Похідні тіофенпіримідинонів і їх застосування в терапії, фармацевтична композиція на їх основі

1. Застосування сполуки формули (І) R1 O R6 N 2 (19) 1 3 84566 4 R6 означає водень або галоген, ну, (С1-С12)алкілу, галогенованого (С1-С8)алкілу, для приготування лікарського засобу для лікуванCO-OR, арилу або арилоксигрупи, ня й/або попередження залежного від стероїдного при цьому арильну гр упу вибирають із фенілу або гормону захворювання або порушення, яке потренафтилу й вона може бути необов'язково заміщебує інгібування ферменту, який є 17β-HSD типу 1, на атомами галогену, аж до трьох; 17β-HSD типу 2 або 17β-HSD типу 3, де залежне циклогетероалкіл і циклогетероалкіл(С 1-С8)алкіл, від стероїдного гормону захворювання або поруде циклогетероалкільну частину вибирають із грушення вибирають із групи, яка включає рак молочпи, яка включає піперидиніл, піролідиніл, тетрагідної залози, карциному передміхурової залози, рак рофурил, діоксоліл, морфолініл, тетрагідротіофеяєчників, рак матки, рак ендометрія й гіперплазію ніл, тетрагідропіридиніл, азетидиніл, тіазолідиніл, ендометрія, ендометріоз, фіброми матки, лейоміоксазолідиніл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепаому матки, аденоміоз, дисменорею, менорагію, ніл, діазепаніл, оксазепаніл, тіазепаніл, дигідрометрорагію, простадинію, доброякісну гіперплазію 1Н-піроліл й 1,3-дигідробензимідазоліл, передміхурової залози, простатит, вугри, себорею, при цьому циклогетероалкільна частина може бути гірсутизм, андрогену алопецію, передчасне статенеобов'язково заміщена замісниками, аж до двох, ве дозрівання, надниркову гіперплазію, синдром вибраними окремо із групи, яка включає оксогрупу, полікістозу яєчників, дисфункцію сечовипускання, (С1-С12)алкіл, гідроксил, (С1-С12)алкоксигрупу й остеопороз, розсіяний склероз, ревматоїдний артарил(С 1-С12)алкіл; рит, хворобу Альцгеймера, рак товстої кишки, рани або R2 сам по собі може бути незалежно вибраний тканин, шкірні складки й катаракти. з -C-OR, -CO-O-R або -CO-N(R)2; 2. Застосування сполуки формули (І) за п. 1, де R1 R3 й R4 окремо вибирають із групи, яка включає й R2 окремо вибирають із групи, яка включає водень, оксогрупу, тіогруп у, галоген або дигалоген, (С1-С12)алкіл, який може бути лінійним, циклічним, -CO-R, переважно СНО, -CO-OR, нітрил, -COрозгалуженим або частково ненасиченим і який N(R)2, -O-CO-R, -OR, -SR, -N(R)2, (С1-С12)алкіл, де може необов'язково містити замісники, аж до алкіл може бути лінійним, циклічним, розгалужетрьох, вибрані окремо із групи, яка містить гідроним або частково ненасиченим і може необов'язксил, (С1-С12)алкоксигрупу, тіол, (С1ково містити замісники, аж до трьох, вибрані окреС12)алкілтіогрупу, арилоксигрупу, арилацил, -COмо із групи, яка складається з гідроксилу, (С1OR, -О-CO-R, гетероарилацилоксигрупу й групу С12)алкоксигрупи, тіолу й -N(R)2; N(R)2; де R являє собою водень, (С1-С12)алкіл, феніл(С 1при цьому згадана арильна група означає феніл С4)алкіл або феніл, необов'язково заміщений за або нафтил і може бути необов'язково заміщена фенільним кільцем замісниками, аж до трьох, вибатомами галогену, аж до трьох; раними із групи, яка складається з галогену, гідропри цьому згадана гетероарильна група означає ксилу й (С1-С4)алкоксигрупи, переважно метоксигтієніл, фурил або піридиніл; рупи. арил й арил(С 1-С12)алкіл, де арил вибирають із 3. Сполука формули (І) групи, яка складається з фенілу, біфенілу, нафтиR1 O лу, інданілу, інденілу й флуоренілу, R6 N при цьому алкільна частина може бути необов'язR5 R2 ково заміщена однією або двома гідроксильними групами, й N при цьому арильна частина може бути необов'язX R4 ково заміщена замісниками, аж до п'яти, вибраними окремо із групи, яка включає галоген, гідроксил, R3 , (I) (С1-С12)алкоксигрупу, нітрогруп у, нітрил, (С1де С12)алкіл, галогенований (С1-С12)алкіл, -SО2N(R)2 й Х означає S, SO або SO2, (С1-С12)алкілсульфоніл; R1 й R2 окремо вибирають із групи, яка включає або де арил може бути необов'язково заміщений алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, двома групами, зв'язаними із суміжними атомами гетероарил, заміщений гетероарил, циклогетероавуглецю й об'єднаними в насичену циклічну сислкіл, заміщений циклогетероалкіл, арилалкіл, затему з 5-, 6- або 7-членних кілець, які необов'язкоміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений во містять аж до трьох гетероатомів, таких як азот гетероарилалкіл, циклогетероалкілалкіл і заміщеабо кисень, причому число атомів азоту становить ний циклогетероалкілалкіл, 0-3 і число атомів кисню становить кожне 0-2, при цьому циклогетероалкільна частина циклогепри цьому циклічна система з кілець може бути тероалкілалкілу й заміщеного циклогетероалкілалнеобов'язково також заміщена оксогрупою; кілу являє собою 4-8-членне гетероциклічне кільгетероарил і гетероарил(С1-С12)алкіл, де гетероце, яке містить принаймні один гетероатом, такий арил вибирають із групи, яка включає піроліл, тієяк N, О або S, число атомів азоту становить 0-3 і ніл, фурил, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксачисло атомів кисню і сірки кожне становить 0-1, золіл, ізоксазоліл, піразоліл, піридиніл, при цьому кільце може бути насичене, частково піримідиніл, піразиніл, індоліл, хінолініл, ізохіноліненасичене або гідроароматичне; ніл, бензимідазоліл, 1,3-дигідробензимідазоліл, або R2 сам по собі може бути незалежно вибраний бензофуран і бензо[b]тіофен, з ацилу, карбоксилу або амідогрупи, при цьому гетероарильна група може бути необопричому R1 й R2 не можуть одночасно бути незав'язково заміщена замісниками, аж до трьох, вибміщеним алкілом й при цьому R2 повинен бути раними окремо із групи, яка складається з галоге 5 84566 6 відмінним від метилу, якщо всі замісники R3, R5 й при цьому гетероарильна група може бути необоR6 одночасно означають водень й R4 означає в'язково заміщена замісниками, аж до трьох, вибводень або метил; раними окремо із групи, яка складається з галогеR3 й R4 окремо вибирають із групи, яка складану, (С1-С12)алкілу, галогенованого (C1-C8)алкілу, ється з водню, оксогрупи, галогену або дигалогену, CO-OR, арилу або арилоксигрупи, ацилу, алкілу, заміщеного алкілу, гідроксилу, карпри цьому арильну гр упу вибирають із фенілу або боксилу, амідо-, аміногрупи, нітрилу, тіогрупи, алнафтилу й вона може бути необов'язково заміщекокси-, ацилокси-, арилокси-, алкілтіо- і арилтіогна атомами галогену, аж до трьох; рупи; циклогетероалкіл і циклогетероалкіл(С 1-С8)алкіл, R5 означає водень, де циклогетероалкільну частину вибирають із груR6 означає водень або галоген, й пи, яка включає піперидиніл, піролідиніл, тетрагідвуглеводневий ланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)рофурил, діоксоліл, морфолініл, тетрагідротіофеC(R6)- шестичленного кільця є насиченим або місніл, тетрагідропіридиніл, азетидиніл, тіазолідиніл, тить один або два подвійні зв'язки між атомами оксазолідиніл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепавуглецю; ніл, діазепаніл, оксазепаніл, тіазепаніл, дигідропри цьому шестичленне кільце, яке включає вуг1Н-піроліл й 1,3-дигідробензимідазоліл, леводневий ланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, при цьому циклогетероалкільна частина може бути повинно бути ароматичним кільцем, якщо всі замінеобов'язково заміщена замісниками, аж до двох, сники R3, R4, R5 й R6 є одночасно атомами водвибраними окремо із групи, яка включає оксогрупу, ню; (С1-С12)алкіл, гідроксил, (С1-С12)алкоксигрупу й для використання в терапії. арил(С 1-С12)алкіл; 4. Сполука формули (І) для використання в терапії або R2 сам по собі може бути незалежно вибраний за п. 3, де R1 й R2 окремо вибирають із групи, яка з -CO-R, -CO-O-R або -CO-N(R)2; включає R3 й R4 окремо вибирають із групи, яка включає (С1-С12)алкіл, який може бути лінійним, циклічним, водень, оксогрупу, тіогруп у, галоген або дигалоген, розгалуженим або частково ненасиченим і який -CO-R, переважно СНО, може необов'язково містити замісники, аж до -CO-OR, нітрил, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -OR, -SR, трьох, вибрані окремо із групи, яка містить гідроN(R)2, -(С1-С12)алкіл, де алкіл може бути лінійним, ксил, (С1-С12)алкоксигрупу, тіол, (С1циклічним, розгалуженим або частково ненасичеС12)алкілтіогрупу, арилоксигрупу, арилацил, -COним і може необов'язково містити замісники, аж до OR, -OCO-R, гетероарилацилоксигрупу й групу трьох, вибрані окремо із групи, яка складається з N(R)2; гідроксилу, (С1-С12)алкоксигрупи, тіолу й -N(R)2 ; при цьому згадана арильна група означає феніл де R означає водень, (С1-С12)алкіл, феніл(С 1або нафтил і може бути необов'язково заміщена С4)алкіл або феніл, необов'язково заміщений за атомами галогену, аж до трьох; фенільним кільцем замісниками, аж до трьох, вибпри цьому згадана гетероарильна група означає раними із групи, яка складається з галогену, гідротієніл, фурил або піридиніл; ксилу й (С1-С4)алкоксигрупи, переважно метоксигарил й арил(С 1-С12)алкіл, де арил вибирають із рупи. групи, яка складається з фенілу, біфенілу, нафти5. Сполука формули (І) лу, інданілу, інденілу й флуоренілу, R1 O при цьому алкільна частина може бути необов'язR6 N ково заміщена однією або двома гідроксильними R2 R5 групами, й при цьому арильна частина може бути необов'язN ково заміщена замісниками в кількості аж до п'яти, X вибраними окремо із групи, яка включає галоген, R4 гідроксил, (С1-С12)алкоксигрупу, нітрогр упу, нітрил, R3 (С1-С12)алкіл, галогенований (С1-С12)алкіл, -SO2, (I) N(R)2 й (С1-С12)алкілсульфоніл; де або де арил може бути необов'язково заміщений Х означає S, SO або SO2, двома групами, зв'язаними із суміжними атомами R1 й R2 окремо вибирають із групи, яка включає вуглецю й об'єднаними в насичену циклічну сисалкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, тему з 5-, 6- або 7-членних кілець, які необов'язкогетероарил, заміщений гетероарил, циклогетероаво містять аж до трьох гетероатомів, таких як азот лкіл, заміщений циклогетероалкіл, арилалкіл, заабо кисень, причому число атомів азоту становить міщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений 0-3 і число атомів кисню становить кожне 0-2, гетероарилалкіл, циклогетероалкілалкіл і заміщепри цьому циклічна система з кілець може бути ний циклогетероалкілалкіл, необов'язково також заміщена оксогрупою; при цьому циклогетероалкільна частина циклогегетероарил і гетероарил(С1-С12)алкіл, де гетеротероалкілалкілу й заміщеного циклогетероалкілаларил вибирають із групи, яка включає піроліл, тієкілу являє собою 4-8-членне гетероциклічне кільніл, фурил, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксаце, яке містить принаймні один гетероатом, такий золіл, ізоксазоліл, піразоліл, піридиніл, як N, О або S, число атомів азоту становить 0-3 і піримідиніл, піразиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолічисло атомів кисню і сірки кожне становить 0-1, ніл, бензимідазоліл, 1,3-дигідробензимідазоліл, при цьому кільце може бути насичене, частково бензофуран і бензо[b]тіофен, ненасичене або гідроароматичне; 7 84566 8 або R2 сам по собі може бути незалежно вибраний гетероарил і гетероарил(С1-С12)алкіл, де гетероз ацилу, карбоксилу або амідогрупи, арил вибирають із групи, яка включає піроліл, тієпри цьому R1 й R2 не можуть одночасно означати ніл, фурил, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксанезаміщений алкіл й при цьому R2 повинен бути золіл, ізоксазоліл, піразоліл, піридиніл, відмінним від метилу, якщо всі замісники R3, R5 й піримідиніл, піразиніл, індоліл, хінолініл, ізохіноліR6 одночасно означають водень й R4 означає ніл, бензимідазоліл, 1,3-дигідробензимідазоліл, водень або метил; бензофуран і бензо[b]тіофен, R3 й R4 окремо вибирають із групи, яка складапри цьому гетероарильна група може бути необоється з водню, оксогрупи, галогену або дигалогену, в'язково заміщена замісниками, аж до трьох, вибацилу, алкілу, заміщеного алкілу, гідроксилу, карраними окремо із групи, яка складається з галогебоксилу, амідо-, аміногрупи, нітрилу, тіогрупи, алну, (С1-С12)алкілу, галогенованого (C1-C8)алкілу, кокси-, ацилокси-, арилокси-, алкілтіо- і арилтіогCO-OR, арилу або арилоксигрупи, рупи; при цьому арильну гр упу вибирають із фенілу або R5 означає водень, нафтилу й вона може бути необов'язково заміщеR6 означає водень або галоген, й на атомами галогену, аж до трьох; вуглеводневий ланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)циклогетероалкіл і циклогетероалкіл(С 1-С8)алкіл, C(R6)- шестичленного кільця є насиченим або місде циклогетероалкільну частину вибирають із грутить один або два подвійні зв'язки між атомами пи, яка включає піперидиніл, піролідиніл, тетрагідвуглецю; рофурил, діоксоліл, морфолініл, тетрагідротіофепри цьому шестичленне кільце, яке включає вугніл, тетрагідропіридиніл, азетидиніл, тіазолідиніл, леводневий ланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, оксазолідиніл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепаповинно бути ароматичним кільцем, якщо всі замініл, діазепаніл, оксазепаніл, тіазепаніл, дигідросники R3, R4, R5 й R6 є одночасно атомами вод1Н-піроліл й 1,3-дигідробензимідазоліл, ню; при цьому циклогетероалкільна частина може бути за умови, що згадана сполука не означає метилнеобов'язково заміщена замісниками, аж до двох, овий ефір (3-бензил-7-трет-бутил-4-оксовибраними окремо із групи, яка включає оксогрупу, 3,4,5,6,7,8-гексагідробензо[4,5]тієно[2,3(С1-С12)алкіл, гідроксил, (С1-С12)алкоксигрупу й d]піримідин-2-іл)-оцтової кислоти або 2,3арил(С 1-С12)алкіл; дибензил-7-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагідро-3Набо R2 сам по собі може бути незалежно вибраний бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. з -CO-R, -CO-O-R або -CO-N(R)2; 6. Сполука формули (І) за п. 5, де R3 й R4 окремо вибирають із групи, яка включає R1 й R2 окремо вибирають із групи, яка включає водень, оксогрупу, тіогруп у, галоген або дигалоген, (С1-С12)алкіл, який може бути лінійним, циклічним, -CO-R, переважно СНО, розгалуженим або частково ненасиченим і який -CO-OR, нітрил, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -OR, -SR, може необов'язково містити замісники, аж до N(R)2, -(С1-С12)алкіл, де алкіл може бути лінійним, трьох, вибрані окремо із групи, яка містить гідроциклічним, розгалуженим або частково ненасичексил, (С1-С12)алкоксигрупу, тіол, (С1ним і може необов'язково містити замісники, аж до С12)алкілтіогрупу, арилоксигрупу, арилацил, -COтрьох, вибрані окремо із групи, яка складається з OR, -O-CO-R, гетероарилацилоксигрупу й групу гідроксилу, (С1-С12)алкоксигрупи, тіолу й -N(R)2, де N(R)2; R означає водень, (С1-С12)алкіл, феніл(С 1-С4)алкіл при цьому згадана арильна група означає феніл або феніл, необов'язково заміщений за фенільним або нафтил і може бути необов'язково заміщена кільцем замісниками, аж до трьох, вибраними із атомами галогену, аж до трьох; групи, яка складається з галогену, гідроксилу й при цьому згадана гетероарильна група означає (С1-С4)алкоксигрупи, переважно метоксигрупи. тієніл, фурил або піридиніл; 7. Сполука формули (І) за п. 5 або п. 6, де шестиарил й арил(С1-С12)алкіл, який вибирають із групи, членне кільце, яке містить вуглеводневий ланцюяка складається з фенілу, біфенілу, нафтилу, інжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, є ароматичним данілу, інденілу й флуоренілу, кільцем. при цьому алкільна частина може бути необов'яз8. Сполука формули (І) за п. 5 або п. 6, де шестиково заміщена однією або двома гідроксильними членне кільце, яке містить вуглеводневий ланцюгрупами, й жок -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, відмінне від аропри цьому арильна частина може бути необов'язматичного кільця й де принаймні один із замісників ково заміщена замісниками, аж до п'яти, вибранивід R3 до R6 відмінний від атома водню. ми окремо із групи, яка включає галоген, гідроксил, 9. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-8, де (С1-С12)алкоксигрупу, нітрогруп у, нітрил, (С1R2 вибирають із групи, яка включає С12)алкіл, галогенований (С1-С12)алкіл, -SO2-N(R)2 (С1-С8)алкіл, який може бути лінійним, циклічним, й (С1-С12)алкілсульфоніл; розгалуженим або частково ненасиченим і який або де арил може бути необов'язково заміщений може необов'язково містити замісники, аж до двома групами, приєднаними до суміжних атомів трьох, вибрані окремо із групи, яка містить гідровуглецю й об'єднаними в насичену циклічну сисксил, (С1-С8)алкоксигрупу, тіол, (С1тему з 5-, 6- або 7-членних кілець, які необов'язкоС8)алкілтіогрупу, арилоксигрупу, -СО-O(С1-С8)алкіл во містять аж до трьох гетероатомів, таких як азот й -O-CO-R', або кисень, причому число атомів азоту становить при цьому згадана арильна група є фенілом або 0-3 і число атомів кисню становить кожне 0-2, нафтилом і може бути необов'язково заміщена при цьому циклічна система з кілець може бути атомами галогену, аж до трьох; необов'язково також заміщена оксогрупою; 9 84566 10 арил й арил(С 1-С8)алкіл, де арил вибирають із нафтил, групи, яка включає феніл, біфеніл, нафтил, індагетероарил, який може бути вибраний із групи, яка ніл, інденіл і флуореніл, включає тієніл, фурил, піридиніл, бензотієніл і піпри цьому арильна частина може бути необов'язразолоїл, ково заміщена замісниками, аж до п'яти, вибранипри цьому гетероарильна група може бути необоми окремо із групи, яка включає галоген, гідроксил, в'язково заміщена одним або двома замісниками, (С1-С8)алкоксигрупу, нітрогрупу, нітрил, галогеновибраними окремо із групи, яка включає галоген, ваний (С1-С8)алкіл, -SO2-N(R')2, (С1-С4)алкіл, галогенований (С1-С4)алкіл, переважгетероарил і гетероарил(С 1-С8)алкіл, який вибино трифторметил, феніл і феноксигрупу, рають із групи, яка включає піроліл, тієніл, фурил, при цьому фенільна група може бути необов'язкоімідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксаво заміщена атомами галогену, аж до трьох, золіл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, де R" означає водень або (С1-С4)алкіл, переважно індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, 1,3метил або етил. дигідробензимідазоліл, бензофуран і бен11. Сполука формули (І) за п. 10, де R2 вибирають зо[b]тіофен, із групи, яка включає феніл, метоксифеніл, тримепри цьому гетероарильна група може бути необотоксифеніл, тригідроксифеніл, 3,5-дигідрокси-4в'язково заміщена замісниками, аж до трьох, вибметоксифеніл, 2-бром-3,4,5-триметоксифеніл, 2раними окремо із групи, яка включає галоген, (С1бром-5-метоксифеніл, 2-хлор-3,4,5С8)алкіл, галогенований (С1-С8)алкіл, арил або триметоксифеніл, ціанофеніл, фторфеніл, арилоксигрупу, ди(трифторметил)феніл, дифторфеніл, ди хлорпри цьому арильну гр упу вибирають із фенілу або феніл, 4-N,N-дипропілсульфонамід, метил, циклонафтилу й вона може бути необов'язково заміщепропіл, циклопентилетил, 1-етилпентил, 2на атомами галогену, аж до трьох; метилпроп-1-еніл, пропіл, бензил, фенетил, біфе-CO-R, нілметил, диметоксибензил, нафтил, тієніл, фу-CO-N(R')2 й рил, піридиніл, бензотієніл, бромтієніл, 1-феніл-5-CO-O-R', трифторметил-4Н-піразол-4-іл, 2-(4де R' означає водень або (С1-С8)алкіл. хлорфенокси)піридин-3-іл, гідроксиметил, ацетил10. Сполука формули (І) за п. 8, де R2 означає оксиметил, метоксиметил, метоксіацилметил, етоі) залишок формули (II) ксіацилметил, етоксіацилетил, 1-(3-хлорфенокси)1-метилетил, карбоніл і метоксіацил. R7 12. Сполука формули (І) за п. 11, де R2 означає R8 метоксифеніл, триметоксифеніл, 2-бром-3,4,5триметоксифеніл, 2-хлор-3,4,5-триметоксифеніл, тієніл або пропіл. R11 R9 13. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-12, R10 де R1 вибирають із групи, яка включає , (II) (С1-С8)алкіл, який може бути лінійним, циклічним, де R7 означає водень, галоген, гідроксил або (С1розгалуженим або частково ненасиченим і який С4)алкоксигрупу, переважно метоксигрупу, може необов'язково містити замісники, аж до R8 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, переважтрьох, вибрані окремо із групи, яка включає гідроно метоксигрупу, гідроксил, нітрил, галоген або ксил, (С1-С8)алкоксигрупу, тіол, -NH2, (С1галогенований (С1-С4)алкіл, переважно трифторС8)алкілтіогрупу, арилоксигрупу, арилацил, -CO-Oметил, (С1-С8)алкіл, (С1-С8)алкілацилоксигрупу, гетероR9 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, переважарилацилоксигрупу й (С1-С8)алкіламіногрупу, но метоксигрупу, гідроксил, нітрил, галоген або при цьому згадана арильна група означає феніл N,N-ді(С1-С4)алкілсульфонамід, або нафтил і може бути необов'язково заміщена R10 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, переваатомами галогену, аж до трьох, при цьому згадана жно метоксигрупу, гідроксил, нітрил, галоген або гетероарильна група означає тієніл, фурил або галогенований (С1-С4)алкіл, переважно трифторпіридиніл; метил, арил й арил(С 1-С8)алкіл, арильну частину якого R11 означає водень, галоген, гідроксил або (С1вибирають із групи, яка складається з фенілу, біС4)алкоксигрупу, переважно метоксигрупу, фенілу, нафтилу, інданілу, інденілу й флуоренілу, Або де алкільна частина може бути необов'язково заіі) (С1-С8)алкіл, де алкіл може бути лінійним, цикліміщена однією або двома гідроксильними групами чним, розгалуженим або частково ненасиченим; й де арильна частина може бути необов'язково (С1-С4)алкіл, заміщений одним або двома заміснизаміщена замісниками, аж до п'яти, вибраними ками, вибраними із групи, яка включає окремо із групи, яка включає галоген, гідроксил, -CO-O-R", (С1-С8)алкоксигрупу, (С1-С8)алкілсульфоніл, -SO2-OR", N(/C 1-C8/алкіл)2, (С1-С8)алкіл, галогенований (С1-O-Аr, де Аr означає феніл, необов'язково заміщеС8)алкіл, або такий арил може бути необов'язково ний галогеном, заміщений двома групами, приєднаними до суміж-O-CO-R", них атомів вуглецю й об'єднаними в насичену цикфеніл або біфеніл, необов'язково заміщені за фелічну систему з 5- або 6-членних кілець, які необонільною групою (С1-С4)алкоксигрупами, аж до в'язково містять аж до трьох гетероатомів, таких як трьох, переважно метоксигрупами, азот або кисень, причому число атомів азоту ста-CO-O-R", -CO-R", переважно -СНО, 11 84566 12 новить 0-3 і число атомів кисню становить кожне (С1-С4)алкіл, переважно метил, і (С1-С4)алкіл-Ar, 0-2, переважно бензил або фенетил; при цьому циклічна система з кілець може бути де необов'язково також заміщена оксогрупою; Аr означає феніл, необов'язково заміщений галогетероарил і гетероарил(С 1-С8)алкіл, де гетерогеном або метоксигрупою, HetAr означає тієніл, арильну частину вибирають із групи, яка включає фурил, піридиніл й хінолініл, тіазоліл, піримідиніл, фурил, піридиніл, R" означає водень або (С1-С4)алкіл, переважно тієніл, піроліл, імідазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, метил або етил. ізоксазоліл, піразоліл, піразиніл, індоліл, ізохінолі15. Сполука формули (І) за п. 14, де R1 вибирають ніл, бензимідазоліл, 1,3-дигідробензимідазоліл, із групи, яка включає циклопропіл, бутил, ізобутил, бензофуран і бензо[b]тіофен, 3-метилбутил, циклогексил, бензил, фенетил, 2при цьому гетероарильна група може бути необогідрокси-2-фенілетил, метоксибензил, 5-бром-2в'язково заміщена замісниками, аж до трьох, вибметоксибензил, 5-бром-2-гідроксибензил, 3,4раними окремо із групи, яка складається з галогедихлорбензил, 3,4-дигідроксибензил, 4ну, (С1-С 8)алкілу й -CO-O-(С1-С8)алкілу; метилсульфонілбензил, 4циклогетероалкіл і циклогетероалкіл(С 1-С8)алкіл, аміносульфонілфенетил, 2,3де циклогетероалкільну частину вибирають із грудигідробензофураніл, бензо[1,3]діоксоліл, феніл, пи, яка включає піперидиніл, піролідиніл, тетрагідфлуореніл, інданіл, 3-оксо-2,3рофурил, діоксоліл, морфолініл, тетрагідротіофедигідробензофураніл, хінолініл, метилтіазоліл, 2ніл, тетрагідропіридиніл, азетидиніл, тіазолідиніл, метоксіацилпіразиніл, фурилметил, піридинілмеоксазолідиніл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепатил, тієнілетил, тієнілметил, піридинілетил, бромніл, діазепаніл, оксазепаніл, тіазепаніл, дигідрофурилметил, бензилпіперидиніл, морфолінілетил, 1Н-піроліл й 1,3-дигідробензимідазоліл, 2-оксопіролідинілпропіл, тетрагідрофурилметил, при цьому циклогетероалкільна частина може бути 2,2-диметил[1,3]діоксолан-4-ілметил, гідроксіетил, необов'язково заміщена замісниками, аж до двох, метоксіетил, 2-оксо-2-фенілетил, метоксіацилпровибраними окремо із групи, яка включає оксогрупу, піл, феноксіетил, етиловий ефір тіофен-2(С1-С8)алкіл, гідроксил, (С1-С8)алкоксигрупу й карбонової кислоти й диметиламіноетил. арил(С 1-С8)алкіл. 16. Сполука формули (І) за п. 15, де R1 вибирають 14. Сполука формули (І) за п. 13, де R1 вибирають із групи, яка включає ізобутил, 3-метилбутил, беніз групи, яка включає зил, тетрагідрофурилметил, фурилметил, 5(С1-С8)алкіл, де алкіл може бути лінійним, циклічбромфуран-2-ілметил, 5-бром-2-метоксибензил, ним або розгалуженим; етиловий ефір тіофен-2-карбонової кислоти й ме(С1-С4)алкіл, заміщений одним або двома заміснитоксіетил. ками, незалежно вибраними із групи, яка включає 17. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-16, O-R",-O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R" і де R3 вибирають із групи, яка складається з водN(R")2; ню, оксогрупи, -O-R', -O-Ar, -O-CO-R', галогену, арил й арил(С 1-С4)алкіл, де арильну частину витіогрупи, -S-R' й -S-Ar, де бирають із групи, яка включає феніл, інданіл і R' означає водень або (С1-С8)алкіл, флуореніл, Аr означає феніл, необов'язково заміщений одним де алкільна частина може бути необов'язково заабо декількома замісниками, вибраними із групи, міщена гідроксильною групою й де арильна частияка включає галоген, гідроксильну або метоксигна може бути заміщена замісниками, аж до трьох, рупу. вибраними окремо із групи, яка складається з га18. Сполука формули (І) за п. 17, де R3 вибирають логену -O-R", -SO2-R", -SO 2-N(R")2, із групи, яка включає водень, гідроксил, оксогрупу, або такий арил може бути необов'язково заміщехлор, бром, фенокси-, фенілтіо-, (С1-С4)алкокси-, ний двома групами, приєднаними до суміжних (С1-С4)алкілтіогрупу й -O-СО-(С1-С4)алкіл. атомів вуглецю й об'єднаними в насичену циклічну 19. Сполука формули (І) за п. 18, де R3 вибирають систему з 5- або 6-членних кілець, які необов'язкоіз групи, яка включає гідроксил, оксогрупу, -O-СОво містять аж до двох атомів кисню, СН3 і груп у -S-етил. при цьому циклічна система з кілець може бути 20. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-19, необов'язково додатково заміщена оксогрупою; де R4 вибирають із групи, яка включає водень, гетероарил і гетероарил(С 1-С4)алкіл, де гетеро(С1-С8)алкіл, необов'язково заміщений гідроксиарильну частину вибирають із групи, яка включає лом; -CO-R', -СО-O-R', галоген і дигалоген, де R' хінолініл, тіазоліл, піримідиніл, фурил, піридиніл, означає водень або (С1-С8)алкіл. піразиніл і тієніл, 21. Сполука формули (І) за п. 20, де R4 вибирають при цьому гетероарильна група може бути необоіз групи, яка складається з водню, карбонілу, етокв'язково заміщена одним або двома замісниками, сіацилу, брому, диброму, хлор у, ди хлору, гідровибраними окремо із групи, яка включає галоген, ксиметилу й метилу. (С1-С4)алкіл й -CO-O-R"; 22. Сполука формули (І) за п. 21, де R4 вибирають циклогетероалкіл і циклогетероалкіл(С 1-С4)алкіл, із групи, яка складається з водню, брому й карбоде циклогетероалкільну частину вибирають із грунілу. пи, яка включає піперидиніл, морфолініл, піролі23. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-22, диніл, тетрагідрофурил і діоксоліл, де R6 означає водень. при цьому циклогетероалкільна частина може бути 24. Сполука формули (І) за п. 6 необов'язково заміщена замісниками, аж до двох, вибраними окремо із групи, яка включає оксогрупу, 13 84566 14 галогенований (С1-С4)алкіл, переважно трифторR1 O метил, R6 N R9 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, переважR2 R5 но метоксигрупу, гідроксил, нітрил, галоген або N,N-ді(С1-С4)алкілсульфонамід, N R10 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, переваX жно метоксигрупу, гідроксил, нітрил, галоген або R4 галогенований (С1-С4)алкіл, переважно трифторR3 метил, , (I) R11 означає водень, галоген, гідроксил або (С1де С4)алкоксигрупу, переважно метоксигрупу; Х означає S, SO або SO2, і R1 вибирають із групи, яка включає: іі) (С1-С8)алкіл, який може бути лінійним, цикліч(С1-С8)алкіл, який може бути лінійним, циклічним ним, розгалуженим або частково ненасиченим; або розгалуженим, (С1-С4)алкіл, заміщений одним або двома замісни(С1-С4)алкіл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, яка складається з -COками, незалежно вибраними із групи, яка включає O-R", -OR", -O-Ar, де Аr означає феніл, необов'язO-R",-O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R" і ково заміщений галогеном; -O-CO-R" і фенілу або N(R")2, біфенілу, необов'язково заміщених за фенільною арил й арил(С 1-С4)алкіл, де арильну частину вигрупою (С1-С4)алкоксигрупами, аж до трьох, перебирають із групи, яка складається з фенілу, інданіважно метоксигрупами, лу й флуоренілу, -CO-O-R", де алкільна частина може бути необов'язково за-CO-R", переважно -СНО, міщена однією гідроксильною групою й нафтил, й де арильна частина може бути необов'язково загетероарил, який може бути вибраний із групи, яка міщена замісниками, аж до трьох, вибраними складається з тієнілу, фурилу, піридинілу, бензотіокремо із групи, яка складається з галогену, -O-R"; єнілу й піразолоїлу, -SO2-R", -SO2-N(R")2 , або при цьому гетероарильна група може бути неободе арил може бути необов'язково заміщений двов'язково заміщена одним або двома замісниками, ма групами, приєднаними до суміжних вуглецевих вибраними окремо із групи, яка включає галоген, атомів й об'єднаними в насичену циклічну систему (С1-С4)алкіл, галогенований (С1-С4)алкіл, переважз 5- або 6-членних кілець, які необов'язково місно трифторметил, феніл і феноксигрупу, тять до двох атомів кисню, при цьому фенільна група може бути заміщена при цьому циклічна система з кілець може бути атомами галогену, аж до трьох; необов'язково додатково заміщена оксогрупою; R3 вибирають із групи, яка складається з водню, гетероарил і гетероарил(С 1-С4)алкіл, де гетерооксогрупи, -O-R", -O-Ar, -O-CO-R", галогену, тіогруарильну частину вибирають із групи, яка включає пи, груп -S-R" й -S-Аr; хінолініл, тіазоліл, піримідиніл, фурил, піридиніл, R4 вибирають із групи, яка складається з водню, піразиніл і тієніл, (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного гідроксипри цьому гетероарильна група може бути необолом; -CO-R", -CO-O-R", галогену й дигалогену; в'язково заміщена одним або двома замісниками, де вибраними окремо із групи, яка включає галоген, Аr означає феніл, необов'язково заміщений одним (С1-С4)алкіл й -CO-O-R"; або декількома замісниками, вибраними із групи, циклогетероалкіл і циклогетероалкіл(С 1-С4)алкіл, яка складається з галогену, гідроксильної групи де циклогетероалкільну частину вибирають із груабо метоксигрупи, пи, яка складається з піперидинілу, морфолінілу, HetAr означає тієніл, фурил, піридиніл й R" ознапіролідинілу, те трагідрофурилу й діоксолілу, чає водень або (С1-С4)алкіл, переважно метил або при цьому циклогетероалкільна частина може бути етил. необов'язково заміщена замісниками, аж до двох, 25. Сполука формули (І) за п. 24, де вибраними окремо із групи, яка включає оксогрупу, R1 вибирають із групи, яка включає: (С1-С4)алкіл, переважно метил, і (С1-С4)алкіл-Аr, (С3-С8)алкіл, який може бути лінійним, циклічним переважно бензил або фенетил; або розгалуженим, R2 вибирають із групи, яка включає (С1-С4)алкіл, заміщений одним або двома замісниі) залишок формули (II) ками, вибраними незалежно із групи, яка складаR7 ється з (С1-С4)алкоксигрупи, гідроксилу й -O-COR8 HetAr, феніл(С 1-С4)алкіл, де арильна частина може бути необов'язково заR11 R9 міщена замісниками, аж до трьох, вибраними окремо із групи, яка складається з галогену, (С1R10 , (II) С4)алкоксигрупи й гідроксилу, де гетероарил(С1-С4)алкіл, де гетероарильну частину R7 означає водень, галоген, гідроксил або (С1вибирають із групи, яка складається з піримідиніС4)алкоксигрупу, переважно метоксигрупу, лу, фурилу, піридинілу й тієнілу, R8 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, переважпри цьому гетероарильна група може бути необоно метоксигрупу, гідроксил, нітрил, галоген або в'язково заміщена одним або двома замісниками, 15 84566 16 вибраними окремо із групи, яка складається з га29. Сполука формули (І) за п. 6, вибрана із групи, логену, (С1-С4)алкоксигрупи й гідроксилу, і яка включає циклогетероалкіл(С1-С4)алкіл, де циклогетероалкі3-бензил-8-етилсульфаніл-2-(n-метоксифеніл)-4льну частину вибирають із групи, яка складається оксо-3,4,5,6-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3з тетрагідрофурилу, піперидинілу, морфолінілу й d]піримідин-7-карбальдегід, піролідинілу, 3-бензил-2-(n-метоксифеніл)-4-оксо-3,4R2 вибирають із групи, яка включає дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7і) залишок формули (II) карбальдегід, 3-бензил-8-етилсульфаніл-2-(n-метоксифеніл)-4R7 оксо-3,4-дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7R8 карбальдегід, 3-бензил-8-гідрокси-2-тіофен-2-іл-3Нбензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, R11 R9 2-(8-гідрокси-4-оксо-2-тіофен-2-іл-4Нбензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-3-іл)-етиловий ефір R10 , (II) тіофен-2-карбонової кислоти, де 3-бутил-8-гідрокси-2-(3,4,5-триметоксифеніл)-3НR7 означає водень, бром, хлор або фтор, бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, R8 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, переваж3-бензил-3-(5-бром-2-метоксибензил)-8-гідрокси-2но метоксигрупу, або гідроксил, пропіл-3Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, R9 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, переваж3-бензил-3-(5-бром-2-метоксибензил)-4-оксо-2но метоксигрупу, або гідроксил, пропіл-3,4-дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідинR10 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, перева8-іловий ефір оцтової кислоти, жно метоксигрупу, або гідроксил, 3-(5-бромфуран-2-ілметил)-8-гідрокси-2-пропіл-3НR11 означає водень, бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, і іі) (С3-С6)алкіл, який може бути лінійними, цикліч3-(5-бромфуран-2-ілметил)-4-оксо-2-пропіл-3,4ними або розгалуженим, необов'язково заміщеним дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-8-іловий групами -O-СО-(С1-С4)алкіл або -СО-O-(С1ефір оцтової кислоти, С4)алкіл; 8-гідрокси-3-ізобутил-2-(2-бром-3,4,5гетероарил, який може бути вибраний із групи, яка триметоксифеніл)-3Н-бензо[4,5]тієно[2,3складається з тієнілу, фурилу, піридинілу, бензотіd]піримідин-4-он, єнілу й піразолоїлу; 3-бензил-2-(2-хлор-3,4,5-триметоксифеніл)-8R3 вибирають із групи, яка включає водень, оксоггідрокси-3Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, рупу, гідроксил, (С1-С4)алкоксигрупу, -O-СО-(С17-бром-3-(2-метилбутил)-2-(3,4,5С4)алкіл й (С1-С4)алкілтіогрупу; триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3Н,5НR4 вибирають із групи, яка включає водень, галобензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон, ген, карбоніл, -СО(С 1-С4)алкіл, і 8-гідрокси-3-(2-метилбутил)-2-(3,4,5R6 означає водень або бром. триметоксифеніл)-3Н-бензо[4,5]тієно[2,326. Сполука формули (І) за п. 25, де d]піримідин-4-он, R1 вибирають із групи, яка включає ізобутил, 35-бром-3-ізобутил-2-(3,4,5-триметоксифеніл)-6,7метилбутил, бензил, тетрагідрофурилметил, фудигідро-3Н,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8рилметил, 5-бромфуран-2-ілметил, 5-бром-2діон, метоксибензил, етиловий ефір тіофен-22-(2-хлор-3,4,5-триметоксифеніл)-8-гідрокси-3карбонової кислоти й метоксіетил; (тетрагідрофуран-2-ілметил)-3НR2 вибирають із групи, яка включає метоксифеніл, бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, триметоксифеніл, 2-бром-3,4,5-триметоксифеніл, 2-(2-хлор-3,4,5-триметоксифеніл)-8-гідрокси-3-(22-хлор-3,4,5-триметоксифеніл, тієніл і пропіл; метилбутил)-3Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4R3 вибирають із групи, яка включає гідроксил, окон, согрупу, -O-СО-СН3 й -S-е тил; 7-бром-8-гідрокси-3-(2-метоксіетил)-2-тіофен-2-ілR4 вибирають із групи, яка складається з водню, 3Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, брому й карбонілу, і 3-бутил-8-гідрокси-2-(2-метоксифеніл)-3НR6 означає водень або бром. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он й 27. Сполука формули (І) за п. 25, де 3-бутил-2-(2,4-дифторфеніл)-8-гідрокси-3НR1 означає лінійний, циклічний або розгалужений бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, (C3-C8)алкіл, або його фізіологічно прийнятна сіль. R2 означає триметоксифеніл, 2-бром-3,4,530. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-29 триметоксифеніл або 2-хлор-3,4,5для використання в терапії. триметоксифеніл, 31. Застосування сполуки формули (І), як визначеR3 означає водень або гідроксил, но в будь-якому з пп. 5-29, для лікування або поR4 означає водень, передження залежного від стероїдного гормону R6 означає водень або бром, й захворювання або порушення, яке потребує інгібуде шестичленне кільце, яке містить вуглеводневий вання ферменту, який є 17β-HSD типу 1, 17β-HSD ланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, є ароматичтипу 2 або 17β-HSD типу 3, де залежне від стероїним кільцем. дного гормону захворювання або порушення ви28. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-27, бирають із групи, яка включає рак молочної залоде Х означає S. зи, карциному передміхурової залози, рак 17 84566 18 яєчників, рак матки, рак ендометрія й гіперплазію типу 2 або 17β-HSD типу 3, де залежне від стероїендометрія, ендометріоз, фіброми матки, лейомідного гормону захворювання або порушення виому матки, аденоміоз, дисменорею, менорагію, бирають із групи, яка включає рак молочної залометрорагію, простадинію, доброякісну гіперплазію зи, карциному передміхурової залози, рак передміхурової залози, простатит, вугри, себорею, яєчників, рак матки, рак ендометрія й гіперплазію гірсутизм, андрогену алопецію, передчасне статеендометрія, ендометріоз, фіброми матки, лейоміве дозрівання, надниркову гіперплазію, синдром ому матки, аденоміоз, дисменорею, менорагію, полікістозу яєчників, дисфункцію сечовипускання, метрорагію, простадинію, доброякісну гіперплазію остеопороз, розсіяний склероз, ревматоїдний артпередміхурової залози, простатит, вугри, себорею, рит, хворобу Альцгеймера, рак товстої кишки, рани гірсутизм, андрогену алопецію, передчасне статетканин, шкірні складки й катаракти. ве дозрівання, надниркову гіперплазію, синдром 32. Застосування сполуки формули (І), як визначеполікістозу яєчників, дисфункцію сечовипускання, но в будь-якому з пп. 5-29, для приготування ліостеопороз, розсіяний склероз, ревматоїдний арткарського засобу для лікування й/або поперерит, хворобу Альцгеймера, рак товстої кишки, рани дження залежного від стероїдного гормону тканин, шкірні складки й катаракти. захворювання або порушення, переважно для 33. Фармацевтична композиція, яка містить як акзалежного від стероїдного гормону захворювання тивний засіб принаймні одну зі сполук формули (І), або порушення, яке потребує інгібування ферменяк визначено в будь-якому з пп. 5-29, і принаймні ту 17β-гідроксистероїддегідрогенази, найбільш фармацевтично прийнятний носій. переважно ферменту 17β-HSD типу 1, 17β-HSD Даний винахід стосується нових похідних тіофен-піримідинонів, які є інгібіторами ферментів, які представляють собою 17b-гідроксистероїддегідрогенази, переважно 17b-гідроксистероїддегідрогенази типу 1 (17b-HSD1), типу 2 (17bHSD2) або типу 3 (17b-HSD3), їх солей, фармацевтичних препаратів, які містять такі сполуки, і способів одержання цих сполук. Крім того, винахід стосується терапевтичного використання згаданих похідних тіофенпіримідинонів, особливо, їх застосування для лікування або запобігання захворювань або порушень, залежних від стероїдних гормонів, таких, як залежні від стероїдних гормонів захворювання або порушення, які потребують інгібування 17b-гідроксистероїд-дегідрогеназ, зокрема, 17b-HSD типу 1, і/або які потребують модуляції концентрації ендогенного 17b-естрадіолу й/або тестостерону. Публікації й інші матеріали, які використовуються тут для висвітлення передумов створення винаходу, і, особливо, випадки, що надають додаткові деталі, які стосуються практики, включені у вигляді посилань. 17b-Гідроксистероїд-дегідрогеназами ссавців (17b-HSD) є НАДН або НАДФН-залежні ферменти, які каталізують, крім інших реакцій, кінцеві стадії біосинтезу чоловічих і жіночих статевих гормонів. Такі ферменти перетворюють неактивні 17кетостероїди в їх активні 17b-гідрокси-форми або каталізують окислення 17b-гідрокси-форм в 17кетостероїди. Оскільки й естрогени, і андрогени мають найвищу спорідненість до їх рецепторів в 17b-гідрокси-формі, ферменти 17b-HSD відіграють істотну роль у тканиноселективній регуляції активності статевих стероїдних гормонів. Зараз описано 10 членів сімейства ферментів людини 17b-HSD (типи 1-5, 7, 8, 10, 11 й 12). Подібність первинної структури членів сімейства 17bHSD людини становить менше 30%. Ферменти 17b-HSD експресуються у вигляді різних структур, хоча в деяких випадках і структур, що перекриваються. Різні типи 17b-HSD також відрізняються своєю специфічністю до субстрату й кофактору. В інтактних клітинах у культурі ферменти 17b-HSD каталізують реакцію однонаправлено: типи 1, 3, 5 й 7 використовують НАДФН як кофактор й каталізують відновну реакцію (активація), у той час, як типи 2, 4, 8 й 10 каталізують окисну реакцію (інактивація), використовуючи НАДН як кофактор. [Див., наприклад, Labrie й ін., (2000) Trends Endocrinol Metab., т. 11, стор. 421-7]. Завдяки їх істотній ролі в тканиноселективній регуляції активності статевих стероїдних гормонів, ферменти 17b-HSD можуть бути залучені у виникнення й розвиток чутливи х до естрогену патологій (наприклад, рак молочної залози, яєчників, матки й ендометрію й т.д.) і чутливи х до андрогену патологій (наприклад, рак передміхурової залози, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, вугри, гірсутизм і т.д.). Крім того, було показано, що багато типів 17b-HSD залучені в патогенез окремих порушень у людини. Наприклад, відомо, що 17bHSD3 залучена в розвиток псевдогермафродитизму, 17b-HSD8 відіграє роль у полікістозному захворюванні нирок й 17b-HSD4 пов'язаний з виникненням біфункціональної ферментної недостатності. Тому було запропоноване лікування статевих, чутливи х до стероїдів захворювань шляхом введення специфічних інгібіторів ферментів 17b-HSD необов'язково в комбінації із сильнодіючими й специфічними антиестрогенами й антиандрогенами [Labrie F. і ін., (1997) Steroids, т. 62, стор. 148-58]. Внаслідок того факту, що кожен тип 17b-HSD має селективну спорідненість до субстрату, спрямовану (відновну або окисну) активність в інтактних клітинах і певний розподіл в тканинах, селективність дії лікарського препарату могла б бути досягнута за допомогою націлювання специфічного ізоферменту 17b-HSD. Шляхом індивідуальної 19 84566 20 ноприйнятими варіантами лікування є хірургічна модуляції окремих 17b-HSD можливо впливати на або протизапальна й/або гормональна терапія, або навіть регулювати місцеву й паракринну концентрацію естрогенів й андрогенів у різних тканиабо їх комбінація. Лейоміоми матки (фіброми або міоми), добронах-мішенях. якісні клональні пухлини, виникають із клітин глаНайкраще охарактеризованим членом сімейсденьких м'язів матки людини. Вони клінічно виявтва 17b-HSD є тип 1 17b-HSD [Класифікація ферляються в аж до 25% жінок й є єдиним, найбільш ментів (КФ) 1.1. 1.62]. Цей фермент може кристазагальноприйнятим показанням для екстирпації лізуватися в різних станах його функціонування матки. Вони викликають істотну болючість, вклю(наприклад, з лігандом або без нього й/або з кочаючи тривалу й важку менструальну кровотечу, фактором або без нього). 17b-HSDl каталізує in тиск у тазовій ділянці й біль,проблеми із сечовиvitro відновлення, а також окислення між естроном пусканням й у рідких випадках порушення репро(E1) і естрадіолом (Е2). Однак, у фізіологічних дукції. Патофізіологія міом не дуже добре зрозуміумовах in vivo фермент каталізує тільки відновну ла. Міоми виявляються в підслизовій основі (під реакцію естрону (E1) в естрадіол (Е2). Було знайендометрієм), інтрамурально (у міометрії) і підседено, що 17b-HSDl експресується в багатьох горрозно (що виступають із серозної лакуни матки), монозалежних тканин, наприклад, у плаценті, у але найбільш часто зустрічаються змішані форми тканині молочної залози або в тканині матки й ентаких трьох різних типів. Присутність естрогенових дометрію, відповідно. Сам естрадіол, особливо в рецепторів у клітинах лейоміом вивчена Tamaya й порівнянні з істотно менш активним естроном, є ін. [Tamaya й ін., (1985) Acta Obstet. Gynecol. сильнодіючим гормоном, який регулює експресію Scand., т. 64, стор. 307-9]. Було показано, що співбагатьох генів шля хом зв'язування з ядерним ествідношення рівнів естрогенового рецептора в порогеновим рецептором і відіграє істотну роль у рівнянні з рівнями прогестеронового й андрогенопроліферації й диференціації клітин-мішеней. Фізівого рецептора були вище в лейоміомах, ніж у ологічна, а також патологічна клітинна проліферавідповідному нормальному міометрії. Хірургія триція може бути естрадіолзалежною. Особливо бавалий час була основним лікуванням міом. Крім гато клітин раку молочної залози стимулюється того, варіанти медичної терапії, які пропонувалися локально підвищеною концентрацією естрадіолу. для лікування міом, включали введення ряду стеКрім того, виникнення або перебіг доброякісних роїдів, як, наприклад, андрогенні стероїди даназол патологій, як, наприклад, ендометріоз, лейоміоми або гестринон, агоністи GnRH і гестагени, при матки (фіброми або міоми), аденоміоз, менорагія, цьому таке застосування часто зв'язане з різномаметрорагія й дисменорея, залежить від наявності нітними серйозними побічними ефектами. істотно високих рівнів естрадіолу. Все, про що було сказано вище у зв'язку з ліЕндометріоз є добре відомим гінекологічним куванням лейоміом матки й ендометріозу, так сапорушенням, від якого страждають від 10 до 15% мо застосовно до інших доброякісних гінекологічжінок репродуктивного віку. Це доброякісне захвоних розладів, особливо до аденоміозу, рювання, яке характеризується наявністю життєфункціональної менорагії й метрорагії. Всі такі здатної внутрішньоматкової залози й клітин стродоброякісні гінекологічні порушення чутливі до ми за межами порожнини матки. Найбільш часто естрогену й піддаються лікуванню способом, поріце виявляють у тазовій ділянці. У жінок із ендомевнянним з описаним раніше у зв'язку з терапією тріозом, що розвивається, ендометріальні клітини, лейоміом матки й ендометріозу. Доступні види проникаючи в перитонеальну порожнину шляхом фармацевтичного лікування мають, однак, такі ж ретроградної менструації (найбільш можливий головні недоліки, тобто лікування слід переривати, механізм), мають здатність прилипати й занурюваяк тільки побічні ефекти стають більш важкими, тися в перитонеальну вистілку й потім стають зданіж симптоми, які піддаються терапії, і симптоми тними імплантуватися й рости. Імплантати реагузнову з'являються після перерви в лікуванні. ють на стероїдні гормони менструального циклу в Оскільки вищевказані злоякісні й доброякісні такий же спосіб, як й ендометрій у матці. Інфільтпатології є всі 17b-естрадіолзалежними, зменшенраційні пошкодження й кров у результаті таких ня концентрації ендогенного 17b-естрадіолу у відпошкоджень, які не здатні зникнути з тіла, виклиповідній тканині приведе в результаті до ослаблекають запалення навколишньої тканини. Найбільш ної або зниженої проліферації 17b-естрадіольних звичайними симптомами ендометріозу є дисменоклітин у згаданих тканинах. Тому можна зробити рея, диспареунія й (хронічний) абдомінальний біль. Виникнення таких симптомів не пов'язане з висновок, що селективні інгібітори ферменту 17bпоширенням пошкоджень. У деяких жінок важкий HSDl добре підходять для застосування з метою ендометріоз протікає безсимптомно, у той час, як зниження ендогенного продукування естрогенів, жінки з легким ендометріозом можуть відчува ти зокрема, 17b-естрадіолу, при міомах, ендометріозі, сильний біль. Ендометріоз виявляється в аж до аденоміозі й в ендометріальній тканини. Застосу50% жінок, які страждають від безплідності. Однак, вання сполуки, яка діє як селективний інгібітор до теперішнього часу не доведений причинний 17b-HSDl, що переважно каталізує відновну реаквзаємозв'язок між легким ендометріозом і безплідцію, приведе до зниженої внутрішньоклітинної ністю. Ендометріоз від середньої тяжкості до важконцентрації естрадіолу, оскільки відновне перекої може викликати пошкодження труб і спайкоуттворення естрону в активний естрадіол стає зниворення, які приводять до безплідності. Цілями женим або пригніченим. Тому, оборотні або навіть лікування ендометріозу є полегшення болю, рознеоборотні інгібітори 17b-HSDl можуть відігравати смоктування ендометріальної тканини й відновістотну роль у профілактиці й/або лікуванні залежлення фертильності (якщо бажано). Двома загаль 21 84566 22 стор. 726-9]. Для поліпшення швидкості реагуванних від стероїдних гормонів, зокрема, від 17bня на ендокринну терапію в чоловіків з раком пеестрадіолу, порушень або захворювань. Крім того, редміхурової залози може мати важливе значення оборотні або навіть необоротні інгібітори 17bселективне інгібування активності тестикулярної HSD1 не повинні мати зв'язувальну активність або 17b-HSD3. Крім раку передміхурової залози багато повинні мати тільки чисто антагоністичну активінших чутливи х до андрогену захворювань, тобто, ність по відношенню до естрадіолового рецептора, захворювань, виникненню або розвитку яких спризокрема, до естрогеновому рецептора a-підтипу, яє андрогенна активність, можуть бути піддані ліоскільки агоністичне зв'язування естрогенового куванню шляхом селективного інгібування активрецептора привело б до активації й тому шляхом ності 17b-HSD3. Такі захворювання включають, регуляції різноманітних генів до проліферації й без обмеження перерахованим, доброякісну гіпердиференціації клітини-мішені. І навпаки, антагоністи естрогенового рецептора, так звані антиестроплазію передміхурової залози, простатит, вугри, себорею, гірсутизм, андрогену алопецію, передчагени, конкурентно зв'язуються зі специфічним білсне статеве дозрівання, надниркову гіперплазію й ком рецептора, запобігаючи в такий спосіб доступу синдром полікістозу яєчників. Більше того, з огляендогенних естрогенів до їх специфічного сайту зв'язування. У цей час у літературі описано, що ду на той факт, що 17b-HSD3 знаходиться голодеякі злоякісні захворювання, як, наприклад, рак вним чином у яєчку, розробка сильнодіючих інгібімолочної залози, карцинома простати, рак яєчниторів могла б становити інтерес для блокування ка, рак матки, рак ендометрію й гіперплазія ендосперматогенезу і як засіб проти запліднювальної метрію, можуть піддаватися лікуванню шляхом здатності чоловіків. З літератури вже відомі деякі оборотні або невведення селективного інгібітору ферменту 17bHSDl. Крім того, селективний інгібітор ферменту оборотні інгібітори ферментів 17b-HSD3 стероїдного й нестероїдного походження. Характеристики 17b-HSDl може бути корисний для запобігання таких інгібуючи х молекул були наведені в літеравищезгаданих гормонозалежних видів раку, особтурі [огляд в: Poirier D., (2003) Curr. Med. Chem., т. ливо раку молочної залози. З літератури вже відомі деякі оборотні або не10, стор. 453-77]. Наприклад, у [патенті США №6541463] розкриваються похідні від андростерооборотні інгібітори ферменту 17b-HSDl стероїднону інгібітори для 17b-HSD3. Такі похідні були синго й навіть нестероїдного походження. Характеритезовані шляхом проведення паралельних твердостики таких інгібуючих молекул, які мають і рідиннофазних хімічних реакцій і деякі з таких головним чином подібну до субстрату або кофаксполук виявили в 2-18 разів більш високу інгібуючу тору стр уктур у серцевини, були наведені в літераактивність, ніж така природного субстрату цього турі [огляд: Poirier D., (2003) Curr. Med. Chem., т. ферменту, А-діону, який використовується сам по 10, стор. 453-77]. собі як інгібітор. На додаток до цього в [міжнародІншим добре охарактеризованим членом сіній заявці на патент WO 01/42181] розкриваються мейства 17b-HSD є фермент 17b-HSD типу 3 (17bбензилтетраліни, хімічна структура яких є спорідHSD3). 17b-HSD3 має певну відмінну рису в порівнена до структури фітоестрогену біоханіну, як інгінянні з іншими ферментами 17b-HSD: знайдено, бітори ферменту 17b-HSD3. Крім того, у [міжнарощо він експресується майже ексклюзивно в яєчку, дних заявках на патенти WO 98/32724, WO у той час, як інші ізоферменти експресуються 98/30556 й WO 99/12540] розкриваються похідні більш широко в деяких тканинах. 17b-HSD3 відітетралону, бензопірану й бензофуранону, які маграє ключову роль у біосинтезі андрогену. Він пеють інгібуючу активність у відношенні 17b-HSD, ретворює 4-андростен-3,17-он (А) у тестостерон для лікування гормоночутливих захворювань. (T). Біологічне значення 17b-HSD3 безсумнівно є Мікросомальну 17b-гідроксистероїдважливим фізіологічно. Виявлено, що мутації в дегідрогеназу ендометрію й плаценти людини (яка гені для 17b-HSD3 приводять до зменшення утвопозначається як 17b-HSD типу 2 або 17b-HSD2) рення тестостерону в ембріональному яєчку й, клонували шляхом експресійного клонування, і отже, до інтерсексуального порушення в людини, було виявлено, що вона проявляє однакову активяке називається псевдогермафродитизм [Geissler ністю, використовуючи андрогени й естрогени як W.M. і ін., (1994), Nat Genet., т. 7, стор. 34-9]. субстрати для окислення [Andersson S., (1995) J. Відносно показання при раку передміхурової Steroid Biochem. Molec. Biol., т. 55, стор. 533-534]. залози, первинні ракові клітини найбільшою мірою Рекомбінантна 17b-HSD2 перетворює високоактизберігають свою чутливість до андрогенів при їх регулюванні проліферації, диференціації й запрогвні 17b-гідроксистероїди, як, наприклад, естрадіол (Е2), тестостерон (T) і дегідротестостерон (DHT) у рамованій загибелі клітин на деякий період. У цей час недостатність андрогену є єдиною ефективїх неактивні кето-форми. Додатково до цього, 17bною системною гормональною терапією, корисною HSD2 може в меншому ступені також перетворюпри раку передміхурової залози. Розробка селеквати 20b-гідроксипрогестерон (20bP) у прогестетивних інгібіторів проти 17b-HSD3 представляє рон (P). Широке поширення 17b-HSD2 у тканинах новий терапевтичний підхід для лікування андроразом з її домінуючою окисною активністю припусгензалежного захворювання [Labrie й ін., (2000) кає, що цей фермент може відігравати істотну Trends Endocrinol. Metab., т. 11, стор. 421-7]. Крім роль в інактивації високоактивних 17bтого, Oefelein й ін. показали, що депо аналога гідроксистероїдів, що приводить у результаті до GnRH зменшується, приблизно в 20% випадків, зменшеного впливу статевих гормонів у тканинахдля досягнення кастраційних рівнів T у чоловіків мішенях. Dong і колеги показали значну активність [Oefelein M.G. & Cornum R., (2000) J. Urol.; т. 164, 17b-HSD2 у культивованих людських остеобластах 23 84566 24 й у подібних до остеобластів клітинах MG63 і ТІ85 гормонів, зокрема, залежного від стероїдних горостеогенної саркоми, але не в SaOS-2 [Dong Y. і монів захворювання або порушення, яке потребує ін., (1998) J. Вон Min. Res., т. 13, стор. 1539-1546]. інгібування 17b-гідроксистероїд-дегідрогенази Можливість взаємоперетворення E1 в Е2, T у А й (17b-HSD) типу 1, типу 2 або типу 3. DHT в А остеоцитами могла б тому представити Існує необхідність у розробці сполук, які селекважливий механізм локальної регуляції внутріштивно інгібують фермент 17b-HSD1, 17b-HSD3 ньоклітинного постачання лігандом для естрогеной/або 17b-HSD2, але в той же час не здатні істотно вих й андрогенових рецепторів в остеобластах й інгібувати інші члени сімейства білків 17b-HSD, інших чутливи х до стероїдів клітинах. Така модуабо інших каталізаторів розкладання або активуляція рівнів стероїдів може бути використана для вання статевих стероїдів. Особливо, метою даного багатьох показань, включаючи наступні: для заповинаходу є розробка селективних інгібіторів фербігання й лікування остеопорозу, для лікування менту 17b-HSDl, відповідно до цього також сполук, раку яєчників, для лікування раку молочної залози, які не мають спорідненості до зв'язування або мадля лікування раку ендометрію, для лікування енють тільки чисто антагоністичну спорідненість до дометріозу, для лікування раку передміхурової зв'язування з естрогеновим рецептором (обидва залози й/або для лікування андрогензалежного підтипи a і b). випадання волосся. Таким чином, метою даного винаходу є розроЗ літератури вже відомі деякі оборотні або небка нових інгібіторів ферменту 17b-HSD1 й 17bоборотні інгібітори ферментів 17b-HSD2 стероїдHSD2, які мають цінні фармакологічні властивості і ного й навіть нестероїдного походження. Характеякі придатні для лікування естрогензалежних заристики таких інгібуючих молекул наведені в хворювань і порушень. Іншою метою даного виналітературі [в огляді: Роігіег D., (2003) Сurr. Med. ходу є розробка нових інгібіторів ферменту 17bChem., т. 10, стор. 453-77]. На додаток до цьому HSD3, які мають цінні фармакологічні властивості [міжнародна заявка на патент WO 02/26706] розй придатні для лікування андрогензалежних закриває інгібітори ферменту 17b-HSD2 нестероїдхворювань і порушень. ного походження. До теперішнього часу виявлено, що похідні Деякі похідні тієнопіримідинонів, які описуютьтіофенпіримідинонів за даним винаходом могли б ся як корисні для терапії, були вже описані в літебути корисними для лікування, особливо, для лікуратурі. У [патентній публікації Японії JP48042271B вання й запобігання залежних від стероїдних гор(Yoshitomi Pharmaceutical industries Ltd.)] розкримонів захворювань або порушень, як, наприклад, ваються сполуки, корисні як депресанти центральзалежні від стероїдних гормонів захворювання або ної нервової системи і як протизапальні засоби. порушення, які потребують інгібування 17b[Патент США №5597823 (Abbot Laboratories, Inc.)] гідроксистероїд-дегідрогеназ (HSD). Зокрема, споописують адренергічні антагоністи, корисні для луки формули (І) є е фективними інгібіторами ферлікування доброякісної гіперплазії передміхурової менту 17b-HSD1, 17b-HSD3 й/або 17b-HSD2 і мазалози. У заявці на [патент Японії JP62132884 ють цінні фармакологічні властивості для (Mitsubishi Chem. Ind. Ltd.)] описуються бензилтієлікування й/або профілактики злоякісних стероїнопіримідинони, корисні як серцево-судинні засодзалежних захворювань і порушень, як, наприби. Manhas й ін. описують синтез і протизапальну клад, рак молочної залози, карцинома передміхуактивність деяких заміщених тієнопіримідинонів рової залози, рак яєчників, рак матки, рак [Manhas M.S. і ін., (1972) J. Med. Chem., т. 15(1), ендометрію й гіперплазія ендометрію, але також стор. 106-7]. Gadad й ін. описують синтез й антигідля лікування й/або профілактики доброякісних перліпемічну активність деяких 2-амінометил-3стероїд-залежних захворювань або порушень, як, арил-5,6,7,8-тетрагідробензо(B)/5,6наприклад, ендометріоз, фіброми матки, лейоміодиметилтієно(2,3-d)піримідин-4-онів [Gadad А.