, 4Н, 2xOH2CH2CH2), 2,02(s, 3Н, NCH 3), 2,60(t, J = 7,4 Гц, 4H, CH2N(CH3)NCH 2), 2,67(s, 6H, 2xCH3), 3,70(q, 4H, 2xCH2NH), 7,28(dd, J = 7,7, 0,9 Гц, 2Н, H-7), 7,32(d, J = 7,4 Гц, 2Н, H-6), 7,65(dd, J = 8,3, 7,2 Гц, 2Н, H-2), 8,07(dd, J= 8,6, 1,5 Гц, 2Н, H-1), 8,96 (dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 2H, H3), 9,01 (s, 2H, H-9), 11,41(t, J = 5,3 Гц, 2Н, 2xCONH). Анал. (C37H35CI 2N2O 5·0,5H2O) C, H, N, Cl. Приклад 60. Приготування сполуки 60 таблиці 1 за схемою 2. Суміш 7,5г (50ммоль) 3-метилантранілінової кислоти, 19,2г (65ммоль) метил-4-хлор-2-іодбензоату, Сu і СuІ (каталітичного) у 20мл 2,3-дибутанолу підігрівають з бензолом (30мл) у масляній ванні. Після відгонки бензолу додають 50мл етилморфоліну і суміш з перемішуванням гріють при 110°С протягом 18год., після чого розводять розведеною НСІ, екстрагують у EtOAc і фільтрують, щоб видалити солі Сu. Органічний шар відокремлюють, екстрагують у розведений NH4OH і осаджують амінову сіль продукта. Осад збирають і перемішують у розведеній НСІ, суміш фільтрують і промивають водою, одержуючи 6,6г (41%) 2-[[(5-хлор-2метоксикарбоніл)феніл]аміно]-3-метилбензойної кислоти. Точка плавл. (МеОН) 187-188,5°С. 1Н ЯМР [(CD3)2SO] δ 2,10(s, 3Н, СН3), 3,87(s, 3Н, ОСН3), 6,12(d, J = 2,0 Гц, 1Н, Н-6'), 6,79(dd, J = 8,6, 2,0 Гц, 1Н, Н-4'), 7,29(t, J = 7,6 Гц, 1Н, Н-5), 7,52(d, J = 7,4 Гц, 1Н, Н-4), 7,74(d, J=7,4 Гц, 1Н, Н-6), 9=7,89(d, J=7,4 Гц, 1Н, Н-3'), 9,9 (br s, 1H, NH). Анал. (C16H14CINO4) С, Η, Ν, CI. Розчин 6,0г (18,8ммоль) 2-[[(5-хлор-2-метоксикарбоніл)феніл]аміно]-3-метилбензойної кислоти у 100мл сухого ТГФ обробляють CDI (6,0г, 37,6ммоль) при 20°С протягом 18год. і розчин краплями додають до суспензії NaBH 4 (0,69г, 5еквів.) у 50мл води. Після завершення реакції (30хвил., перевіряти ТШХ) суміш гасять розведеною соляною кислотою і екстрагують у СН 2СІ2. Відфільтрований шар СН 2СІ2 висушують і одержують сирий продукт, який хроматографують на силікагелі з градієнтним елюентом МеОН/СН 2СІ2 і одержують 1,0г (17%) 4-хлор-2-[N-(2-гідроксиметил-6-метил)феніламіно]бензоату. Точка плавл. (СН2СІ2/гексан) 114-115°С. 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,78(br s, 1H, OH), 2,18(s, 3Н, СН3), 3,92(s, 3Н, СН2СН3), 4,54(dd, J= 12,8, 4,3 Гц, 1Н, СНОН), 4,67(dd, J = 12,8, 4,3 Гц, 1Н, СНОН), 6,01(d, J = 2,0 Гц, 1Н, Н-3), 6,63(dd, J = 8,3, 2,0 Гц, 1Н, Н-5), 7,24-7,29(m, 2H, 2ArH), 7,35-7,39(m, 1H, АrН), 7,89 (d, J = 8,6 Гц, 1Н, Н-6), 9,22(s, 1H, NH). Анал. (C16H16CINO 3) С, Н, N. Розчин 0,72г (2,35ммоль) 4-хлор-2-[N-(2-гідроксиметил-6-метил)феніламіно]-бензоату у 100мл ЕtOАс протягом 7год. гріють під зворотним холодильником з MnO2 (1 г). С уміш фільтрують через броунмілерит, щоб видалити залишки Μn, а розчинник випаровують і залишок фільтрують через силікагелеку колонку у СН2СІ2, що дає 0,7г (98%) метил-4-хлор-2-[N-(2-форміл-6-метил)феніламіно]бензоату. Точка плавл. (МеОН/Н 2О) 81-82°С. 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2,23(s, 3Н, СН3), 3,95(s, 1Н, СО2СН3), 6,27(d, J = 2,0 Гц, 1Н, Н-3), 6,70(dd, J = 8,7, 2,0 Гц, 1Н, Н-5), 7,37(t, J = 7,6 Гц, 1Н, Н-4'), 7,58(d, J = 7,9 Гц, 1Н, Н-5'), 7,81( dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 1Н, Н-3'), 7,92(d, J = 8,6 Гц, 1Н, Н-6), 9,68(br s, 1H, NH), 10,15(s, 1H, СНО). Аналіз для метил-4-хлор-2-[N(2-форміл-6-метил)феніламіно]бензоату. Анал. (C16H14CINO 3)C, Η, Ν. Розчин 0,65г (2,1ммоль) 4-хлор-2-[N-(2-форміл-6-метил)феніламіно]бензоату у 8мл трифтороцтової кислоти перемішують протягом 4год. при 40°С у атмосфері азоту. Надлишок реагенту видаляють під зниженим тиском при 40°С, залишок суспендують у 2N NaOH (25мл) і ЕtOН (18мл) і гріють протягом 1год. до утворення прозорого розчину. Охолоджену реакційну суміш нейтралізують АсОН, утворений осад збирають, промивають водою і висушують, одержуючи 0,56г (96%) 1-хлор-5-метилакридин-4-карбонової кислоти. Точка плавл. (МеОН/Н2 О) 260°С (розкл.). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2,93 (s, 3Н, СН3), 7,64(dd, J = 8,4, 7,9 Гц, 1Н, Н-7), 7,83-7,86(m, 2H, Н-2 & Н-6 або Н-8), 8,08(d, J = 8,6 Гц, 1Н, Н-8 або Н-6), 8,84(d, J = 7,8 Гц, 1Н, Н-3), 9,4(s, 1Н, Н-9), 17,26(s, 1H, СО2Н). Анал. (C15H10CINO 2) С, Н, N. Активування і з'єднання 1-хлор-5-метилакридин-4-карбонової кислоти, як це описано вище, дають біс[3(1-хлор-5-метилакридин-4-карбоксамідо)пропіл]-метиламін (60) (84%). Точка плавл. (СН2СІ2/гексан) 156158,5°С. 1Н ЯМР (CDCI3 ) δ 1,83(quin, J = 7,2 Гц, 4H, 2хСН2СН2СН2), 2,32(s, 3 Η, NCH3), 2,60(t, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2,74(s, 6H, 2xCH3), 3,68(q, J = 6,7 Гц, 4Н, 2xCH2NH), 7,38(dd, J = 8,3, 6,8 Гц, 2Н, H-7), 7,52(d, J =6,8 Гц, 2Н, H-6), 7,65(d, J = 8,0 Гц, 2Н, H-2), 7,76(d, J = 8,5 Гц, 2Н, H-8), 8,80(d, J =8,0 Гц, 2H, H-3), 9,04(s, 2H, H-9), 11,50(br s, 2H, 2xCONH). Аналіз для біс[3-(1-хлор-5-метилакридин-4карбоксамідо)пропіл]метиламіну (60). Анал. (C37H35CI2N 5O2) С, Η, Ν, СІ. Приклад 61. Приготування сполуки 61 таблиці 1. Активування і з'єднання відомої (Rewcastle et al. J. Med. Chem., 1987, 30, 843) 3-метилфеназин-1карбонової кислоти дають біс[2-(3-метилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл]метиламін (61) у вигляді жовтої твердої речовини (84%). Точка плавл. 75-78°С (СН2СІ2/n-гексан). