Застосування 17a-фторалкілованого антагоніста рецептора прогестерону для інгібування прискореного дозрівання ендометрію

1. Спосіб інгібування прискореного дозрівання ендометрію в жінки, яка піддається лікуванню з метою підвищення фертильності, який відрізняє ться тим, що жінці пі д час посто вуля торно ї фази ен доме тріально го циклу вводя ть п р инаймн і о дин 17 α-фтора лкілований ан та гоні ст рецеп тора пр о гестерон у формули І: 3 R1 R 2 3 80529 4 фолікулостимулювального агента, який містить R6 означає водень, С1-С 4алкільну гр уп у з прямим фолікулостимулювальний гормон. ланцюгом або С3-С4алкільну гр упу з 4. Спосіб за п. 2, де 17α-фторалкілований розгалуженим ланцюгом або галоген, антагоніст рецептора прогестерону вводя ть R7 означає водень, С1-С 4алкільну гр уп у з прямим пацієнтці у дозі 0,1-2 мг в один із дні в під час ланцюгом або С 3-С4а лкільну гр уп у з постовуля торної фази ендометріального циклу. розгалуженим ланцюгом або, 5. Спосіб за п . 4, де 17α-фторалкі ло ваний якщо St означає стероїдну ABC-кільцеву систему анта гон іст рецептора п ро ге стеро н у вводя ть А або В, то па ці єн тці пе рора льно . R6 і R7 можуть разом утворювати додатковий 6. Спосіб досягнення стану вагітності в жінки, який зв'язок, передбачає стимуляцію яєчників пацієнтки X означає кисень, гідроксііміно (=N-OH) або два шляхом введення фолікулостимулювального атоми водню, агента, де агент місти ть R8 означає Y або арил, необов'язково заміщений фо лікулостим улюва льний гормон; вида лення у декількох положеннях гр упою Y, відмінною від Н, яйцеклітин з яєчника підданої стимуляції Y означає водень, галоген, -ОН, -NO2, -N3, -CN, пацієнтки; введення пацієнтці під час NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, С1-С10алкіл, С1постовуляторної фази ендометріального циклу С10алкокси, С1-С 10алканоїлокси, бензоїлокси, С1принаймні одного 17α-фторалкілованого С10алканоїл, С1-С10гідроксіалкіл або бензоїл, антагоніста рецептора прогестерону формули І: R 9a і R 9b ма ють однако ві або різні з на чення і 3 кожний озн ачає во день а бо С 1-С10алкіл, R1 R R9 означає водень або С1-С10алкіл, і, якщо Y означає радикали -NR9aR9b, то фізіологічно R2 прийнятні кислотно-адитивні солі вказаних сполук, St R5 а якщо Y означає радикали -CO2R9, де R9 означає водень, то фізіологічно прийнятні солі приєднання основ; H , (I) R4 запліднення принаймні однієї яйцеклітини в де пробірці з одержанням ембріона; імплантацію 1 R означає метил або етил, ембріона в матку або фаллопієві труби ссавця. R2 означає Cn F mHo , де n дорі внює 1-6, 7. Спосіб за п. 6, де 17α-фторалкілований переважно 2, 3 , 4 , 5 або 6, m > 1 і m+o = 2n+1, антагоніст рецептора прогестерону вводять R3 означає вільну, етерифіковану з утворенням пацієнтці в добовій дозі 0,1-10 мг. простого ефіру або етерифіковану з утворенням 8. Спосіб за п. 7, де 17α-фторалкілований складного ефіру гідроксигрупу, антагоніст рецептора прогестерону вводя ть R4 і R5 кожний означає водень або вони разом пацієнтці у кількості 0,1 -2 мг в один із днів під утворюють додатковий зв'язок або метиленову час посто вуля торної фази ендометріального груп у, циклу. St озна ча є стеро їдн у ABC-кі льце ву си стем у, 9. Спосіб за п. 8 , де 17α-фторалкі ло ваний де фр а гмен ти А, В а бо С ма ють часткові анта гон іст рецептора п ро ге стеро н у вводя ть формули па ці єн тці перо рально . R8 R8 R8 H X R7 X R7 R6 A X R6 , B R7 R6 , C , де Дана заявка являє собою заявку, яка є частковим продовженням [заявки США, сер. №09/756286, поданої 9 січня 2001p., яка повністю включена в даний опис як посилання]. Даний винахід стосується застосування антигестагенів для зміни постовуляторного дозрівання ендометрію в процесі лікування безплідності. Стимуляцію яєчників гонадотропінами звичайно застосовують у методах лікування, які сприяють підвищенню репродуктивної здатності людини, включаючи запліднення в пробірці (in vitro) і перенесення ембріона (ІVФ/ПЕ). Однак після контрольованої гіперстимуляції яєчників відбувається посилення постовуляторної трансформації ендометрію [Garcia і ін., Fertil. Steril., 41: 31-37, 1984; Paulson і ін., Fertil. Steril, 76: 312-325, 1997; Kolb і ін, Fertil. Steril, 67: 625-630, 1997; Franchin і ін, Fertil. Steril, 71: 174-181, 1999]. У результаті цього звичайна точна синхронізація за часом розвитку ендометрію й ембріона 5 80529 6 порушується, що приводить до низької частоти фолікулостимулювальні агенти, включають, імплантації здорових бластоцитів. наприклад, лікарські засоби з торговими марками Даний винахід стосується способу підвищення пернанол, метродин, хумегон, фертинорм, гонал F і примогоніл-1000 і т.