К. і ма матки, аденоміоз, дисменорея, менорагія, метін., (1996) Arzneimittelforschung, т. 46(10), стор. рорагія, простадинія, доброякісна гіперплазія пе981-5]. Manjunath й ін. описують синтез і приводять редміхурової залози, простатит, вугри, себорея, оцінку активності 2-хлорметил-3-N-заміщених аригірсутизм, андрогенна алопеція, передчасне сталтієно(2,3-d)піримідин-4-онів і похідних як депретеве дозрівання, надниркова гіперплазія, синдром сантів центральної нервової системи [Manjunath полікістозу яєчників або дисфункція сечовипусканK.S. і ін., (1997) Arzneimittelforschung., т. 47(9), ня. Іншими естрогензалежними захворюваннями, стор. 1005-8]. які можуть піддаватися лікуванню й/або яки можна Крім того, були описані деякі інші похідні тієнозапобігти за допомогою ефективної кількості спопіримідинонів, які поки не стосувалися до застосолуки за винаходом, є розсіяний склероз, ревматоївуваних де-небудь у медицині. Наприклад, сполудний артрит, хвороба Альцгеймера, рак ободової ки метиловий ефір (3-бензил-7-трет-бутил-4-оксокишки, рани тканин, шкірні складки й катаракти. 3,4,5,6,7,8-гексагідробензо[4,5]тієно[2,3Крім того, сполуки формули (І) можуть бути корисd]піримідин-2-іл)оцтової кислоти (CAS, реєстрані для запобігання й лікування остеопорозу й для ційний №423749-31-9) і 2,3-дибензил-7-трет-бутилблокування сперматогенезу, і як протифертильний 5,6,7,8-тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3засіб для особин чоловічої статі. d]піримідин-4-он (CAS, реєстраційний №372974Відповідно, даний винахід стосується застосу51-1) є комерційно доступними. вання сполуки структурної формули (І) Однак, за наявним даними жодна із уже відомих сполук, описаних вище, не була описана як корисна для лікування й/або запобігання захворювання або порушення, залежного від стероїдних 25 84566 де X означає S, SO або SO2, R1 й R2 окремо вибирають із групи, яка складається з алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, циклогетероалкілу, заміщеного циклогетероалкілу, арилалкілу, заміщеного арилалкілу, гетероарилалкілу, заміщеного гетероарилалкілу, циклогетероалкілалкілу, заміщеного циклогетероалкілалкілу, або R2 сам по собі може бути незалежно вибраний з ацилу, карбоксилу або амідогрупи, відповідно до чого R1 й R2 не можуть одночасно бути незаміщеним алкілом, вуглеводневий ланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- шестичленного кільця є насиченим або містить один або два подвійні зв'язки між атомами вуглецю; R3 й R4 окремо вибирають із групи, яка складається з водню, оксогрупи, галогену або дигалогену, ацилу, алкілу, заміщеного алкілу, гідроксилу, карбоксилу, амідо-, аміногрупи, нітрилу, тіо-, алкілокси-, ацилокси-, арилокси-, алкілтіо- і арилтіогрупи; R5 означає водень й R6 означає водень або галоген, для приготування лікарського засобу для лікування й/або запобігання залежного від стероїдного гормону захворювання або порушення, переважно залежного від стероїдного гормону захворювання або порушення, яке потребує інгібування 17bгідроксистероїд-дегідрогенази (17b-HSD), найбільш переважно, яке потребує інгібування ферменту 17b-HSD типу 1, 17b-HSD типу 2 або 17bHSD типу 3. Відповідно до іншого аспекту винахід стосується сполуки формули (І) дe X означає S, SO або SO2, R1 й R2 окремо вибирають із групи, яка складається з алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, циклогетероалкілу, заміщеного циклогетероалкілу, арилалкілу, заміщеного арилалкілу, гетероарилалкілу, заміщеного гетероарилалкілу, циклогетероалкілалкілу, заміщеного циклогетероалкілалкілу, або R2 сам по собі може бути незалежно вибраний з ацилу, карбоксилу або амідогрупи, при цьому R1 й R2 не можуть одночасно бути незаміщеним алкілом, і 26 при цьому R2 повинен бути відмінним від метилу, якщо всі замісники R3, R5 й R6 одночасно означають водень й R4 означає водень або метил; R3 й R4 окремо вибирають із групи, яка складається з водню, оксогрупи, галогену або дигалогену, ацилу, алкілу, заміщеного алкілу, гідроксилу, карбоксилу, амідо-, аміногрупи, нітрилу, тіо-, алкілокси-, ацилокси-, арилокси-, алкілтіо- і арилтіогрупи; R5 означає водень, R6 означає водень або галоген й вуглеводневий ланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)C(R6)- шестичленного кільця є насиченим або містить один або два подвійні зв'язки між атомами вуглецю; при цьому шестичленне кільце, яке включає вуглеводневий ланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)C(R6)-, повинне бути ароматичним кільцем, якщо всі замісники R3, R4, R5 й R6 означають одночасно водень; для застосування в терапії. Відповідно до третього аспекту винахід стосується нової сполуки формули (І) дe X означає S, SO або SO2, R1 й R2 окремо вибирають із групи, яка складається з алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, циклогетероалкілу, заміщеного циклогетероалкілу, арилалкілу, заміщеного арилалкілу, гетероарилалкілу, заміщеного гетероарилалкілу, циклогетероалкілалкілу, заміщеного циклогетероалкілалкілу, або R2 сам по собі може бути незалежно вибраний з ацилу, карбоксилу або амідогрупи, при цьому R1 й R2 не можуть одночасно бути незаміщеним алкілом, і при цьому R2 повинен бути відмінним від метилу, якщо всі замісники R3, R5 й R6 одночасно означають водень й R4 означає водень або метил; R3 й R4 окремо вибирають із групи, яка складається з водню, оксогрупи, галогену або дигалогену, ацилу, алкілу, заміщеного алкілу, гідроксилу, карбоксилу, амідо-, аміногрупи, нітрилу, тіо-, алкілокси-, ацилокси-, арилокси-, алкілтіо- і арилтіогрупи; R5 означає водень, R6 означає водень або галоген й вуглеводневий ланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)C(R6)- шестичленного кільця є насиченим або містить один або два подвійні зв'язки між атомами вуглецю; при цьому шестичленне кільце, яке включає вуглеводневий ланцюжок -C(R3)-C(R4)C(R5)-C(R6)-, повинне бути ароматичним кільцем, якщо всі замісники R3, R4, R5 й R6 означають одночасно водень; за умови, що згадана сполука не є метиловим ефіром (3-бензил-7-трет-бутил-4-оксо-3,4,5,6,7,8 27 84566 28 гексагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)фтор-), брому (Br, бром-), хлору (Cl, хлор-) і йоду оцтової кислоти або 2,3-дибензил-7-трет-бутил(І, йод-). Переважними в контексті даного винаходу 5,6,7,8-тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d] піримі є бром, хлор і фтор. дин-4-оном. Терміни "дигалоген", "тригалоген" й "пергалоВідповідно до четвертого аспекту винахід стоген" стосується двох, трьох і чотирьох замісників, сується фармацевтичної композиції, яка включає кожен незалежно вибирають із групи, яка складаяк активний агент сполуку формули (І), як визнається з атомів фтор у, брому, хлору й йоду. чено вище, для якої застосування в терапії раніше Термін "гідроксил" стосується групи -OH. не було розкрито, і принаймні фармацевтично Термін "оксогрупа" стосується групи =O. прийнятний носій. Термін "тіогрупа" стосується групи =S. Відповідно до п'ятого аспекту винахід стосуТермін "тіол" стосується групи -SH. ється застосування сполуки формули (І), як тут Термін "сульфоніл" стосується гр упи -S(O)1-2-. визначено, для лікування або запобігання залежТермін "сульфамоїл" стосується групи ного від стероїдного гормону захворювання або SO2NH2. порушення. Переважно залежним від стероїдного Термін "нітрогрупа" стосується групи -NO2. гормону захворюванням або порушенням є захвоТермін "нітрил" або "ціангрупа" стосується грурювання або порушення, яке потребує інгібування пи -CN. Для мети даного винаходу вміст вуглецю в рі17b-гідроксистероїд-дегідрогенази, переважно зних групах, які містять вуглеводні, указується 17b-HSD типу 1, 17b-HSD типу 2 або 17b-HSD типу префіксом, що означає мінімальне й максимальне 3. число атомів вуглецю в групі, тобто, префікс (Ci-Cj) Визначення: означає число присутніх атомів вуглецю від цілого Використовуються наступні терміни для опису числа "і" до цілого числа "j" включно. Так, (С1різних складових частин хімічної композиції, застоС4)алкіл означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, совуваної в даному винаході. Терміни визначавключно, або метил, етил, пропіл, бутил й їх ізоються в такий спосіб: мерні форми. Як це використовується в контексті, терміни Термін "алкіл" означає вуглеводневий ради"який містить у собі" й "який містить" використовукал, який може бути лінійним, циклічними або розються тут у їх широкому, не обмежуючому змісті. галуженим з одним або декількома розгалуженняПід словом "сполука" тут мається на увазі поми, при цьому алкільна група містить від 1 до 12 няття, яке охоплює будь-який і всі ізомери (напривуглецевих атомів. В одному варіанті здійснення клад, енантіомери, стереоізомери, діастереомери, термін "алкіл" означає прямий або розгалужений (з ротамери й таутомери), рацемати або будь-яку одним або декількома розгалуженнями) алкільний суміш ізомерів, проліки й будь-яку фармацевтично ланцюжок з 1-8 вуглецевими атомами, що пояснюприйнятну сіль згаданої сполуки. ється терміном (С1-С8)алкіл, більш переважно з 1Там, де використовується множина для спо4 вуглецевими атомами, що пояснюється терміном лук, солей й їм подібних, це може також означати (С1-С4)алкіл. Термін (С1-С8)алкіл далі представлеодну сполуку, одну сіль або їм подібне. ний такими групами, як метил, етил, н-пропіл, ізоТермін "заміщений" означає, що вказана група пропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, або частина має один або декілька замісників. н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 2Там, де будь-яка група може мати багато замісниабо 3-метилпентил, н-гексил, ізогексил й їм подібків і пропонується ряд можливих замісників, замісні. Алкільна група може бути частково ненасиченики вибирають незалежно й необов'язково буваною, являючи собою такі групи, як, наприклад, ють однаковими. Термін "незаміщений" означає, пропеніл (аліл), метилпропеніл, бутеніл, пентеніл, що при вказаній групі немає замісників. Термін пентиніл, гексеніл, октадієніл й їм подібні. Термін "необов'язково заміщений" означає, що вказана "алкіл" також включає циклоалкільні групи, перегрупа є незаміщеною або заміщеною одним або важно цикло(С3-С8)алкіл, який стосується циклопдекількома замісниками. ропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, Будь-який асиметричний атом вуглецю може циклогептилу, циклооктилу й їх ізомерних форм, знаходитися в (R)-, (S)- або (R,S)-конфігурації, як, наприклад, метилциклопропіл, 2- або 3переважно в (R)- або (S)-конфігурації, у будь-якій, метилциклобутил, 2- або 3-метилциклопентил й їм яка найбільш активна. Замісники при подвійному подібні. зв'язку або за кільцем можуть знаходитися в цисЦиклоалкільна група може також бути частко(=Z-) або транс-(=Е-)формі. во ненасиченою, являючи собою такі групи, як, Сполуки за даним винаходом можуть містити наприклад, циклогексеніл, циклопентеніл, циклооасиметричні центри в молекулі залежно від прироктадієніл й їм подібні. Крім того, термін "алкіл" ди різних замісників. У деяких випадках асиметрія включає циклоалкілалкільну груп у, яка складаєтьможе також бути присутньою внаслідок обмеженося з 4-12 вуглецевих атомів, переважно "цикло(С3го обертання навколо центрального зв'язку, що С8)алкіл-(С1-С4)алкіл", який стосується алкільної прилягає до двох ароматичних кілець конкретних групи з 1-4 атомів вуглецю, як описано вище, засполук. Мається на увазі, що всі ізомери (включаміщеної цикло(С3-С8)алкільною групою, як описано ючи енантіомери й діастереомери) або за прировище, являючи собою такі групи, як, наприклад, дою асиметричних центрів, або за обмеженим циклопропілметил, циклогексил-метил, циклопенобертанням, як описано вище, як розділені, чисті тилетил або циклогексенілетил. або частково очищені ізомери або їх рацемічні Термін "заміщений алкіл" стосується алкілу, як суміші включені в обсяг даного винаходу. було описано, і заміщеному, аж до 5, більш переТермін "галоген" стосується атомів фтору (F, 29 84566 30 важно, аж до трьох, найбільш переважно одним де алкільний ланцюжок може бути необов'язково або двома замісниками, незалежно вибраними із додатково заміщений, як тут вказано. групи, яка складається з галогену, гідроксилу, тіТермін "алкілацилоксигрупа" представляє пеолу, нітрогрупи, нітрилу, алкокси-, арилокси-, ациреважний вибраний варіант терміна "ацилоксигрулокси-, аміно-, амідо-, ациламіно-, алкілтіо-, арилпа" і стосується групи -О-СО-(С1-С12)алкіл, перетіогрупи, ацилу, карбоксилу, сульфамоїлу, важно -O-CO-(С1-С8)алкілу й найбільш переважно сульфонаміду й алкілсульфонілу, як тут визначе-О-СО-(С1-С4)алкілу. но. Ці групи можуть бути приєднані до будь-якого Термін "арилацилоксигрупа" представляє певуглецевого атома алкільної групи. Заміщений реважний вибір терміну "ацилоксигрупа" і стосуалкіл переважно заміщений гідроксилом, галогеється групи -O-CO-Ar, де Ar означає арил, як тут ном, (С1-С4)алкоксигрупою, арилацилом, переважвизначено, переважно феніл, який необов'язково но фенілацилом, фенокси-, бензилокси-, (С1заміщений за арильною групою незалежно вибраС44)алкілтіогрупою, алкіламіногрупою -NR"2, карними замісниками, аж до п'яти, зокрема, гідроксибоксильною групою -(C=O)-OR", алкілацилоксигрулом, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1пою -O-CO-R або гетероарилацилоксигрупою -ОС4)алкоксигрупою, галогенованим (С1-С4)алкілом CO-HetAr, де R" означає водень або (С1-С4)алкіл. або галогенованою (С1-С4)алкоксигрупою; число Переважно термін заміщений алкіл стосується згаданих замісників становить аж до п'яти для газаміщеного (С1-С4)алкілу. логену й аж до трьох для будь-якої комбінації згаГалогенований алкіл, галогенована алкоксигданих інших замісників. рупа й галогенована алкілтіогрупа є замісниками, у Термін "гетероарилацилоксигрупа" представяких алкільні групи (переважно (С1-С6)алкіл, більш ляє переважний вибір терміну "ацилоксигрупа" і переважно (С1-С4)алкіл і найбільш переважно местосується групи -О-COHetAr, де HetAr означає тил) заміщений або частково, або повністю галогетероарил, як тут визначено, переважно тієніл, генами, звичайно хлором й/або фтором. Переважфурил або піридиніл. ними прикладами таких замісників є Термін "ацил" стосується групи -(C=O)-R, де R трифторметил, трифторметоксигрупа, трифтормеможе означати водень, алкіл, арил або арил(С1тилтіогрупа, дихлорметил, пентафторетил, дихлоС4)алкіл (обидва необов'язково заміщені за арильрпропіл, фторметил і дифторметил. ною групою незалежно вибраними замісниками, як Термін "алкоксигрупа" стосується групи -OR, тут визначено), гетероарил або гетероарил(С1де R може бути алкілом, арилалкілом, заміщеним С4)алкіл (обидва необов'язково заміщені за гетеарилалкілом, гетероарилалкілом або заміщеним роарильною групою незалежно вибраними замісгетероарилалкілом, як тут визначено, де алкільний никами, аж до трьох, як тут встановлено), як тут ланцюжок може бути необов'язково додатково визначено. Переважно термін "ацил" стосується заміщений, як тут визначено. Переважно термін групи -(C=O)-R', де R' означає водень, (С1"алкоксигрупа" стосується -О-( С1-С4)алкілу (або С4)алкіл, феніл або феніл(С 1-С4)алкіл, переважно (С1-С4)алкоксигрупи), де (С1-С4)алкільна група є бензил. такою, як визначено вище, або -О-( С1Термін "карбоніл" представляє переважний С4)алкілфенілу, переважно бензокси- або фенетивибір терміну "ацил" і стосується групи -CHO. локсигрупи, необов'язково заміщеної за арильною Термін "алкілацил" представляє переважний групою незалежно вибраними замісниками, аж до вибір терміну "ацил" і стосується групи п'яти, зокрема, гідроксилом, галогеном, (С1(С=О)алкіл, переважно групи -(С=О)-(С1-С4)алкіл. С4)алкілом, (С1-С4)алкоксигрупою, галогенованим Термін "арилацил" представляє переважний (С1-С4)алкілом або галогенованою (С1вибір терміну "ацил" і стосується групи -CO-Ar, де С4)алкоксигрупою; число згаданих замісників стаAr означає арил, як тут визначено, переважно феновить аж до п'яти для галогену й аж до трьох для ніл, необов'язково заміщений за арильною групою, будь-якої комбінації згаданих інших замісників. як тут вказано. Термін "арилоксигрупа" стосується групи -OAr, Термін "гетероарилацил" представляє переде Ar може означати арил, заміщений арил, гетеважний вибір терміну "ацил" і стосується групи роарил або заміщений гетероарил, як тут визнаCO-HetAr, де HetAr означає гетероарил, як тут чено. Переважно Ar означає арил, як тут визначевизначено, переважно тієніл, фурил або піридиніл. но, який необов'язково заміщений за арильною Термін "карбоксил" стосується групи -(C=O)групою незалежно вибраними замісниками, аж до OR, де R може означати водень, алкіл, заміщений п'яти, зокрема, гідроксилом, галогеном, (С1алкіл, арил або арил(С1-С4)алкіл (обидва необоС4)алкілом, (С1-С4)алкоксигрупою, галогенованим в'язково заміщені за арильною групою незалежно (С1-С4)алкілом або галогенованою (С1вибраними замісниками, як тут визначено), гетеС4)алкоксигрупою; число згаданих замісників староарил або гетероарил (С1-С4)алкіл (обидва неновить аж до п'яти для галогену й аж до трьох для обов'язково заміщені за гетероарильною групою будь-якої комбінації згаданих інших замісників. незалежно вибраними замісниками, як вказано Переважно