Піперидин-2,6-діон памоатні солі і їх застосування для лікування пов’язаних зі стресом афективних розладів

1. Памоатна сіль 3-феніл-3диметиламіноалкіл-4,4-диметилпіперидин-2,6діону формули І: R1 3 80144 де: R1 - метокси, етокси або гідрокси; R2 - метокси, етокси, гідрокси або гідроген; і n дорівнює 2 або 3, або її фармакологічно прийнятний сольват, призначені для терапевтичного лікування або діагностики тіла людини або тварини. 13. Памоатна сіль за п. 12, яка відрізняється тим, що 3-феніл-3-диметиламіноалкіл-4,4диметилпіперидин-2,6-діон є таким, що був визначений у будь-якому з пп. 2, 5 і 6. 14. Памоатна сіль за п. 13, яка відрізняється тим, що є 3-(3-метоксифеніл)-3-(3диметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6діонпамоатом. 15. Памоатна сіль за п. 13, яка відрізняється тим, що є 3-(3,5-диметоксифеніл)-3-(3диметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6діонпамоатом. 16. Застосування памоатної солі 3-феніл-3диметиламіноалкіл-4,4-диметилпіперидин-2,6діону формули І: R1 H3C CH3 R2 (CH3 )2N-(CH2 )n O (I) N O , де: R1 - метокси, етокси або гідрокси; R2 - метокси, етокси, гідрокси або гідроген ; і n дорівнює 2 або 3, або її фармакологічно прийнятного сольвату у виготовленні медикаменту для лікування або профілактики пов'язаних зі стресом афективних розладів. 17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що пов'язаний зі стресом афективний розлад належить до групи, яку утворюють агорафобія; нервова анорексія; наспокій; анксіогенез, пов'язаний з відмовою від залежності; нейрогенна булімія; хронічна пароксизмальна гемікранія; депресія (включаючи відвернення повторень депресії); зниження імунної реакції, пов'язане з неспокоєм, депресією або втратою; розлади сну або засинання; розлади режиму сну-пильнування; напади сонного неспокою; хорея Хантингтона; синдром КлейнеЛевіна; порушення пам'яті; хвороба Меньера, менструально зумовлений сонний синдром; мігрень; морська хвороба; нудота, неповністю полегшена введенням антагоніста 5НТ3, нейрогенічний біль; нейропатичний біль; обсесивно-компульсивний розлад; напади паніки; посттравматичний стресовий розлад; передменструальний дисфоричний розлад; стійкі короткочасні депресії; синдром неспокійних ніг, шизофренія; старече слабоумство; синдром серотонінового подразнення; ядуха під час сну; пов'язані зі сном серцево-судинні симптоми; пов'язані зі сном епілептичні припадки; пов'язані зі сном кластерні головні болі; пов'язаний зі сном міоклонічний синдром; соціальна фобія; синдром раптової смерті дитини і тинітус. 4 18. Застосування за п. 17, яке відрізняється тим, що медикамент призначено для лікування або профілактики неспокою. 19. Застосування за п. 17, яке відрізняється тим, що медикамент призначено для лікування або профілактики депресії. 20. Застосування за п. 17, яке відрізняється тим, що медикамент призначено для лікування або профілактики мігрені. 21. Застосування за п. 17, яке відрізняється тим, що медикамент призначено для лікування або профілактики сонної ядухи. 22. Застосування за будь-яким з пп. 16-21, яке відрізняє ться тим, що 3-феніл-3диметиламіноалкіл-4,4-диметилпіперидин-2,6-діон є таким, що був визначений у будь-якому з пп. 2, 5 і 6. 23. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що памоатна сіль є 3-(3-метоксифеніл)-3-(3диметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6діонпамоатом. 24. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що памоатна сіль є 3-(3,5-диметоксифеніл)-3-(3диметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6діонпамоатом. 25. Спосіб лікування або профілактики пов'язаного зі стресом афективного розладу, при якому вводять людині або тварині ефективну кількість памоатної солі 3-феніл-3-диметиламіноалкіл-4,4диметилпіперидин-2,6-діону формули І: R1 H3C CH3 R2 (CH3 )2N-(CH2 )n O (I) N O , де R1 - метокси, етокси або гідрокси; R2 - метокси, етокси, гідрокси або гідроген; і n дорівнює 2 або 3, або її фармакологічно прийнятного сольвату. 