д. У контексті даного опису фертильності ссавців шляхом введення 17aпоняття «фолікулостимулювальний агент» фторалкілованих антагоністів рецептора включає також блокатори естрогену, такі, прогестерону для інгібування прискореного наприклад, як цитрат кломіфену (який надходить у дозрівання ендометрію в процесі лікування безплідності (тобто підвищення фертильності), продаж під товарним знаком кломід і серофен). Гонадотропіни, які можна застосовувати включаючи всі методи лікування, які сприяють відповідно до винаходу, включають гормони, які підвищенню репродуктивної здатності. можна виділяти з джерел, які зустрічаються в Одним з об'єктів винаходу є той факт, що цей природних умовах, і гормони, отримані спосіб є особливо переважним для лікування самок ссавців, які піддаються лікуванню синтетичним шляхом, у тому числі гормони, отримані за допомогою методів рекомбінантної фертильності. У контексті даного опису поняття ДНК. Під обсяг винаходу підпадають також «лікування фертильності» стосується будь-якого мутантні гонадотропіни, які зберігають активність лікування, якому піддають самку ссавця, з метою як фолікулостимулювальні агенти. виникнення в неї вагітності, незалежно від того, чи є цей ссавець фертильним, безплідним або має Гіперстимуляцію яєчників можна здійснювати з використанням більше одного типу порушену фертильність. Способи лікування фолікулостимулювальних агентів. Наприклад, фертильності, які є об'єктами винаходу, блокатор естрогену, такий як кломіфен, можна включають (але не обмежуючись ними) застосовувати в сполученні з гонадотропіном. гіперстимуляцію яєчників (ЯГ), запліднення в пробірці і перенесення ембріона (IVΦ/ΠΕ) і ЯГ у Гіперстимуляцію яєчників можна застосовувати для лікування різних типів безплідності, сполученні з ІVФ/ПЕ. Зокрема, одним з об'єктів включаючи (але не обмежуючись ними) винаходу є спосіб інгібування прискореного ідіопатичну безплідність, ановуляторну дозрівання ендометрію, що, як правило, безплідність, безплідність, пов'язану з відбувається при гіперстимуляції яєчників. Наприклад, гіперстимуляцію яєчників можна ендометріозом, безплідність, пов'язану з трубами і чоловічу безплідність. застосовувати як засіб для лікування фертильності Гіперстимуляцію яєчників можна в сполученні, наприклад, з вибором відповідного застосовувати в сполученні з антагоністом часу для статевого акту, штучним заплідненням, гонадотропін-рилізинг-фактора (ГТ-РФ) для внутрішньоматковим заплідненням, ІVФ/ПЕ і перенесенням гамети у фаллопієві труби (ПГВФ). «виключення» виробництва ендогенного гормону пацієнта. ГТ-Рфи, які можна застосовувати У контексті даного опису поняття «ІVФ/ПЕ» відповідно до винаходу, включають, наприклад, стосується будь-яких методів, при яких ооцити синарел і лупрон. запліднюють у пробірці і потім переносять у Відповідно до переважного варіанта статеву систему жінки. Перенесення ембріона можна здійснювати, наприклад, за допомогою здійснення винаходу способи за винаходом можна застосовувати для лікування жінок. Способи за перенесення ембріона в матку через шийку або за винаходом можна застосовувати також для допомогою перенесення ембріона у фаллопієві лікування самок інших ссавців, включаючи (але не труби (перенесення зиготи у фаллопієві труби обмежуючись ними) домашніх тварин, (ПЗВФ)). Запліднення ооцитів у пробірці можна здійснювати, наприклад, шляхом інкубації ооцитів сільськогосподарських тварин і тварин у зоопарках, насамперед, корів, свиней, коней і у присутності сперми або шляхом овець. При застосуванні для лікування внутріньоцитоплазматичної ін'єкції сперми (ВЦІС). фертильності в ссавців крім людини введення ІVФ/ПЕ можна здійснювати також за допомогою антигестагенів може сприяти, наприклад, яйцеклітин донора. Лікування безплідності може включати також такі види лікування, як індукція досягненню більш успішного запліднення в пробірці і перенесення ембріона, який стимуляції яєчників з наступним заплідненням застосовують в економічних цілях або для шляхом нормального статевого акту. схрещування. Поняття «гіперстимуляція яєчників» у контексті Ссавці крім людини, отримані за допомогою даного опису стосується застосування фолікулостимулювального