Спосіб виробництва пресованої композиції, що містить тиболон

Реферат: Винахід стосується способу виробництва пресованої фармацевтичної композиції, яка місить як активну речовину тиболон, що полягає у прямому пресуванні у таблетки, в якому композицію піддають дії протонного розчинника, або шляхом додавання згаданого розчинника в рідкому стані в кількості від 0,1 до 3 ваг. %, та/або в паровому стані шляхом підтримання в навколишній атмосфері не менш ніж 50 % вмісту парів розчинника. UA 98662 C2 (12) UA 98662 C2 UA 98662 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується пресованої фармацевтичної композиції, що містить тиболон. Продукт, що містить тиболон, з хімічною назвою 17-гідрокси-17-етиніл-7-метилестр-5 (10)-ен-3-он, відноситься до групи ліків гормонально замісної терапії (ГСТ). Цей продукт використовується при менопаузах у жінок, коли організм жінки перестає виробляти естроген. Продукт полегшує симптоми, пов'язані з менопаузою і перешкоджає процесу скорочення кісткової маси. У процесі виробництва і зберігання продуктів, що містять тиболон, зазвичай з'являється 4 певна кількість продукту його розкладу - ізотиболону (Δ -тиболон; 17-гідрокси-17-етиніл-7метилестр-4-ен-3-он). Ізотиболон є термодинамічно стабільним ізомером тиболону, який формується шляхом ізомеризації подвійного зв'язку тиболону. Ізотиболон також є основним метаболітом в крові пацієнтів, які використовують продукти, що містять тиболон. Термодинамічно більш стабільний ізотиболон є однією з проблемних домішок; дуже багато зусиль було докладено до формування стабільної сполуки тиболону, де б ізотиболон формувався лише в обмеженій кількості. В роботі N.P. van Viet та ін. Red. Trav. Chim. Pays Bas 105, 111-115 (1986) йдеться про зменшення кількості цієї домішки в активній речовині. Згадана технологія виробництва дозволяє виробляти тиболон, що містить менше 1 % ізотиболону. Спосіб виробництва тиболону, що дозволяє отримати продукт з дуже високою стабільністю описується в заявці на патент ЕР 1121375. За допомогою описаної процедури можна отримати продукт з низьким вмістом ізотиболону, менше 0,5 %. Фармацевтична продукція вироблена з речовини, виготовленої з урахуванням цієї технології, дозволяє добитися 1 %, переважно навіть менш, ніж 0,7 % (стор. 3, рядок 30) вмісту ізотиболону. Фармацевтичні препарати, що містять цю домішку, виготовляються з так званого первинного грануляту, з яким змішують тиболон, а потім суміш пресують у таблетки. Цей первинний гранулят виготовляють по технології вологої грануляції з вмістом води на рівні від 5,5 до 7 %, переважно 6 %. У заявці на патент WO 9847517 було показано, що зберігання продукції за умов більш високої вологості, від 50 до 70 % відносної вологості повітря, має позитивний вплив на збереження стабільності властивостей продукту. В прикладі 5 цієї заявки порівнюється стійкість продукту за різних умов зберігання й за різної вологості. При 25 % відносній вологості вміст ізотиболону після 3 місяців зберігання досяг 13 %, тоді як при 75 % лише 3 %. Тим не менш, зазначається, що навіть у разі дотримання цих умов і використання технології прямого стиснення, тобто починаючи з виробництва субстанції згідно ЕР 1121375, до зберігання в умовах, що відповідають WO 98/47517, в тиболоні наявне помітне збільшення кількості домішок під час перших днів після завершення процесу виробництва фармацевтичної субстанції. В основі винаходу лежить спосіб виробництва пресованої фармацевтичної композиції, що містить активну речовину тиболон, шляхом технології прямого пресування у таблетки, де при виготовленні, ця композиція зазнає впливу протонного розчинника. Дія вищезгаданого протонного розчинника здійснюється шляхом додавання його в суху суміш в процесі виробництва, від 0,1 до 3 % за вагою, переважно від 0,5 до 1 %, або шляхом підтримання під час виробництва пресованої композиції концентрації парів протонного розчинника вище 50 %, переважно від 50 до 65 %, або ж шляхом поєднання обох методів. Фармацевтична композиція, виготовлена за такою технологією, є значно більш стабільною після виробництва, ніж композиції, відомі до цього часу. Таким чином, фармацевтична композиція з вмістом тиболону від 0,25 до 10 % від ваги, переважно від 2 до 5 %, робить можливим отримати у стандартних