під арилоксигрупою мається на увазі вище), як тут визначено. Переважно термін "карфеноксигрупа, необов'язково заміщена, як вказано боксил" стосується групи -(C=O)-OR', де R' ознавище. чає водень, (С1-С4)алкіл, феніл або (С1Термін "ацилоксигрупа" стосується групи -OС4)алкілфеніл, переважно бензил; при цьому феCO-R, де R може означати алкіл, арилалкіл, замінільна частина може бути необов'язково заміщена щений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений замісниками, незалежно вибраними із групи, яка гетероарилалкіл, арил, заміщений арил, гетероскладається з гідроксилу, галогену, (С1арил або заміщений гетероарил, як тут визначено, С4)алкоксигрупи, (С1-С4)алкілу, галогенованого 31 84566 32 (С1-С4)алкілу й галогенованої (С1-С4)алкоксигрупи, лом, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1число згаданих замісників становить аж до п'яти С4)алкоксигрупою, галогенованим (С1-С4)алкілом для галогену й аж до трьох для будь-якої комбінаабо галогенованою (С1-С4)алкоксигрупою, число ції згаданих інших замісників. згаданих замісників становить аж до п'яти для гаТермін "алкілкарбоксил" представляє перевалогену й аж до трьох для будь-якої комбінації згажний вибір терміну "карбоксил" і стосується гр упи даних інших замісників), гетероарил або гетеро(C=O)-OR, де R означає водень або (С1-С4)алкіл. арил(С 1-С4)алкіл (обидва необов'язково заміщені Терміни "алкілтіогрупа" ("алкілсульфаніл") і за гетероарильною групою незалежно вибраними "алкілсульфоніл" стосуються груп -SR й -S(O)n=1-2за місниками, аж до трьох, як тут визначено), як R, відповідно, де R може означати алкіл, заміщетут установлено. ний алкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетеТермін "алкіламідогрупа" представляє перероарилалкіл або заміщений гетероарилалкіл, як важний вибір терміну "амідогрупа" і стосується тут визначено. Переважно термін "алкілтіогрупа" групи -(C=O)-NRR', де R й R' можуть бути незале("алкілсульфаніл") стосується групи -SR' і термін жно вибрані з водню або (С1-С4)алкілу. "алкілсульфоніл" стос ується групи -S(O)n=1-2-R, Термін "ациламіногрупа" стосується групи відповідно, де R' означає (С1-С4)алкіл або (С1NR-CO-R', де R й R' можуть незалежно означати С4)алкілфеніл, переважно бензил, необов'язково водень, алкіл (необов'язково заміщений за алкільзаміщений за алкільним ланцюжком замісниками, ним ланцюжком незалежно вибраними заміси аж до трьох, як тут визначено, переважно гідроиками, аж до п'я ти, як тут визначено, зокрема, гідксилом, (С1-С4)-алкоксигрупою або галогеном. роксилом, галогеном або (С1-С4)алкоксигрупою), Термін "арилтіогрупа" ("арилсульфаніл") і арил або арил(С 1-С4)алкіл (обидва необов'язково "арилсульфоніл" стосується групи -S-Ar й -S(O) n=1заміщені за арильною групою незалежно вибраними замісниками, як тут визначено, зокрема, гід2-Ar, відповідно, де Ar означає арил, заміщений арил, арил, необов'язково заміщений за арильною роксилом, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1групою незалежно вибраними замісниками, як тут С4)алкоксигрупою, галогенованим (С1-С4)алкілом встановлено, зокрема, гідроксилом, галогеном, або галогенованою (С1-С4)алкоксигрупою, число (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкоксигрупою, галогеновазгаданих замісників становить аж до п'яти для ганим (С1-С4)алкілом або галогенованою (С1логену й аж до трьох для будь-якої комбінації згаС4)алкоксигрупою, число згаданих замісників стаданих інших замісників), гетероарил або гетероновить аж до п'яти для галогену й аж до трьох для арил(С 1-С4)алкіл (обидва необов'язково заміщені будь-якої комбінації згаданих інших замісників. за гетероарильною групою незалежно вибраними Переважно арилтіогрупа має на увазі фенілсульза місниками, аж до трьох, як тут визначено), як фаніл, необов'язково заміщений, як визначено тут установлено. вище. Термін "карбоніламіногрупа" представляє пеТермін "аміногрупа" стосується групи -NRR', реважний вибір терміну "ациламіногрупа" і стосуде R й R' можуть незалежно означати водень, алється групи -NR-CO-CH2-R', де R й R' можуть бути кіл (необов'язково заміщений за алкільним ланнезалежно вибрані з водню або (С1-С4)алкілу. цюжком незалежно вибраними замісниками, аж до Термін "сульфонамід" стосується групи -SO2п'яти, як визначено тут, зокрема, гідроксилом, гаNRR', де R й R' можуть незалежно бути вибрані з логеном або (С1-С4)алкоксигрупою), арил або водню або (С1-С4)алкілу. арил(С 1-С4)алкіл (обидва необов'язково заміщені Термін "арил" стосується ароматичної карбоза арильною групою незалежно вибраними замісциклічної групи, яка включає від 6 до 14, більш никами, аж до п'яти, як тут визначено, зокрема, переважно від 6 до 10 вуглецевих атомів й яка гідроксилом, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4) містить принаймні одне ароматичне кільце або алкоксигрупою, галогенованим (С1-С4)алкілом або декілька конденсованих кілець, з яких принаймні галогенованою (С1-С4)алкоксигрупою, число згаодне кільце є ароматичним. Переважно арил даних замісників становить аж до п'яти для галоозначає феніл, нафтил, інданіл, інденіл, флуорегену й аж до трьох для будь-якої комбінації згаданіл, 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл або навіть біних вище замісників), гетероарил або феніл. гетероарил(С1-С4)алкіл (обидва необов'язково Термін "гетероарил" стосується ароматичної заміщені за гетероарильною групою незалежно карбоциклічної групи, яка містить просте 4 - 8вибраними за місниками, аж до трьох, як визначечленне кільце або декілька конденсованих кілець, но тут), як тут вказано. які включають від 6 до 14, більш переважно від 6 Термін "алкіламіногрупа" представляє передо 10 атомів у кільці й які містять принаймні один важний вибір терміну "аміногрупа" і стосується гетероатом, як, наприклад, атом азоту, кисню або групи -NRR', де R й R' можуть незалежно означати сірки принаймні в одному кільці, причому число водень або (С1-С4)алкіл. атомів азоту становить від 0 до 3 і число атомів Термін "амідогрупа" стосується групи -(C=O)кисню й сірки становить від 0 до 1; у такій групі NRR', де R й R' можуть незалежно означати вопринаймні одне гетероциклічне кільце є ароматичдень, алкіл (необов'язково заміщений за алкільним ним. Приклади таких гр уп включають піроліл, тієланцюжком незалежно вибраними заміси иками, ніл, фурил, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксааж до п'яти, як тут визначено, зокрема, гідроксизоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридиніл, лом, галогеном або (С1-С4)алкоксигрупою), арил піримідиніл, піразиніл, індоліл, хінолініл, ізохіноліабо арил(С1-С4)алкіл (обидва необов'язково замініл, бензимідазоліл, 1,3-дигідробензимідазоліл, щені за арильною групою незалежно вибраними бензофуран, бензо[b]тіофен й їм подібні. Перевазамісниками, як тут визначено, зокрема, гідроксижно гетероарилом є хінолініл, фурил, бензиміда 33 84566 34 золіл, піридиніл, тієніл, індоліл, бензо[b]тіофен, (С1-С4)алкоксигрупи, (С1-С4)алкілу, переважно мепіридиніл, імідазоліл, піразоліл або тіазоліл. тилу, (С1-С4)алкілкарбоксилу, переважно метилАрильна й гетероарильна група може бути неового ефіру карбонової кислоти, галогенованого обов'язково заміщена замісниками, незалежно (С1-С4)алкілу, переважно галогенованого метилу, вибраними із групи, яка складається з галогену, галогенованої (С1-С4)алкоксигрупи, переважно гідроксилу, (С1-С6)алкоксигрупи, (С1-С6)алкілу, гафеноксигрупи (необов'язково заміщеної заміснилогенованого (С1-С6)алкілу, галогенованої (С1ками, аж до трьох, переважно одним галогеном), С6)алкоксигрупи, оксогрупи, тіолу, нітрогрупи, нітбензилоксигрупи, бензилу або фенілу. рилу, сульфамоїлу, сульфонаміду, карбоксилу, Термін "циклогетероалкіл" стосується 4-8арилоксигрупи або арилалкілоксигрупи (обидві членного гетероциклічного кільця, яке містить принеобов'язково заміщені в арильній частині незанаймні один гетероатом, як, наприклад, атом азолежно вибраними замісниками, як тут вказано), ту, кисню або сірки, причому число атомів азоту (С1-С6)алкілтіогрупи, арилтіогрупи або арилалкілстановить 0-3 і число атомів кисню й сірки станотіогрупи (обидві необов'язково заміщені в арильній вить кожне 0-1, така система може бути насичечастині незалежно вибраними замісниками, як тут ною, частково ненасиченою або гідроароматичвизначено), аміно-, амідогрупи, ацилу й ациламіною, і таке кільце може бути частиною ногрупи, як тут визначено, число згаданих замісниконденсованої кільцевої системи з багатьма кільків становить аж до п'яти для галогену й аж до цями, у якій деякі кільця можуть бути ароматичнитрьох для будь-якої комбінації згаданих інших зами. Приклади таких циклогетероалкілів включають місників. Гетероарильна група може бути, крім піролідиніл, тетрагідрофурил, те трагідротіофеніл, того, необов'язково заміщена арилом або арилоктетрагідро-піридиніл, діоксоліл, азетидиніл, тіазосигрупою, де арильна група може бути необов'язлідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, морфолініл, ково заміщена в арильній частині замісниками, тіоморфолініл, піперазиніл, азепаніл, діазепаніл, особливо гідроксилом, галогеном, (С1оксазепаніл, тіазепаніл, дигідро-1Н-піроліл, 1,3С6)алкоксигрупою, (С1-С6)алкілом, галогенованим дигідробензимідазоліл й їм подібні. Переважними (С1-С6)алкілом або галогенованою (С1прикладами таких циклогетероалкільних гр уп є С6)алкоксигрупою, число згаданих замісників стапіролідиніл, морфолініл, тетрагідрофурил, піпериновить аж до п'яти для галогену й аж до трьох для диніл або діоксоліл. будь-якої комбінації згаданих інших замісників. Циклогетероалкільна група може бути необоАрильна група може бути, крім того, необов'язково в'язково заміщена замісниками, аж до трьох, незазаміщена гетероарильною групою. лежно вибраними із групи, яка складається з оксоЗаміщений арил переважно заміщається замігрупи, алкілу, арилу або арил(С1-С4)алкілу (обидва сниками, вибраними із групи, яка включає (С1необов'язково заміщені за арильною групою незаС6)алкоксигрупу, переважно метоксигрупу, гідролежно вибраними замісниками, як тут вказано), ксил, (С1-С4)алкіл, галоген, галогенований (С1гідроксилу, (С1-С6)алкоксигрупи, галогенованого С4)алкіл, переважно галогенований метил, най(С1-С6)алкілу, галогенованої (С1-С6)алкоксигрупи, більш переважно трифторметил, галогеновану карбоксил-( С1-С6)алкілу, тіолу, нітрилу, сульфамо(С1-С6)алкоксигрупу й сульфонамід, число згадаїлу, сульфонаміду, карбоксилу, арилоксигрупи або них замісників становить аж до п'яти для галогену арилалкоксигрупи (обидві необов'язково заміщені й аж до чотирьох, переважно, аж до трьох, для в арильній частині незалежно вибраними заміснибудь-якої комбінації згаданих інших замісників. ками, як тут визначено), (С1-С6)алкілтіогрупи, ариПереважно заміщеним арилом є заміщений феніл. лтіо- або арилалкілтіогрупи (обидві необов'язково Арил може бути крім того заміщений двома заміщені в арильній частині незалежно вибраними групами, приєднаними до суміжних вуглецевих замісниками, як тут вказано), аміно-, амідогрупи, атомів й об'єднаними в насичену або частково ацилу й ациламіногрупи, як тут визначено. Такі ненасичену циклічну систему з 5-, 6-, 7- або 8групи можуть бути приєднані до будь-якого атома членних кілець, які необов'язково містять аж до вуглецю циклогетероалкільної частини. Заміщений трьох гетероатомів, як, наприклад, атоми азоту, циклогетероалкіл переважно заміщений оксогрукисню або сірки, причому число атомів азоту стапою, (С1-С6)алкілом, переважно метилом, фенілом новить від 0 до 3 і число атомів кисню й сірки стай/або (С1-С4)алкілфенілом, зокрема, бензилом. новить кожне від 0 до 2. Переважно дві групи, які Термін "арилалкіл" стосується алкільної групи, приєднані до суміжних вуглецевих а томів, об'єдзаміщеної незалежно вибраними арильними грунані в насичену циклічну систему з 5- або 6пами, аж до трьох; переважно термін "арилалкіл" членних кілець, які необов'язково містять аж до стосується групи "арил(С 1-С4)алкіл" або діарилтрьох гетероатомів, як, наприклад, атоми азоту й (С1-С4)алкіл, при цьому арил означає арильну грусірки, причому число атомів азоту становить 0-3 і пу, як визначено вище. Арилалкіл переважно число атомів кисню й сірки становить кожне 0-2. означає бензил (-СН2-феніл) або фенетил (-СН2Циклічна система з кілець може бути необов'язкоСН2-феніл). во, крім того, заміщена оксогрупою. Переважні Термін "заміщений арилалкіл" стосується ариприклади такої заміщеної арильної групи предсталалкільної групи, як визначено вище, де арильна вляють бензо[1,3]діоксол, 2,3-дигідробензофуран, група заміщена, як вказано вище. 3Н-ізобензофуран-1-он й 1,3-дигідробензимідазолТермін "гетероарилалкіл" стосується будь-якої 2-он. алкільної групи, заміщеної незалежно вибраними Заміщений гетероарил переважно заміщений гетероарильними групами, аж до трьох; переважно замісниками, аж до трьох, переважно, аж до двох, термін "гетероарилалкіл" стосується "гетероарилвибраними із групи, яка складається з галогену, (С1-С4)алкілу", при цьому гетероарил означає ге 35 84566 36 тероарильну гр упу, як визначено вище. утворення солей включають, але не обмежуються Термін "заміщений гетероарилалкіл" стосуєтьтакими, неорганічні основи, як, наприклад, гідрося гетероарилалкільної групи, як визначено вище, окису лужних або лужноземельних металів (наде гетероарильна група заміщена, як вказано виприклад, натрію, калію, літію, кальцію або магнію) і ще. похідні гідроокисів амонію (наприклад, гідроокис Термін "циклогетероалкілалкіл" стосується алчетвертинного амонію, як, наприклад, гідроокис кільної групи, заміщеної незалежно вибраними тетраметиламонію). Також розглядаються солі, циклогетероалкільними групами, аж до трьох, пеутворені з фармацевтично прийнятними амінами, реважно термін "циклогетероалкілалкіл" стосуєтьяк, наприклад, аміак, алкіламіни, гідроксіалкіламіся "циклогетероалкіл-(С1-С4)алкілу", при цьому ни, N-метилглюкамін, бензиламіни, піперидини й циклогетероалкіл означає циклогетероалкільну піролідини і їм подібні сполуки. Деякі сполуки є груп у, як визначено вище. Переважно "циклогетекислотними за природою, наприклад, такі сполуки, роалкілалкіл" означає морфолінілетил, морфолініякі містять карбоксильну груп у або фенольну гідлпропіл, піперидинілетил, тетрагідрофурилметил роксильну груп у. Солі фенолів можуть бути отриабо піролідинілпропіл. мані при нагріванні кислотних сполук з будь-якою з Термін "заміщений циклогетероалкілалкіл" вищезгаданих основ відповідно до методик, добре стосується циклогетероалкілалкільної групи, як відомим фахівцям у даній галузі. визначено вище, де циклогетероалкілалкільна Як це використовується в контексті, мається група заміщена, як визначено вище. Переважно на увазі, що термін "композиція" охоплює продукт, "заміщений циклогетероалкілалкіл" означає димеякий включає конкретні інгредієнти у визначених тил[1,3]діоксолілметил або 2-оксопіролідинілкількостях, а також будь-який продукт, який отрипропіл. мують у результаті, прямо або посередньо, з комТермін "проліки", як це використовується в бінації визначених інгредієнтів у визначених кільконтексті, означає похідні сполук за винаходом, які костях. є попередниками ліків, після введення хворому Вираз "ефективна кількість", як це використовони вивільняють лікарський препарат in vivo за вується в контексті, означає кількість сполуки або допомогою хімічного або фізіологічного процесу. композиції, яка достатня для того, щоб значно й Зокрема, проліки є похідними сполук за винахопозитивно пом'якшити симптоми й/або стани, які дом, у яких функціональні групи мають додаткові піддаються лікуванню (наприклад, забезпечити замісники, які можуть бути розщеплені у фізіологіпозитивну клінічну відповідь). Ефективна кількість чних умовах in vi vo, вивільняючи в такий спосіб активного інгредієнта для застосування у фармаактивний компонент речовини (наприклад, проліки, цевтичній композиції змінюється залежно від конкякі піддаються доведенню до фізіологічного знаретного стану, який піддається лікуванню, тяжкості чення рН або дії ферменту, перетворюють у бажастану, тривалості лікування, природи супутньої ну лікарську форму. терапії, конкретно застосовуваного активного інгТермін "фармацевтично прийнятні солі" стосуредієнта(ів), конкретно використовуваного фармається сольових форм, які фармакологічно прийняцевтично прийнятного наповнювача (ів)/носія (ів) і тні й по суті не є токсичними для суб'єкта, якому подібних факторів в обсязі знань і висновку лікаря. вводять сполуки за винаходом. Фармацевтично Відповідно до переважного варіанта здійсненприйнятні солі сполук формули І включають заганя даного винаходу замісники від R1 до R4 визнальноприйняті й стехіометричні кислотно-адитивні чаються в такий спосіб: солі або основно-адитивні солі, утворені з підхоR1 й R2 можуть бути окремо вибрані із групи, дящих нетоксичних органічних або неорганічних яка включає кислот або неорганічних основ. Кислотно-адитивні -(С1-С12)алкіл, який може бути лінійним, циклісолі, наприклад, сполук формули І з основним чним, розгалуженим або частково ненасиченим і атомом азоту утворюються переважно з органічякий може необов'язково містити замісники, аж до ними або неорганічними кислотами. Підходящими трьох, вибрані окремо із групи, яка складається з неорганічними кислотами є, наприклад, галоїдвмігідроксилу, (С1-С12)алкоксигрупи, тіолу, (С1сні кислоти, як, наприклад, соляна кислота, сірчаС12)алкіл-тіогрупи, арилоксигрупи, арилацила, на кислота або фосфорна кислота. Підходящими CO-OR, -O-CO-R, гетероарил-ацилоксигрупи й органічними кислотами є, наприклад, карбонові групи -N(R)2; кислоти, фосфокислоти або сульфокислоти, напри цьому згадана арильна група означає феприклад, оцтова кислота, пропіонова кислота, глініл або нафтил і може бути необов'язково заміщеколева кислота, молочна кислота, гідроксимасляна атомами галогену, аж до трьох; на кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, при цьому згадана гетероарильна група ознамалонова кислота, саліцилова кислота, фумарова чає тієніл, фурил або піридиніл; кислота, янтарна кислота, адипінова кислота, винарил й арил(С 1-С12)алкіл, де арил вибирають на кислота, лимонна кислота, глутарова кислота, із групи, яка складається з фенілу, біфенілу, наф2- або 3-гліцерофосфорна кислота й інші мінератилу, інданілу, інденілу й флуоренілу, льні й карбонові кислоти, добре відомі фахівцям у при цьому алкільна частина може бути неободаній галузі. Солі одержують загальноприйнятим в'язково заміщена однією або двома гідроксильспособом при взаємодії форм у вигляді вільних ними групами, і основ з достатньою кількістю бажаної кислоти. при цьому арильна частина може бути необоСполуки, які містять кислотні замісники, можуть в'язково заміщена замісниками, аж до п'яти, вибтакож утворювати солі з неорганічними або органіраними окремо із групи, яка складається з галогечними основами. Приклади підходящих основ для ну, гідроксилу, (С1-С12)алкоксигрупи, нітрогрупи, 37 84566 38 нітрилу, (С1-С12)алкілу, галогенованого (С1C(R6)-, відмінне від ароматичного кільця. С12)алкілу, -SO 2-N(R)2 й (С1-С12)алкілсульфонілу; Особливо переважними сполуками є ті, де шеабо такий арил може бути необов'язково