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2,03(quin, J = 7,0 Гц, 4Н, 2хСН2СН2СН2), 2,37(s, 3Н, NCH3), 2,67(d, J = 0,9 Гц, 6H, 2хСН3), 2,73(t, J = 7,2 Гц, 4Н, CH2N(CH3)CH2), 3,73(q, J= 6,3 Гц, 2H, 2xCH 2NH), 7,62-7,70(m, 4H, H-7 і Н-8), 7,98-8,03(m, 6 Η, Н-6, Н-9 і Н-2 або Н-4), 8,73(d, J = 2,1 Гц, 2Н, Н-2) і 10,88(br t, J = 5,2 Гц, 2Н, 2xCONH), MCBP (FAB+) m/z, за розрахунком для C35H36N7O 2 586,2930 (MH+), одержано 586,2931. Анал. (С35Н35N7O 2) С, Н, N. Приклад 62. Приготування сполуки 62 таблиці 1. Активування і з'єднання відомої (Rewcastle et al. J. Med. Chera., 1987, 30, 843) 3-хлорфеназин-1карбонової кислоти дають біс[(3-хлорфеназин-1-карбоксамідо)пропіл]-метиламін (62)у вигляді жовтої твердої речовини (76%). Точка плавл. 169-170°С (СН2СІ2/n-гексан). 1H ЯМР (CDCI3) δ 2,02(quin, J = 6,9 Гц, 4Н, 2хСН2СН2СН2), 2,36(s, 3Н, NCH3), 2,72(t, J= 7,3 Гц, 4Н, 2xCH2NCH3), 3,71 (q, J= 6,3 Гц, 2H, 2xCH2NH), 7,69-7,76(m, 4H, H-7 і H-8), 7,94-8,00(m, 4H, H-6 і Н-9), 8,20(d, J = 2,5 Гц, 2Н, H-4), 8,74(d, J = 2,5 Гц, 2Н, H-2) і 10,65(br t, J = 5,2 Гц, 2Н, 2xCONH), MCBP (FAB+) m/z, за розрахунком для C33H2935CI 2N7O 2 626,1838 (MH+), одержано 626,1824. Анал. C33H29CI 2N7O 2.H2O) С, Η, Ν. Приклад 63. Приготування сполуки 63 таблиці 1. Активування і з'єднання відомої (Rewcastle et al. J. Med. Chem., 1987, 30, 843) 2-хлорфеназин-1карбонової кислоти дають біс[3-(2-хлорфеназин-1-карбоксамідо)пропіл]метиламін (63) у вигляді жовтої твердої речовини (45%). Точка плавл. 206-207°С (СН2СІ2/n-гексан). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,83 (quin, J = 6,0 Гц, 4Н, 2хСН2СН2СН2), 2,17(s, 3Н, NCH3), 2,72(t, J = 6,1 Гц, 4H, CH 2N(CH3)CH2), 3,67(q, J = 6,0 Гц, 2Н, 2xCH 2NH), 7,03(br t, J = 5,9 Гц, 2Н, 2xCONH), 7,47(d, J = 9,4 Гц, 2Н, H-3 або Н-4), 7,60-7,68(m, 4H, H-7 і H-8), 7,89(d, J = 9,3 Гц, 2H, H-4 або H-3), 7,91-7,97(m, 4H, H-6 і H-9); MCBP (FAB+) m/z, за розрахунком для C33H2935CI 2N702 626,1838 (МН+), одержано 626,1854. Анал. (C33H29CI2N7 O2) С, Η, Ν. Приклад 64. Приготування сполуки 64 таблиці 1. Активування і з'єднання відомої (Rewcastle et al. J. Med. Chem., 1987, 30, 843) 8-хлорфеназин-1карбонової кислоти дають біс[3-(8-хлорфеназин-1-карбоксамідо)-пропіл]метиламін (64) у вигляді блідожовтої твердої речовини (85%). Точка плавл. 210-212°С (СН2СІ2/n-гексан). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2,04(quin, J = 7,0 Гц, 4H, 2хСН2СН2СН2), 2,39(s, 3Н, NCH3), 2,73(t, J= 7,2 Гц, 4Н, CH2N(CH3)CH2), 3,74(q, J= 6,3 Гц, 4H, 2xCH2NH), 7,56(dd, J= 9,2, 2,4 Гц, 2Н, H-7), 7,92(dd, J = 8,7, 7,2 Гц, 2Н, H-3), 7,98(d, J = 9,2, 2H, H-6), 8,03(d, J = 2,2 Гц, 2Н, H-9), 8,26(dd, J = 8,7, 1,5 Гц, 2Н, H-4), 8,92(dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 2H, Н-2) і 10,64(br t, J = 5,2 Гц, 2Н, 2xCONH); MCBP (FAB+) m/z, за розрахунком для С 3зН3035СІ 2 М7О 2 626,1838 (МН+), одержано 626,1860. Анал. (С33Н30Сl2N7О 2) С, Η, Ν, СІ. Приклад 65. Приготування сполуки 65 таблиці 1. Реакція 2-бром-3-нітробензойної кислоти з 2,5-ксилідином дає 2-(2,5-диметилфеніламіно)-3нітробензойну кислоту (65%). Точка плавл. (бензол/ацетон) 215-217°С. 1Н ЯМР [(CD3)2SO] δ 2,10(s, ЗН, CH3), 2,23(s, 3Н, CH3), 6,53(s, 1H , Н-6'), 6,7^(d, J = 7,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,02(t, J = 8,0 Гц, 1Н, Н-5), 7,11(d, J = 7,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,03(dd, J-8,1, 1,4 Гц, 1Н, Н-6), 8,22( dd, J = 7,7, 1,5 Гц, 1Н, Н-4), 9,84(br s, 1H, NH), 13,8(br s, 1H, СО2Н). Анал. (C15H 14N2O 4) С, Н, N. Відновлювальне замкнення кільця у одержаній кислоті дією NaOC 2H5/NaBH дає 6,9-диметилфеназин-1карбонову кислоту (64%). Точка плавл. (МеОН) 246-247°С. 1Н ЯМР [(CD3)2SO] δ 2,78(s, 3Н, СН3), 2,83(s, 3Н, СН3), 7,80(d, J = 7,0 Гц, 1Н, Н-7 або Н-8), 7,84(s,d, J = 7,0 Гц, 1Н, Н-7 або Н-8), 8,12(dd, J = 8,5, 7,2 Гц, 1Н, Н3), 8,56(d, J = 8,7 Гц, 1Н, Н-4), 8,66(d, J = 7,0 Гц, 1Н, Н-2), 15,24(br s, 1H, СО2Н). Анал. (C15H 12N2O 2) С, Н, N. Активування і з'єднання одержаної кислоти дають біс[3-(6,9-діметилфеназин-1карбоксамідо)пропіл]метиламін (65) у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини (53%). Точка плавл. 97101°С (СН2СІ2/n-гексан). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2,02(m, 4Н, 2хСН2СН2СН2), 2,34(s, 3Н, NCH3), 2,60-2,68(br m, 4H, CH2NCH3)CH2), 2,68(s, 6H, 2xArCH 3), 2,78(s, 6H, 2xArCH3), 3,70(q, J = 6,6 Гц, 4H, 2xCH2NH), 7,32-7,40(m, 4H, Н-7 і Н-8), 7,86(dd, J = 8,6, 7,2 Гц, 2Н, H-3), 8,28(dd, J = 8,7, 1,5 Гц, 2Н, H-4), 8,90(dd, J =7,1, 1,5 Гц, 2Н, H-2) і 11,00(br s, 2H, 2xCONH); MCBP (FAB+) m/z, за розрахунком для C37H40N7O 2; 614,3243 (MH+), одержано 14,3237. Анал. (С37Н40N7 O2 ·0,5Н2O) С, Н, N. Приклад 66. Приготування сполуки 66 таблиці 1. Суміш 8,63г (61,0ммоль) 5-хлор-2-метиланіліну, 10,0г (41,0ммоль) 2-бром-3-нітробензойної кислоти, СuСІ (0,5g) і порошку міді (0,1г) у 25мл бутан-2,3-діолу і 15мл N-етилморфоліну гріють з перемішуванням при 70°С протягом 18год. Реакційну суміш розводять 0,5М NH4OH (500мл), потім фільтрують через Celite. Оранжевий фільтрат повільно додають з перемішуванням до розчину 2N НСІ, утворений жовтий осад збирають фільтруванням, суша ть і рекристалізацією одержують 2-[(5-хлор-2-метил)феніламіно]-3-бензойну кислоту у вигляді яскраво-жовтої кристалічної твердої речовини (70%). Точка плавл. 228-230°С (EtOAc/nгексан). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2,35(s, 3Н, СН3), 6,79(d, J = 2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 6,96-7,00(m, 2H, Н-4' і Н-5'), 7,15(d, J = 8,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,07(dd, J = 8,1, 1,8 Гц, 1Н, Н-4 або Н-6), 8,24(dd, J = 7,9, 1,7 Гц, 1Н, Н-6 або Н-4) і 9,51 (s, 1H, СООН). Анал. (С14H11Сl2N2O 4) С, Н, N. Розчин 3,59г (11,7ммоль) 2-[(5-хлор-2-метил)феніламіно]-3-бензойної кислоти і NaBH4 (2,62г, 68,8ммоль) у 2М NaOH гріють під зворотним холодильником протягом 8год. Реакційну суміш охолоджують і підкислюють АсОН, одержуючи осаджену сиру феназинову кислоту. Тверду речовину збирають і рекристалізують, одержуючи 6-хлор-9-метилфеназин-1-карбонову кислоту у вигляді гірчично-жовтих голок (45%). Точка плавл. 255-257°С (ацетон). 1Н ЯМР [(CD3)2SO] δ 2,86(s, 3Н, CH3), 7,90(dd, J = 7,4, 1,1 Гц, 2Н, АrН), 8,11-8,18(m, 2Н, АrН), 8,57-8,61(m, 2Н, АrН) і 14,52(br s, 1Н, СООН). Анал. (C14H9CIN2O 2) С, Η, Ν, CI. Одержану 6-хлор-9-метилфеназин-1-карбонову кислоту активують і з'єдн ують, одержуючи біс[(6-хлор-9метилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл]метиламін (66) у вигляді зелено-жовтої твердої речовини (84%). Точка плавл. 200-202°С (СН2СІ2/n-гексан). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,97(quin, J = 7,2 Гц, 4H, 2 хСН2СН2СН2), 2,31 (s, 3Н, NCH3), 2,59(t, J = 7,1 Гц, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2,76(s, 6H, 2xArCH3), 3,69(q, J = 6,7 Гц, 4Н, 2xCH2NH), 7,50(dd, J = 7,6, 1,0 Гц, 2Н, H-8), 7,78(d, J = 7,5 Гц, 2Н, H-7), 7,93(dd, J = 8,7, 7,2 Гц, 2Н, H-3), 8,41(dd, J= 8,7, 1,5 Гц, 2Н, H-2), 8,94(dd, J = 7,1, 1,5 Гц, 2Н, H-4), 10,72(br s, 2H, 2xCONH). MCBP (FAB+) m/z, за розрахунком для C35H3435CI2N7 O2 654,2151 (MH+), одержано 654,2159. Анал. (C35H34CI 2N7O 2,0,5H2O) С, Η, Ν.) Приклад 67. Приготування сполуки 67 таблиці 1. Активування і з'єднання відомої (Rewcastle et al. J. Med. Chem., 1987, 30, 843) 4-метилфеназин-1карбонової кислоти дають біс[(4-метилфеназин-1-карбоксамідо)-, пропіл]метиламін (67) у вигляді яскравожовтої твердої речовини (78%). Точка плавл. 218-220°С (СН2СІ2/n-гексан). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2,04(quin, J = 7,0 Гц, 2H, 2хСН2СН2СН2), 2,38(s, 3 Η, NCH 3), 2,75(t, J= 7,3 Гц, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2,90(s, 6 Η, 2xCH3), 3,71 (q, J= 6,3 Гц, 4Н, 2xCH2NH), 7,58(ddd, J= 8,6, 6,7, 1,3 Гц, 2Н, ArH), 7,65(ddd, J= 8,6, 6,6, 1,4 Гц, 2Н, ArH), 7,70(dd, J= 7,2, 1,0 Гц, 2Н, ArH), 7,94(dd, J = 8,6, 0,9 Гц, 2Н, ArH), 8,00(d, J =|8,7 Гц, 2Н, ArH), 8,77(d, J = 7,3 Гц, 2Н, ArH) і 10,88(br s, 2H, 2xCONH). MCBP (FA$+) m/z, за розрахунком для С 35Н36N7O 2 586,2930 (МН+), одержано 586,2922. Анал. (C35H36N7 O2 .2. 5Н2О; С, Н, N. Приклад 68. Приготування сполуки 68 таблиці 1. Активування 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти і з'єднання з N,N'-бic(3-амінопропіл)етилендіаміном дають біс [3-(-9-метилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл]-1,2-етилендіаміне (68) у вигляді гумоподібної речовини, яку перетворюють у дигідрохлоридну сіль (10%). Точка плавл. (МеОН) 276°С. 1H ЯМР (D2O) δ 2,07(quin, J = 6,7 і'гц, 4Н, 2хСН2), 2,82(s, 6H, 2xArCH3), 3,17(m, 4H, 2хСН2), 3,31 (br s, 4H, 2хСН2), , 3,65;(t, J = 6,6 Гц, 4Н, 2хСН2), 7,87(т, 4Н, 4kсАrН), 7,96-8,00(т, 4Н, 4kсАrН), 8,27-8,30(т, 2Н, 2 xArH), 8,60(d, J= 7,2 Гц, 2Н, 2xArH). MCBP (FAB), за розрахунком для С 35Н38N8O 2 615,3196, одержано 615,3196. Приклад 69. Приготування сполуки 69 таблиці 1. Активування 6,9-диметилфеназин-1-карбонової кислоти і з'єднання з тріетилен-тетрааміном дають біс[2-(6-9-диметилфеназин-1-карбоксамідо)етил]-1,2-етилендіамін (69) (99%). Точка плавл. (дигідрохлоридна сіль з МеОН) 299°С (розкл.). 1Н ЯМР (CF 3CO2D) δ 3,06(s, 6Н, 2хСН3), 3,09(s, 6Н, 2хСН3), 3,87(br s, 4H, 2хСН2), 3,9t(br s, 4Н, 2 хСН2), 4,27(br s, 4Н, 2хСН2), 8,20(d, J = 7,3 Гц, 2Н, Н-7 або Н-8), 8,24(d, J = 7,3 Гц, 2Н, Н-7 або Н-8), 8,43(t, J = 8,1 Гц, 2Н, Н-3), 8,96(d, J = 8,8 Гц, 2Н, Н-4), 9,02(d, J= 7,3 Гц, 2Н, Н-2). Анал. (C36H40CI 2N8O 2) С, Н, N. Приклад 70. Приготування сполуки 70 таблиці 1. Активування 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти і з'єднання з N,N'-бic(3-амінопропіл)бутандіаміном дають біс[2-(-9-метилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл]-1,4-бутандіамін (70) (73%). Точка плавл. (СН2СІ2/гексан) 86-90,5°С. 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,53(quin, J = 3,2 Гц, 4H, 2хСН2), 1,97(quin, J= 7,0 Гц, 4Н, СН2), 2,62 (t, J= 6,2 Гц, 4Н, 2хСН2), 2,79(t, J= 7,0 Гц, 4Н, 2хСН2), 2,88(s, 6Н, 2хСН3), 3,74(q, J= 6,6 Гц, 4Н, 2хСН2), 7,71-7,78(171, 4Н, ArH), 7,93(dd, J = 8,7, 7,2 Гц, 2Н, Н-3), 8,08(d, J =7,9, 0,8 Гц, 2Н, ArH), 8,34(dd, J= 8,7, 1,5 Гц, 2H, Н-4), 8,96(dd, J = 7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-2), 11,05(t, J = 5,2 Гц, 2Н, 2xCONH). Анал. (Ο38Η42Ν8O 2·1,5Η2Ο) С, Н, N. Приклад 71. Приготування сполуки 71 таблиці 1. Активування 5-метилакридин-4-карбонової кислоти і з'єднання з тріетилен-тетрааміном дають біс[3-(5метил-акридин-4-карбоксамідо)етил]-1,2-етилендіамін (71) (76%). Точка плавл. (СН2СІ2/гексан) 167-170°С. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 2,08(s, 6H, 2xCH 3), 2,85(s, 4H, 2xCH 2), 2,99(t, J = 6,2 Гц, 4H, 2хСН2), 3,74(q, J = 6,1 Гц, 4Н, 2хСН2), 7,39(001, J = 8,4, 6,8 Гц, 2Н, Н-2), 7,57- 7,61 (m, 4Н, Н-6 & Н-7), 7,75(d, J = 8,7 Гц, 2Н, Н-8), 8,02(dd, J = 8,4, 1,5 Гц, 2Н, Н-1), 8,68(s, 2Н, Н-9), 8,91(dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,81(t, J = 5,5 Гц, 2Н, 2xCONH). Анал. (C36H36N6 O2) С, Н, N. Приклад 72. Приготування сполуки 72 таблиці 1. Активування акридин-4-карбонової кислоти і з'єднання з тріетилентетрааміном дають біс[3-(акридин-4карбоксамідо)етил]-1,2-етилендіамін (72) (72%). Точка плавл. (СН2СІ2/гексан) 170-171°С. 1Н ЯМР (CDCI3) 82,91(s, 8Н, 4хСН2), 3,53(q, J = 5,4 Гц, 4Н, 2 хСН2), 7,53(t, J = 7,4 Гц, 2Н, ArH), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,1 Гц, 2Н, ArH), 7,81-7,85(m, 2H, ArH), 8,03(d, J = 8,3 Гц, 2Н, ArH), 8,22(d, J = 8,9 Гц, 2Н, ArH), 8,26(dd, J = 8,5, 1,4 Гц, 2Н, ArH), 8,64(dd, J = 7,1, 1,6 Гц, 2Н, Н-3), 9,87(s, 2Н, Н-9), 11,56(t, J = 5,0 Гц, 2Н, 2xCONH). Аналіз (C34H32N6 O2, 2H2O) С, Η, Ν. Приклад 73. Приготування сполуки 73 таблиці 1. Активування відомої (Rewcastle et al. J. Med. Chem., 1987, 30, 843) 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти і з'єднання з N,N'-бic(2-aаміноетил)-1,3-пропандіаміном дають біс[(9-метилфеназин-1карбоксамідо)етил]-1,3-пропандіамін, (73) у вигляді жовтої твердої речовини (68%). Точка плавл. 194-195°С (СН2СІ2/n-гексан). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,73(quin, J = 6,9 Гц, 2H, СН2СН2СН2), 2,79(t, J = 6,9 Гц, 4Н, 2хСН2), 2,88(s, 6Н, 2хАгСН3) , 2,97(t, J = 6,2 Гц, 4Н, 2хСН2), 3,75(q, J = 6,0 Гц, 4Н, 2хСН2), 7,64-7,69(т, 2Н, ArH), 7,72(dd, J= 8,6, 6,8 Гц, 2Н, ArH), 7,93(dd, J = 8,7, 7,2 Гц, 2Н, ArH), 8,04(dd, J = 8,7, 0,9 Гц, 2Н, ArH), 8,33(dd, J = 8,7, 1,5 Гц, 2Н, ArH), 8,96(dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 2Н, ArH) і 11,06(br t, J = 5,3 Гц, 2Н, 2 xCONH). MCBP (FAB+) m/z, за розрахунком для С 35Н37N8О 2 601,3039 (МН+), одержано 601,3043. Анал. (С35Н36 Ν 8Ο2 ·0,5Η2O) С, Η, Ν. Приклад 74. Приготування сполуки 74 таблиці 1. Активування 6-хлор-9-метилфеназин-1-карбонової кислоти, як це описано вище, і з'єднання з тріетилентетрааміном дають біс [2-(6-хлор-9-метилфеназин-1-карбоксамідо)етил]-1,2-етилендіамін (74) у вигляді жовтої твердої речовини (6%). Точка плавл. 301°С (розкл.) (сіль НСІ) (МеОН/ЕtOАс). 1Н ЯМР (CF3CO2D) δ 3,87(br s, j 4H, 2xCH 2NH), 4,04(br s, 4H, 2xCH2NH), 4,09(s, 6H, 2xCH 3), 4,29(br s, 4H, 2xCONHCH2), 8,25(br d, J = 7,9 Гц, 2H, ArH), 8,44(br d, J = 7,7 Гц, 2H, ArH), 8,53(br s, 2H, ArH), 9,03(br d, J = 8,7 Гц, 2H, ArH) і 9,09(br s, 2H, ArH); MCBP (FAB+) m/z, за розрахунком для C34H3335CI2N8 O2 655,2104 (MH+), одержано 655,2075. Приклад 74а. Приготування сполуки 74а таблиці 1. N,N'-диметил-N,N'-біс(ціанометил)етилендіаміне синтезують відомим способом (Alcock et al., J. Chem Soc. Dalton Trans. 1987, 2643). Цю сполуку гідрують на нікелі Рейні у абсолютному ЕtOН, насиченому сухим аміаком, протягом 5 днів при 20°С (нікель Рейні додають за потребою). Через Celite видаляють каталізатор і випаровуванням розчинника одержують 4,6г (88%) по суті чистого Ν,Ν'-диметил-N,N'-біс(2аміноетил)етилендіаміну (4,6g, 88%) (1Н ЯМР (CDCI3) δ 2,24(s, 6Н, 2хСН3), 2,43(br s, 4Н, 2хСН2), 2,49(s, 2Н, 2хСН2), 2,73(br s, 2H, 2хСН2)), який використовують безпосередньо. 1г (4,2ммоль) 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти і 1,36г (8,4ммоль) CDI у 10мл ДМФ перемішують при 50-60°С протягом 1год., потім охолоджують до 20°С. Додають 20мл сухого бензолу і 2г Sephadex LH-20 і суміш перемішують при 20°С протягом 1год. і потім фільтрують через Celite, щоб видалити Sephadex. Фільтрат випаровують під зниженим тиском до сухості, залишок розчиняють у 15мл сухого ТГФ і охолоджують у суміші льоду з сіллю. Додають 0,36г (2,1ммоль) Ν,Ν'-диметил-N,N'-біс(2аміноетил)етилендіаміну, і суміш перемішують до досягнення температури 20°С. Після цього додають 50мл води і під зниженим тиском випаровують ТГФ. Осад відфільтровують і промивають водним Na2CO3. (3x50мл) і водою, потім розчиняють у СН 2СІ2 (100мл) і висушують (Na2SO4). Випаровування розчинника дає сирий продукт, який хроматографують на силікагелі з градієнтним елюентом (1-6% МеОН у СН 2СІ2) і одержують 74а у вигляді масла (1,1g, 78%). 1Н ЯМР (CDCI3) 2,33(s, 6Н, 2xNCH3), 2,63(br s, 4H, CH3NCH2CH2NCH3), 2,74(t, J = 6,5 Гц, 4Н, CONHCH 2CH2), 2,83(s, 6H, 2xArCH 3), 3,73(q, J = 6,2 Гц, 4Н, 2xCONHCH2), 7,61 (d, J = 6,7 Гц, 2Н, H-8), 7,68(010, J = 8,7, 6,8 Гц, 2Н, H-7), 7,89(dd, J = 8,7, 7,2 Гц, 2Н, H-3), 7,98(d, J = 8,7 Гц, 2Н, H-6), 8,26(dd, J = 8. , 1,5 Гц, 2Н, H-4), 8,89(dd, J = 7,0, 1,5 Гц, 2H, H-2), 10,85(t, J = 5,2 Гц, 2Н, 2xCONH). Приклад 75. Приготування сполуки 75 таблиці 1. N-(тркт-бутоксикарбоніл)-3,3'-діаміно-N-метилдипропіламін готують, як це описано у Huang T.L, Dredar S.A., Manneh V.A., Blankenship J.W., Fries D.S., J. Med. Chem., 1992, 35, 2414-2418 . Розчин 2,51г (11,5ммоль) ді-трет-бутилдикарбонату у 15мл ТГФ протягом 1,5год. додають до розчину 3,3'-діаміно-Nетилдипропіламіну (5,00g, 34,4ммоль) у 15мл ТГФ при 0°С (лід/вода). Реакційну суміш перемішують протягом ще 18год. при кімнатній температурі, розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок розділяють між NaCI (насич.) (100мл) і СН2СІ2 (200мл). Шар СH2Cl2 промивають ще однією порцією розчину NaCl (100мл), висушують (Na2SO4), і видаливши під зниженим тиском розчинник, одержують 2,58г (46%) Ν(трет-бутоксикарбоніл)-3,3'-діаміно-N-метилдипропіламіну (2,58g, 46%) у вигляді прозорого в'язкого масла. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 1,44[br s, 9 Η, C(CH3)3], 1,58-1,67(m, 6H, 2хСН2СН2СН2 і NH2), 2,22(s, 3Н, NCH3), 2,342,40(m, 4H, 2xCH2NCH3), 2,74(t, J = 6,9 Гц, 2H, CH2NH2), 3,12-3,21(br m, 2H, CH2NHBOC) і 5,37(br s, 1H, NHBOC). 494мг (2,24ммоль) феназин-1-карбонової кислоти готують, як це описано у літературі (Rewcastle, G.W., Denny, W.A., Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987, 30, 843-857) і уводять у реакцію з 544мг (3,36ммоль) CDI у сухому ДМФ (15мл) протягом 2,5год. при 30°С. Під зниженим тиском видаляють ДМФ і утворену жовту тверду речовину розчиняють у 40мл суміші петролейного етеру і СН 2СІ2 (3:1). Після охолодження відкристалізовують сирий імідазолід, який суспендують у 20мл ТГФ, охолоджують до 0°С (лід/вода) і додають розчин 659мг (2,69ммоль) N-трет-бутоксикарбоніл)-3,3'-діамін-N-метилдипропіламіну у 20мл ТГФ. Реакційну суміш залишають на 2год. для перемішування при 0°С,розчинник видаляють під зниженим тиском і утворене жовте масло розділяють між СН 2СІ2 (200мл) і 1 Μ (Na2CO3 (200мл). Шар СН 2СІ2 висушують Na2SO4 під зниженим тиском видаляють розчинник, а жовто-зелене масло, що утворилось, очищують хроматографією на глиноземі (0,25% МеОН у СН 2СІ2), одержуючи 992мг (98%) Ν-1-(3-{Ν-метилN-[N-(трет-бутоксикарбоніл)-3-амінопропіл]}амінопропіл)-феназин-1-карбоксаміду у вигляді жовто-зеленого масла, яке використовують безпосередньо. 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,41 (br s, 9H, С(СН3)3), 1,44(br s, 2H, CH2CH2CH2NHBOC), 1,95-2,04(m, 2H, CH 2CH2CH2NHCOAr), 2,18(s, 3H, NCH 3), 2,46(t, J = 6,7 Гц, 2Н, CH2CH2CH2NHBOC), 2,56(t, J = 7,2 Гц, 2H, CH 2CH2CH2NHCOAr), 3,20(m, 2H, CH2NHBOC), 3,74(q, J = 6,2 Гц, 2H, CH2NHCOAr), 5,45(br s, 1H, NHBOC), 7,89-8,00(m, 3 H, ArH), 8,22-8,26(m, 1H, ArH), 8,28-8,32(m, 1H, ArH), 8,40(dd, J = 8,7, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 9,02(dd, J = 7,1, 1,5 Гц, 1Н, ArH) і 11,03(brs, 1H, CONH). До розчину 545мг (1,21ммоль) одержаного захищеного (ВОС) аміну у 8мл СН 2СІ2 додають 8мл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. і перевіряють завершення реакції за допомогою ТШХ. Під зниженим тиском видаляють усі розчинники і маслянистий залишок розділяють між СН2СІ2 (100мл) і 1М (Na2CO3) (100мл). Водний шар екстрагують СН 2СІ2 (4x100мл), усі екстракти об'єднують і висушують (Na2SO4). Видалення під зниженим тиском розчинника дає 392мг (92%) Ν-1-{3-[Ν-метил-Ν-(3-амінопропіл)]амінопропіл}феназин-1-карбоксаміду у вигляді зелено-жовтого масла, яке використовують безпосередньо. 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,61-1,67(171, 4Н, CH2CH2CH2NH2), 2,00(quin, J = 7,1 Гц," 2Н, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,29(s, 3H, NCH 3), 2,46(t, J = 7,2 Гц, 2Н, CH2CH2CH2NH2), 2,59(t, J = 7,2 Гц, 2Н, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,75(t, J = 6,8 Гц, 2Н, CH2NH2), 3,72(q, J= 6,5 Гц, 2Н, CH2NHCOAr), 7,89-7,99(m, З Н, ArH), 8,22-8,25(m, 1H, ArH), 8,28-8,32(m, 1H, ArH), 8,40 (dd, J = 8,6, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 9,01(dd, J = 7,1, 1,5 Гц, 1H,ArH) і 11,01(br s, 1H, CONH). Відому (Atwell, G.J., Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669) акридин-4-карбоно.ву кислоту (274мг, 1,23ммоль) уводять у реакцію з 300мг (1,85ммоль) CDI і одержують імідазолід, який відділяють, як це описано вище. Імідазолід суспендують у 15мл ТГФ, суспензію охолоджують до 0°С (лід/вода), і повільно додають розчин 392мг (1,12ммоль) одержаного аміну у 10мл ТГФ. Реакційну суміш перемішують при 0°С протягом 2год., потім при кімнатній температурі протягом 18год. Розчинник під зниженим тиском видаляють і залишок розділяють між СН 2СІ2 (100мл) і 1Μ Na2CO3 (100мл). Шар СН2СІ2 висушують Na2SO4 і видалення під зниженим тиском розчинника дає оранжеву тверду речовину, яку очи щують хроматографією на глиноземі (елюент - 0,5% МеОН у СН2СІ2) і кремнеземі (елюент - 1% МеОН і 0,25% тріетиламіну у СН2СІ2) і одержують N-1-{3-[{3-[(акридиніл-4-карбоніл) аміно]пропіл}(метил)аміно]пропіл}феназин-1-карбоксамід (75) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Точка плавл. 171-1730С (СН2СІ2/n-гексан). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,88(quin, J = 5,6 Гц, 2Н, СН2СН2СН2), 2,02(quin, J= 6,0 Гц, СН2Н2СН2), 2,38(s, 3Н, NCH 3), 2,65-2,70(m, 4H, 2xCH2NHCO;, 3,62-3,68(m, 2H, CH2NHCO), 3,76(q, J= 6,5 Гц, 2Н, CH2NHCO), 7,11(t, J= 7,7 Гц, 1Н, ArH), 7,22-7,29(m, 1H, ArH), 7,36(d, J = 8,3 Гц, 1Н, ArH), 7,65(ddd, J = 8,3, 6,9, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 7,85-7,93(m, 3 H, ArH), 8,00(dd, J = 7,5, 0,9 Гц, 1H, ArH), 8,09-8,13(m, 1H, ArH), 8,23-8,27(m, 1H, ArH), 8,36(dd, J = 8,6, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 8,42(d, J = 8,1 Гц, 1Н, ArH), 8,53(dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H, ArH), 8,88(dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 1H, ArH), 9,15(s, 1H, H-9), 11,03[br s, 1H, NH (феназин)] і 12,55[br s, 1H, NH (акридин)]. Анал. (C34H32N6O 2,2H2O) С, Н, N. Приклад 76. Приготування сполуки 76 таблиці 1 за схемою 3. Активування і з'єднання 9-метилфеназин-1-карбонові кислоти (Rewcastle, G.W., Denny, W.A., Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987, 30, 843-857) з N-(трет-бутоксикарбоніл)-3,3'-діаміно-N-метилдипропіламіном, як у прикладі 75 дають N-1-(3-{N-метил-N-[N-(трет-бутоксикарбоніл)-3-амінопропіл]}амінопропіл)-9метилфеназин-1-карбоксамід у вигляді жовто-зеленого масла (89%), яке використовують безпосередньо. 