тестах на стабільність при температурі 25 °C і відносній вологості 60±5 % збільшення вмісту ізотиболону не більш ніж на 0,4 % у порівнянні з піковою кількістю тиболону, протягом 1 місяця. У кращих випадках кількість ізотиболону збільшується навіть менше ніж на 0,2 %. Спосіб виробництва таблеток шляхом прямого пресування являє собою технологічну процедуру, де неактивну речовину просіюють і поступово, у кілька етапів, змішують, з активною речовиною так, що в результаті отримують однорідну суміш. Ця процедура не використовує грануляції, де, навпаки, використовується розчин зв'язуючої речовини, в придатному розчиннику, в результаті чого утворюються гранули, які потім висушують. Метод прямого пресування в таблетки має таку перевагу, як простота і м'якість до термолабільних речовин, які можуть не витримати висушування и розпастись. У ході експериментів з прямим пресуванням тиболону в таблетки було доведено, що можна виготовити композицію з дуже низьким вмістом найбільш проблематичної домішки, ізотиболону. Якщо, використати активну речовину, що містить менше 0,1 % ізотиболону, то його вміст відразу ж після виробництва збільшиться не більше ніж до 0,2 %. Це є гарний показник, що 1 UA 98662 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідає результатам, які можна отримати, використовуючи альтернативні способи з використанням грануляції, де вміст ізотиболону становить менше 0,7 %. Однак, зростання кількості цієї домішки протягом перших днів зберігання таблетки, отриманої цим способом, було великим недоліком. Наприклад, було показано, що при використанні способу прямого пресування таблеток без будь-яких змін, приблизно половина кількості домішок, що утворюються протягом одного місяця зберігання, утворюється протягом перших 3 днів. Дивно, але було показано, що ця проблема повинна вирішуватись безпосередньо під час процесу виробництва, шляхом піддання речовини дії протонного розчинника. Протонні розчинники, здатні вивільняти протони (Н+), можуть включати спирти. В основному, нижчі С1-С4 спирти. Спиртами, яким надають перевагу є метанол, етанол або ізопропанол. Через свою універсальну придатність і низьку токсичність, перевагу серед них надають етанолу. Особливо привабливим протонним розчинником є вода. Це речовина, яка не є токсичною або легкозаймистою і є (поки що) загальнодоступною. Протонний розчинник може діяти не тільки в рідкому, а й у газоподібному стані або навіть в обох одночасно. При використанні розчинника в рідкому стані під час виробництва до композиції, що буде пресуватися у таблетки, додають до суміші від 0,1 до 0,3 ваг. %, переважно від 0,5 до 1,5 ваг. % протонного розчинника. У разі використання протонного розчинника в газоподібному стані виробництво здійснюють в атмосфері, що містить понад 50 % парів розчинника. Відсоток зазначений по відношенню до іншого компоненту атмосфери, яким зазвичай є повітря. Найбільш вигідним є склад атмосфери, що містить від 50 до 65 % парів. В разі використання розчинника в газоподібному стані, використання води є особливо вигідним у зв'язку з особливостями процедури виробництва і її згаданими вище якостями, такими, як незаймистість і не токсичність. У наступному, більш детальному описі інгредієнтів всі відсоткові показники вказані як вагові відсотки. Для виробництва фармацевтичної композиції за винаходом зазвичай використовують від 10 до 95 % наповнювача, вибраного з моногідрату лактози, безводної лактоза, мікрокристалічної целюлози, кукурудзяного або картопляного крохмалю, гідрофосфату кальцію, сорбіту або маніту. Корисні властивості розпаду крохмалю і сумішей лактози і крохмалю можуть бути також використані. Сприятливим співвідношенням є 1:1 до 1:10. Отримана композиція може містити, наприклад, від 10 до 95 % лактози, і в той же час, від 1 до 30 % крохмалю. Замість лактози в даній композиції можуть бути використані цукрові спирти, такі як маніт або сорбіт. У таких композиціях крохмаль виступає як дезінтегрант. В разі використання як наповнювача мікрокристалічної целюлози, її кількість має становити від 10 до 90 %, дезінтегрантні властивості цієї речовини також можуть бути використані. Також для виробництва рекомендується використання гідрофосфату кальцію в кількості від 10 до 60 %. Композиція може також містити лубриканти - наприклад, класу стеаратів, такі як, наприклад, стеарат магнію в кількості від 0,1 до 5 %. Композиція також може містити інші стабілізуючі речовини, такі як антиоксиданти, зокрема аскорбілпальмітат в кількості від 0,1 до 1 %. Більш детальний опис процесу відповідно до винаходу, викладений в наступних варіаціях. У наступних варіаціях технологічного процесу, беручи до уваги, що деякі речовини можуть мати кілька функцій, використовуються такі компоненти як наповнювачі, дезінтегранти, стабілізатори, лубриканти. На процес виробництва також в значній мірі впливає те, в якому стані і в якій спосіб композиція піддається дії протонного розчинника. Методика 1 Тиболон змішують з частиною наповнювача і стабілізатором. На другому етапі отриману суміш змішують з дезінтегрантом та іншою частиною наповнювача і до цієї суміші додають протонний розчинник в рідкому стані. Розчинник розподіляють по всій масі якомога більш рівномірно, що може бути досягнуто переважно шляхом просіювання зволоженої суміші через відповідне сито (наприклад, із діаметром отворів від 0,5 до 2,0 мм) і подальшого перемішування суміші. До утвореної суміші додають лубрикант, після чого її знов розмішують. Методика 2 Тиболон змішують з частиною наповнювача і стабілізатором. Потім отриману суміш змішують з дезінтегрантом та іншою частиною наповнювача. До утвореної суміші речовин додають лубрикант, після чого всю суміш гомогенізують. Потім до неї додають протонний розчинник в рідкому стані. Розчинник розподіляють по всій масі якомога більш рівномірно, що 2 UA 98662 C2 5 10 15 20 25 30 може бути досягнуто переважно шляхом просіювання зволоженої суміші через відповідне сито (наприклад, із діаметром отворів від 0,5 до 2,0 мм) і подальшого перемішування суміші. В результаті отримують речовину, готову до пресування у таблетки. Методика 3 До частини наповнювача і дезінтегранта додають протонний розчинник в рідкому стані. Розчинник розподіляють по всій масі якомога більш рівномірно, що може бути досягнуто переважно шляхом просіювання змоченої суміші через відповідне сито (наприклад, із діаметром отворів від 0,5 до 2,0 мм) і подальшого перемішування суміші. Окремо, змішують тиболон з частиною наповнювача і стабілізатора. Утворену суміш змішують зі зволоженою частиною суміші наповнювача і дезінтегранта. До отриманої зволоженої суміші додають лубрикант, і потім всю суміш гомогенізують. В результаті отримують речовину, готову до пресування у таблетки. Методика 4 Увесь виробничий процес, в тому числі пресування у таблетки, здійснюють в середовищі з відносною вологістю повітря вище 50 %, переважно від 50 до 65 %. Тиболон змішують з частиною наповнювача і стабілізатором. До утвореної суміші додають іншу частину наповнювача і дезінтегранта. Після чого до суміші речовин додають лубрикант, і потім всю суміш гомогенізують. В результаті отримують речовину, готову до пресування у таблетки. У наступному розділі опису всі відсоткові показники вказані як вагові відсотки, якщо спеціально не зазначено інше. Іншим аспектом винаходу є таблетка, що має сприятливі характеристики стабільності, яка містить від 0,25 до 10 % тиболону, переважно від 0,25 до 3 %, від 80 до 90 % моногідрату лактози і від 0,1 до 3 %, переважно від 0,5 до 1,5 % вільної води, тобто води не зв'язаної в кристалах твердих інгредієнтів. У найбільш бажаному варіанті до складу таблетки також входить від 7 до 12 % крохмалю для поліпшення дезінтегрантних властивостей. Іншою особливістю композиції відповідно до винаходу є її поведінка в стандартних умовах тесту на стабільність, описаного в Європейській Фармакопеї. Композиція згідно з винаходом містить від 0,25 до 3 % тиболону, і після одного місяця зберігання при температурі 25° С і відносній вологості 60±5 %, вміст ізотиболону в ній збільшується не більше ніж на 1 %, зазвичай 0,4 % або навіть на 0,2 %. У цьому випадку відсотковий вміст ізотиболону розраховується за співвідношенням площ піків тиболону і ізотиболону, що вимірюється за способом ВЕРХ. Приклад 1 1. Композиція без додавання води, зразок 1 Назва речовини Активна речовина Тиболон Кількість (г) 250 Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея Середня вага таблетки 100 мг (±5 мг). 