Спосіб одержання 4b-аміно-4′-деметил-4-дезоксиподофілотоксину (варіанти)

1. Спосіб одержання 4β-аміно-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксину формули 1: 2 (19) (54) 3 90530 NH2 O O O O MeO OMe OH ,1 який включає наступні послідовні етапи: і) проведення реакції в суміші з кислоти, води та органічного розчинника за температури, вищої за температуру навколишнього середовища, між тіосечовиною та 4β-галогеноацетамідо-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксином формули 3 O HN X O O O O MeO OMe 4 N,N-диметилацетаміду, диметилформаміду, Nметилпіролідону. 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що розчинником є етанол. 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що кислотою є сильна кислота, вибрана зокрема із групи, яка складається із соляної, сірчаної та фосфорної кислот. 13. Спосіб за будь-яким із пп. 7-11, який відрізняється тим, що кислотою є слабка кислота, зокрема карбонова кислота формули 5: R-COOH, 5 де R означає атом водню, алкільний радикал з 1-2 атомами вуглецю, бажано оцтова кислота. 14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що об'ємне співвідношення етанол або діоксан або N,N-диметилацетамід, диметилформамід, Nметилпіролідон/вода/оцтова кислота становить 5:1:1. 15. Спосіб за будь-яким із попередніх пп., який відрізняється тим, що молярне співвідношення між 4β-галогеноацетамідо-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксином та тіосечовиною становить між 0,5 та 1. 16. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що 4β-галогеноацетамідо-4'деметил-4-дезоксиподофілотоксин формули 3 одержують реакцією між 4'деметилепіподофілотоксином формули 2: OH O O OH ,3 де X означає атом галогену, вибраного із групи, яка складається із хлору, брому та йоду; іі) вилучення 4β-аміно-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксину. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що на етапі і) реакційне середовище нагрівають до температури 60-100 °С. 9. Спосіб за п. 7 або 8, який відрізняється тим, що на етапі і) 4β-галогеноацетамідо-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксин приводять у контакт із сумішшю з кислоти, води та органічного розчинника перед добавкою тіосечовини. 10. Спосіб за будь-яким із пп. 7-9, який відрізняється тим, що органічним розчинником є водорозчинний органічний розчинник, бажано вибраний із групи, яка складається із циклічних простих ефірів, зокрема діоксану, спиртів, зокрема етанолу, та Даний винахід відноситься до способу одержання 4 -аміно-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксину формули 1 з 4 галогеноацетамідо-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксину формули 3 (X = СІ, Вr або І) розщепленням у присутності тіосечовини та кислоти. Зокрема, винахід стосується способу O O MeO OMe OH 2 та галогеноацетонітрилом формули 6: X-CH2-C≡N, 6 де X і означає атом галогену, вибраного із групи, яка складається із хлору, брому та йоду, у кислому середовищі. 17. Спосіб за будь-яким із попередніх пп. 7-16, який відрізняється тим, що X в формулі 1 позначає хлор. одержання 4 -аміно-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксину формули 1 з 4'деметилепіподофілотоксину формули 2 через 4 галогеноацетамідо-4'деметил-4дезоксиподофілотоксину формули 3 (X = СІ, Вr або І). 