Холінові солі бурштинової кислоти для лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну й епілепсії

Реферат: Винахід належить до галузі медицини і стосується способу лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну чи епілепсії шляхом введення ссавцю, який цього потребують, + ефективної кількості монохолінової солі бурштинової кислоти формули (І) (CH3)3N CH2CH2OH ООССН2СН2СООН (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також стосується використання сполуки формули (І) для виробництва фармацевтичного препарату та стосується лікарського препарату із сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю. UA 99789 C2 (12) UA 99789 C2 UA 99789 C2 5 10 15 20 Сфера застосування винаходу Цей винахід належить до фармацевтичних сумішей і способів попередження або лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну й епілепсії. Зокрема, він пов'язаний із використанням монохолінових солей бурштинової кислоти у фармацевтичних сумішах і методах для лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну й епілепсії. Технічний рівень У патенті RU 2228174 розкривається використання дихолінової солі бурштинової кислоти для лікування резистентності до інсуліну, діабету, гіперліпемії та дисліпідемії. У патенті RU 2281765 розкривається використання дихолінової солі бурштинової кислоти для лікування церебральної ішемії. У патенті RU 2281766 розкривається використання дихолінової солі бурштинової кислоти для поліпшення когнітивної функції. Але жодна подібна інформація не публікується й не розголошується у спосіб, пов'язаний із використанням холінових солей бурштинової кислоти для лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну й епілепсії. На диво з'ясувалось, що моно холінові й дихолінові солі бурштинової кислоти є корисними для лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну й епілепсії. Саме цей винахід і покликаний забезпечити суміші та способи для лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну й епілепсії з використанням холі нових солей бурштинової кислоти. Детальний опис винаходу Цей винахід є способом лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну чи епілепсії, що включає в себе призначення ссавцям, які цього потребують, ефективної кількості, монохолінової солі бурштинової кислоти формули (I) + 25 30 35 40 45 50 55 (CH3)3N CH2CH2OH ОOCCH2CH2COOH (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Для цілей цього патенту, "депресія" означає психічний розлад, який зазвичай характеризується тривалим пригніченим настроєм та/або втратою інтересу до/задоволення від більшості видів діяльності. Приклади депресивних розладів, які бажано лікувати із використанням ефективної кількості вказаних сумішей або їх фармацевтично прийнятних солей, включають, але не виключно: клінічну депресію, одно полярний розлад; епізод глибокої депресії; атипову депресію; депресію; меланхолійну депресію; психотичну депресію і психоз депресії. Для цілей цього патенту термін "тривожний стан" означає тривожний розлад. Приклади тривожного розладу, які бажано лікувати із використанням ефективної кількості вказаних сумішей або їх фармацевтично прийнятних солей, включають, але не виключно: напади паніки; агорафобію; гострий стрес; специфічні фобії; панічні розлади; психоактивний тривожний розлад, викликаний вживанням психоактивних речовин; органічний психічний розлад; обсесивно-компульсивний тривожний розлад; посттравматичний стресовий розлад, загальний тривожний розлад і органонеспецифічний тривожний розлад. Для цілей цього патенту термін "шизофренія" означає психічний розлад, який включає принаймні два із наведених нижче елементи: галюцинації, дезорієнтація, порушене мовлення, дезорганізована чи несвідома поведінка або негативні симптоми. Пацієнтам