застичленне кільце, яке включає вуглеводневий ламіщений двома групами, які приєднані до суміжних нцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, є ароматичним вуглецевих атомів й об'єднані в насичену циклічну кільцем. систему з 5-, 6- або 7-членних кілець, які необов'яОсобливо переважними сполуками формули зково містять, аж до трьох гетероатомів, таких, як (І) є такі, де R2 вибирають із групи, яка включає атоми азоту або кисню, причому число атомів азо-(С1-С8)алкіл, де алкіл може бути лінійним, циту становить 0-3 і число атомів кисню становить клічним, розгалуженим або частково ненасиченим кожне 0-2, і може необов'язково містити замісники, аж до при цьому циклічна система з кілець може бутрьох, вибрані окремо із групи, яка складається з ти необов'язково, крім того, заміщена оксогрупою; гідроксилу, (С1-С6)алкоксигрупи, тіолу, (С1гетероарил і гетероарил(С 1-С12)алкіл, де гетеС6)алкілтіогрупи, арилоксигрупи, -CO-O-(С1роарил вибирають із групи, яка складається з піС8)алкілу й -O-CO-R'; ролілу, тієнілу, фурилу, імідазолілу, тіазолілу, ізопри цьому згадана арильна група означає фетіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, ніл або нафтил і може бути заміщена атомами піридинілу, піримідинілу, піразинілу, індолілу, хіногалогену, аж до трьох; лінілу, ізохінолінілу, бензимідазолілу, 1,3арил й арил(С 1-С8)алкіл, де арил вибирають із дигідробензимідазолілу, бензофурану й бенгрупи, яка складається з фенілу, біфенілу, нафтизо[b]тіофену, лу, інданілу, інденілу й флуоренілу, при цьому гетероарильна група може бути непри цьому арильна частина може бути необообов'язково заміщена замісниками, аж до трьох, в'язково заміщена замісниками, аж до п'яти, вибвибраними окремо із групи, яка складається з гараними окремо із групи, яка складається з галогелогену, (С1-С12)алкілу, галогенованого (С1ну, гідроксилу, (С1-С8)алкоксигрупи, нітрогрупи, С8)алкілу, -CO-OR, арилу або арилоксигрупи, нітрилу, галогенованого (С1-С8)алкілу, -SO2-N(R')2; при цьому арильну групу вибирають із фенілу гетероарил і гетероарил(С1-С8)алкіл, який виабо нафтилу й може бути необов'язково заміщена бирають із групи, яка складається з піролілу, тієніатомами галогену, аж до трьох; лу, фурилу, імідазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, циклогетероалкіл або циклогетероалкіл(С 1оксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, піридинілу, С6)алкіл, де піримідинілу, піразинілу, індолілу, хінолінілу, ізохіциклогетероалкільну частину вибирають із нолінілу, бензимідазолілу, 1,3групи, яка складається з піперидинілу, піролідинідигідробензимідазолілу, бензофурану й бенлу, тетрагідрофурилу, діоксолілу, морфолінілу, зо[b]тіофену, тетрагідро-тіофенілу, тетрагідропіридинілу, азетипри цьому гетероарильна група може бути нединілу, тіазолідинілу, оксазолідинілу, тіоморфоліобов'язково заміщена замісниками, аж до трьох, нілу, піперазинілу, азепанілу, діазепанілу, оксазевибраними окремо із групи, яка складається з гапанілу, тіазепанілу, дигідро-1Н-піролілу й 1,3логену, (С1-С8)алкілу, галогенованого (С1дигідробензимідазолілу, С8)алкілу, арилу або арилоксигрупи, при цьому циклогетероалкільна частина може при цьому арильну групу вибирають із фенілу бути необов'язково заміщена замісниками, аж до або нафтилу й може бути необов'язково заміщена двох, вибраними окремо із групи, яка складається атомами галогену, аж до трьох; з оксогрупи, (С1-С12)алкілу, гідроксилу, (С1-С12)-CO-R', алкоксигрупи й арил(С 1-С12)алкілу; -CO-N(R')2 й або R2 сам по собі може бути незалежно виб-CO-O-R'; раний з -CO, -CO-OR або -CO-N(R)2; де R' означає водень або (С1-С8)алкіл. R3 й R4 окремо вибирають із групи, яка вклюНайбільш переважними сполуками формули чає (І) є такі, де R2 означає і) залишок формули (II) водень, оксогрупу, тіогруп у, галоген або дигалоген, -CO-R, переважно CHO, -CO-O-R, нітрил, CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, -(С1С12)алкіл, де алкіл може бути лінійним, циклічним, розгалуженим або частково ненасиченим і він може необов'язково містити замісники, аж до трьох, окремо вибрані із групи, яка складається з гідроде ксилу, (С1-С12)алкоксигрупи, тіолу й -N(R)2; R7 означає водень, галоген, гідроксил або (С1де R означає водень, (С1-С12)алкіл, феніл(С 1С4)алкоксигрупу, переважно метоксигрупу, С4)алкіл або феніл, необов'язково заміщений за R8 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, перефенільною групою замісниками, аж до трьох, вибважно метоксигрупу, гідроксил, нітрил, галоген або раними із групи, яка складається з галогену, гідрогалогенований (С1-С4)алкіл, переважно трифторксилу й (С1-С4)алкоксигрупи, переважно метоксигметил, рупи. R9 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, переВідповідно до переважного варіанта здійсненважно метоксигрупу, гідроксил, нітрил, галоген або ня винаходу принаймні один із замісників від R3 до N,N-ди(С1-С4)алкілсульфонамід, R6 повинен бути відмінним від водню, зокрема, у R10 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, певипадку, коли шестичленне кільце, яке включає реважно метоксигрупу, гідроксил, нітрил, галоген вуглеводневий ланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5) 39 84566 40 або галогенований (С1-С4)алкіл, переважно три-(С1-С8)алкіл, де алкіл може бути лінійним, цифторметил, клічним, розгалуженим або частково ненасиченим R11 означає водень, галоген, гідроксил або і може необов'язково містити замісники, аж до (С1-С4)алкоксигрупу, переважно метоксигрупу, трьох, вибрані окремо із групи, яка складається з або іі) гідроксилу, (С1-С8)алкоксигрупи, тіолу, аміногрупи, -(С1-С8)алкіл, де алкіл може бути лінійним, ци(С1-С8)алкілтіогрупи, арилоксигрупи, арилацила, клічним, розгалуженим або частково ненасиченим; групи -СО-О-(С1-С8)алкіл, (С1-(С1-С4)алкіл, заміщений одним або двома заС8)алкілацилоксигрупи, гетероарилацилоксигрупи місниками, вибраними із групи, яка включає й (С1-С8)алкіламіногрупи; -CO-O-R"; при цьому згадана арильна група означає фе-O-R"; ніл або нафтил і може бути необов'язково заміще-O-Ar, де Ar означає феніл, необов'язково зана атомами галогену, аж до трьох; при цьому згаміщений галогеном; дана гетероарильна група означає тієніл, фурил -O-CO-R", або піридиніл; феніл або біфеніл, необов'язково заміщений арил й арил(С 1-С8)алкіл, арильний залишок за фенільною групою (С1-С4)алкоксигрупами, аж вибирають із групи, яка складається з фенілу, надо трьох, переважно метоксигрупами; фтилу, інданілу, інденілу й флуоренілу, -CO-O-R", де алкільна частина може бути необов'язково -CO-R", переважно -CHO, заміщена однією або двома гідроксильними гру-нафтил, пами, і -гетероарил, який може бути вибраний із груде арильна частина може бути необов'язково пи, яка складається з тієнілу, фурилу, піридинілу, заміщена замісниками, аж до п'яти, вибраними бензотієнілу й піразолоїлу, окремо із групи, яка складається з галогену, гідропри цьому гетероарильна група може бути нексилу, (С1-С8)алкоксигрупи, (С1обов'язково заміщена одним або двома замісниС8)алкілсульфонілу, -SO2-N(/С1-С8/алкіл)2, (С1ками, вибраними окремо із групи, яка складається С8)алкілу, галогенованого (С1-С8)алкілу; з галогену, (С1-С4)алкілу, галогенованого (С1або такий згаданий арил може бути необов'язС4)алкілу, переважно трифторметилу, фенілу й ково заміщений двома групами, приєднаними до феноксигрупи, суміжних атомів вуглецю й об'єднаними в насичепри цьому фенільна група може бути необону циклічну систему з 5- або 6-членних кілець, які в'язково заміщена атомами галогену, аж до трьох; необов'язково містять аж до трьох гетероатомів, де R" означає водень або (С1-С4)алкіл, перетаких, як азот або кисень, причому число атомів важно метил або етил. азоту становить 0-3 і число атомів кисню становить кожне 0-2, Переважними замісниками R2 є ті, де R2 випри цьому циклічна кільцева система може бубирають із групи, яка включає залишок формули ти необов'язково, крім того, заміщена оксогрупою; (II) гетероарил і гетероарил(С 1-С8)алкіл, де гетероарильну частину вибирають із групи, яка включає хінолініл, тіазоліл, піримідиніл, фурил, піридиніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піразиніл, індоліл, ізохінолініл, бензимідазоліл, 1,3дигідробензимідазоліл, бензофуран і бензо[b]тіофен, де при цьому гетероарильна група може бути неR7 означає водень, бром, хлор або фтор, обов'язково заміщена замісниками, аж до трьох, R8 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, перевибраними окремо із групи, яка включає галоген, важно метоксигрупу, або гідроксил, (С1-С8)алкіл й -CO-O-(С1-С8)алкіл; R9 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, перециклогетероалкіл і циклогетероалкіл(С 1важно метоксигрупу, або гідроксил, С8)алкіл, де циклогетероалкільну частину вибираR10 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, пеють із групи, яка включає піперидиніл, піролідиніл, реважно метоксигрупу, або гідроксил, тетрагідрофурил, діоксоліл, морфолініл, тетрагідR11 означає водень; ротіофеніл, тетрагідропіридиніл, азетидиніл, тіазо-(С3-С6)алкіл, де алкіл може бути лінійним, цилідиніл, оксазолідиніл, тіоморфолініл, піперазиніл, клічним або розгалуженим, необов'язково заміщеазепаніл, діазепаніл, оксазепаніл, тіазепаніл, дигіним групою -О-СО-(С1-С4)алкіл або групою -CO-Oдро-1Н-піроліл й 1,3-Дигідробензимідазоліл, (С1-С4)алкіл; і при цьому циклогетероалкільна частина може -гетероарил, який може бути вибраний із грубути необов'язково заміщена замісниками числом пи, яка складається з тієнілу, фурилу, піридинілу, аж до двох, вибраними окремо із групи, яка вклюбензотієнілу й піразолоїлу. чає оксогрупу, (С1-С8)алкіл, гідроксил, (С1Найбільш переважними замісниками R2 є такі, С8)алкоксигрупу й арил(С 1-С88)алкіл. коли R2 означає метоксифеніл, триметоксифеніл, Найбільш переважними сполуками формули 2-бром-3,4,5-триметоксифеніл, 2-хлор-3,4,5(І) є такі, де R1 вибирають із групи, яка включає триметоксифеніл, тієніл або пропіл. -(С1-С8)алкіл, де алкіл може бути лінійним, циОсобливо переважними сполуками формули клічним або розгалуженим, (І) є такі, де R1 вибирають із групи, яка включає -(С1-С4)алкіл, заміщений одним або двома за 41 84566 42 місниками, незалежно вибраними із групи, яка алкільну частин у вибирають із групи, яка складавключає -O-R", -O-Ar, -O-C O-HetAr, -CO-Ar, -CO-Oється з тетрагідрофурилу, піперидинілу, морфоліR" й -N(R")2, нілу й піролідинілу. арил й арил(С 1-С4)алкіл, де арильну частину Найбільш переважними замісниками R1 є такі, вибирають із групи, яка складається з фенілу, інде R1 вибирають із групи, яка складається з ізобуданілу й флуоренілу, тилу, 3-метил бутилу, бензилу, фенетилу, тетрагіде алкільна частина може бути необов'язково дрофурилметилу, фурилметилу, 5-бромфуран-2заміщена гідроксильною групою й де арильна часілметилу, 5-бром-2-метоксибензилу, етилового тина може бути необов'язково заміщена замісниефіру тіофен-2-карбонової кислоти й метоксіетилу. ками, аж до трьох, вибраними окремо із групи, яка Особливо переважними сполуками формули складається з галогену, -O-R", -SO2-R", -SO2(І) є ті, де R3 вибирають із групи, яка включає воN(R")2, або день, оксогрупу, -O-R', -О-Аr, -O-CO-R', галоген, де арил може бути необов'язково заміщений тіогрупу, -S-R' й -S-Ar, двома групами, приєднаними до суміжних вугледе цевих атомів й об'єднаними в насичену циклічну R' означає водень або (С1-С8)алкіл, систему з 5- або 6-членних кілець, які необов'язкоAr означає феніл, необов'язково заміщений во містять аж до двох атомів кисню, одним або декількома замісниками, вибраними із при цьому циклічна кільцева система може бугрупи, яка складається з галогену, гідроксилу або ти необов'язково також заміщена оксогрупою; метоксигрупи. гетероарил і гетероарил(С 1-С4)алкіл, де гетеНайбільш переважними сполуками формули роарильну частину вибирають із групи, яка скла(І) є ті, де R3 вибирають із групи, яка складається з дається з хінолінілу, тіазолілу, піримідинілу, фуриводню, оксогрупи, -O-R", -О-Аr, лу, піридинілу, піразинілу й тієнілу, -O-CO-R", галогену, тіогрупи, -S-R" й -S-Ar, при цьому гетероарильна група може бути неде обов'язково заміщена одним або двома замісниR" означає водень або (С1-С4)алкіл, переважками, вибраними окремо із групи, яка включає гано метил або етил, і Ar означає феніл, необов'язлоген, -(С1-С4)алкіл й -CO-O-R"; ково заміщений одним або декількома замісникациклогетероалкіл і циклогетероалкіл(С 1ми, вибраними із групи, яка складається з С4)алкіл, де циклогетероалкільну частину вибирагалогену, гідроксилу або метоксигрупи. ють із групи, яка складається з піперидинілу, морПереважними замісниками R3 є ті, де R3 вифолінілу, піролідинілу, тетрагідрофурилу й діоксобирають із групи, яка включає водень, гідроксил, лілу, оксогрупу, хлор, бром, феноксигрупу, фенілтилгпри цьому циклогетероалкільна частина може рупу, (С1-С4)алкоксигрупу, (С1-С4)алкілтіогрупу й бути необов'язково заміщена замісниками в кільО-СО-(С1-С4)алкіл. кості аж до двох, вибраними окремо із групи, яка Найбільш переважними замісниками R3 є такі, включає оксогрупу, (С1-С4)алкіл, переважно метил, де R3 вибирають із групи, яка включає водень, і -(С1-С4)алкіл-Аr, переважно бензил або фенетил; гідроксил, оксогрупу, -O-CO-CH3 й -S-е тил. дe Особливо переважними сполуками формули Ar означає феніл, необов'язково заміщений (І) є такі, де R4 вибирають із групи, яка включає галогеном або метоксигрупою, водень, (С1-С8)алкіл, необов'язково заміщений HetAr означає тієніл, фурил, піридиніл й гідроксилом; -CO-R', -CO-O-R', галоген і дигалоген, R" означає водень або (С1-С4)алкіл, переважде R' означає водень або (С1-С8)алкіл. но метил або етил. Найбільш переважними сполуками формули Переважними замісниками R1 є такі, де R1 ви(І) є ті, де R4 вибирають із групи, яка складається з бирають із групи, яка включає водню, (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного -(С3-С8)алкіл, де алкіл може бути лінійним, цигідроксилом, -CO-R", -CO-O-R", галогеном і дигаклічним або розгалуженим, логеном, -(С1-С4)алкіл, заміщений одним або двома заде R" означає водень або (С1-С4)алкіл, перемісниками, незалежно вибраними із групи, яка важно метил або етил. складається з (С1-С4)алкоксигрупи, гідроксилу й Переважно R4 відрізняється від (Сі-С4)алкілу O-CO-HetAr, феніл(С 1-С4)алкіл, в тому випадку, якщо R1 означає бензил. де арильна частина може бути необов'язково Переважними замісниками R4 є такі, де R4 визаміщена замісниками, аж до трьох, вибраними бирають із групи, яка включає водень, галоген, окремо із групи, яка складається з галогену, (С1карбоніл й -СО-(С1-С4)алкіл. С4)алкоксигрупи й гідроксилу; Найбільш переважними замісниками R4 є такі, гетероарил(С1-С4)алкіл, де гетероарильну часколи R4 вибирають із групи, яка складається з вотину вибирають із групи, яка складається з піримідню, брому й карбонілу. динілу, фурилу, піридинілу й тієнілу, Переважними сполуками формули (І) є також при цьому гетероарильна група може бути нетакі, де R6 означає водень або галоген, переважно обов'язково заміщена одним або двома заміснибром. ками, вибраними окремо із групи, яка складається Переважними сполуками формули (І) є, крім з галогену, того, ті, де X означає S. (С1-С4)алкоксигрупи й гідроксилу, і Особливо переважними сполуками формули циклогетероалкіл(С1-С4)алкіл, де циклогетеро(І) є сполуки формули (І) 43 84566 44 3-метилбутил, бензил, тетрагідро-фурилметил, фурилметил, 5-бромфуран-2-ілметил, 5-бром-2метоксибензил, етиловий ефір тіофен-2карбонової кислоти й метоксіетил; R2 вибирають із групи, яка включає метоксифеніл, триметоксифеніл, 2-бром-3,4,5триметоксифеніл, 2-хлор-3,4,5-триметоксифеніл, тієніл і пропіл; R3 вибирають із групи, яка включає гідроксил, дe оксогрупу, -O-CO-CH3 й S-е тил; X означає S, SO або SO2; R4 вибирають із групи, яка складається з водR1 вибирають із групи, яка включає: ню, брому й карбонілу, і -(С3-С8)алкіл, де алкіл може бути лінійним, циR6 означає водень або бром. клічним або розгалуженим, В іншу переважну підгрупу за даним винахо-(С1-С4)алкіл, заміщений одним або двома задом включені сполуки, де Rl означає лінійний, цикмісниками, незалежно вибраними із групи, яка лічний або розгалужений -(С3-С6)алкіл, складається з (С1-С4)алкоксигрупи, гідроксилу й R2 означає триметоксифеніл, 2-бром-3,4,5O-CO-HetAr, феніл(С 1-С4)алкіл, де арильна частитриметоксифеніл або 2-хлор-3,4,5на може бути необов'язково заміщена замісникатриметоксифеніл, ми, аж до трьох, вибраними окремо із групи, яка R3 означає водень або гідроксил, складається з галогену, (С1-С4)алкоксигрупи й гідR4 означає водень, роксилу, R6 означає водень або бром, і гетероарил(С1-С4)алкіл, де гетероарильну часде 6-членне кільце, яке містить вуглеводневий тину вибирають із групи, яка складається з піриміланцюжок -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, є ароматичдинілу, фурилу, піридинілу й тієнілу, ним кільцем. при цьому гетероарильна група може бути неНаступні сполуки і їх застосування, відповідно, обов'язково заміщена одним або двома замісниособливо переважні в контексті даного винаходу: ками, вибраними окремо із групи, яка включає га№1. 3-Бензил-2-(3,4,5-триметоксифеніл)логен, (С1-С4)алкоксигрупу й гідроксил, і 5,6,7,8-тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3циклогетероалкіл(С1-С4)алкіл, де циклогетероd]піримідин-4-он. алкільну частин у вибирають із групи, яка склада№2. 3-Бензил-6,7-дигідро-2-(3,4,5ється з тетрагідрофурилу, піперидинілу, морфолітриметоксифеніл)-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3нілу й піролідинілу; d]піримідин-4,8-діон. R2 вибирають із групи, яка включає №3. 3-Бензил-8-хлор-4-оксо-2-(3,4,5і) залишок формули (II) триметоксифеніл)-3,4,5,6тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7карбальдегід. №4. 3-Бензил-4-оксо-8-фенокси-2-(3,4,5триметоксифеніл)-3,4,5,6тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7карбальдегід. №5. 3-Бензил-4-оксо-8-фенокси-2-(3,4,5де триметоксифеніл)-3,4-дигідробензо[4,5]тієно[2,3R7 означає водень, бром, хлор або фтор, d]піримідин-7-карбальдегід. R8 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, пере№6. 3-Бензил-8-етилсульфаніл-4-оксо-2-(3,4,5важно метоксигрупу, або гідроксил, триметоксифеніл)-3,4,5,6R9 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, перететрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7важно метоксигрупу, або гідроксил, карбальдегід. R10 означає водень, (С1-С4)алкоксигрупу, пе№7. 3-Бензил-8-етокси-4-оксо-2-(3,4,5реважно метоксигрупу, або гідроксил, триметоксифеніл)-3,4,5,6R11 означає водень, тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7і іі) -(С3-С6)алкіл, де алкіл може бути лінійними, карбальдегід. циклічними або розгалуженим, необов'язково за№8. 3-Бензил-4-оксо-8-фенілсульфаніл-2міщеним групами -О-СО-(С1-С4)алкіл або -CO-O(3,4,5-триметоксифеніл)-3,4,5,6(С1-С4)алкіл; тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7-гетероарил, який може бути вибраний із грукарбальдегід. пи, яка включає тієніл, фурил, піридиніл, бензотіє№9. 3-Бензил-4-оксо-8-фенілсульфаніл-2ніл і піразолоїл; (3,4,5-триметоксифеніл)-3,4R3 вибирають із групи, яка включає водень, дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7оксогрупу, гідроксил, (С1-С4)-алкоксигрупу, -О-СОкарбальдегід. (С1-С4)алкіл й (С1-С4)алкілтіогрупу; №10. 