5 90530 Формула 1 Формула 2 Формула 3 Формула 4 4 -аміно-4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксин є синтетичною проміжною сполукою, яку застосовують у виробництві протиракових сполук (заявка на патент Франції №0404053). Технологія виробництва цієї проміжної сполуки ґрунтується на перетворенні 4'деметилепіподофілотоксину (формули 2) в 4 азидо-4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксин формули 4 із наступним каталітичним окислюванням цього похідного азиду в похідне аміну формули 1. Проблема при такому перетворенні полягає у відсутності стереоселективності перетворення активованого похідного в позиції 4 (позиція бензилу), яка забезпечує одержання суміші азидів та формули 4. Ця проблема частково може вирішуватися шляхом застосування азиду натрію та трифтороцтової кислоти, див. J. Med. Chem. 1991p., №34, стор. 3346. Однак при цьому необхідно робити очищення проміжної сполуки «азид» формули 4 за допомогою хроматографії, а також і продукту каталітичного відновлення, тобто аміну формули 1. Інший спосіб розкритий в Chinese Chemical Letters, 1993p., №4 (4), стор. 289. Ці автори користуються методом, який передбачає застосування азиду, проводячи реакцію між азотисто-водневою кислотою HN3 (приготовленою in situ) у присутності ефірату BF3 при -10 -15°С. Отримані цими авторами результати свідчать про високу стереоселективність перетворення при коефіцієнті виходу не меншому за 80%. Також спосіб перетворення азиду формули 4 в амін формули 1 описаний в Tet. Let., 1999p., №40, стор. 1967 та Tet. Let., 2000р., стор. 7743. Ці автори застосовували йодид самарію в t-BuOH та THF (тетрагідрофурані) або ж у подвійній сполуці FeSO4.7H2O/NH3. Нещодавно з'явилося повідомлення з підтвердженням необхідності очищення хроматографією, Bioorg. Med. Chem., 2003p., №11, стор. 5135. Авторами був отриманий амін формули 1 при коефіцієнті виходу 70%. 6 Проте ці способи створюють дві проблеми: 1) застосування небезпечного похідного азиду, який є потенційно вибухонебезпечним, особливо при використанні його у великому масштабі при промисловому виробництві медикаменту; 2) необхідність проведення одного або навіть двох етапів хроматографії для одержання сполуки «амін» формули 1 високої якості для наступного одержання цільового продукту, а саме протиракового препарату, які є дорогими етапами при промисловому масштабі виробництва. Завданням даного винаходу є рішення обох названих проблем, тобто виключення застосування небезпечних або вибухових сполук і етапів очищення хроматографією. 4 -гелогеноацетамідо-4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксин, який є проміжною сполукою формули 3, є відомою сполукою (заявка на патент Франції №0404053, W0 2004/073375). Також відомим є перехід сполуки формули 2 у сполуку формули 3 (заявка на патент Франції 0404053). Отже, об'єктом винаходу є спосіб синтезу сполуки формули 1 зі сполуки формули 3. За традиційного способу органічного синтезу розщеплення хлорацетамідів для одержання амінів проводиться обробкою похідного хлорацетаміду третинного аміду тіосечовиною в етанолі в присутності оцтової кислоти за оптимального співвідношення 5:1 (A. Jirgensons і ін., Synthesis, 2000p., стор. 1709). Етанол і оцтова кислота, які застосовуються в цій реакції не містять води. Цей метод ніколи не застосовувався для ряду подофілотоксину й для цього він не придатний. Дійсно, будучи застосованим у випадку зі сполукою формули 3, цей метод призводить через 10 годин при дефлегмації до перетворення менше ніж 10% вихідного матеріалу (сполука формули 3), і реакційна проміжна сполука (X = S - ізотіоуроній у вигляді хлориду) більше не вступає в реакцію (див., порівняльний приклад). Більш тривалий час реакції не є доцільним із погляду ступеня чистоти, тому що утворюються вторинні продукти. Потрібна була адаптація та удосконалення методики для досягнення необхідного перетворення. Несподівано авторами винаходу був створений спосіб синтезу сполуки формули 1 зі сполуки формули 3, який дозволяє одержувати сполуку формули 1 із високим ступенем чистоти без додаткового етапу очищення (зокрема, хроматографією). Об'єктом винаходу є спосіб синтезу 4 -аміно4'-диметил-4-дезоксиподофілотоксину формули 1: формула 1, 7 який відрізняється тим, що він передбачає наступні послідовні етапи: а) проведення реакції в середовищі слабкої