можуть ставити діагноз шизофренії із застосуванням критеріїв Тому-IV Діагностичної і статистичної інструкції з психічних захворювань (APA, 1994, Діагностична і статистична інструкція розумових розладів (4е видання), Вашингтон), Міжнародна статистична класифікація хвороб і пов'язаних із ними проблем зі здоров'ям Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я. Для цілей цього патенту термін "розлади сну" означає порушення характеру сну внаслідок багатьох причин. Приклади розладу сну, які бажано лікувати із використанням ефективної кількості вказаних сумішей або їх фармацевтично прийнятних солей, включають, але не тільки: безсоння (наприклад, тимчасове, короткотермінове, хронічне), синдром запізнілої фази сну, розлад, при якому для засинання необхідні снодійні; розлад, при якому виникає залежність від стимуляторів сну; розлади, пов'язані зі складнощами перебування у бадьорому стані, такі як тимчасова зупинка дихання під час сну, нарколепсія, синдром стомлених ніг, обструктивна зупинка дихання під час сну, апное сну центрального походження, ідіоматична гіперсонливість, розлад сну, пов'язаний зі слабістю дихального м'яза; розлади, пов'язані з труднощами дотримання регулярного графіку, такі як невірне сприйняття стану сну, розлад, пов'язаний із роботою в різні зміни, хронічний синдром зміни часового поясу, синдром нерегулярного сну; 1 UA 99789 C2 5 10 15 20 розлади, пов'язані з ненормальною поведінкою, такі як страх сну (парасомнія) і сомнамбулізм; а також інші розлади, такі як скреготання зубами уві сні, фіброміалгія і нічні кошмари. Для цілей цього патенту, термін "епілепсія" означає порушення функцій мозку, що характеризується постійними нічим не викликаними припадками. Для цілей цього патенту, термін "лікування" означає піклування про ссавців з метою (a) недопущення настання розладу в суєта, який може бути схильним до такого розладу, але якому таки розлад іще не діагностували; (b) стримування розладу, а саме, недопущення його розвитку, або (c) полегшення, тобто, вжиття заходів до регресу розладу. Для цілей цього патенту, "бурштинова кислота", яку також називають бутандикислота, означає формулу HOOCCH2CH2COOH, CAS RN 110-15-6. Для цілей цього патенту термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає нетоксичну сіль приєднання основи. Фармацевтично прийнятні солі цього винаходу є результатом реакції бурштинової кислоти з фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною основою із використанням добре відомих методів. Такі основи, включають, без обмеження, нетоксичний лужний метал і лужну земляну основу, наприклад, кальцій, літій, натрій та гідроксид калію; гідроксид амонію і нетоксичні органічні основи, такі як триетиламін, тули амін, диметилетаноламін, диетаноламін, триетаноламін, 2-етил-6-метил-3-гідроксипірідін і холінова основа. Для втілення цього винаходу бажано, щоб фармацевтично прийнятна сіль була дихоліновою сіллю бурштинової кислоти формули (II) + [(CH3)3N CH2CH2OH]2 OCCH2CH2COО 25 30 35 40 45 (ІІ) Для цілей цього патенту термін "ефективна кількість" означає кількість бурштинової кислоти або фармацевтично прийнятної солі такої кислоти, необхідної для лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну чи епілепсії в суб'єкта, який цього потребує. Ефективні кількості можуть відрізнятись на розсуд відповідних фахівців, у залежності від способу прийому, допоміжних засобів, що використовуються, та можливості спільного використання з іншими діючими речовинами. Бажана ефективна кількість монохолінової солі бурштинової кислоти формули (I) чи її фармацевтично прийнятної солі для використання у способі за цим винаходом становить 0.1100 мг/кг ваги тіла в день. Ще краще, коли ефективна кількість монохолінової солі бурштинової