3-Феніл-2-(3,4,5-триметоксифеніл)R4 вибирають із групи, яка складається з вод5,6,7,8-тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3ню, галогену, карбонілу, -СО-(С1-С4)алкілу, і d]піримідин-4-он. R6 означає водень або бром. №11. 3-Феніл-2-(3,4,5-триметоксифеніл)-6,7Особливо переважною підгрупою вищезгададигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8ної групи є сполуки, де діон. R1 вибирають із групи, яка включає ізобутил, 45 84566 46 №12. 3-Бензил-2-(n-метоксифеніл)-5,6,7,83H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. №38. 2-Гідроксиметил-3-феніл-5,6,7,8№13. 3-Бензил-2-(n-метоксифеніл)-6,7тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8№39. 4-Оксо-3-феніл-3,4,5,6,7,8діон. гексагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл№14. 8-Хлор-2-(n-метоксифеніл)-4-оксо-3метиловий ефір оцтової кислоти. феніл-3,4,5,6-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3№40. Етиловий ефір 4-оксо-3-фенілd]піримідин-7-карбальдегід. 3,4,5,6,7,8-гексагідробензо[4,5]тієно[2,3№15. Етиловий ефір 3-бензил-2-(nd]піримідин-2-карбонової кислоти. метоксифеніл)-4-оксо-3,4,5,6№41. 3-Бензил-2-(3,4,5-тригідроксифеніл)тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-75,6,7,8-тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3карбонової кислоти. d]піримідин-4-он. №16. 3-Бензил-8-етилсульфаніл-2-(n№42. 3-Феніл-2-(3,5-дигідрокси-4метоксифеніл)-4-оксо-3,4,5,6метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3Hтетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. карбальдегід. №43. 3-Феніл-2-(3,4,5-тригідроксифеніл)№17. 3-Бензил-2-(n-метоксифеніл)-4-оксо-3,45,6,7,8-тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7d]піримідин-4-он. карбальдегід. №44. 7-Бром-2-метил-3-феніл-6,7-дигідро№18. 3-Бензил-8-етилсульфаніл-2-(n3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]пиримдин-4,8-діон. метоксифеніл)-4-оксо-3,4№45.7,7-Дибром-2-метил-3-феніл-6,7-дигідродигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-73H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. карбальдегід. №46. 3-Бензил-7-бром-2-(3,4,5№19. 3-Бензил-8-етилсульфаніл-7триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Нгідроксиметил-2-(n-метоксифеніл)-3,4-дигідро-3Hбензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. №47. 3-Бензил-7-бром-2-(2-бром-3,4,5№20. 3-Бензил-7-гідроксиметил-2-(nтриметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Нметоксифеніл)-8-фенокси-3H-бензо[4,5]тієно[2,3бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. d]піримідин-4-он. №48. 3-Бензил-7,7-дибром-2-(2-бром-3,4,5№21. 3-Бензил-7-метил-2-(n-метоксифеніл)-8триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Нфенокси-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №22. 3-Феніл-2-(n-метоксифеніл)-5,6,7,8№49. 3-Бензил-2-(2-бром-3,4,5тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. триметоксифеніл)-8-гідрокси-3H№23. 3-Феніл-2-(n-метоксифеніл)-6,7-дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. 3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №50. 3-Бензил-2-(2-бром-3,4,5№24. 2-Метил-3-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-3Hтриметоксифеніл)-4-оксо-3,4бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-8-іловий №25. 2-Метил-3-феніл-6,7-дигідро-3H,5Нефір оцтової кислоти. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №51. 3-Бензил-2-(2-бром-3,4,5№26. 2-Метоксикарбонілметил-3-бензилтриметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,35,6,7,8-тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3d]піримідин-4-он. d]піримідин-4-он. №52. 3-Бензил-7-бром-2-(2-бром-3,4,5№27. 3-Бензил-2-метоксиметил-5,6,7,8триметоксифеніл)-8-гідрокси-3Hтетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. №28. 3-Бензил-2-гідроксиметил-5,6,7,8№53. 3-Бензил-8-гідрокси-2-(3,4,5тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-в]піримідин-4-он. триметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3№29. 3-Бензил-4-оксо-3,4,5,6,7,8d]піримідин-4-он. гексагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл№54. 3-Бензил-2-(3,4,5-триметоксифеніл)-4метиловий ефір оцтової кислоти. оксо-3,4-дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-8№30. 3-Бензил-4,8-діоксо-3,4,5,6,7,8іловий ефір оцтової кислоти. гексагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2№55. 3-Бензил-7-бром-9-оксо-2-(3,4,5ілметиловий ефір оцтової кислоти. триметоксифеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-3H-9l*4*№31. 3-Бензил-2-метоксиметил-6,7-дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. 3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-в]піримідин-4,8-діон. №56. 3-Бензил-2-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-3H№32. Метиловий ефір 3-бензил-4,8-діоксобензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. 3,4,5,6,7,8-гексагідробензо[4,5]тієно[2,3№57. 3-Бензил-2-феніл-6,7-дигідро-3H,5Нd]піримідин-2-карбонової кислоти. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №33. 3-Бензил-4,9,9-триоксо-4,5,6,7,8,9№58. 3-Бензил-7-бром-2-феніл-6,7-дигідрогексагідро-3H-9l*6*-бензо[4,5]тієно[2,33H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. d]піримідин-2-карбальдегід. №59. 3-Бензил-7,7-дибром-2-феніл-6,7№34. 3-Бензил-8-хлор-2-метоксиметил-4-оксодигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,83,4,5,6-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7діон. карбальдегід. №60. 3-Бензил-8-гідрокси-2-феніл-3H№36. 2-Метоксиметил-3-феніл-5,6,7,8бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. №61. 3-Бензил-2-тіофен-2-іл-5,6,7,8№37. 2-Метоксиметил-3-феніл-6,7-дигідротетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. 47 84566 48 №62. 3-Бензил-2-тіофен-2-іл-6,7-дигідроd]піримідин-4-он. 3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №86. 3-Бутил-2-(3,4,5-триметоксифеніл)-6,7№63. 3-Бензил-7-бром-2-тіофен-2-іл-6,7дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8діон. діон. №87. 7-Бром-3-бутил-2-(3,4,5№64. 3-Бензил-2-(5-бромтіофен-2-іл)-6,7триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Ндигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. діон. №88. 3-Бутил-7,7-дибром-2-(3,4,5№65. 3-Бензил-7-бром-2-(5-бромтіофен-2-іл)триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Н6,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідинбензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. 4,8-діон. №89. 3-Бутил-8-гідрокси-2-(3,4,5№66. 3-Бензил-7,7-дибром-2-(5-бромтіофен-2триметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3іл)-6,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3d]піримідин-4-он. d]піримідин-4,8-діон. №90. 7-Бром-3-бутил-8-гідрокси-2-(3,4,5№67. 3-Бензил-8-гідрокси-2-тіофен-2-іл-3Hтриметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. d]піримідин-4-он. №68. 3-Бензил-2-(5-бромтіофен-2-іл)-8№91. 3-Бензил-8-метокси-2-(2-бром-3,4,5гідрокси-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. триметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3№69. 2-(4-Оксо-2-тіофен-2-іл-5,6,7,8d]піримідин-4-он. тетрагідро-4Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-3№92. 3-Бензил-7-бром-8-гідрокси-2-феніл-3Hіл)етиловий ефір тіофен-2-карбонової кислоти. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. №70. 2-(4,8-Діоксо-2-тіофен-2-іл-5,6,7,8№93. 3-Бензил-7-бром-4-оксо-2-феніл-3,4тетрагідро-4Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-3дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-8-іловий іл)етиловий ефір тіофен-2-карбонової кислоти. ефір оцтової кислоти. №71. 2-(7-Бром-4,8-діоксо-2-тіофен-2-іл№94. 3-(2-Метоксибензил)-2-пропіл-5,6,7,85,6,7,8-тетрагідро-4Н-бензо[4,5]тієно[2,3тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. d]піримідин-3-іл)етиловий ефір тіофен-2№95. 3-(2-Метоксибензил)-2-пропіл-6,7карбонової кислоти. дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8№72. 2-(7,7-Дибром-4,8-діоксо-2-тіофен-2-ілдіон. 5,6,7,8-тетрагідро-4Н-бензо[4,5]тієно[2,3№96. 7-Бром-3-(2-метоксибензил)-2-пропілd]піримідин-3-іл)етиловий ефір тіофен-26,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідинкарбонової кислоти. 4,8-діон. №73. 2-(8-Гідрокси-4-оксо-2-тіофен-2-іл-4Н№97. 7,7-Дибром-3-(5-бром-2-метоксибензил)бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-3-іл)-етиловий ефір 2-пропіл-6,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3тіофен-2-карбонової кислоти. d]піримідин-4,8-діон. №74. 3-(2-Метоксіетил)-2-тіофен-2-іл-5,6,7,8№98. 3-Бензил-3-(5-бром-2-метоксибензил)-8тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. гідрокси-2-пропіл-3H-бензо[4,5]тієно[2,3№75. 3-(2-Метоксіетил)-2-тіофен-2-іл-6,7d]піримідин-4-он. дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8№99. 3-Бензил-3-(5-бром-2-метоксибензил)-4діон. оксо-2-пропіл-3,4-дигідробензо[4,5]тієно[2,3№76. 7-Бром-3-(2-метоксіетил)-2-тіофен-2-ілd]піримідин-8-іловий ефір оцтової кислоти. 6,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин№100. 3-(5-Бром-2-гідроксибензил)-8-гідрокси4,8-діон. 2-пропіл-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. №77. 3-Бензил-2-тіофен-2-іл-5,6,7,8№101.3-Фуран-2-ілметил-2-пропіл-5,6,7,8тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. №78. 3-Бензил-2-(м-метоксифеніл)-5,6,7,8№102. 3-Фуран-2-ілметил-2-пропіл-6,7-дигідротетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. 3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №79. 3-Бензил-2-(м-метоксифеніл)-6,7№103. 7-Бром-3-(5-бромфуран-2-ілметил)-2дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8пропіл-6,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3діон. d]піримідин-4,8-діон. №80. 3-Бензил-7-бром-2-(м-метоксифеніл)№104. 7,7-Дибром-3-(5-бромфуран-2-ілметил)6,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин2-пропіл-6,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,34,8-діон. d]піримідин-4,8-діон. №81. 3-Бензил-7,7-дибром-2-(м№105. 3-(5-Бромфуран-2-ілметил)-8-гідроксиметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Н2-пропіл-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №106. 3-(5-Бромфуран-2-ілметил)-4-оксо-2№82. 3-Бензил-7,7-дибром-2-(5-бром-3пропіл-3,4-дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідинметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Н8-іловий ефір оцтової кислоти. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №107. 7-Бром-3-(5-бромфуран-2-ілметил)-8№83. 3-Бензил-8-гідрокси-2-(м-метоксифеніл)гідрокси-2-пропіл-3H-бензо[4,5]тієно[2,33H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. d]піримідин-4-он. №84. 3-Бензил-4-оксо-2-(м-метоксифеніл)-3,4№108. 3-(2-метоксіетил)-2-(3,4,5дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-8-іловий триметоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3Hефір оцтової кислоти. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. №85. 3-Бутил-2-(3,4,5-триметоксифеніл)№109. 3-(2-Метоксіетил)-2-(3,4,55,6,7,8-тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Н 49 84566 50 бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №110. 7,7-Дибром-2-(2-бром-3,4,5№132. 7-Бром-2-(2-бром-3,4,5триметоксифеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,7-дигідротриметоксифеніл)-3-(тетрагідрофуран-2-ілметил)3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. 6,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин№111. 7-Бром-2-(2-бром-3,4,54,8-діон. триметоксифеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,7-дигідро№133. 2-(2-Бром-3,4,5-триметоксифеніл)-83H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. гідрокси-3-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-3H№112. 2-(2-Бром-3,4,5-триметоксифеніл)-8бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. гідрокси-3-(2-метоксіетил)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3№134. 3-Бутил-2-тіофен-2-іл-6,7-дигідроd]піримідин-4-он. 3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №113. 3-Ізобутил-2-(3,4,5-триметоксифеніл)№135. 5-Бром-3-ізобутил-2-(3,4,55,6,7,8-тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Нd]піримідин-4-он. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №114. 3-Ізобутил-2-(3,4,5-триметоксифеніл)№136. 3-Ізобутил-8-метокси-2-(3,4,56,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідинтриметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,34,8-діон. d]піримідин-4-он. №115. 7-Бром-3-ізобутил-2-(3,4,5№137. 3-Бензил-5-бром-2-(3,4,5триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Нтриметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Нбензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. №116. 7-Бром-2-(2-бром-3,4,5№138. 3-Бензил-8-метокси-2-(3,4,5триметоксифеніл)-3-ізобутил-6,7-дигідро-3H,5Нтриметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. d]піримідин-4-он. №117. 8-Гідрокси-3-ізобутил-2-(2-бром-3,4,5№139. 7-Хлор-2-(2-хлор-3,4,5триметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3триметоксифеніл)-3-(тетрагідрофуран-2-ілметил)d]піримідин-4-он. 6,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин№118. 2-(2-Бром-3,4,5-триметоксифеніл)-34,8-діон. ізобутил-4-оксо-3,4-дигідробензо[4,5]-тієно[2,3№140. 2-(2-Хлор-3,4,5-триметоксифеніл)-8d]піримідин-8-іловий ефір оцтової кислоти. гідрокси-3-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-3H№119. 3-Фуран-2-ілметил-2-(3,4,5бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. триметоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3H№141. 7-Хлор-2-(2-хлор-3,4,5бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. триметоксифеніл)-3-(2-метилбутил)-6,7-дигідро№120. 3-Фуран-2-ілметил-2-(3,4,53H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Н№142. 7,7-Дихлор-2-(2-хлор-3,4,5бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. триметоксифеніл)-3-(2-метилбутил)-6,7-дигідро№121. 7-Бром-3-(5-бромфуран-2-ілметил)-23H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. (2-бром-3,4,5-триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Н№143.2-(2-Хлор-3,4,5-триметоксифеніл)-8бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. гідрокси-3-(2-метилбутил)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3№122. 3-(5-Бромфуран-2-ілметил)-8-гідроксиd]піримідин-4-он. 2-(3,4,5-триметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3№144. 3-Піридин-3-ілметил-2-(3,4,5d]піримідин-4-он. триметоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3H№123. 3-Бензил-7-хлор-2-(2-хлор-3,4,5бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Н№145. 3-Бензил-8-гідрокси-2-(3,4,5бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. триметоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3H№124. 3-Бензил-2-(2-хлор-3,4,5бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. триметоксифеніл)-8-гідрокси-3H№146. 3-Бензил-7-бром-2-п-метоксифеніл-6,7бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8№125. 3-(2-Метилбутил)-2-(3,4,5діон. триметоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3H№147. 3-Бензил-7,7-дибром-2-п-метоксифенілбензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. 6,7-дигідро-3H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин№126. 3-(2-Метилбутил)-2-(3,4,54,8-діон. триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Н№148. 7-Бром-8-гідрокси-3-(2-метоксіетил)-2бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. тіофен-2-іл-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4№127. 7-Бром-3-(2-метилбутил)-2-(3,4,5он. триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Н№149. 7-Бром-8-гідрокси-3-(2-гідроксіетил)-2бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. тіофен-2-іл-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d] піримідин-4№128. 7,7-Дибром-2-(2-бром-3,4,5он. триметоксифеніл)-3-(2-метилбутил)-6,7-дигідро№150. 3-Бензил-8-хлор-2-(2-хлор-3,4,53H,5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон. триметоксифеніл)-4-оксо-3,4№129. 8-Гідрокси-3-(2-метилбутил)-2-(3,4,5дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7триметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3карбальдегід. d]піримідин-4-он. №151. 8-Гідрокси-3-ізобутил-2-(3,4,5№130. 3-(Тетрагідрофуран-2-ілметил)-2-(3,4,5триметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3триметоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3Hd]піримідин-4-он. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. №618. 3-Бензо[1,3]діоксол-5-ілметил-8№131. 3-(Тетрагідрофуран-2-ілметил)-2-(3,4,5гідрокси-2-(2-метоксифеніл)-3H-бензо[4,5]триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Нтієно[2,3-d]піримідин-4-он. 51 84566 52 №633. 3-Бутил-8-гідрокси-2-(2-метоксифеніл)№637. 3-Бутил-2-(2,4-дифторфеніл)-83H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. гідрокси-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, №637. 3-Бутил-2-(2,4-дифторфеніл)-8або їх фізіологічно прийнятні солі. гідрокси-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он. Фармацевтично прийнятні солі сполук за ви№674. 2-(3,4-Диметоксибензил)-8-гідрокси-3находом, а також звичайно використовувані пролі(2-піридин-2-ілетил)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3ки й активні метаболіти таких сполук також вхоd]піримідин-4-он. дять в обсяг домагань винаходу. У переважному варіанті здійснення винахід Винахід також стосується фармацевтичних стосується сполуки, вибраної із групи, яка включає композицій, які містять одну або декілька сполук за наступні приклади сполук: винаходом, для яких раніше не розкривалося їх №16. 3-Бензил-8-етилсульфаніл-2-(nзастосування в терапії, або їх солі, або проліки як метоксифеніл)-4-оксо-3,4,5,6активний агент і принаймні один фармацевтично тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7прийнятний носій. карбальдегід, Крім того, винахід стосується застосування №17. 3-Бензил-2-(n-метоксифеніл)-4-оксо-3,4ефективної кількості нової сполуки, як вона тут дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7визначена, для лікування або запобігання залежкарбальдегід, ного від стероїдного гормону захворювання або №18. 3-Бензил-8-етилсульфаніл-2-(nпорушення в ссавця, зокрема, у людини. Переваметоксифеніл)-4-оксо-3,4жно залежним від стероїдного гормону захворюдигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-7ванням або порушенням є залежне від естрадіолу карбальдегід, або тестостерону захворювання або порушення. №67. 3-Бензил-8-гідрокси-2-тіофен-2-іл-3HУ переважному варіанті здійснення винахід бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, стосується застосування ефективної кількості но№73. 2-(8-Гідрокси-4-оксо-2-тіофен-2-іл-4Нвої сполуки, як визначено в рамках даного винахобензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-3-іл)-етиловий ефір ду, для лікування або запобігання залежного від тіофен-2-карбонової кислоти, стероїдного гормону захворювання або порушення №89. 3-Бутил-8-гідрокси-2-(3,4,5в ссавця, відповідно до чого залежне від стероїдтриметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3ного гормону захворювання або порушення вимаd]піримідин-4-он, гає інгібування 17b-гідроксистероїд-дегідрогенази №98. 