агента для стимуляції описаних способів, також підпадають під обсяг винаходу. Ці ссавці крім людини включають, розвитку фолікулів. Гіперстимуляцію яєчників наприклад, генетично модифікованих ссавців, у можна застосовувати для лікування жінок, які тому числі ссавців, які були піддані генетичній мають різний стан овуляції, включаючи пацієнток з модифікації за допомогою методів рекомбінантної відсутньою овуляцією, пацієнток з порушеною, зниженою або не регулярною овуляцією і ДНК. Одним з об'єктів винаходу є спосіб інгібування пацієнток з нормальними схемами овуляції. наявності прискореного дозрівання ендометрію в Переважні фолікулостимулювальні агенти жінки, яка піддається лікуванню фертильності, включають гонадотропіни, такі, наприклад, як який полягає у введенні пацієнтці під час фолікулостимулювальний гормон (ФСГ), лютеїнізуючий гормон (ЛГ), людські менопаузальні постовуляторної фази ендометріального циклу гонадотропіни (чМГ) і людський хоріонічний принаймні одного 17a-фторалкілованого гонадотропін (лХГ). Доступні гонадотропіни, які антагоніста рецептора прогестерону. можна використовувати як 7 80529 8 Іншим об'єктом винаходу є спосіб досягнення включають усі 17a-фторалкіловані антагоністи стану вагітності в жінки, який передбачає рецептора прогестерону, які мають виражену стимуляцію яєчників пацієнтки шляхом введення афінність у відношенні рецептора гестагену пацієнтці фолікулостимулювального агента, де (рецептор прогестерону) і самі мають мінімальну агент містить фолікулостимулювальний гормон; гестагенну активність. 17a-фторалкіловані видалення яйцеклітин з яєчника підданої стероїди, які можна застосовувати відповідно до стимуляції пацієнтки; введення пацієнтці під час винаходу, описані, наприклад, у [заявці на патент постовуляторної фази ендометріального циклу US, сер. №09/020947, WO 98/34947, у Wang і принаймні одного 17a-фторалкілованого Ruan, Journal of Fluorine Chemistry, 69: 1-3, 1994, антагоніста рецептора прогестерону; запліднення усі ці документи повністю включені в даний опис як принаймні однієї яйцеклітини в пробірці з посилання]. Антигестагени, які можна одержанням ембріона; імплантацію ембріона в застосовувати відповідно до даного винаходу, матку або фаллопієві труби ссавця. включають (але не обмежуючись ними), Наступним об'єктом винаходу є спосіб наприклад, 17a-алкіловані стероїди загальної інгібування прискореного дозрівання ендометрію в формули І, насамперед описані в наведених вище самки ссавця крім людини, яка піддається публікаціях: лікуванню фертильності з метою досягнення стану вагітності, який полягає у введенні ссавцю під час постовуляторної фази ендометріального циклу принаймні одного 17a-фторалкілованого антагоніста рецептора прогестерону. І ще одним об'єктом винаходу є спосіб досягнення стану вагітності в самки ссавця крім людини, який передбачає стимуляцію яєчників де ссавця шляхом введення ссавцю R1 означає метил або етил, фолікулостимулювального агента, де агент R2 означає CnFmHo, де n дорівнює 1-6, містить фолікулостимулювальний гормон; переважно 2, 3, 4, 5 або 6, m>1 і m+о=2n+1, видалення яйцеклітин з яєчника підданого R3 означає вільну, етерифіковану з стимуляції ссавця; введення ссавцю під час утворенням простого ефіру або етерифіковану з постовуляторної фази ендометріального циклу утворенням складного ефіру гідроксигрупу, принаймні одного 17a-фторалкілованого R4 і R5 кожний означає водень або вони разом антагоніста рецептора прогестерону; запліднення утворюють додатковий зв'язок або метиленову принаймні однієї яйцеклітини в пробірці з груп у, одержанням ембріона; імплантацію ембріона в St означає стероїдну ABC-кільцеву систему, матку або фаллопієві труби ссавця. де фрагменти А, В або С мають часткові формули: Наступним об'єктом винаходу є спосіб досягнення стану вагітності в самки ссавця, який передбачає (а) введення гонадотропінів для гіперстимуляції яєчника ссавця; (б) видалення яйцеклітин з яєчника підданої стимуляції тварини; (в) введення принаймні одного 17aфторалкілованого антагоніста рецептора прогестерону; (г) запліднення принаймні однієї виділеної яйцеклітини в пробірці з одержанням ембріона; де (д) інтродукцію ембріона в статеві шля хи R6 означає водень, С1-С4алкільну груп у з ссавця. прямим ланцюгом або С 3-С4алкільну груп у з Переважно гонадотропін, які вводять ссавцю розгалуженим ланцюгом або галоген, для досягнення гіперстимуляції яєчників, містить