2. Композиція з додаванням води Назва речовини Активна речовина Тиболон Кількість (г) Технічні вимоги 250 Середня вага таблетки 100 мг (±5 мг). Опис процесу: 3 Власного виробництва 8700 950 50 50 100 Неактивні речовини Моногідрат лактози Картопляний крохмаль Аскорбілпальмітат Стеарат магнію Дистильована вода 40 Власного виробництва 8700 950 50 50 Неактивні речовини Моногідрат лактози Картопляний крохмаль Аскорбілпальмітат Стеарат магнію 35 Технічні вимоги Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея UA 98662 C2 5 10 Суміш для пресування у таблетки без додаванням води - зразок 1 Технологія прямого пресування у таблетки використовують як найбільш придатний виробничий процес. Вихідні матеріали зважують, просіюють і гомогенізують у три етапи. На першому етапі активну речовину, аскорбілпальмітат і частину лактози змішують протягом 15 хвилин. В ході другого етапу суміш, отриману на першому етапі, просіюють разом з рештою лактози і картопляним крохмалем. Потім, додають просіяний стеарат магнію і отриману суміш додатково гомогенізують ще 5 хвилин. Суміш для пресування у таблетки з додаванням води - зразок 2 Використовують ту ж методику, що й зі зразком 1, з тією лише різницею, що перед остаточною гомогенізацією до суміші додають 1 % води, тобто 100 г на 10 кг суміші. В обох випадках суміш пресують в круглі плоскі таблетки діаметром 6 мм. Умови виробництва: температура від 20 до 25 °C, відносна вологість від 30 до 40 %. Тест на стабільність Умови: 25 °C, відносна вологість 60±5 % 15 Час тестування День 0 (день виробництва) День 1 День 3 День 10 День 30 20 25 30 Коментар: Дані показують, що вода істотно уповільнює швидкість перетворення тиболону в ізотиболон та істотно не впливає на формування двох інших домішок. Приклад 2 Зразок 3 мав ідентичний склад і був виготовлений в такий же спосіб як зразок 1, однак, при його виготовленні підтримувались наступні умови: температура від 20 до 25 °C і відносна вологість повітря від 55 до 65 % (у випадку зі зразком 1: від 30 до 40 %). Тест на стабільність Умови: 25 °C, відносна вологість 60±5 % День 0 (день виробництва) День 1 День 3 День 10 День 30 40 Композиція з додаванням води, зразок 2 Вміст домішок - [%]* ГТ ГПТ IT 0,03 0,06 0,11 0,04 0,06 0,12 0,05 0,07 0,14 0,07 0,08 0,17 0,10 0,08 0,24 Абревіатури: ГТ - 10-гідрокситиболон ГПТ - 10-гідроперокситиболон 4 IT - ізотиболон (Δ -тиболон) * % площа піків у порівнянні з площею піку тиболону, детектор UV DAD Час тестування 35 Композиція без додавання води, зразок 1 Вміст домішок - [%]* ГТ ГПТ IT 0,08 0,02 0,14 0,07 0,02 0,41 0,04 0,07 0,55 0,08 0,08 0,70 0,09 0,09 1,18 Зразок 1 Вміст домішок - [%]* ГТ ГПТ IT 0,08 0,02 0,14 0,07 0,02 0,41 0,04 0,07 0,55 0,08 0,08 0,70 0,09 0,09 1,18 Зразок 3 Вміст домішок - [%]* ГТ ГПТ IT 0,03 0,06 0,21 0,03 0,07 0,32 0,04 0,09 0,35 0,08 0,10 0,34 0,15 0,09 0,47 Коментар: Наведений приклад показує, що якщо виробництво здійснюється за умов більш високої відносної вологості (від 55 до 65 %), перетворення в ізотиболон відбувається повільніше, ніж в таких же умовах при меншій вологості (від 30 до 40 %). Зміна в швидкості перетворення в інші домішки не є суттєвою. Приклад 3 Зразок 4 був виготовлений в такий же спосіб як і зразок 1, але в процесі виробництва і тестування на стабільність композицію виробляли і зберігали в атмосфері азоту з максимальним вмістом води 5 ч./млн. Тест на стабільність 4 UA 98662 C2 - Зразок 1 - 20-25 °C, відносна вологість 30-40 %. - Зразок 4 - 20-25 °C, атмосфера азоту (менше 5 ч./млн.) Час тестування День 0 (день виробництва) День 1 День 3 День 10 День 30 5 10 Зразок 1 Вміст домішок - [%]* ГТ ГПТ IT 0,08 0,02 0,14 0,07 0,02 0,41 0,04 0,07 0,55 0,08 0,08 0,70 0,09 0,09 1,18 Зразок 4 Вміст домішок - [%]* ГТ ГПТ IT 0,04 0,02 0,15 0,04 0,03 0,45 0,05 0,04 0,66 0,04 0,08 2,00 0,07** 0,09** 2,77** ** Після 24 днів Коментар: Дані показують, що подальше зменшення кількості води в атмосфері в процесі виробництва приводить до збільшення швидкості перетворення в ізотиболон. Вплив на інші домішки не є суттєвим. Приклад 4 Зразок 5 було виготовлено в такий же спосіб як і зразок 2, але замість води було використано абсолютний етанол у кількості 1 % ваги зразка. Композиція з додаванням абсолютного етанолу: 15 Назва речовини Активна речовина Тиболон Кількість (г) Технічні вимоги 250 8700 950 50 50 100 Неактивні речовини Моногідрат лактози Картопляний крохмаль Аскорбілпальмітат Стеарат магнію Абсолютний етанол Власного виробництва Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея Євр. Фармакопея Середня вага таблетки 100 мг (±5 мг). Тест на стабільність Умови: 25 °C, відносна вологість 60±5 % 20 Час тестування День 0 (день виробництва) День 1 День 3 День 10 День 30 25 Зразок 1 Вміст домішок - [%]* ГТ ГПТ IT 0,08 0,02 0,14 0,07 0,02 0,41 0,04 0,07 0,55 0,08 0,08 0,70 0,09 0,09 1,18 Зразок 5 Вміст домішок - [%]* ГТ ГПТ IT 0,05 0,02 0,09 0,09 0,07 0,11 0,05 0,04 0,12 0,04 0,08 0,14 н.