26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що пов'язаний зі стресом афективний розлад належить до групи, яку утворюють агорафобія; нервова анорексія; наспокій; анксіогенез, пов'язаний з відмовою від залежності; нейрогенна булімія; хронічна пароксизмальна гемікранія; депресія (включаючи відвернення повторень депресії); зниження імунної реакції, пов'язане з неспокоєм, депресією або втратою; розлади сну або засинання; розлади режиму сну-пильнування; напади сонного неспокою; хорея Хантингтона; синдром Клейне-Левіна; порушення пам'яті; хвороба Меньера, менструально зумовлений сонний синдром; мігрень; морська хвороба; нудота, неповністю полегшена введенням антагоніста 5НТ3, нейрогенічний біль; нейропатичний біль; обсесивно-компульсивний розлад; напади паніки; посттравматичний стресовий розлад; передменструальний дисфоричний розлад; стійкі короткочасні депресії; синдром неспокійних ніг, шизофренія; старече слабоумство; синдром серотонінового подразнення; ядуха під час сну; пов'язані зі сном серцево-судинні симптоми; пов'язані зі сном епілептичні припадки; пов'я 5 80144 6 зані зі сном кластерні головні болі; пов'язаний зі сном міоклонічний синдром; соціальна фобія; синдром раптової смерті дитини і тинітус. 27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що пов'язаним зі стресом афективним розладом є неспокій. 28. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що пов'язаним зі стресом афективним розладом є депресія. 29. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що пов'язаним зі стресом афективним розладом є мігрень. 30. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що пов'язаним зі стресом афективним розладом є сонна ядуха. 31. Спосіб за будь-яким з пп. 25 - 30, який відрізняється тим, що 3-феніл-3-диметиламіноалкіл4,4-диметилпіперидин-2,6-діон є таким, що був визначений у будь-якому з пп. 2, 5 і 6. 32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що памоатна сіль є 3-(3-метоксифеніл)-3-(3диметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6діонпамоатом. 33. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що памоатна сіль є 3-(3,5-диметоксифеніл)-3-(3диметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6діонпамоатом. Винахід стосується памоатних солей певних 3феніл-3-диметиламіноалкіл-4,4диметилпіперидин-2,6-діонів і їх використання у лікуванні пов'язаних з стресом афективних розладів. Термін "викликаний стресом афективний розлад" включає будь-який розлад, пов'язаний з підвищеними рівнями 5-НТ (5-гідрокситриптамін; серотонін), зумовленого нещодавно синтезованим 5-НТ. 3-феніл-3-диметиламіноалкіл-4,4диметилпіперидин-2,6-діони формули І і їх кислотно-адитивні солі відомі з 1974р. [див. ВЕ-А808,958; відповідає GB-A-1 455 687 & US-A-3 963 729]: численні кислотно-адитивні солі AGN 2979, але були обрані гідрохлориди, оскільки гідрохлоридні кислотно-адитивні солі є найпоширенішими у використанні і дешевими у виготовленні, і, крім, того, нема підстав вважати, що будь-які інші солі є кращими за гідрохлорид. Не було пропозицій використовувати памоатну сіль AGN 2979, або будь-яку іншу основу формули І, або інший 3-феніл заміщений-3-діалкіламіноалкіл-4,4-діапкілпіперидин-2,6діон з будь-якою метою. Були опубліковані декілька робіт, призначених результатам досліджень клінічних якостей гідрохлоридної солі AGN 2979. Була показана ефективність цих солей у лікуванні неспокою і депресії дозами приблизно 4мг/кг/день (200-400мг/день для людини). Однак однорічне вивчення субгострої токсичності гідрохлориду (200мг/кг/день орально) на щура х показало, що тварини зазнавали негайної і тривалої втрати ваги (40% за 1 рік) і, як показав посмертний