R7 означає водень, С1-С4алкільну груп у з фолікулостимулювальний гормон (ФСГ). Ще більш прямим ланцюгом або С 3-С4алкільну груп у з переважно стимуляцію яєчників здійснюють, розгалуженим ланцюгом або, використовуючи перший гонадотропін, який якщо St означає стероїдну ABC-кільцеву містить ФСГ, і потім, використовуючи др угий систему А або В, то R6 і R7 можуть також разом гонадотропін, який містить хоріонічний утворювати додатковий зв'язок, гонадотропін, зокрема, людський хоріонічний X означає кисень, гідроксііміно (=N-OH) або гонадотропін (ЛХГ). два атоми водню, Переважно ембріон інтродукрують у статеві R8 означає Υ або арил, необов'язково шляхи ссавця шляхом введення в матку через заміщений у декількох положеннях гр упою Υ, шийку. Переважно також агоніст або антагоніст відмінною від Н, гонадотропін-рилізинг-фактора (ГТ-РФ) вводять Υ означає водень, галоген, -ОН, -NO2, -N3, самці ссавця до або в процесі введення CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R 9, С1-С10алкіл, С1гонадотропінів. С10алкокси, С1-С10алканоїлокси, бензоїлокси, С1Сполуки, який можна застосовувати як С10алканоїл, С1-С10 гідроксіалкіл або бензоїл, антигестагени згідно із сьогоденням винаходу, 9 80529 10 R9a і R9b мають однакові або різні значення і С10алкільну гр упу; причому найбільш переважними кожний означає водень або С1-С10алкіл, є ацетил і пропіоніл. R9 означає водень або С1-С10алкіл, Переважними карбоциклічними або і, якщо Υ означає радикали -NR9aR9b, то гетероцікличними арильними радикалами є феніл, фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі 1- або 2-нафталініл, 2- або 3-фураніл, 2- або 3вказаних сполук, а якщо Υ означає радикали бензофураніл, 2- або 3-тієніл, 2-, 3- або 4CO2R9, де R9 означає водень, то фізіологічно піридиніл. Як переважні радикали R8 слід прийнятні солі приєднання основ вказаних сполук. зазначити, зокрема, 4-ціанфеніл і 4-галофеніл, Хвилясті лінії означають, що розглянутий насамперед 4-фторфеніл. Серед усіх перерахованих ви ще радикалів R8, замісник може знаходитися в a-або b-положенні. 9 R переважними є ті, які означають відповідно Υ і Придатні алкільні групи, які підпадають під Y, а серед них, у свою чергу, найбільш обсяг вказаної формули, включають метальну, етильну або н- або ізо-пропільну і н-, ізо- або третпереважним є ацетил. Перераховані нижче сполуки є найбільш бутильну групи. переважними сполуками за винаходом: Інші С1-С10алкільні групи, Y, R9, R9a, R9b включають крім того вищі гомологи, такі, 11b-(4-ацетилфеніл)-17b-гідрокси-17анаприклад, як пентильну, неопентильну і (1,1,2,2,2-пентафторетил)естр-4-ен-3-он, гексильну-децильну групи. 4'-[17b-гідрокси-3-оксо-17a-(1,1,2,2,2Слід мати на увазі, що С1-С10алкільні групи пентафторетил)естр-4-ен-11b-іл][1,1'-біфеніл]-4включають також карбоцикличні або карбонітрил, алкілциклоалкільні групи, які містять до 10 атомів 11b-(4'-фтор-[1,1'-біфеніл]-4-іл)-17b-гідроксивуглецю, наприклад, циклопропіл, циклопентил, 17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естр-4-ен-3-он, циклогептил, метилциклопропіл, 17b-гідрокси-17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)метилциклопентил або метилциклогексил. В усіх 11b-[4-(3-піридиніл)феніл]естр-4-ен-3-он, вказаних вище випадках переважною є метальна 11b-(4-ацетилфеніл)-17b-гідрокси-17aабо етильна група. (1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,15-дієн-3-он, С1-С10алкоксигрупи являють собою радикали, 4'-[17b-гідрокси-3-оксо-17a-(1,1,2,2,2утворені з вказаних вище алкільних груп шляхом пентафторетил)естра-4,15-дієн-11b-іл][1,1'приєднання одного атома кисню, такі, наприклад, біфеніл]-4-карбонітрил, як метокси-, етокси-, н- або ізо-пропокси-, н-, ізо11b-(4'-фтор[1,1'-біфеніл]-4-іл)-17b-гідроксиабо mpem-бутоксигрупи, і т.д. 17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,15-дієн-3-он, С1-С10алканоїл означає ацильні радикали С 117b-гідрокси-17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)С10алканкарбонових кислот із прямим і 11b-[4-(3-піридиніл)феніл]естра-4,15-дієн-3-он, розгалуженим ланцюгом, такі, наприклад, як 11b-(4-ацетилфеніл)-17b-гідрокси-17aформіл, ацетил, пропіоніл, бутирил або (1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он, ізобутирил, і т.д. 4'-[17b-гідрокси-3-оксо-17a-(1,1,2,2,2С1-С10алканоїлоксигрупи являють собою радикали, утворені з вказаних вище алканоїльних пентафторетил)естра-4,9-дієн-11b-іл][1,1'-біфеніл]груп шляхом приєднання одного атома кисню, такі, 4-карбонітрил, наприклад, як ацетилокси-, пропіонилокси- і 11b-(4'-фтор[1,1'-біфеніл]-4-іл)-17b-гідроксибутирилоксигрупа, і т.