кислоти формули (I) чи її фармацевтично прийнятної соли для використання у методі цього винаходу становила 1-10 мг/кг ваги тіла на день. Монохолінова сіль бурштинової кислоти формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть прийматись різними шляхами. Бажано, щоб монохолінова сіль бурштинової кислоти формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль приймались одним із наступних способів: перорально через слизову оболонку ротової порожнини шляхом покладання під язик, за щоку, через ніс, місцево, парентерально, інтраокулярно, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньовенно, інтраперитонально у різних лікарських формах. Такі лікарські форми включають, без обмеження, таблетки, капсули, порошки, розчини, водні розчини, аерозолі, еліксири, сиропи й ін'єкції. Монохолінова сіль бурштинової кислоти формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіл приймались протягом одного чи більше днів. Бажано, щоб монохолінова сіль бурштинової кислоти формули (I) чи її фармацевтично прийнятна сіль приймались курсами по 5-7 днів, раз на день, із перервами між курсами від двох до чотирьох тижнів. Бажано, щоб у якості зазначених вище ссавців були люди. Крім того, цей винахід передбачає використання монохолінової солі бурштинової кислоти формули (I) + (CH3)3N CH2CH2OH ОOCCH2CH2COOH (I) 50 55 або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва фармацевтичної сполуки для попередження або лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну чи епілепсії у ссавців, які мають у цьому потребу. Крім того, передбачає фармацевтичну сполуку для попередження або лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну чи епілепсії, що включає (a) монохолінову сіль бурштинової кислоти формули (I) + (CH3)3N CH2CH2OH ОOCCH2CH2COOH (I) 2 UA 99789 C2 чи її фармацевтично прийнятну сіль та (b) фармацевтично прийнятний носій. Бажано, щоб фармацевтично прийнятною сіллю була дихолінова сіль бурштинової кислоти формули (II) 5 + [(CH3)3N CH2CH2OH]2 OCCH2CH2COО 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (ІІ) Для цілей цього патенту термін "фармацевтично прийнятний носій" означає фармацевтично прийнятний матеріал, суміш або препарат, наприклад, рідкий або густий наповнювач, розчинник, допоміжна речовина чи інкапсулюючий матеріал, що застосовується для перенесення або переміщення хімічного реагент з одного органу або частини тіла до іншого органу або частини тіла. Деякі приклади, які можуть слугувати фармацевтично прийнятними носіями, включають цукор, глюкозу і цукрозу; крохмаль, наприклад, кукурудзяний і картопляний крохмаль, целюлозу та її похідні, наприклад, натрієва карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетат-целюлоза; трагакант у вигляді порошку; солод; желатин, тальк, інертні наповнювачі, такі як какао-масло й воскові супозиторії; олії, такі як сезамова, оливкова, кукурудзяна чи соєва; гліколь, наприклад пропіленгліколь; поліоли, такі як гліцерин, сорбітол, маннітол і поліетиленгліколь; ефіри, такі як етил олеат і етил лореат;агар; буферні речовини, такі як гідроксид магнію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт; фосфатні буферні розчини та інші нетоксичні сумісні субстанції, задіяні у фармацевтичних лікарських формах. Суміші винаходу готуються за відомими процедурами, із використанням добре відомих інгредієнтів. До складу винаходу можуть входити необов'язкові інгредієнти. Такі необов'язкові інгредієнті використовуються індивідуально на рівні від 0,0005 % до 10,0 %, бажано від 0,005 % до 1,0 % за вагою суміші. Приклади придатних необов'язкових інгредієнтів включають, без обмеження, буфери, змащувачі, барвники, носії тощо. Суміші винаходу можуть прийматись різними шляхами. Такі шляхи включають, без обмеження, приймання