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,41(br s, 9H, C(CH3)3), 1,65(quin, J = 6,6 Гц, 2Н, CH2CH2CH2NHBOC), 1,98(quin, J = 7,2 Гц, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,24(s, 3 Η, NCH3), 2,42;(t, J = 6,7 Гц, 2Н, CH2CH2CH2NHBOC), 2,53(t, J = 7,3 Гц, 2Н, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,9|(s, 3H, ArCH 3), 3,12-3,23(br s, 2H, CH2NHBOC), 3,73(q, J = 6,7 Гц, 2Н, CH2NHCOAr), 5,39(br s, 1H, NHBOC), 7,77(dt, J = 6,5, 1,1 Гц, 1Н, ArH), 7,81(dd, J = 8,5, 6,8 Гц, 1Н, ArH), 7,97(dd, J = 8,7, 7,2 Гц, 1Н, ArH), 8,14(d, J = 8,4 Гц, 1Н, ArH), 8,39(dd, J = 8,6, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 9,02(dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 1Н, ArH) і 11,13(br t, J = 5,2 Гц, 1Н, CONH). Зняття захисту з одержаного раніше захищеного (ВОС) аміну, як у прикладі 75, дає N-1-{3-[N-метил-N(3-амінопропіл)]амінопропіл}-9-метилфеназин-1-карбоксамід у вигляді зелено-жовтого масла (85%), яке використовують безпосередньо. 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,62(quin, J = 7,0 Гц, 2H, CH2CH2CH2NH,), 1,98(quin, J = 7,3 Гц, 2H, CH 2CH2CH2NHCOAr), 2,26(s, 3 Η, NCH3), 2,43(t, J = 7,2 Гц, 2Н, CH2CH2CH2NH2), 2,53(t, J = 7,3 Гц, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,75(m, 2H, CH 2NH2), 2,93(s, 3H, ArCH 3), 3,73(q, J= 6,7 Гц, 2Н, CH2NHCOAr), 7,76(dt, J-6,7, 1,3 Гц, 1Н, ArH), 7,81 (dd, J = 8 ,4, 6,9 Гц, 1Н, ArH), 7,97(dd, J = 8,6, 7,1 Гц, 1Н, ArH), 8,13(dd, J = 8,7, 1,0 Гц, 1Н, ArH), 8,38(dd, J = 8,7, 1,5 Гц, 1H, ArH), 9,00(dd, J= 7,1, 1,5 Гц, 1 Η, ArH) і 11,11 (br s, 1 Η, CONH). Активування і з'єднання 5-метилакридин-4-карбонової кислоти (Atwell, G.J., Rev^castle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669) з одержаним аміном з знятим захистом, як у прикладі 75, дають Ν-1-{3-[{3-[(5-метилакридиніл-4-карбоніл)аміно]пропіл}(метил)аміно]пропіл}-9-метилфеназин-1карбоксамід (76) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (66%). Точка плавл. 116-121°С (СН2СІ2/n-гексан). 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 1,94-2,02(m, 4Н, 2хСН2СН2СН2), 2,32(s, 3Η, NCH3), 2,58-2,63(m, 4H, 2xCH2NCH3A 2,73(s, 3H, ArCH3), 2,80(s, 3H, ArCH 3), 3 ,66-3,74(m, 4H, 2xCH 2NHCO), 7,31(dd, J = 8,4, 6,8 Гц, 1H, ArH), 7,52(m, 2H, ArH), 7,59(dd, J •=8,2, 7,2 Гц, 1H, ArH), 7,63-7,69(m, 2H, ArH), 7,90(dd, J = 8,7, 7,2 Гц, 1Н, ArH), 7,95-8,0Q(m, 2H, ArH), 8,28(dd, J = 8,7, 1,5 Гц, 1H, ArH), 8,61(s, 1H, H-9), 8,90-8,95(m, 2H, АrH), 10,87[br s, 1H, NH (феназин)] і 11,78[br s, 1H, NH (акридин)]. Анал. для N-1-{3-[{3-[(5-метилакридиніл-4карбоніл)аміно]пропіл}(метил)аміно]пропіл}-9-метилфеназин-1-карбоксаміду (76). Анал. (C36H 36N6 O2.H2 O) C,H, N. Приклад 77. Приготування сполуки 77 таблиці 1 за схемою 3. Активування і з'єднання феназин-1-карбонової кислоти (Rewcastle, G.W., Denny, W.A., Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987, 30, 843-857) з N-1-{3-[N-метил-N-(3-амінопропіл)]амінопропіл}-9-метилфеназин-1карбоксамід (див. приклад 76) дають N-1-{3-[{3-[(феназиніл-1-карбоніл)аміно]пропіл} (метил )аміно]-пропіл}9-метилфеназин-1-карбоксамід (77) у вигляді жовтої твердої речовини (77%). Точка плавл. 120°С (розкл.) (СН2СІ2/n-гексан). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,96-2,07(m, 4H, 2хСН2СН2СН2), 2,36(s, 3Н, NCH 3), 2,65-2,73(m, 7H, 2xCH2NCH3 і ArCH3), 3,68-3,78(m, 4H, 2xCH2NHCO), 7,47(dt, J = 6,9, 1,1 Гц, 1Н, ArH), 7,57(ddd, J = 8,7, 6,6, 1,2 Гц, 1Н, ArH), 7,63(dd, J= 8,7, 6,8 Гц, 1Н, ArH), 7,71(ddd, J = 8,7, 6,7, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 7,87(dd, J = 8,7, 7,2 Гц, 1Н, ArH), 7,90(dd, J = 8,6, 7,1 Гц, 1Н, ArH), 7,94(d, J = 9,2 Гц, 1Н, ArH), J, J = 8,6 Гц, 1Н, ArH), 8,08(d, J = 8,5 Гц, 1Н, ArH), 8,21(dd, J = 8,7, 1,5 Гц, 1Н, ArH], 8,31 (dd, J = 8,7, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 8,89(dd, J = 7,1, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 8,92(dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 1H, ArH) і 10,87(br s, 2H, 2xNH). Аналіз для N-1-{3-[{3-[(феназиніл-1карбоніл)аміно]пропіл}-(метил)аміно]пропіл}-9-метил-феназин-1-карбоксаміду (77). Анал. (C37H33N7O 2·H2 O) С, Η, Ν. Приклад 78. Приготування сполуки 78 таблиці 1 за схемою 3. Тріетилентетраамін уводять у реакцію ди-трет-бутилдикарбонатом за схемою Blaqbrough et al., {Pharm. Sciences, 1997, у др уку, особисте повідомлення) і після очищення хроматографією на колонці (елюент 20% МеОН у СН 2СІ 2) одержують N-aміноетил-N,N'-бic(тpeт-бyтoкcикapбoнiл)-N-[(N-тpeтбyτoкcикapбoнiл)aмiнoeтил]-етилендіамін у вигляді блідожовтого в'язкого масла (59%). 