д. 17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он, Якщо як замісник вказаний атом галогену, то 17b-гідрокси-17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)він може являти собою атом фтору, хлору або 11b-[4-(3-піридиніл)феніл]естра-4,9-дієн-3-он, брому. Переважним є фтор. 11b-(4-ацетилфеніл)-17b-гідрокси-17aПереважними радикалами R2 є радикали, які (1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9,15-триєн-3-он, мають перфторовані бокові ланцюги довжиною 4'-[17b-гідрокси-3-οκсо-17a-(1,1,2,2,2n=2-4, і серед них, у свою чергу, найбільш пентафторетил)естра-4,9,15-триєн-11b-іл][1,1'переважним є пентафторетильний радикал. біфеніл]-4-карбонітрил, R3 переважно означає вільну гідроксигрупу. 11b-(4'-фтор[1,1'-біфеніл]-4-іл)-17b-гідроксиУ тому випадку, якщо 17b-замісник означає 17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9,15-триєнетерифіковану з утворенням простого ефіру або 3-он, етерифіковану з утворенням складного ефіру 17b-гідрокси-17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)гідроксигрупу, то вона переважно етерифікована з 11b-[4-(3-піридиніл)феніл]естра-4,9,15-триєн-3-он, утворенням простого ефіру за допомогою С 16'-aцeтил-9,11a-дигiдpo-17b-гiдpoкcи-17aС10алкільної групи або етерифікована з (1,1,2,2,2-пeнтaфтopeтил)-4’Hутворенням складного ефіру за допомогою С 1нафт[3',2',1':10,9,11]естр-4-ен-3-он, С10алканоїльної групи. Ці алкільна або 4-[9,11a-дигідро-17b-гідрокси-3-оксо-17aалканоїльна групи мають вказані вище значення. (1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'НЕтерифікацію гідроксигрупи з утворенням простого нафт[3',2',1’:10,9,11]естр-4-ен-6'-іл]бензонітрил, ефіру або етерифікацію гідроксигрупи з 9,11a-дигідро-6'-(4-фторфеніл)-17b-гідроксиутворенням складного ефіру здійснюють 17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'Нметодами, відомими фахівцю в даній галузі. R4 і R5 переважно означають водень або нафт[3',2',1':10,9,11]естр-4-ен-3-он, разом утворюють додатковий зв'язок. 9,11a-дигідро-17b-гідрокси-17a-(1,1,2,2,2Якщо R8 означає групу Y, то вона переважно пентафторетил)-6'-(3-піридиніл)-4'Нявляє собою С 1-С10алканоїл або (1-гідрокси)С 1нафт[3',2’,1':10,9,11]естр-4-ен-3-он, 11 80529 12 6'-ацетил-9,11a-дигідро-17b-гідрокси-17aПереважною сполукою є 11b-(4-ацетилфеніл)(1,1,2,2,2-пентафторетил)-4’Н17b-гідрокси-17a-(1,1,2,2.2-пентафторетил)естранафт[3',2',1’:10,9,11]естра-4,15-дієн-3-он, 4,9-дієн-3-он (сполука А). 4-[9,11a-дигідро-17b-гідрокси-3-оксо-17aАнтигестагени можна застосовувати, (1,1,2,2,2-пентафторетил)-4’Ннаприклад, локально, місцево, ентерально або нафт[3',2',1’:10,9,11]естра-4,15-дієн-6'парентерально. іл]бензонітрил, Для перорального введення, яке є переважним, найбільш придатними є таблетки, 9,11a-дигідро-6'-(4-фторфеніл)-17b-гідроксидраже, капсули, пілюлі, суспензії або розчини, які 17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'Нможна готувати загальноприйнятим методом за нафт[3',2',1’:10,9,11]естра-4,15-дієн-3-он, допомогою добавок і носіїв, що застосовуються у 9,11a-дигідро-17b-гідрокси-17a-(1,1,2,2,2фармації. Для локального або місцевого пентафторетил)-6’-(3-піридиніл)-4'Нзастосування можна застосовувати, наприклад, нафт[3',2',1’:10,9,11]естра-4,15-дієн-3-он, вагінальні песарії або черезшкірні системи, такі як 17b-гідрокси-11b-(4-гідроксифеніл)-17aшкірні пластири. Для парентерального введення (1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он, особливо придатними є розчини, переважно 17b-гідрокси-11b-(4-гідроксифеніл)-17aмасляні або водні розчини, а також суспензії або (1,1,2,2,2-пентафторетил)естр-4-ен-3-он, емульсії. Ампули являють собою зручні стандартні 9,11a-дигідро-6',17b-дигідрокси-17a-(1,1,2,2,2дози. пентафторетил)-4’Н-нафт[3',2',1':10,9,11]естр-4-енВідповідно до переважного варіанта 3-он, здійснення винаходу 17а-фторалкілований 11b-[4-(ацетилокси)феніл]-17b-гідрокси-17aантагоніст рецептора прогестерону, як правило, (1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он, вводять протягом 1-6 днів, переважно 1-4 днів і 11b-[4-(ацетилокси)феніл]-17b-гідрокси-17aбільш переважно в день(ні) 1-3 після овуляції і/або (1,1,2,2,2-пентафторетил)естр-4-ен-3-он, видалення ооцитів. Як правило, антигестаген 6'-ацетилокси-9,11a-дигідро-17b-гідрокси-17aвводять