перорально через слизову оболонку ротової порожнини шляхом покладання під язик, за щоку, через ніс, місцево, парентерально, інтраокулярно, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньовенно, інтраперитонально у різних лікарських формах. Зазначені нижче приклади наведені для демонстрації винаходу. Вони є лише ілюстрацією і жодним чином не обмежують об'єм прав винаходу. Приклад 1. У цьому прикладі показано підготовку сполук формули (I) та (H). Сполука формули (I) виготовляється шляхом змішування 12,1г холінової основи із 11,8г бурштинової кислоти при кімнатній температурі без розчинника. Отриману суміш розчиняють у ацетоні при кімнатній температурі, а розчин пропускають через фільтр. Сполуку (I) отримують у 1 вигляді іонної рідини шляхом випаровування ацетону із розчину. H NMR у D2O: 2.41(9H, s), 3.19(4H, s), 3.49(2H, t), 4.10(2H, t). Формула: C9H19NO5. Сполука формули (II) готується шляхом змішування 2,2 г сполуки формули (I) із 1,1 гр. холінової основи при кімнатній температурі без розчинника. Суміш висушують під вакуумом і повторно кристалізують з ізопропанол-ацетону. Суміш (II) отримують у вигляді білого порошку. 1 H NMR у D2O: 2,35(18H, s), 3,15(4H, s), 3,46(4H, t), 4,00(4H, t). Приклад 2. Цей приклад демонструє, що суміші цього винаходу є ефективними для лікування депресії. Ефект лікування депресії за допомогою сумішей винаходу оцінювався на гризунах у (A) тесті примусового плавання та (B) моделі хронічної депресії. (A) у тесті примусового плавання використовувались молоді миші чоловічої статі, які жили в окремих клітках. Мишам вводили інтарперитонально салін або 25 мг/кг сумішей (I) або (II) протягом 7 днів один раз на день і проводили перевірку на восьмий день. У референтній групі мишам вводили інтарперитонально 10 мг/кгіміпраміну за 30 хвилин до тесту плавання. Тест примусового плавання проводили у скляному циліндрі діаметром 17 см із висотою води 13 см (7 см до краю циліндра), наповненого водою кімнатної температури. Показники знімали протягом 6 хвилин. Латентний стан першого епізоду плавання прийняли як показник поведінки при примусовому плаванні. Статистичний аналіз проводили із використанням дисперсійного аналізу і тесту Манна-Уітні у якості вторинного аналізу. Дані представлені в Таблиці 1 у вигляді середнього показника ± прихований стан першого епізоду плавання. 3 UA 99789 C2 Таблиця 1 Група Прихований стан, с. Контрольний показник 24±10 (n=9) Імпрамін (n=7) 60±26* Суміш (І) (n=5) 117±18* Суміш (ІІ) (n=5) 140±11* *суттєво відрізняється від Контрольного показника (P < 0.05). 5 10 (B) У моделі хронічної депресії використовувались молоді миші чоловічої статі, поміщені у окремі клітки. Мишам вводили інтраперитонально салін (контрольний) або 25 мг/кгсуміші (II) протягом 7 днів один раз на день перед початком стресу. Процедуру стресу застосовували протягом 10 днів. У референтній групі миші отримували перорально імпрамін 8 мг/кг на день протягом 7 днів перед процедурою стресу, а потім у ході всієї 10-денної процедури стресу. Тварини (n=20 на групу) на предмет переважання цукрози на 10-й день процедури стресу. Статистичний аналіз проводили із використанням дисперсійного аналізу і тесту Манна-Уітні у якості вторинного аналізу. Дані представлені у Таблиці 2 у вигляді середнього показника ± відсоток переважання цукрози. Таблиця 2 Група Контрольний показник, не стресовий стан Контрольний показник, стресовий стан Іміпрамін Суміш (ІІ) Переважання цукрози, % 79±4* 64±4 75±4* 72±3* *Суттєво відрізняється від контрольного показника у стресовому стані (P < 0.05). 