аналіз, змін гепатоцитів, які не були виявлені стандартними визначеннями трансамінази протягом року. В результаті Департамент харчування і ліків США ("F.D.A") заборонив використання доз, що застосовувались у клініці. Подальші клінічні дослідження (Cutler et al.) дозволених доз (1мг двічі на день, 30мкг/кг/день) показали, що гідрохлорид-на сіль AGN 2979 має лише маргінальні анксіолітичні якості при таких дозах. Несподівано було виявлено, що згадані вище проблеми, пов'язані з втратами ваги і -змінами гепатоцитів, можуть бути усунені, якщо використовувати памоатну сіль замість гідрохлориду або іншої раніше описаної солі сполук формули І. Ці солі не викликають втрати ваги, і є ознаки того, що вони не спричиняють змін гепатоцитів протягом тривалого лікування. Крім того, було виявлено, що памоатні солі сполук формули І, на відміну від інших солей, не мають смаку і тому є можливим виготовлення фармацевтичних композицій для орального введення, зокрема, у формі суспензій, сиропів тощо. Отже, згідно з першим аспектом, винахід стосується памоатних солей 3-феніл-3диметиламіноалкіл-4,4-диметилпіперидин-2,6діонів формули І: де: R1 - метокси, етокси або гідрокси; R2 - метокси, етокси, гідрокси або гідроген; і n дорівнює 2 або 3. Згідно з повідомленнями, вони мають широкий спектр фармакологічної активності [див. US-A-3 963 729; US-A-4 461 771; US-A-4 738 973; US-A-4 835 151; US-A-4 835 151; US-А-4 918 084; US-A-4 994 475; US-A-5 1177 086; GB-A-2 196 251 & GB-A2 206 491] але є особливо цінними у лікуванні пов'язаних з стресом афективних розладів, зокрема, неспокою і депресії. Вони є єдиними відомими сполуками, здатними селективно блокувати активування гідроксилази триптофану, викликане деполяризацією, метаболічними інгібіторами, метилксантином або стресом. Для клінічних досліджень був вибраний 3(3-метоксифеніл)-3-(3диметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6діон, який був ідентифікований як AGN 2979 (це позначення використовується у цьому описі); BTG 1501; MDL 72415 і SC 48274. Були запропоновані 7 80144 Де: R1 - метокси, етокси або гідрокси; R2 - метокси, етокси, гідрокси або гідроген; і n дорівнює 2 або 3, і їх фармакологічно прийнятних сольватів. Памоїновою кислотою є 4,4'-метиленбіс[3гідрокси-2-нафталінкарбонова кислота] і є також відомою як ембонова кислота. Сполуки формули І існують як оптичні ізомери і тому памоатні солі можна використовувати у рацематній формі або як індивідуальні (+) або (-) ізомери. Бажаними є (-) ізомери. Ці солі можуть існувати у сольватованій, зокрема, гідратованій формі і можуть зазнавати гідратування при зберіганні у не ізольованому від повітря середовищі. Згідно з другим аспектом, винахід включає способи лікування або профілактики пов'язаних з стресом афективних розладів, які включають введення людині або тварині ефективної кількості памоатної солі сполуки формули і або її фармакологічно прийнятного сольвату. Згідно з третім аспектом, винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають памоатну сіль сполуки формули І або її фармакологічно прийнятний сольват і фармакологічно прийнятний розріджувач або носій. Згідно з четвертим аспектом, винахід стосується використання памоатних солей сполук формули І і їх фармакологічно прийнятних сольватів у терапевтичному лікуванні або діагностиці тіла людини або тварини. Згідно з п'ятим аспектом, винахід стосується використання памоатних солей сполук формули І і їх фармакологічно прийнятних сольватів при виготовленні медикаментів для лікування або профілактики пов'язаних з стресом афективних розладів. Прикладами памоатних солей сполук формули І є: 3-(3'-метоксифеніл)-3-(2"-N,Nдиметиламіноетил)-4,4-диметилпіперидин-2,6-діон памоат; 3-(3'-метоксифеніл)-3-(3"-Ν,Νдиметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6памоат; 