чистої кислоти без іншого розчинника за температури, яка перевищує температуру навколишнього середовища, між тіосечовиною та 4 галогеноацетамідо-4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксином формули 3: формула 3, де: X означає атом галогену, обраний із групи, яка складається із хлору, брому та йоду, бажано хлору; б) вилучення 4 -аміно-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксину. Відносно способу розщеплення хлорацетамідів, описаного в рівні техніки (A. Jirgensons і ін., Synthesis, 2000р., стор. 1709), було встановлено, що ця операція може проводитися в чистій слабкій кислоті, тобто без присутності води або органічного розчинника. Термін «кислота», у тому значенні як він застосовується у межах даного винаходу, слід розуміти відповідно до її визначення за Бронстедом (Bronsted), а саме вона є хімічною речовиною, здатною втрачати протон Н+. Слабка кислота - це кислота, яка на противагу сильній кислоті не дисоціюється повністю у воді. Слабка кислота переважно характеризується показником кислотності від 4 до 6 при 25°С. Зокрема, слабкою кислотою є зокрема карбонова кислота формули 5 R-COOH, де R позначає атом водню або алкільний радикал з 1 або 2 атомами вуглецю. Більш важкі кислоти тепер не застосовуються як розчинник, вони не мають прийнятного запаху (зокрема, масляна кислота). Зокрема, слабка кислота вибирається із групи, яка складається з мурашиної, оцтової або пропіонової кислот, бажано оцтової кислоти. Наведені нижче співвідношення між різними сполуками відповідають співвідношенням кількостей, які використовуються для цих сполук, якщо не зазначено інакше. У рамках даного винаходу вираження «чиста слабка кислота» означає, що кислота є крижаною, тобто такою, яка не містить води. Вираження «без іншого розчинника» означає, що реакційне середовище на етапі а) містить тільки чисту слабку кислоту, сполуку формули 3 і тіосечовину, отже, воно не містить води або іншого розчинника, такого, як спирт або органічний розчинник. На етапі а) реакційне середовище бажано нагрівають до температури понад 60°С, більш переважно до температури від 60 до 100°С. Іншою ознакою винаходу є те, що застосована чиста сла 90530 8 бка кислота служить розчинником під час реакції. Молярне співвідношення між 4 -галогеноацетамідо-4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксином і слабкою кислотою становить не менше ніж 0,5. Молярне співвідношення між 4 -галогеноацетамідо-4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксином та тіосечовиною бажано становить від 0,5 до 1. Відповідно до оптимального варіанта виконання винаходу на етапі а) 4 -галогеноацетамідо-4'деметил-4-дезоксиподофілотоксин приводять у контакт із чистою слабкою кислотою перед добавкою тіосечовини. Відповідно до іншого, більш оптимального варіанта 4 -галогеноацетамідо-4'деметил-4-дезоксиподофілотоксин і чиста слабка кислота приводяться в контакт між собою, причому 4(3-галогеноацетамідо-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксин бажано перебуває в суспензії в чистій слабкій кислоті, а реакційне середовище нагрівають до необхідної температури перед добавкою тіосечовини із цією температурою. Тривалість реакції на етапі а) становить переважно від 1 до 3 годин. У випадку застосування чистої оцтової кислоти тривалість реакції на етапі а) становить близько 2 годин. По закінченні етапу а) цільовий продукт формули 1 випадає в осад у реакційному середовищі. Його вилучають на етапі b) будь-яким, відомим паресічному фахівцеві способом, зокрема, проста фільтрація та сушіння звичайними методами є достатніми. Після фільтрації та сушіння звичайними способами сполуку формули 1 у вигляді хлоргідрату, бромгідрату або йодгідрату одержують при середньомумолярному виході понад 85%, бажано понад 90% відмолярної кількості сполуки формули 3. У випадку