15 20 25 Таким чином, суміші цього винаходу є корисними для лікування депресії. Приклад 3. Цей приклад демонструє, що суміші цього винаходу є ефективними для лікування тривожного стану. Ефект від лікування тривожного стану сумішами цього винаходу оцінювали на мишах у тесті переходу від із темної коробки до світлої. Миші із Прикладу 2 у стресовому стані проходили тест, переходячи зі світлої коробки до темної, описаний Кроулі та іншими авторами, Pharmacol Biochem Behav 13, 167-70 (1980). Показники знімали протягом п'яти хвилин на предмет (i) загального часу перебування у світлій коробці та (ii) кількість виходів. Статистичний аналіз проводили із використанням дисперсійного аналізу і тесту Манна-Уітні у якості вторинного аналізу. Дані представлені у Таблиці 3 у вигляді середнього показника ± дані (i) загального часу перебування у світлій коробі та (ii) кількість виходів. Таблиця 3 Група Контрольна, не у стресовому стані Контрольна, у стресовому стані Сумі (ІІ) Час, с. 233±13 208±16 250±11* *Суттєво відрізняється від контрольного показника (P < 0.05). 4 Кількість виходів 8,2±0,7 8,8±1,1 4,8±0,6* UA 99789 C2 5 10 15 20 25 Таким чином, суміші цього винаходу є корисними для лікування тривожного стану. Приклад 4. Цей приклад демонструє, що суміші цього винаходу є ефективними для лікування розладів сну. Ефект від лікування розладів сну (безсоння) за допомогою суміші ІІ цього винаходу оцінювали на моделі безсоння, викликаного кофеїном. Щурам вводили інтраперитонально протягом 7 днів один раз на день 25 мг/кг суміші II або салін (контрольний). На восьмий день 10 мг/кг кофеїну суттєво продовжує приховане настання сну у порівнянні зі щурами у контрольній групі. У щурів, яким попередньо вводили суміш ІІ, кофеїн не подовжував прихований стан настання сну у порівнянні із засобом. Таким чином, суміші цього винаходу є корисними для лікування розладів сну. Приклад 5. Цей приклад демонструє, що суміші цього винаходу є ефективними для лікування шизофренії. Ефект від лікування шизофренії за допомогою сумішей цього винаходу оцінювався на щурах у соціальній ізоляції. Ізоляція щурів є нешкідливою маніпуляцією, яка призводить до дефіциту перед імпульсного інгібірування рефлексу Моро та інших поведінкових або нейрохімічних змін, подібних до тих, що спостерігаються у шизофреніків. (Weiss IC та Feldon J, Психофармакологія, 2001, 156: 305-326. Harte MK, et al, Schizophr. Res. 2006, 81:210-211. Swerdlow NR et al., Arch Gen Psych. грудень 2006,63:1325-1335). Протягом 7 днів один раз на день щурам вводили інтарперитонально 25 мг/кг суміші ІІ або саліну. Щурів ізолювали від інших і вимірювали реакцію перед імпульсного інгібірування на рівні 80 децибел підготовчого імпульсу та 110 децибел інтенсивності імпульсу із прихованим випереджувальним імпульсом 100 мс. Коефіцієнт білокбілкової взаємодії розраховувався у вигляді зменшення (%) амплітуди реакції на стимули, які давав підготовчий імпульс у порівняння зі стимулами без підготовчого імпульсу. Статистичний аналіз проводили із використанням дисперсійного аналізу і тесту Манна-Уітні у якості вторинного аналізу. Дані, представлені в Таблиці 4, у вигляді середнього показника ± показник передімпульсного інгібірування у процентному відношенні. 30 Таблиця 4 Група Контрольний (без ізоляції) Контрольний (соціальна ізоляція) Суміш (II) Передімпульсне інгібірування, % 56±13 12±14 51±9* *Суттєво відрізняється від контрольного (соціальна ізоляція) (P < 0.05). 