3-(3'-гідроксифеніл)-3-(2"-Ν,Νдиметиламіноетил)-4,4-диметилпіперидин-2,6-діон памоат; 3-(3'-гідроксифеніл)-3-(3"-N,Nдиметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6діон памоат; 3-(3'-етоксифеніл)-3-(3"-Ν,Νдиметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6діон памоат; 8 3-(3'5'-димтоксифеніл)-3-(3"-N,Nдиметиламінопропіл)-4,4-диметилпіперидин-2,6діон памоат; 3-(3'5'-дигідpoкcи)-3-(3''-N,N-)-4,4димeтилпiпepидин-2,6-дioн памоат;і 3-(3',5'-діетокси)-3-(3''-N,Nдимeтилaмiнoпpoпiл)-4,4-диметил-піперидин-2,6діон памоат. Бажаними памоатними солями є сполуки формули І, в яких R1 є метокси, a R2 - метокси або гідроген. Найбільш бажаними солями є 3(3,5диметоксифеніл)-3-(3-диметиламінопропіл)-4,4диметилпіперидин-2,6-діон памоат і особливо 3(3метоксифеніл)-3-(3-диметиламіно-пропіл)-4,4диметилпіперидин-2,6-діон (AGN 2979) памоат. Памоатні солі згідно з винаходом можна приготувати звичайними методами перетворення вільної бази у кислотно-адитивну сіль або перетворення одної кислотно-адитивної солі в іншу. Наприклад, памоатну сіль можна приготувати, обробляючи етанольний розчин сполуки формули І охолодженим розчином памоїнової кислоти в етанолі, з подальшим випарюванням розчинника під зниженим тиском і рекристалізацією залишку з етанолу. В іншому варіанті сіль сполуки формули І можна перетворити у памоат нейтралізацією, наприклад, амоній гідроксидом з подальшою обробкою памоїновою. Сполуки формули І можна приготувати, як це описано у [US-A-3 963 729 або US-A-5 104 990], включених у цей документ посиланням. Оптичні ізомери можна розділити у звичайний спосіб, наприклад, (-) ізомери можуть бути відокремлені кристалізацією їх солей (+) бінафтилфосфорної кислоти з належного розчинника, наприклад, етанолу. Памоатні солі сполук формули І мають ті ж самі якісні фармакологічні якості, як і вільні основи і інші кислотно-адитивні солі, зокрема, гідрохлорид, і є особливо ефективними для лікування або профілактики будь-яких викликаних стресом афективних розладів. Як уже відзначалось, термін "викликаний стресом афективний розлад" включає будь-який розлад, пов'язаний з підвищеними рівнями 5-НТ (5-гідрокситриптамін; серотонін), зумовленими нещодавно синтезованим 5-НТ. Зокрема, памоатні солі можуть бути використані для лікування або відвернення неврологічних і психологічних захворювань і станів, пов'язаних з щойно синтезованим 5-НТ, при яких показано застосування антидепресантів, анксіолітиків і антипсихотичних ліків. Необмежуючими прикладами таких захворювань або станів є агорафобія; нервова анорексія; неспокій; анксіогенез, пов'язаний з відмовою від залежності; нейрогенна булімія; хронічна пароксизмальна гемікранія; депресія (включаючи відвернення повторень депресії); зниження імунної реакції', пов'язаної з неспокоєм, депресією або втратою; розлади сну або засинання; розлади режиму сну-пильнування; напади сонного неспокою; хорея Хантингтона; синдром Клейне-Левіна; порушення пам'яті; хвороба Меньера, менструально зумовлений сонний синдром; мігрень; морська хвороба; нудота, неповністю полегшена введенням антагоніста 5НТ3, нейрогенічний біль; нейро 9 80144 патичний біль; обсесивно-компульсивний розлад; напади паніки; посттравматичний стресовий розлад; передменструальний дисфоричний розлад; стійкі короткочасні депресії; синдром Неспокійної Ноги, шизофренія; старече слабоумство; синдром серотонінового подразнення; ядуха під час сну; пов'язані з сном серцево-судинні симптоми; пов'язані з сном епілептичні припадки; пов'язані з сном кластерні головні болі; пов'язаний з сном міоклонічний синдром; соціальна фобія; синдром раптової смерті дитини; і тинітус. Вважають, що антидепресивна дія памоату AGN 2979 зумовлюється інгібуванням активності гідроксилази триптофану, а механізм такої дії може полягати в блокуванні каналів К+, оскільки інші метаболічні