протягом 1 -6 днів, переважно 1-4 днів і (1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'Нбільш переважно 1-3 днів після індукції овуляції, нафт[3',2',1':10,9,11]естр-4-ен-3-он, наприклад, за допомогою хоріонічного 17b-гідрокси-11b-[4-(гідроксиметил)феніл]-17aгонадотропіну. (1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'НПри створенні винаходу несподівано було нафт[3',2',1':10,9,11]естра-4,9-дієн-3-он, встановлено, що низькі дози 17a-фторалкілованих 17b-гідрокси-11b-[4-(гідроксиметил)феніл]-17aантагоністів рецептора прогестерону є (1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'Нефективними при застосуванні в способах за нафт[3',2',1':10,9,11]естр-4-ен-3-он, винаходом. 17a-Фторалкіловані антагоністи 9,11a-дигідро-17b-гідрокси-6'-гідроксиметилрецептора прогестерону переважно вводять жінці 17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'Нв добовій дозі до 10мг на пацієнтку, переважно нафт[3',2',1’:10,9,11]естр-4-ен-3-он, 0,1-2мг на пацієнтку, більш переважно 0,1-1мг на 4-[17b-гідрокси-3-оксо-17a-(1,1,2,2,2пацієнтку і найбільш переважно 0,1-0,7мг на пентафторетил)естра-4,9-дієн-11bпацієнтку. Для ссавців у цілому добова доза, як іл]бензальдегид, правило, становить 0,01-1мг/кг, переважно 0,014-[17b-гідрокси-3-оксо-17a-(1,1,2,2,20,3мг/кг і більш переважно 0,01-0,1мг/кг. Добову пентафторетил)естр-4-ен-11b-іл]бензальдегид, дозу антигестагену можна вводити у вигляді однократної дози або у вигляді розділених доз 9,11a-дигідро-17b-гідрокси-3-оксо-17aпротягом дня. (1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'Ннафт[3',2',1':10,9,11]естр-4-ен-6'-ал, Відповідно до переважного варіанта здійснення винаходу антигестаген вводять у метиловий ефір 4-[11b-гідрокси-3-оксо-17aвигляді однократної дози людині в кількості 0,1(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-11b2мг/на людину, більш переважно 0,1-1мг/на іл]бензойної кислоти, людину і найбільш переважно 0,1-0,7мг/на людину метиловий ефір 4-[17b-гідрокси-3-оксо-17aабо ссавцю в кількості 0,01-1мг/кг, переважно 0,01(1,1,2,2,2-пентафторетил)естр-4-ен-11b0,3мг/кг і більш переважно 0,01-0,1мг/кг. іл]бензойної кислоти, Наприклад, у дні 1, 2, 3, 4, 5 або 6 після овуляції, метиловий ефір 9,11a-дигідро-17b-гідрокси-3видалення ооцитів або введення хоріонічного оксо-17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'Нгонадотропіну, переважно в дні 1-3 і більш нафт[3',2',1':10,9,11]естр-4-ен-6'-карбонової переважно в день 2. кислоти, Для будь-якого конкретного 17a17b-гідрокси-11b-[4-(1-гідроксіетил)феніл]-17aфторалкілованого антагоніста рецептора (1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'Нпрогестерону найбільш переважну дозу можна нафт[3',2',1’:10,9,11]естра-4,9-дієн-3-он, визначити, наприклад, шляхом оцінки 17b-гідрокси-11b-[4-(1-гідроксіетил)феніл]-17aефективності у відношенні індукції передчасної (1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'Нменструації на лютеїновій фазі циклу, що нафт[3',2',1’:10,9,11]естр-4-ен-3-он, розвивається, жінки наприклад, відповідно до 9,11a-дигідро-17b-гідрокси-6'-(1-гідроксіетил)методу, описаному в [Herrmann W. і ін., Comptes 17a-(1,1,2,2,2-пентафторетил)-4'НRendus, 294: 933, 1982]. Застосування нафт[3',2',1':10,9,11]естр-4-ен-3-он. антигестагенів для уповільнення дозрівання ендометрію раніше описано, наприклад, у [патенті 13 80529 14 US 4764513, ЕР 0219447В1, у Hegele-Hartung, і ін., загальноприйнятих шляхів, наприклад, за Endocrinology, 131: 2446-2460, усі ці публікації допомогою звичайного порівняння відмінностей в повністю включені в даний опис як посилання]. активності досліджуваних сполук і відомого агента, Сполуки за винаходом можна застосовувати в наприклад, за допомогою відповідного звичайного суміші із загальноприйнятими ексципієнтами, фармакологічного протоколу. тобто фармацевтично прийнятними органічними На Фіг. проілюстрована схема експерименту, або неорганічними носіями, придатними для описаного в прикладі 1. День введення людського парентерального, ентерального (наприклад, хоріонічного гонадотропіну (лХГ) позначений як перорального) або місцевого застосування, які «день 0» псевдовагітності (д0). Як видно з шкідливо не впливають на діючі речовини. діаграми, стимуляцію яєчників тварин робили в Придатні фармацевтично прийнятні носії день -д3, -д2 і -д1 відносно дня індукції включають (але не обмежуючись ними) воду, псевдовагітності