застосування чистої оцтової кислоти сполуку формули 1 у вигляді хлоргідрату, бромгідрату або йодгідрату одержують при середньомумолярному виході 93% відмолярної кількості використаної сполуки формули 3. Сполуку формули 1 краще одержувати зі ступенем чистоти понад 90%, бажано 95% або більше. Сполука формули 1, отримана у вигляді хлоргідрату, бромгідрату або йодгідрату, є чистою і для неї не потрібен додатковий етап очищення хроматографією. Вона може безпосередньо застосовуватися на наступних етапах синтезу, чим досягається істотна перевага з погляду рентабельності виробництва в промисловому масштабі. Об'єктом даного винаходу є також спосіб синтезу 4 -аміно-4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксину формули 1: формула 1, 9 який відрізняється тим, що він передбачає у собі наступні послідовні етапи: і) проведення реакції в суміші з кислоти, води та органічного розчинника за температури вищої за температуру навколишнього середовища між тіосечовиною і 4 -галогеноацетамідо-4'-деметил4-дезоксиподофілотоксином формули 3: формула 3, де X означає атом галогену, обраного із групи, яка складається із хлору, брому та йоду, переважно хлору; іі) вилучення 4 -аміно-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксину. Відносно способу розщеплення хлорацетамідів, розкритого в рівні техніки (A. Jirgensons і ін., Synthesis, 2000p., стор. 1709), було знайдено, що додавання води до реакційного середовища сприяє протіканню реакції, яка супроводжується повною витратою вихідного матеріалу без утворення продуктів розпаду. Бажано, щоб реакційне середовище не містило іншого розчинника або реактиву. На етапі і) реакційне середовище бажано підігрівається до температури понад 60°С, більш переважно до температури від 60 до 100°С.молярне співвідношення між 4 -галогеноацетамідо-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксином і тіосечовиною бажано становить від 0,5 до 1. На етапі і) 4 галогеноацетамідо-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксин бажано приводиться в контакт із сумішшю з кислоти, води та органічного розчинника перед добавкою тіосечовини. Більш оптимально, коли 4 -галогеноацетамідо-4'деметил-4-дезоксиподофілотоксин і суміш із кислоти, води та органічного розчинника приводять у контакт між собою, при цьому бажано, щоб 4 галогеноацетамідо-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксин перебував у завислому стані в зазначеній суміші, причому реакційне середовище нагрівають до необхідної температури перед добавкою тіосечовини з цією температурою. Бажано, щоб органічний розчинник, який застосовується у другому способі відповідно до винаходу, був водорозчинним органічним розчинником, ще краще, щоб його було обрано із групи, яка складається із циклічних простих ефірів, зокрема, діоксану, спиртів, зокрема, метанолу, етанолу, пропанолу та ізопропанолу, і N,Nдиметилацетаміду, диметилформаміду та Nметилпіролідону. Таким чином, відносно способу розщеплення, описаного в рівні техніки (A. Jirgensons і ін.,90530 10 Synthesis, 2000р., стор. 1709), було також установлено, що операція може проводитися в присутності органічного розчинника, такого, як діоксан або N,N-диметилацетамід, замість етанолу в присутності води. У першому кращому варіанті другого способу за винаходом органічним розчинником служить спирт, бажано етанол. У рамках цього першого варіанта бажано, щоб кислота була сильною кислотою, зокрема, обраною із групи, яка складається із соляної, сірчаної та фосфорної кислот. Об'ємне співвідношення спирт / (вода + сильна кислота) бажано становить 2-5:0,5-2, ще краще 2,5:1, при цьому сильна кислота має нормальність від 1 до 2. Сполуку формули 1 бажано одержувати примолярному виході понад 80%, ще краще понад 85%, зокрема, 90%. Тривалість реакції становить переважно понад 8 годин, але менше 10 годин, бажано