інгібітори, наприклад, гуанідин і ціанід натрію, які, як відомо, відкривають канали К+, можуть активувати гідроксилазу триптофану і це активування може бути блоковане памоатом AGN 2979. Памоатні солі згідно з винаходом можна вводити пацієнту так, як це було запропоновано для гідрохлоридної солі. їх можна вводити пацієнту індивідуально або у формі фармацевтичних препаратів орально або парентерально, наприклад, підшкірно або внутрішньовенно. Кількість памоатної солі при введенні пацієнту не є постійною і може бути будь-якою ефективною кількістю. Залежно від пацієнта і способу введення кількість памоатної солі, що вводиться пацієнту, може варіюватись у широких межах від приблизно від 0,1мг/кг до приблизно 20мг/кг, звичайно приблизно від 0,5мг/кг до приблизно 10мг/кг, бажано, приблизно від 1мг/кг до приблизно 5мг/кг маси пацієнта в дозі. Одиничні дози можуть містити, наприклад, від приблизно 10мг до приблизно 500 мг, переважно від приблизно 25 до приблизно 200мг, бажано, від приблизно 50 до приблизно 100мг памоатної солі і можуть вводитись пацієнту 1-4 рази на день. Термін "одинична дозована форма" тут означає середню одиничну або множинну дозовану форму, яка містить певну кількість активного інгредієнта у суміші або у будь-який спосіб об'єднана з розріджувачем або носієм, причому ця кількість є такою, одна або декілька заздалегідь визначених одиниць є потрібними для одного терапевтичного введення пацієнту. У випадку множинних дозованих форм, наприклад, рідин або насічених таблеток, зазначена заздалегідь визначена одиниця є однією частиною, наприклад, 5мл (чайна ложка) рідини або половиною, або чвертю такої таблетки, тобто множинної дозованої форми. Фармацевтичні склади, у вигляді яких звичайно використовують памоатні солі винаходу, приготовляють за процедурами, добре відомими у фармацевтиці, і звичайно вони включають щонайменше одну активну памоатну сіль згідно з винаходом у суміші або у іншому поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Для отримання таких складів активний інгредієнт звичайно змішують з носієм або розріджувачем, або розміщують у капсулі, саше, облатці, папері або іншому засобі зберігання. Носій або розріджувач може бути твердим, напівтвердим або рідким і слугує носієм, наповнювачем 10 або середовищем для активного інгредієнта. Придатні носії або розріджувачі є добре відомими. Склади можуть бути адаптовані для ентерального або парентерального введення пацієнту у формі таблеток, капсул, драже, супозиторіїв, сиропів, суспензій тощо. Винахід ілюструється наведеними далі необмежуючими Прикладами. Приклад 1 Приготування 3(3-метоксифеніл)-3-(3диметиламінопропіл)-4,4-диметил-піперидин-2.6діон памоату (памоат AGN 2979) (A) Приготування діетил 2-[2-ціано-5(диметиламіно)-2-(3-метокси-феніл)-1,1-диметилпентил]пропандіоату, моногідрохлориду У реакційному резервуарі створюють атмосферу нітрогену і додають 50мл сухого ТГФ. Розчинник охолоджують нижче -40°С і додають 32 ммоль діізопропіламіду літію у ТГФ-гептані (16мл 2М розчину). При температурі нижче -20°С додають розчин 6,97г (30ммоль) a-[3(диметиламіно)пропіл]-3метоксибензолацетонітрилу у 30мл ТГФ і залишають при цій температурі на 30хвил. Суміш охолоджують до -50°С і додають розчин 6,62г (33ммоль) діетил ізопропіліденмалонату у 30мл ТГФ з такою швидкістю, щоб температура не перевищувала 50сС. Суміш перемішують при -50°С протягом 30хвил. і холодну реакційну суміш додають з перемішуванням до розчину 30мл водної гідрохлорної кислоти (36% маса/маса) у 100мл води і охолоджують до 10°С. Суміш екстрагують двічі толуолом і толуольну фазу екстрагують розчином 2мл гідрохлорної кислоти (36% маса/маса) у 8мл води. Водно-кислотний екстракт об'єднують з одержаною раніше водно-кислотною фазою і екстрагують двічі порціями по 50мл метиленхлориду. Об'єднані