й антагоніст рецептора сольові розчини, спирти, гуміарабік, рослинні олії, прогестерону вводили в д2 псевдовагітності. бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин. Без додаткових досліджень фахівець у даній вуглеводи, такі як лактозу, амілазу або крохмаль, галузі може за допомогою наведеного вище опису стеарат магнію, тальк, кремнієву кислоту, в'язкий застосовувати винахід у його найбільш повному парафін, парфумерне (біле вазелінове) масло, обсязі. Таким чином, наведені нижче конкретні моногліцериди і дигліцериди жирних кислот, ефіри варіанти здійснення винаходу подані лише з пентаеритритолу і жирних кислот, метою ілюстрації і не повинні ніяким чином гідроксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон і т.д. обмежувати обсяг винаходу. Фармацевтичні композиції можна стерилізувати і Далі й у наведених нижче прикладах усі при необхідності змішувати з допоміжними температури подані в нескоректованих градусах агентами, наприклад, із замаслювачами, Цельсія; і, якщо не вказане інше, усі частини і консервантами, буферами, барвниками відсотки являють собою мас. частини або мас. коригентами і/або ароматичними субстанціями і відсотки. т.п., які шкідливо не впливають на діючі речовини. Повний опис усіх процитованих вище або При необхідності їх можна також об'єднувати з нижче заявок, патентів і публікацій включений в іншими діючими речовинами, наприклад, даний опис як посилання. вітамінами. Приклади Можна готувати композиції з уповільненим або Приклад 1: Підвищення сприйнятливості спрямованим вивільненням, наприклад, ліпосоми, ендометрію за допомогою низьких доз 17aабо композиції, у яких діюча речовина захищена фторалкілованого антагоніста рецептора різними розкладними покриттями, наприклад, за прогестерону при використанні як моделі кроликів допомогою мікрокапсулювання, нанесення із суперовуляцією декількох покрить і т.д. Можна також піддавати Вплив 17a-фторалкілованого антагоніста нові сполуки сушінню виморожуванням і рецептора прогестерону на активність ендометрію використовува ти отримані ліофілізати, наприклад, оцінювали на моделі псевдовагітних кроликів із для приготування препаратів для ін'єкцій. суперовуляцією. Доведено, що псевдовагітність Для місцевого застосування композиції кроликів є модельною системою(лютеїнової фази застосовують у вигляді нерозпилюваних форм, від людини) [Веіег і Kuhnel, Hormone Res., 4:1-27, в'язких до напівв'язких або твердих форм, які 1973: Fisher і ін., Fertilitaf|l: 101-109, 1985]. У цього містять носій, придатний для композицій для виду стимуляція яєчника індукує розвиток місцевого застосування, і які мають динамічну секреторної трансформації [Delbos-Winter і ін., в'язкість, переважно більш високу, ніж у води. Fertilitat. 3: 87-93. 1987], а також посилення Прийнятні композиції включають (але не формування залоз. обмежуючись ними) розчини, суспензії, емульсії, Усього для аналізу застосовували 25 креми, мазі, порошки, лініменти, цілющі мазі, статевозрілих ново-зеландських білих кроликів, які аерозолі і т.д., які при необхідності стерилізують не народжували, вагою від 3,1 до 4,0кг. Тварин або змішують з допоміжними агентами, наприклад, розділяли на дві контрольні групи (групи 1 і 2) і три консервантами, стабілізаторами, змочувальними дослідні групи (групи 3-5), по 5 кроликів у кожній речовинами, буферами або солями для групі. регулювання осмотичного тиску і т.д. Для Тваринам контрольної групи 1 вводили місцевого застосування можна застосовувати внутрішньовенно по 75 міжнародних одиниць (МО) також розпилювальні аерозольні препарати, у яких людського хоріонічного гонадотропіну (лХГ) для діюча речовина, переважно у сполученні з того, щоб індукувати псевдовагітність. День твердим або рідким носієм, упакована в балон, введення лХГ був позначений як день 0 який знаходиться під тиском, або в суміші з псевдовагітності (д0. п. лХГ). попередньо стиснутим летким, як правило, Тварин контрольної групи 2 і дослідних груп 3, газоподібним пропелентом, наприклад, фреоном. 