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1,39-1,50[m, 29Н, 3хС(СН3)3, NH2), 3,00-3,62(m, 12Н, 6хСН2), 4,45(br s, 1Н, NHBOC). Реакція 5-метилакридин-4-карбонової кислоти (1,00gд, 4,23ммоль) з 1,02г (6,33ммоль) дає імідазолід, як це описано вище. Імідазолід суспендують у 80мл ТГФ при кімнатній температурі і повільно додають розчин 2,04г (4,65ммоль) одержаного раніше аміну у 20мл ТГФ. Реакційну суміш перемішують при 20°С протягом 18год. ТГФ під зниженим тиском видаляють і жовту тверду речовину розділяють між СН 2СІ2 (200мл) і 1М Na2CO3 (200мл). Шар СН2СІ2 висушують Na2SO4, а розчинник видаляють під зниженим тиском, одержуючи жовте масло, яке очищують хроматографією на колонці глинозему (елюент - 0,5% МеОН у СН2СІ2) і одержують 1,41г (51%) триВОС аналогу Ν-1-[2-(N-{2-[N-(2-аміноетил)]-аміноетил})аміноетил]-5метилакридин-4-карбоксаміду у вигляді жовтої піни. 1Н ЯМР (CDCI3) d 1,46[m, 3ОН, 3хС(СН3)3, АrСН3), 3,133,65х (m, 12Н, 6хСН3), 4,43(br s, 1Н, NHBOC), 7,48-7,55(m, 1Н, ArH), 7,64-7,74(m, 2Н, ArH), 7,88-7,94(m, 1Н, ArH), 8,12-8,19(m, 1Н, ArH), 8,85-8,90(m, 1Н, ArH), 8,93-9,00(m, 1Н, ArH), 12,23(br s, 1Н, NH). 10мл трифтороцтової кислоти додають до розчину 1,00г (1,52ммоль) одержаного триВОС-аміду у СН2СІ2 (10мл). Суміш перемішують при 20°С протягом 2год. до завершення реакції (перевірка ТШХ). Під зниженим тиском видаляють усі розчинники і масляний залишок розділяють між СНСІ3 (100мл) і насиченим Na2CO3 (20мл). Водний шар екстрагують додатковим СНСІ3 (11x100мл), усі СНСІ3 екстракти об'єднують і висушують .Na2SO4 . Видалення під зниженим тиском розчинника дає 533мг (98%) N-1-[2-{N-{2-[N-(2аміноетил)]аміноетил})аміноетил]-5-метилакридин-4-карбоксаміду у вигляді жовтого масла. 1Н ЯМР (CDCI3) d 2,58-2,68(m, 2H, СН), 2,70-2,76(m, 4Н, 2хСН2), 2,82-2,86(m, 2Н, СН2), 2,93(s, 3Н, АrСН 3), 3,03-3,07(m, 2Н, СН2), 3,82-3,88(m, 2Н, СН,), 7,49-7,55(m, 1Н, АrН), 7,65-7,75(m, 2Н, АrН), 7,89-7,94(m, 1Н, АrН), 8,13-8,18(m, 1Н, АrН), 8,88(br d, J = 5,3 Гц, 1Н, АrН), 8,98(td, J = 7,1, 1,5 Гц, 1Н, АrН), 12,04(brs, 1H, NH). 1,00г (4,20ммоль) 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти уводять у реакцію з 1,02г (6,03ммоль) CDI і одержують імідазолід, який відділяють, як це описано вище, і суспендують у 20мл ТГФ. Суспензію охолоджують до 0°С (лід/вода) і повільно додають розчин 529мг (1,48ммоль) одержаного раніше поліаміну у 20мл ТГФ. Реакційну суміш перемішують при 0°С протягом 2год., потім при кімнатній температурі протягом 18год. Під зниженим тиском видаляють розчинник, а залишок розділяють між СН 2СІ2 (100мл) і 1М Na2CO3 (100мл).). Шар СН 2СІ2 висушують Na2SO4, a розчинник видаляють під зниженим тиском, одержуючи 553мг (61%) жовтої твердої речовини, яку очищують хроматографією на глиноземі (елюент - 0,2 % МеОН у СН2СІ2) і одержують N-1-(2-{[2-({2-[(5-метилакридиніл-4-карбоніл)аміно]етил}аміно)етил]аміно}етил)-9метилфеназин-1-карбоксамід (78) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCI3) d 2,77(s, 3Н, ArCH3), 2,79(s, 3H, ArH), 2,82-2,88(m, 4H, 2xCH2), 2,97(t, J=6,0 Гц, 2Н, CH2), 3,02(t, J=6,0 Гц, 2Н, CH2), '3,7(j(q, J=5,9 Гц, 2Н, CH2), 3,79(q, J=6,0 Гц, 2Н, CH2), 7,31 (dd, J=8,4, 6,8 Гц, 1Н, ArH), 7,51-7,70(m, 5H, ArH), 7,87(dd, J=8,5, 7,1 Гц, 1H, ArH), 7,91-7,96(m, 2H, ArH), 8,26(dd, J=8,7, 1,5 Гц, 1H, ArH), 8,57(s, 1H, H-9 (акридин)), 8,858,91(m, 2H, ArH), 10,83(br t, J=5,1 Гц, 1Н, NH (феназин)), 11,83(brt, J=5,4 Гц, 1Н, NH (акридин)). Приклад 79. Приготування сполуки 79 таблиці 1 за схемою 3. Етилендіамін алкілують надлишковою кількістю хлорацетонітрилу згідно з процедурою Овермена і Берка (Bradshow et al., Tetrahedron, 1992, 48, 4475) і продукт очищують фільтруванням через пробку силікагеля для флеш-хроматографії (елюент - 1% МеОН у СН 2СІ2) і одержують N,N'біс(ціанометил)етилендіамін у вигляді жовтого масла, яке твердіє після охолодження (88%). Точка плавл. 41-42°С. 1Н ЯМР (CDCI3) d 1,58(s, 2Н, 2xNH), 2,90(s, 4H, 2xCH 2), 3,63(s, 4Н, 2хСН2). 3,00г (21,7ммоль) одержаного діаміну у суміші ТГФ (90мл), води (10мл) і тріетиламіну (10мл) обробляють ді-трет-бутилдикарбонатом (19,0г, 87,0ммоль). Під зниженим тиском видаляють розчинники і залишок розділяють між водою (100мл) і ЕtOАс (2 x100мл). Об'єднані шари ЕtOАс висушують (Na2SO4), видаляють розчинник і утворену блідо-коричневу тверду речовину очи щують флеш-хроматографією на кремнеземі (елюент - 50% ЕtOАс/петролейний етер), одержуючи 6,59г (90%) Ν,Ν'-біс(трет-бутоксикарбоніл)N,N'-біс(ціанометил)етилендіаміну у вигляді білої твердої речовини. Точка плавл. 112-113°С (ЕtOАс/петролейний етер). 1Н ЯМР (CDCI3) d 1,50(s, 18Н, 2хС(СН3)3), 3,52(s, 4Н, 2хСН2), 4,13(br s, 4H, 2хСН2). Гідрування одержаної речовини нікелем Рейні W-7 за процедурою, наведеною у Ravikumar, Syn. Commun., 1994, 24, 1767, дає N,N'-біс(аміноетил)-N,N'-біс(трет-бутоксикарбоніл) етилендіамін у вигляді білої твердої речовини (100%). Точка плавл. 81-82°С. 1Н ЯМР (CDCI3) d 1,46(s, 18Н, 2хС(СН3)3), 1,57(br s, 4Н, 2xNH2), 2,83(br s, 4H, 2xCH 2), 3,30(br m, 8H, 4xCH 2). Одержаний діамін уводять у реакцію з етилфторацетатом згідно з процедурою Blagbrough et al., (Pharm. Sciences, 1997, друкується; особисте повідомлення) ι одержують N-аміноетил-N,N'-біс(третбутоксикарбоніл)-N'-[(N-трифторацетамідо)-аміноетил]етилендіамін у вигляді прозорого масла (39%). 1Н ЯМР (CDCI3) d 1,46(s, 18Hk 2 xC(CH3)3), 1,95(brs, 2H, NH2), 2,84-2,96(m, 2H, CH2), 3,20-3,48(m, 10H, 5xCH2), 7.9І 8,21, 8,51 (усі br s, загалом 1Н, NH). Реакція феназин-1-карбонової кислоти (212мг, 0,95ммоль) з CDI (230мг, 1,42ммоль) дає імідазолід, який відділяють, як описано вище. Імідазолід суспендують у 10мл ТГФ і повільно додають розчин 416мг (0,95ммоль) одержаного раніше моно-трифторацетаміду у 10мл ТГФ. Реакційну суміш залишають перемішува тись при кімнатній температурі протягом 18год., після чого під зниженим тиском видаляють розчинник, а залишок розділяють між СН 2СІ2 (100мл) і 1М Na2CO3 (50мл).). Шар CH2CI2 висушують Na2SO4, а розчинник видаляють під зниженим тиском, одержуючи залишок, який очищують хроматографією на глиноземі (елюент - 0,5% МеОН у СН 2СІ2) і одержують 558мг (91%) N-1-{2-[N'-трет-бутоксикарбоніл-N'-(2-{Nтрет-бутоксикарбоніл-N-[2-(N-трифторацетамідо)аміноетил]аміноетил)]аміноетил}феназин-1-карбоксаміду у вигляді жовтого масла. 