метиленхлоридні екстракти промивають водою, метиленхлориду фазу фільтр ують і концентрують до малого об'єму дистиляцією при атмосферному тиску. Додають 100мл етилацетату і отриману суспензію охолоджують до 5-10°С. Тверду речовину відбирають фільтруванням, промивають етилацетатом, сушать при 50°С і отримують 10,1г білого порошку. (B) Приготування 3-(3-метоксифеніл)-3-(3диметиламінопропіл]-4,4-диметилпіперидин-2,6-діон бісульфатної солі (безводн.) У 250 мілілітрову круглодонну колбу вносять 10г приготовленого вище діетил 2-[2-ціано-5 11 80144 (диметиламіно)-2-(3-метоксифеніл)-1,1диметилпентил]-пропандіоат моногідро-хлориду, і додають розчин 10,2г сульфурової кислоти (96% маса/маса) у 90мл води. Реакційну суміш витримують під зворотним холодильником приблизно 54 год. Після завершення реакції (підтвердженого тонкошаровою хроматографією) розчин охолоджують до 25°С. Водний розчин промивають метиленхлоридом, водну фазу змішують з метиленхлоридом і підлужують водним амоній гідроксидом (29% маса/маса), підтримуючи температуру нижче 30°С. Після розділення шарів водну фазу екстрагують двічі метиленхлоридом, об'єднані органічні фази концентрують і залишок кристалізують у трет-бутилметиловому етері, отримуючи 5,7г білого порошку. Сиру сполуку суспендують у 200мл абсолютного етилового спирту, додають 1 еквівалент концентрованої сульфурової кислоти і суміш гріють під зворотним холодильником 30хвил. для розчинення солі. Після охолодження більшу частину розчинника випарюють під зниженим тиском і залишок кристалізують з суміші діетиловий етеретиловий спирт (50/50), отримуючи 6г білого порошку (точка плавл. = 159°-161°С), який суша ть під зниженим тиском. (С) Приготування 3-(3-метоксифеніл)-3-(3диметиламінопропіл]-4,4-диметил-піперидин-2,6діон памоатної солі (безводн.) Розчин бісульфатної солі AGN-2979, отриманої операцією В (1 ммоль, 430мг) у 10мл води змішують з метиленхлоридом (20мл) і підлужують водним амоній гідроксидом (29%маса/маса). Після розділення шарів водну фазу екстрагують двічі метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушать над безводним сульфатом магнію і розчинник випарюють під зниженим тиском. Залишок розчиняють в етанолі (10мл) і змішують з гарячим Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а 12 розчином памоїнової кислоти (ембонової кислоти, 390мг, 1ммоль) у гарячому етанолі (30мл) і суміш гріють до стану флегми. Після охолодження памоатну сіль кристалізують і сіль рекристалізують у гарячому етанолі, отримуючи блідожовтий порошок (точка плавл. = 146°-150°С. Приклад 2 Приготування таблеток наведеного нижче складу звичайними методами.: Інгредієнт мг на таблетку (a)AGN2979 памоат 50 (b) Лактоза 51,5 (с) Кук урудзяний крохмаль сухий 45 стеарат магнію 1,5 Приклад 3 Супозиторії, сформовані з такої композиції: Інгредієнт мг/супозиторій (a) AGN 2979 памоат 20 (b) Масло Theobroma (масло какао) 980 Сполуку (а) перетворюють у порошок, пропускають через сито BS No. 100 (0,125мм) і перетирають з розплавленим маслом Theobroma при 45° С до утворення м'якої суспензії. Суміш добре перемішують і вливають у форми номінальної місткості 1г для отримання супозиторіїв. Приклад 4 Пігулки наведеного нижче складу приготовляють змішуванням активного інгредієнта (а) і кукурудзяного крохмалю (b) з подальшим доданням рідкої глюкози (с) і з ретельним місінням для отримання пластичної маси, з якої нарізають і формують пігулки. Інгредієнт на пігулку (a) AGN 2979 памоат 50мг (b) Кукур удзяний крохмаль 45мг (с) Рідка глюкоза 7см 3 Приклад 5 Желатинові капсули, кожна з яких містить 50мг AGN 2979 памоату і 20мг тальку приготовляють, пропускаючи AGN 2979 і тальк окремо через сито, змішуючи просіяні порошки і наповнюючи сумішшю капсули з твердого желатину, що дає 70мг на капсулу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601