близько 9 годин. Сполуку формули 1 також бажано одержувати при ступені чистоти понад 90%, зокрема, 95%. Як альтернатива в рамках першого варіанта бажаним є застосування слабкої кислоти, зокрема, карбонової кислоти формули 5 R-COOH, де R означає атом водню або алкільний радикал з 1-2 атомами вуглецю. Більш важкі кислоти тепер не застосовуються як розчинники й не мають прийнятних властивостей пахучості (зокрема, масляна кислота). Зокрема, слабка кислота обирається із групи, яка складається з мурашиної, оцтової або пропіонової кислот, бажано оцтової кислоти. Об'ємне співвідношення спирт / вода / слабка кислота бажано становить 2-10:0,5-2:0,5-2, ще краще 5:1:1. Зокрема, об'ємне співвідношення етанол/вода/оцтова кислота становить переважно 5:1:1. Сполуку формули 1 бажано одержувати примолярному виході понад 55%, бажано 60%. Тривалість реакції становить переважно більше 8 годин, але менше 11 годин, краще близько 10 годин. Сполуку формули 1 одержують бажано зі ступенем чистоти більше 90%, зокрема, 95%. У другому кращому варіанті другого способу за винаходом органічним розчинником служить циклічний простий ефір, зокрема, діоксан, N,Nдиметилацетамід, диметилформамід та Nметилпіролідон. Об'ємне співвідношення «циклічний простий ефір (діоксан) або N,N-диметилацетамід, диметилформамід та N-метилпіролідон / вода / слабка кислота (оцтова кислота) бажано становить 2 10:0,5 - 2:0,5 - 2, ще краще 5:1:1. Об'ємне співвідношення діоксан або N,N-диметилацетамід, диметилформамід та N-метилпіролідон / вода / оцтова кислота бажано становить 5:1:1. Сполуку формули 1 бажано одержувати при молекулярному виході понад 60%, ще краще понад 65%, зокрема, 70%. Тривалість реакції склала переважно більше 4 годин, але менше 10 годин, більш переважно близько 5-6 годин. Сполуку формули 1 переважно одержують зі ступенем чистоти понад 90%, ще краще 95%. У досліджених випадках цільовий продукт випадав в осад у реакційному середовищі. Його вилучали на етапі b) будь-яким, відомим пересічному 11 фахівцеві способом, зокрема, простою фільтрацією та сушінням відомими способами, які є достатніми. Отримана сполука формули 1 у вигляді хлоргідрату, бромгідрату або йодгідрату була чистою, і для неї не був потрібний етап додаткового очищення хроматографією. Вона могла використовуватися безпосередньо на наступних етапах синтезу, яка забезпечує істотну перевагу з погляду рентабельного виробництва в промисловому масштабі. У рамках першого або другого способу за винаходом 4 -галогеноацетамідо-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксин формули 3 бажано одержують реакцією між 4'-деметилепіподофілотоксином формули 2: формула 2 і галогеноацетонітрилом формули 6X-СН2С=N, де X означає атом галогену, обраний із групи, яка складається із хлору, брому та йоду, у кислому середовищі. Потім проходить реакція Ріттера для прямого одержання 4 -хлороацетамідо-4'деметил-4-дезоксиподофілотоксину кристалізацією наприкінці реакції при коефіцієнті виходу бажано понад 80%, а ще краще, понад 90%. Ця проміжна сполука має властивості винятково стереохімії на атомі вуглецю в позиції 4. На цій стадії вирішується проблема стереохімії. Чистота зазначеної проміжної сполуки така, що ця сполука може застосовуватися без додаткового очищення на етапі розщеплення для одержання 4 -аміно-4'-деметил-дезоксиподофілотоксину формули 1. 