35 40 Таким чином, суміші цього винаходу є корисними для лікування шизофренії на прикладі тварин. Приклад 6. Цей приклад демонструє, що суміші цього винаходу є ефективними для лікування епілепсії. Ефект лікування епілепсії за допомогою сумішей винаходу оцінювався на мишах, у яких були припадки, викликані пентиленететразолом. (Loscher et al, Epilepsy Res 1991, 8:171-189). Протягом 7 днів мишам один раз на день вводили інтраперитонально 10 мг/кг суміші ІІ або салін. Вводили пентиленететразол. Лікування за допомогою суміші ІІ суттєво зменшує кількість приступів у порівнянні з саліном. Приклад 7. Цей приклад демонструє формулу препарату, що входить до суміші формули (I). Інгредієнт Суміш формули (I) Двонатрієвий фосфат USP/Ph Eur Вода для ін'єкцій USP/Ph Eur 45 Вміст 200 мг qs на pH 5.5. на 5.0 мл Суміш формули (І) розчиняється у воді для ін'єкцій до бажаного обсягу. До рН 5.0 додається 0,4M двонатрієвого фосфату. У такий спосіб готується 5 % розчин із концентрацією суміші формули (I). Розчин пропускають через стерильний неоднорідний фільтр (0,2 μm) і наповнюють ним ампули. 5 UA 99789 C2 Приклад 8. Цей приклад демонструє формулу ін'єкції, що складає суміш формули (II). Інгредієнт Суміш формули (IІ) Двонатрієвий фосфат USP/Ph Eur Вода для ін'єкцій USP/Ph Eur 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Вміст 200 мг qs на pH 5,5 на 5,0 мл Суміш формули (ІІ) розчиняється у воді для ін'єкцій до бажаного обсягу. До рН 5,0 додається 0,4M двонатрієвого фосфату. У такий спосіб готується 5 % розчин із концентрацією суміші формули (ІI). Розчин пропускають через стерильний неоднорідний фільтр (0,2 μm) і наповнюють ним ампули. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну чи епілепсії, який полягає у введенні ссавцям, які цього потребують, ефективної кількості монохолінової солі бурштинової кислоти формули (І) + (CH3)3N CH2CH2OH ООССН2СН2СООН (І) або її фармацевтично прийнятної солі. 2. Спосіб за п. 1, у якому фармацевтично прийнятною сіллю є дихолінова сіль бурштинової кислоти формули (II) + [(CH3)3N CH2CH2OH]2 ОOCCH2CH2COО . (ІІ) 3. Спосіб за п. 1, у якому ефективна кількість монохолінової солі бурштинової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі становить від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла на день. 4. Спосіб за п. 1, у якому монохолінова сіль бурштинової кислоти формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться перорально, через слизову оболонку ротової порожнини; шляхом покладання під язик, за щоку; через ніс, місцево, парентерально, інтраокулярно, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньовенно, інтраперитонеально. 5. Спосіб за п. 1, у якому монохолінова сіль бурштинової кислоти формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться на період одного чи більше днів. 6. Спосіб за п. 1, у якому ссавцем є людина. 7. Використання монохолінової солі бурштинової кислоти формули (І) + (CH3)3N CH2CH2OH ООССН2СН2СООН (І) або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва фармацевтичного препарату для лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну або епілепсії у ссавців, які потребують цього. 8. Використання способу за п. 7, у якому фармацевтично прийнятна сіль - це дихолінова сіль бурштинової кислоти формули (II) + [(CH3)3N CH2CH2OH]2 ОOCCH2CH2COО . (ІІ) 9. Лікарський препарат для лікування депресії, тривожного стану, шизофренії, розладів сну або епілепсії, який включає в себе (а) монохолінову сіль бурштинової кислоти формули (І) + (CH3)3N CH2CH2OH ООССН2СН2СООН (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та (b) фармацевтично прийнятний носій. 10. Лікарський препарат за п. 9, де вказаний препарат містить від 1 до 1000 мг монохолінової солі бурштинової кислоти формули (І) на одну дозу. 11. Лікарський препарат за п. 9, де фармацевтично прийнятною сіллю є дихолінова сіль бурштинової кислоти формули (II) + [(CH3)3N CH2CH2OH]2 ОOCCH2CH2COО . (ІІ) 12. Лікарський препарат за п. 9, який вводиться перорально, через слизову оболонку ротової порожнини; шляхом покладання під язик, за щоку; через ніс, місцево, парентерально, інтраокулярно, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньовенно, інтраперитонеально. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6