1Н ЯМР (CDCI3) d 1,39(br s, 9H, C(CH3)3), 1,43(br s, 9H, С(С(Н3)3), 3,31-3,68(m, 10Н, 5хСН2), 3,82-3,89(m, 2H, СН2), 7,90-8,44(m, 7H, 6хАrН, NHC(O)CF3), 8,99(brs, 1H, ArH), 11,13(brs, 1H, CONH). Розчин 548мг (0,85ммоль) одержаного трифторацетаміду у суміші 30мл МеОН і 20мл води обробляють К2СО3 (584мг, 4,23ммоль). Реакційну суміш перемішують і гріють під зворотним холодильником протягом 2год., потім при кімнатній температурі протягом 18год. Чисте перетворення трифторацетаміду у вільну основу підтвержують ТШХ. Під зниженим тиском видаляють МеОН, потім до залишка додають 20мл насиченого Na2CO3 і цю водну частину екстрагують СНСІ3 (2x50мл). Об'єднані частини СНСІ3 висушують (Na2SO4), розчинники видаляють під зниженим тиском і одержують 470мг (100%) N-1-[2-(N'-третбутоксикарбоніл-N'-{2-[N-(аміноетил)-N-трет-бутоксикарбоніл]аміноетил})аміноетил]феназин-1карбоксаміду. 1Н ЯМР (CDCI3) d 1,38(br s, 9H, C(CH3)3), 1,43(br s, 9H, C(CH3)3), 2,78(t, J=6,5 Гц, 2Н, NH2), 3,18-3,70(m, 10Н, 5xCH2), 3,81-3,90(m, 2H, СН2), 7,89-8,00(m, 3Н, ArH), 8,21-8,43(m, 3Н, ArH), 9,00(br s, 1 Η, ArH), 11,08(br s, 1H, CONH). Реакція акридин-1-карбонової кислоти (192мг, 0,86ммоль) з CDI (210мг, 1,29ммоль) дає імідазолід, який відділяють, як описано вище. Імідазолід суспендують у 20мл ТГФ і з помішуванням повільно додають розчин 470мг (0,86ммоль) одержаного раніше аміну у 10мл ТГФ. Реакційну суміш залишають перемішува тись при кімнатній температурі протягом 18год., після чого під зниженим тиском видаляють розчинник, а залишок розділяють між СН 2СІ2 (100мл) і 1М Na2CO3 (50мл).). Шар СН 2СІ2 висушують Na2SO4, а розчинник видаляють під зниженим тиском, одержуючи залишок, який очищують хроматографією на глиноземі (елюент - 0,5% МеОН у СН 2СІ2) і одержують 568мг (89%) N-1-(2-{[2-({2-[(акридиніл-4карбоніл)аміно]етил]-N'-трет-бутокси-карбоніламіно}етил)феназин-1-карбоксаміду у вигляді жовтого масла. 1 H ЯМР (CDCI3) d 1,42(br s, 9H, C(CH3)3), 1,46(br s, 9H, C(CH 3)3), 3,37-3,69(m, 10H1, 5xCH2), 3,81-3,89(m, 2H, CH2), 7,09-7,15(m, 1H, ArH), 8,99(br s, 1H, ArH), 7,25(t, J=7,4 Гц, 1Н, ArH), 7,36(d, J=8,3 Гц, 1Н, ArH), 7,64(t, J=7,2 Гц, 1Н, ArH), 7,83-7,97(m, 4H, ArH), 8,11-8,27(m, 3H, ArH), 8,31-8,45(m, 2H, ArH), 8,53-8,61(br s, 1H, ArH), 8,89-8,99(brs, 1H, ArH), 11,10(s, 1H, CONH (феназин) ), 12,52(s, 1H, CONH (акридин) ). Газ НСІ пропускають бульбашками через МеОН до сильного закислення розчину, що перевіряється рНіндикаторним папером. Одержаний раніше захищений амін розчиняють у 20мл цього розчину і перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. Під зниженим тиском видаляють МеОН, а залишок розчиняють у насиченому Na2CO3 (50мл) і екстрагують СНСІ3 (3х50мл). Об'єднані екстракти СНСІ3 висушують (Na2SO4) і після видалення під зниженим тиском розчинника одержують 159мг (96%) N-1-(2-{[2-({2-[(акридиніл-4карбоніл)аміно]етил}аміно)етил]аміно}етил)феназин-1-карбоксаміду (79) у вигляді жовтої твердої речовини. Точка плавл. 173-1760С (СН2СІ2/МеOН). 1Н ЯМР (CDCI3) d 2,83-2,96(m, 6Н, 3хСН2), 3,07(t, J=5,9 Гц, 2Н, СН2), 3,46(q, J=5,3 Гц, 2Н, СН2), 3,80(q, J=5,8 Гц, 2Н, СН2), 7,01 (t, J=7,8 Гц, 2Н, ArH), 7,25(ddd, J=8,1, 7,2, 0,9 Гц, 1Н, ArH), 7,32(d, J=8,2 Гц, 1Н, ArH), 7,55(br s, 1H, ArH), 7,6q(ddd, J=8,3, 7,0, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 7,79-7,90(т, 4Н, ArH), 8,12-8,16(т, 2Н, ArH), \ 8,26(dd, J=8,7, 1,5 Гц, 1Н, ArH), 8,39(dd, J=8,1, 1,3 Гц, 1Н, ArH), 8,43(dd, J=8,1, 1,4 Гц, 1Н, ArH), 8,89(dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1H, ArH), 11,11(s, 1H, CONH (феназин)), 12,20(s, 1H, CONH (акридин)). Приклад 80. Біологічні випробування сполук згідно з винаходом in vitro. Цитотоксичність сполук згідно з винаходом in vitro оцінювалась на лініях лейкемії Р388 мишей, лінії пізньої карциноми легенів Льюїса у мишей (ПКЛЛ) і лінії лейкемії дикого типу людини (Jurcat; JLJ. Клітини вирощувались за процедурою, описаною у Finlay et al. {Oncol. Res. 1994, 6, 33-37) і у Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 708-714, a придушення росту оцінювалось на клітинах культури, вирощених на платах для мікрокультур, при 4 х103 (Р388), 103 (ПКЛЛ) і 3,75х103 (линії Jurcat) на комірку, протягом 3 (Р388) або 4 днів у присутності ліків. Ріст клітин визначався поглинанням [3H]TdR (P388) (Marshall et al., J. Natl. Cancer Inst, 1992, 84, 340-345) або тестами з використанням сульфородаміну (Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst, 1990, 82, 1107-1112). Незалежні випробування повторювали двічі, коефіцієнти варіації становили 12% (Р388), 12% (ПКЛЛ) і 6,3% (Jlс). Таблиця ІІ Біологічна активність окремих сполук формули (І) з табл.І. № 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 26 27 28 29 31 33 34 35 36 38 41 42 значення ІК50(nМ) Р388 LLTC 620 167 32 8 10 7 15 39 76 17 27 20 59 13 49 17 1 165 322 370 73 1370 795 1500 2079 1630 1620 20 138 36 190 50 6.9 73