4'-деметилепіподофілотоксин формули 2 (який одержують способом, описаним у патенті Франції №2742439) переважно обробляють хлорацетонітрилом, звичайним і дешевим реактивом, разом із сірчаною кислотою. Отже, 4 -хлорацетамідо-4'деметил-4-дезоксидофілотоксин бажано одержують при коефіцієнті виходу 93%. Після фільтрації та сушіння звичайними способами сполуку формули 1 у вигляді хлоргідрату, бромгідрату або йодгідрату одержують у результаті застосування льодяної чистої оцтової кислоти (без води і без іншого органічного розчинника, перший спосіб відповідно до винаходу) при середньомумолярному виході 86% відмолярної кількості використаного 4 -деметилепіподо-філотоксину (формули 2), тобто на двох етапах (від сполуки формули 2 до сполуки формули 3, потім від сполуки формули 3 до сполуки формули 1). Приклади, які нижче приводяться, показують методики, які були застосовані. Приклад 1. Одержання 4 -хлорацетамідо-4'деметил-4-дезоксиподофілотоксину (формули 3) 90530 12 До суспензії 30г (0,075моля) 4'деметилепіподофілотоксину в 47,5мл (0,75моля) хлорацетонітрилу додають краплинами 0,5мл концентрованої сірчаної кислоти за температури навколишнього середовища. Струшують протягом однієї години за вказаної температури, при цьому спостерігають розчинення та повторне випадання в осад. Додають 300мл 2-пропанолу. Осад фільтрують, промивають за допомогою 200мл 2пропанолу та води до досягнення показника рН 7. Отриману тверду речовину білого кольору сушать у вакуумі при 40°С і одержують 32,9г сполуки хлорацетамід формули 3.молярний вихід склав 93%. Точка плавлення F знаходилась на рівні 240°С. Аналіз ЯМР протона: 1Н ЯРМ (DMSO) 8,65 (d, 1Н, J = 7 Гц, NH), 8,26 (s, 1Н, 4'-ОН), 6,78 (s, 1Н, H5) , 6,54 (s, 1H, H8), 6,24 (s, 2H, H2 , H6 ), 5,99 (d, 2H, J = 11,3 Гц, ОСН2О), 5,17 (dd, 1H, J = 4,56 та 7 Гц, Н4) , 4,51 (d, 1H, J = 5,2 Гц, H1), 4,29 (t, 1H, J = 8 Гц, Н11a), 4,10 (s, 2H, CH2Cl), 3,97 (m, 1H, H3), 3,78 (dd, 1H, J = 8 Гц та 10 Гц, H11b), 3,63 (s, 6H, 2xOCH3), 3,15 (dd, 1H, J = 5,2 та 14 Гц, Н2). Інші галогеноацетаміди (X=Вr, І) можуть бути отримані аналогічним чином за допомогою бромацетонітрилу або йодацетонітрилу. Порівняльний приклад. Одержання аміно-4'деметил-4-дезоксиподофілотоксину (формули 1). Метод із застосуванням етанолу/оцтової кислоти 5:1 (Synthesis, 2000р., стор. 1709). Таблиця 1: експеримент 1. Суспензію 0,5г (1,05ммоля) 4 -хлорацетамідо4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксину, отриманого в прикладі 1, у суміші з 2,5мл етанолу та 0,5мл льодяної оцтової кислоти доводять до 80°С при струшуванні. Одноразово вводять 0,12г (1,57ммоля) тіосечовини. Струшують за цієї температури протягом 10 годин. Аналіз реакційного середовища тонкошаровою хроматографією показав наявність лише менше 10% необхідного продукту 4 -аміно-4'-деметилепіподофілотоксину (формули 1) від присутньої проміжної сполуки ізотіоуроній (X=S-ізотіоуроній), який більше не вступав у реакцію, і продукти розкладання. Приклад 2. Одержання 4 -аміно-4'-деметил-4дозоксиподофілотоксину (формули 1). Метод із застосуванням чистої льодяної оцтової кислоти, перший спосіб відповідно до винаходу. Таблиця 1: експеримент 2. Суспензію 17г (0,0358моля) 4 -хлорацетамідо4'-деметил-4-дозоксиподофілотоксину, отриманого в прикладі 1, в 75мл льодяної оцтової кислоти нагрівають до 80°С при струшуванні. Додають одноразово 4,2г (0,0537моля) тіосечовини. За цієї температури струшують протягом 1,5 години, при цьому спостерігають розчинення та повторне випадання в осад. Реакційне середовище фільтрують у гарячому стані, промивають 75мл льодяної оцтової кислоти та диізопропілового ефіру. Отриману тверду речовину білого кольору сушать у вакуумі при 40°С. Отримано 14,6г сполуки формули 1 у вигляді хлоргідрату примолярному виході 93%. Точка плавлення F знаходилась на рівні більше 260°С. 13 90530 Аналіз ЯМР протона: 1Н ЯРМ (DMSO) 8,63 (m, 2H), 8,32 (m, 1Н), 7,23 (s, 1H, Н5), 6,60 (s, 1H, Н8) , 6,18 (s, 2H, Н2 , Н6 ) 6,05 (d, 2H, J = 2,1 Гц, ОСН2О), 4,73 (d, 1H, J = 4,5 Гц, Н4), 4,56 (d, 1Н, J = 5,2 Гц, Н1), 4,34 (m, 2Н, Н11а та H11b), 3,65 (dd, 1Н, J = 5,2 Гц, H2), 3,62 (s, 6Н, 2хОСН3), 3,06 (m, 1H, Н3). Приклад 3. Одержання 4 -аміно-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксину (формули 1). Метод із застосуванням етанолу та соляної кислоти 