4 і 5 піддавали стимуляції гонадотропіном за Слід враховувати, що точні переважні кількості допомогою 5МО людського менопаузального діючої речовини в кожному конкретному випадку гонадотропіну (лМГ) пергоналу (PergonalÒ) (фірма повинні залежати від конкретної застосовуваної Serono Pharma, Унтершлейсгейм, Німеччина) сполуки, конкретних приготовлених композицій, протягом 3 днів шляхом підшкірної ін'єкції для шляху введення і конкретного стану й організму, того, що індукувати множинний ріст фолікул. який підлягає лікуванню. Дози для конкретного Псевдовагітність індукували шля хом введення хазяїна можна визначати з використанням людського хоріонічного гонадотропіну (лХГ) 15 80529 16 відповідно до схеми, описаної вище для епітеліальних клітках ендометрію. маса матки і контрольної групи 1. відносно високий бал індексу МакФайла. Однак у Тваринам дослідних гр уп 3, 4 і 5 також тварин, яких піддавали гіперстимуляції яєчників, але яких лікували за допомогою антигестагену однократно вводили пероральним шляхом 17a(групи 3-5), виявлено уповільнення дозрівання фторалкілований антагоніст рецептора ендометрію, про що свідчить маса матки у прогестерону (сполука А) через 2 дні після індукції вологому стані і бали індексу МакФайла. У тварин, псевдовагітності за допомогою введення людського хоріонічного гонадотропіну (д2. п.лХГ). яких обробляли низькою дозою антагоніста рецептора прогестерону, тобто 0,1мг/кг, гр упа 3) Докладна схема обробки представлена на Фіг. дозрівання ендометрію приблизно відповідало Тварин усіх дослідних гр уп умертвляли на 5 цьому показнику в контрольних тварин, яких не день після індукції псевдовагітності (д5. п.лХГ) і піддавали гіперстимуляції яєчників (група 1). На видаляли матки. Визначали відносні маси маток (у мг/100г ваги тіла) і частину маток заморожували противагу цьому, більш високі дози антагоніста рецептора прогестерону, тобто 1мг/кг (гр упа 4) і досуха в рідкому азоті для визначення експресії 10мг/кг (група 5), помітно протидіяли розвитку утероглобіну за допомогою гібридизації in situ дозрівання ендометрію, пов'язаного з (ІSГ). Відомо, що експресія утероглобіну є гіперстимуляцією яєчників, а також сповільнювали високочутливим параметром для визначення сприйнятливості ендометрію [Beier H.M., Biochem час дозрівання в порівнянні з тваринами, яких не піддавали гіперстимуляції яєчників (група 1). Biopys. Acta., 160: 289-291, 1968; Beier H.M., 1982, Описані вище приклади можна з тим же у: Beier H.M. і Karlson P. (ред.), Proteins and успіхом повторити шляхом заміни загальних або Steroids in Early Pregnancy] і є маркером специфічних реактантів і/або умов досліджень, які секреторної активності [Beier. J. Reproad. Fertil. Suppl., 25: 53-69, 1976] і диференціації епітелію застосовували в попередніх прикладах. З наведеного вище опису фахівець у даній ендометрію [Krusche i Beier, Ann. Anat., 176: 23-31, галузі легко може визначати основні особливості 1994]. Гібридизацію in situ для визначення даного винаходу і без відхилення від суті й обсягу експресії утероглобіну здійснювали відповідно до винаходу може здійснити різні заміни і модифікації методу, описаному раніше в Krusche і Веіег, вище. Іншу ділянку матки видаляли й обробляли з метою винаходу з метою його адаптації до різних шляхів застосування й умов. проведення гістологічного аналізу залитих у парафін зрізів для визначення статусу трансформації ендометрію на основі індексу МакФайла [McPhail Μ., J. Phys., 83: 145-156, 1934]. Індекс МакФайла відображає різні рівні прогестогенної (трансформуючої) активності в ендометрії кроликів: 1. відсутність трансформації 2. низький рівень трансформації 3. виражена трансформація 4. високий рівень трансформації Результати представлені нижче в таблиці. Таблиця Вплив однієї обробки 17a-фторалкілованим антагоністом рецептора прогестерону на масу матки, трансформацію ендометрію і рівень експресії мРНК утероглобіну на п'ятий день після індукції псевдовагітності (д5 п.лХГ) у псевдовагітни х кроликів із суперовуляцією Схема обробки -д3, -д2, -д1 п.лХГ д0 п.лХГ Група 5МО лМГ 1 2 3 4 5 + + + + Кінцеві показники в д5 п.лХГ д2 п.лГХ Антагоніст Маса матки у Індекс 1ST утероглобіну (експресія в рецептора 75МО лХГ вологому стані МакФайла порожнинних епітеліальних прогестерону (х±СКВ) (х±СКВ) клітинах) (мг/кг) + 324±99 3,2±0,2 дуже високий рівень експресії + 0 448±80 3,9±0,1 дуже низький рівень експресії + 0,1 305±48 3,0±0,1 дуже високий рівень експресії + 1 227±56 1,5±0,3 дуже низький рівень експресії + 10 144±30 1,1±0,3 відсутність експресії 9Як видно з таблиці, у тварин, яких піддавали гіперстимуляції яєчників, але яких не лікували за допомогою антигестагену (група 2), виявлене прискорене дозрівання ендометрію, про що свідчить рівень експресії утероглобіну, який практично не виявляється, в порожнинних