в. н.в. н.в. Коментар: Дані показують, що подальше використання етанолу в процесі виробництва, як і використання води, призводить до помітного уповільнення швидкості перетворення в ізотиболон. Вплив на перетворення в інші домішки не є значимим. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 1. Спосіб виробництва пресованої фармацевтичної композиції з активною речовиною тиболон шляхом прямого пресування у таблетки, який відрізняється тим, що в процесі виробництва композицію піддають дії протонного розчинника, або шляхом додавання згаданого розчинника в рідкому стані в кількості від 0,1 до 3 ваг. % та/або в паровому стані шляхом підтримання в навколишній атмосфері не менш ніж 50 % вмісту парів розчинника. 5 UA 98662 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як протонний розчинник використовують воду. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що використовують органічний протонний розчинник, який вибирають серед С1-С4 спиртів. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що як протонний розчинник використовують етанол. 5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що до проміжного продукту перед пресуванням додають протонний розчинник в рідкому стані. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що протонний розчинник додають або до будь-якого з ексципієнтів, до суміші ексципієнтів, або до суміші ексципієнтів і тиболону. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що протонний розчинник у рідкому стані додають безпосередньо до суміші для пресування, і зазначену суміш пресують після гомогенізації. 8. Спосіб за будь-яким з п. 5-7, який відрізняється тим, що протонний розчинник використовують в кількості від 0,5 до 1,5 ваг. %. 9. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що процес виробництва таблеток здійснюють за відносної вологості навколишнього середовища від 50 до 65 %. 10. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що від 10 до 95 ваг. % композиції формують з наповнювача, вибраного з групи, яка складається з лактози, моногідрату лактози, мікрокристалічної целюлози, картопляного крохмалю, кукурудзяного крохмалю, гідрофосфату кальцію, сорбіту, маніту та їх сумішей. 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що як наповнювач використовують лактозу або крохмаль. 12. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що таблетка містить лактозу та крохмаль у співвідношенні від 1:1 до 1:10. 13. Таблетка отримана способом за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить 0,25-10 ваг. % тиболону, 80-90 ваг. % моногідрату лактози та від 0,1 до 3 ваг. % вільної води. 14. Таблетка за п. 13, яка відрізняється тим, що вона додатково містить від 7 до 12 ваг. % крохмалю. 15. Таблетка за п. 13 або 14, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,5 до 1,5 ваг. % вільної води. 16. Фармацевтична композиція, що в твердому стані містить від 0,25 до 3 ваг. % тиболону, отримана способом за п. 1, в якій після пресування у таблетки через один місяць зберігання при температурі 25 °C та відносній вологості 60±5 %, вміст ізотиболону, визначений за площею піків ізотиболону і тиболону в стандартному тесті за методом ВЕРХ, збільшується не більше ніж на 1 %. 17. Фармацевтична композиція за п. 16, в якій після 1 місяця зберігання при заданих умовах вміст ізотиболону, визначений за співвідношенням площин, збільшується не більше ніж на 0,2 %. 18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що вона містить від 80 до 90 ваг. % моногідрату лактози. 19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що вона додатково містить від 7 до 12 ваг. % крохмалю. Комп’ютерна верстка А. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6