1N, другий спосіб відповідно до винаходу, перший варіант, перша альтернатива. Таблиця 1: експеримент 3. Суспензію 0,5г (1,05ммоля) 4 -хлорацетамідо4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксину, отриманого в прикладі 1, у суміші з 2,5мл етанолу та 1мл соляної кислоти 1N нагрівають до 80°С при струшуванні. Одноразово додають 0,12г (1,57ммоля) тіосечовини. За вказаної температури струшують протягом 9 годин, при цьому спостерігають розчинення та повторне випадання в осад. Охолоджене реакційне середовище фільтрують, промивають етанолом і диізопропіловим ефіром. Отриману тверду речовину білого кольору сушать у вакуумі при 40°С. Отримано 0,4г сполуки формули 1 у вигляді хлоргідрату примолярному виході 90%. Точка плавлення F знаходилась на рівні понад 260°С. Приклад 4. Одержання 4 -аміно-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксину (формули 1). Метод із застосуванням етанолу / води / оцтової кислоти (5:1:1), другий спосіб відповідно до винаходу, перший варіант, друга альтернатива. Таблиця 1: експеримент 4. Суспензію 0,5г (1,05ммоля) 4 -хлорацетамідо4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксину, отриманого в прикладі 1, у суміші з 2,5мл етанолу, 0,5 води та 0,5 льодяної оцтової кислоти нагрівають до 80°С при струшуванні. Одноразово додають 0,12г (1,57ммоля) тіосечовини. За вказаної температури 14 струшували протягом 10 годин, при цьому спостерігають розчинення та повторне випадання в осад. Охолоджене реакційне середовище фільтрують, промивають етанолом і диізопропіловим ефіром. Отриману тверду речовину білого кольору сушать у вакуумі при 40°С. Отримано 0,27г сполуки формули 1 у вигляді хлоргідрату примолярному виході 60%. Точка плавлення F знаходилась на рівні понад 260°С. Приклад 5. Одержання 4 -аміно-4'-деметил-4дезоксиподофілотоксину (формули 1). Метод із застосуванням розчинника (N,N-диметилацетамід, діоксан) /води / оцтової кислоти, другий спосіб відповідно до винаходу, другий варіант. Таблиця 1: експеримент 5. Суспензію 0,5г (1,05ммоля) 4 -хлорацетамідо4'-деметил-4-дезоксиподофілотоксину, отриманого в прикладі 1, у суміші з 2,5мл діоксану або N,Nдиметилацетаміду, 0,5мл води та 0,5мл льодяної оцтової кислоти нагрівають до 80°С при струшуванні. Одноразово додають 0,12г (1,57ммоля) тіосечовини. За вказаної температури струшують протягом 5-6 годин, при цьому спостерігають розчинення та повторне випадання в осад. Охолоджене реакційне середовище фільтрують, промивають 2-пропанолом і диізопропіловим ефіром. Отриману тверду речовину білого кольору сушать у вакуумі при 40°С. Отримано 0,31г сполуки формули 1 у вигляді хлоргідрату примолярному виході 70%. Точка плавлення F знаходилась на рівні понад 260°С. Результати дослідів, отримані в порівняльному прикладі та у прикладах 2-5, представлені в нижченаведеній таблиці 1. Таблиця 1 Експеримент № 1 2 3 4 5 Умови Етанол / оцтова кислота (5:1) Чиста льодяна оцтова кислота при 80°С Етанол / соляна кислота IN Етанол / вода / оцтова кислота (5:1:1) Розчинник : діоксан або N,N-диметилацетамід / оцтова кислота / вода (5:1:1) Тривалість реакції 10 годин Вихід сполуки 1 Ступінь чистоти Присутність сироМенше 10%, без віддівини, реакційної лення, оцінка методом проміжної сполуки, тонкошарової хроматопродуктів розклаграфії дання 2 години 93% >95% 9 годин 90% 95% 10 годин 60% 95% 5-6 годин 70% 95% Таблиця 1 свідчить про значну перевагу, яка досягається у випадку застосування чистої льодяної оцтової кислоти при 80°С при короткій тривалості реакції, 2 години, для одержання необхідного продукту з високим коефіцієнтом виходу із забезпеченням досить задовільного ступеня чистоти для наступного застосування в синтезі протиракових сполук. 15 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 90530 Підписне 16 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601