3-Бензил-3-(5-бром-2-метоксибензил)-8(HSD), переважно людської 17b-гідроксистероїдгідрокси-2-пропіл-3H-бензо[4,5]тієно[2,3дегідрогенази (HSD) типу 1, типу 2 або типу 3. d]піримідин-4-он, В іншому переважному варіанті здійснення ви№99. 3-Бензил-3-(5-бром-2-метоксибензил)-4находу для лікування й/або запобігання залежного оксо-2-пропіл-3,4-дигідробензо[4,5]тієно[2,3від стероїдного гормону захворювання або поруd]піримідин-8-іловий ефір оцтової кислоти, шення потрібне зниження концентрації ендогенно№105. 3-(5-Бромфуран-2-ілметил)-8-гідроксиго 17b-естрадіолу або тестостерону генералізова2-пропіл-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d] піримідин-4-он, ним й/або тканиноспецифічним способом. №106. 3-(5-Бромфуран-2-ілметил)-4-оксо-2Винахід також стосується способу лікування пропіл-3,4-дигідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідинссавця, як, наприклад, людини, зі станом, пов'яза8-іловий ефір оцтової кислоти, ним з активністю 117b-гідроксистероїд№117. 8-Гідрокси-3-ізобутил-2-(2-бром-3,4,5дегідрогенази (HSD) типу 1, типу 2 або типу 3, який триметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3включає введення ссавцеві кількості сполуки за d]піримідин-4-он, даним винаходом або її солі, або її проліків, такої №124. 3-Бензил-2-(2-хлор-3,4,5кількості, яка є ефективною для лікування певного триметоксифеніл)-8-гідрокси-3Hстану. Розглядається введення сполук за даним бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, винаходом в комбінації з іншими фармацевтични№127. 7-Бром-3-(2-метилбутил)-2-(3,4,5ми препаратами, використовуваними при лікуванні триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Нперерахованих станів. бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон, Стани, які піддаються лікуванню й/або запобі№129. 8-Гідрокси-3-(2-метилбутил)-2-(3,4,5ганню в контексті даного винаходу, включають, без триметоксифеніл)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3обмеження перерахованим, рак молочної залози, d]піримідин-4-он, карциному простати, рак яєчника, рак матки, рак №135. 5-Бром-3-ізобутил-2-(3,4,5ендометрію, гіперплазію ендометрію, ендометріоз, триметоксифеніл)-6,7-дигідро-3H,5Нфіброми матки, лейоміому матки, аденоміоз, дисбензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4,8-діон, менорею, менорагію, метрорагію, простадинію, №140. 2-(2-Хлор-3,4,5-триметоксифеніл)-8доброякісну гіперплазію передміхурової залози, гідрокси-3-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-3Hпростатит, вугри, себорею, гірсутизм, андрогену бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, алопецію, передчасне статеве дозрівання, надни№143. 2-(2-Хлор-3,4,5-триметоксифеніл)-8ркову гіперплазію, синдром полікістозу яєчників гідрокси-3-(2-метилбутил)-3H-бензо[4,5]тієно[2,3або дисфункцію сечовипускання. Інший стан, який d]піримідин-4-он, піддається лікуванню й/або запобіганню в контекс№148. 7-Бром-8-гідрокси-3-(2-метоксіетил)-2ті даного винаходу, включає остеопороз. тіофен-2-іл-3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4Іншими естрогенозалежними захворюваннями, он, які можуть піддаватися лікуванню й/або запобіган№633. 3-Бутил-8-гідрокси-2-(2-метоксифеніл)ню за допомогою ефективної кількості сполуки за 3H-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-он, винаходом, є розсіяний склероз, ревматоїдний 53 84566 54 артрит, хвороба Альцгеймера, рак ободової кишки, для вивільнення пульсуючим способом, для вивірани тканин, шкірні складки й катаракти. льнення у два або декілька етапів, для вивільненУ переважному варіанті здійснення винахід ня з депо-форми або для вивільнення іншого виду. стосується застосування ефективної кількості споПриготування фармацевтичних композицій луки за винаходом для лікування або запобігання відповідно до винаходу може бути здійснено споодного з вищезгаданих захворювань або порусобами, відомими в даній галузі, і буде пояснено в шень у ссавця, при цьому ссавцем є людина, педодаткових подробицях нижче. Звичайно відомі й реважно жінка й найбільш переважно жінка в пезастосовувані фармацевтично прийнятні допоміжні ред- або перименопаузі у випадку гінекологічних засоби, як і додаткові підходящі розріджувачі, порушень. ароматизатори, підсолоджувачі, барвники й т.д. Крім того, сполуки формули (І) можуть бути можуть бути використані залежно від передбачукорисні для блокування сперматогенезу й як прованого способу введення, а також від особливих тифертильний засіб для особин чоловічої статі. характеристик використовуваної активної речовиРозкриті сполуки також корисні як діагностичні ни, як, наприклад, розчинність, біодоступність і засоби (наприклад, у діагностичних наборах або т.д.. Підходящими допоміжними засобами й додадля застосування в клінічних лабораторіях) при тковими інгредієнтами можуть бути такі, які рекомендовані для фармації, косметики й споріднених скринінгу наявності або відсутності активності 17bгідрокси-стероїд-дегідрогенази (HSD) типу 1, типу галузей й які переважно перераховані в Європейській Фармакопеї, схвалені Управлінням з контро2 й/або типи 3. лю за якістю харчових і фармацевтичних продуктів Слід розуміти, що способи за даним винахо(FDA) або наводяться в переліку "GRAS" (FDAдом можуть бути включені у вигляді різноманітних реєстр харчових добавок, які "всюди визнані як варіантів здійснення винаходу, тільки деякі з яких розкриваються тут. Для експерта в даній галузі безпечні" (GRAS)). Одним способом застосування сполук загальбуде очевидним, що існують інші варіанти здійсної формули (І) або фармацевтичних композицій, нення винаходу й вони не відступають від суті виякі включають одну або декілька зі згаданих спонаходу. Таким чином, описані варіанти здійснення лук, є пероральне застосування, наприклад, у вивинаходи є ілюстративними й не повинні тлумачитися як обмежувальні. гляді таблеток, пігулок, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, гранул, кульок, водних, ліпідФорми введення них, масляних або інших розчинів, емульсій, як, Спосіб за винаходом головним чином признанаприклад, емульсії масла у воді, ліпосом, водних чається для лікування ссавця, переважно людей й або масляних суспензій, сиропів, еліксирів, тверінших приматів, від залежних від стероїдних гормонів захворювань або порушень, зокрема, заледих емульсій, твердих дисперсій або диспергованих порошків. Для приготування фармацевтичних жних від естрадіолу захворювань або порушень, композицій для перорального введення сполуки, де залежне від стероїдного гормону захворювання які підходять для цілей даного винаходу, як визнаабо порушення переважно вимагає інгібування чено вище, можуть бути змішані із загальноприй17b-гідроксистероїд-дегідрогенази (HSD), переванятими відомими й використовуваними ад'юванжно 17b-гідроксистероїд-дегідрогенази (HSD) типу тами й наповнювачами, як, наприклад, аравійська 1 [КФ 1.1.1.62]. камедь, тальк, крохмаль, цукри (як, наприклад, Сполуки можуть бути введені перорально, деманоза, метилцелюлоза, лактоза), желатин, повермально, парентерально, шляхом ін'єкцій, шляхом рхнево-активні засоби, стеарат магнію, водні або доставки через легені й ніс, або під'язиково, через неводні розчинники, похідні парафіну, зшиваючі пряму кишку або через піхву в лікарських формах агенти, диспергируючі речовини, емульгатори, з уніфікованою дозою. Термін "введення шляхом змащувальні речовини, консерванти, ароматизаін'єкції" включає внутрішньовенні, внутрішньосугтори (наприклад, ефірні масла), підсилювачі розлобові, внутрішньом'язові (наприклад, шляхом чинності (наприклад, бензилбензоат або бензилодепо-ін'єкції, коли активні сполуки повільно вивільвий спирт) або підсилювачі біодоступності няються в кров з депо й переносяться звідти до (наприклад, гелуцирÔ ). У фармацевтичній компоорганів-мішеней), внутрішньоочеревинні, інтрадезиції активні інгредієнти можуть також бути диспермальні, підшкірні й внутрішньооболонкові ін'єкції, рговані в композицію з мікрочастинками, наприа також застосування інфузійних методик. Дермаклад, з наночастинками. льне введення може включати місцеве застосуДля парентерального введення активні засоби вання або черезшкірне введення. Одна або декіможуть бути розчинені або суспендовані у фізіололька сполук можуть бути присутня разом з одним гічно прийнятному розріджувачі, як, наприклад, або декількома нетоксичними фармацевтично вода, буфер, масла із солюбілізаторами й без них, прийнятними допоміжними засобами, як, наприповерхнево-активні засоби, диспергатори або клад, наповнювачі, ад'юванти (наприклад, буфеемульгатори. Як олії, наприклад, і без обмеження ри), носії, інертні тверді розріджувачі, суспендуючі можуть бути використані маслинова олія, арахісозасоби, консерванти, наповнювачі, стабілізатори, ва олія, бавовняна олія, рицинова олія й кунжутна антиоксиданти, харчові добавки, підсилювачі біоолія. Як більш часто згадується, для парентеральдоступності, матеріали для покриття, грануляційні ного введення активний агент може бути у вигляді й дезінтегрюючі засоби, зв'язувальні засоби й т.д., водного, ліпідного, масляного розчину або розчину і, якщо бажано, інші активні інгредієнти. іншого виду, або суспензії, або може навіть вводиФармацевтична композиція може бути приготися у вигляді ліпосом або нано-суспензій. товлена в лікарських формах, наприклад, для негайного вивільнення, підтримуваного вивільнення, 55 84566 56 Черезшкірне застосування може бути здійснерез відповідні часові інтервали. Введення проліків не за допомогою підходящих пластирів, як звичайможе здійснюватися в дозах, рівні мас яких хімічно но відомо в даній галузі, спеціально пристосоваеквівалентні рівням мас повністю активних сполук. них для черезшкірної доставки активних засобів, Добова доза для парентерального введення звинеобов'язково в присутності специфічних підсилючайно становить приблизно від 0,01мкг/кг до вачів проникності. Крім того, також емульсії, мазі, 100мг/кг загальної маси тіла. Щоденна доза лікарпасти, креми або гелі можуть бути використані для ського засобу при схемі лікування шляхом введенчерезшкірної доставки. ня через пряму кишку становить звичайно приблиІншим підходящим способом введення є ввезно від 0,01мкг/кг до приблизно 200мг/кг загальної дення за допомогою інтравагінальних пристосумаси тіла. Щоденна доза при схемі лікування шлявань (наприклад, вагінальні кільця) або внутрішхом введення в піхву звичайно становить приблиньоматкові системи (IUS), які містять резервуари зно від 0,01мкг/кг до приблизно 100мг/кг загальної для контрольованого вивільнення активних речомаси тіла. Щоденна доза при схемі лікування шлявин протягом тривалих періодів часу. Для введенхом місцевого нанесення звичайно становить приня через пряму кишку або для вагінального ввеблизно від 0,1мкг до приблизно 100мг, нанесених дення лікарського засобу сполуки можуть також від одного до чотирьох разів у день. Концентрація застосовуватися у вигляді супозиторіїв. Такі компри черезшкірному застосуванні звичайно є така, позиції можуть бути приготовлені шляхом змішуяка потрібно для підтримання щоденної дози привання лікарського засобу з підходящим неподразблизно від 0,01мкг/кг до 100мг/кг загальної маси нювальним наповнювачем, твердим при тіла. звичайних температурах, але рідким при темпераСкорочення й акроніми турі в прямій кишці або піхві й тому плавиться в Як це використовується в контексті, наступні прямій кишці або піхві для вивільнення лікарського терміни мають вказані значення. засобу. 20bP 20b-гідроксипрогестерон Іншим способом застосування є застосування А 4-андростен-3,17-он шляхом імплантації депо-імплантату, який вклюAc Ацетил чає інертний носій, як, наприклад, біологічно розAcOH оцтова кислота щеплювальні полімери або синтетичні силікони, HSD гідроксистероїд-дегідрогеназа як, наприклад, силіконовий каучук. Такі імплантати DHT дегідротестостерон створюються для вивільнення активної речовини DMF N,N-диметилформамід (ДМФА) регульованим способом протягом тривалого періE1 естрон оду часу (наприклад, від 3 до 5 років). Е2 естрадіол Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що ER естрогеновий рецептор конкретний спосіб введення буде залежати від EtOAc етилацетат різноманітних факторів, усі з яких розглядаються GnRH гормон, який вивільняє гонадотроповсякденно при застосуванні в клінічній медицині. пін Фактично необхідні дозування засобів за даMS мас-спектрометрія ним винаходом для будь-якого розглянутого хвоNAD(P)[H] нікотинамідаденіндинуклеотид рого будуть залежати від різноманітних факторів, (фосфа т) [відновлений НАДФ] включаючи, але не обмежуючись цим, активність NMR ядерний магнітний резонанс конкретної використовуваної сполуки, конкретний P прогестерон стан, який піддається лікуванню, зв'язаний з HSD PCC хлорхромат піридинію типу 1, типу 2 або типу 3, конкретну приготовлену T тестостерон композицію, спосіб введення, час і тривалість заTBAB бромід тетрабутиламонію стосування, шлях введення й окреме місце, яке THF тетрагідрофуран (ТГФ) піддається лікуванню, і, крім того, вік хворого, масу TOF 'часопролітна' тіла хворого, загальний стан здоров'я хворого, Загальні препаративні способи стать хворого, дієту хворого, швидкість екскреції, Сполуки за даним винаходом можуть бути комбінацію лікарських засобів і тяжкість стану, отримані при застосуванні відомих хімічних реакякий піддається лікуванню. цій і методик. Проте, наступні препаративні спосоФахівцеві в даній галузі буде, крім того, зрозуби представлені для того, щоб допомогти в синтезі міло, що оптимальний курс лікування, тобто, споінгібіторів 17b-гідроксистероїд-дегідрогенази за сіб лікування й щоденне число доз сполуки фордопомогою конкретних деталей, наведених нижче мули І або її фармацевтично прийнятної солі, що в експериментальній частині для ілюстрації робоприймається протягом певного числа днів, може чих прикладів. встановлюватися фа хівцями в даній галузі за доВсі різні групи таких способів є такими, як помогою загальноприйнятих терапевтичних досліпредставлено в загальному описі, якщо вони конкджень. Оптимальні дози для представленого ряду ретно не визначені нижче. станів можуть бути встановлені фахівцями в даній Правочинно, що сполуки за винаходом з кожгалузі із застосуванням звичайних досліджень для ною заявленою необов'язковою функціональною визначення доз, беручи до уваги експериментальгрупою можуть не бути приготовлені будь-яким з ні дані для наведеної сполуки. Для перорального перерахованих нижче способів. В обсязі кожного застосування прикладом звичайно використовуваспособу необов'язкові замісники можуть бути приної щоденної дози є доза приблизно від 0,01мкг/кг сутніми при реагентах або проміжних сполуках і до приблизно 100мг/кг загальної маси тіла, при вони можуть функціонувати як захисні групи або ж цьому курси лікування можуть повторюватися чеу протилежному випадку не бути групами, які бе 57 84566 58 руть участь у реакції. Застосовуючи способи, добданим винаходом. ре відомі фахівцям у даній галузі, такі групи ввоСхеми перебігу реакцій дяться й/або видаляються при здійсненні схем Сполуки за даним винаходом можуть бути синтезу, які забезпечують одержання сполук за отримані, як показано на схемах 1-4. Схема 1. Загальний шлях підходу до тієнопіримідинонів Синтез тієнопіримідинонів представлений на схемі 1. Тієнопіримідинони формули с можуть бути синтезовані, виходячи з комерційно доступного етилового ефіру 2-аміно-4,5,6,7тетрагідробензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти формули а при реакції з підходящими амідами формули b у присутності хлорокису фосфору, одержують сполуку формули с. [Посилання: Kapustina, M.V., Kharizomenova, LA., Shvedov, V.I., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Trans.), 1991, 425]. Підходящі N-заміщені аміди формули b можуть бути отримані різноманітними синтетичними способами. Обробка ацилгалогенідів первинними амінами є загальною методикою одержання амідів. Окислення сполуки формули с здійснювали застосовуючи окисник, подібний до хлорхромату піри динію, і одержували 4,8-діон формули d. Карбонільну сполуку формули d формілювали за реакцією Вільсмайера, використовуючи хлорокис фосфору в ДМФА, одержували хлоральдегіди формули є [посилання: Koeller, S., Lellouche, J.-P., Tetrahedron Lett., 1999, т. 40, с. 7043, і Kapustina, M.V, Nikolaeva, I.S., Kharizomenova, LA., Sh vedov, V.I., Pushkina, T.V., Fomina, A. N., Pharm. Chem. J., 1992, 789]. Хлоральдегід формули є обробляли алкіловими й ариловими спиртами або тіолами в присутності основи для одержання сполуки формули f. Альдегіди можуть бути відновлені в первинні спирти, тобто, сполуку формули g, за допомогою ряду відновників (наприклад, LiAlH4 й NaBH 4). Схема 2. Ароматизація Відповідно до перебігу реакції за схемою 2 ароматичні сполуки формул j й k можуть бути отримані шляхом дегідробромування бромистих похідних формул h й і. Бромування карбонільної сполуки формули с при використанні брому й каталізатора, наприклад, перекису бензоїлу, приво дило до декількох різних бромідів, які були виділені й ідентифіковані. Звичайно сполуку з 3,4,5триметоксифенільно. групою як R2 піддавали монобромуванню й одержували як a-бром-, так й a,aдибромкарбонільні похідні. 59 84566 60 Ароматизація досягалася при використанні міго випромінювання звичайно підходить для різних крохвильового випромінювання. При мікрохвильохімічних реакцій, маючи деякі переваги, як, напривому діелектричному нагріванні підвищення темклад, скороченням тривалості реакції, підвищенператури є рівномірним за всім зразком ням виходу й чистоти. Бромід формули h або і у [посилання: Lidstroem, P. і ін., Tetrahedron, 2001, т. присутності ацетату натрію нагрівали за допомо57, с. 9225]. Крім того, швидко досягається підйом гою мікрохвильового випромінювання при 180°С. температури до величини, яка значно вище за При цьому могли одержати й фенол формули j, і звичайну температуру кипіння використовуваного ацетильовану сполука формули k. розчинника. Хімія із застосуванням мікрохвильовоСхема 3. Деметилування й ацетилування Розщеплення простих ефірів може бути досягнуте за допомогою численних реагентів, наприклад, різних кислотних реагентів або кислот Л'юіса. Метоксиметильне похідне формули 1 легко деметилували, використовуючи трибромистий бор відповідно до схеми 3. Спирт формули m ацетилували в сполук у формули n, застосовуючи звичайні методики (AcOH, піридин). Схема 4 Доступний ряд способів для одержання aгідроксикарбонільних сполук й a-дикетонів. У карбонільні сполуки формули с можуть бути введені гідроксильна група або карбоніл в a-положенні відповідно до перебігу реакції за схемою 4. Альтернативним способом є, наприклад, лужний гідроліз a-бромкарбонільної сполуки, що приводить до aгідроксикетонам формули о й a-дикетонів формули р. Винахід пояснюється наступною далі необмежуючою експериментальною частиною. Експериментальна частина Звичайна методика одержання амідів (виходи 60-99% залежно від аміду). Стандартний приклад: Одержання N-бензил3,4,5-триметоксибензаміду Розчиняли 3,4,5-триметоксибензоїлхлорид (5,0г, 21,7ммоля) у дихлорметані (50мл). Реакційну суміш охолоджували в бані з льодом і повільно додавали бензиламін (4,74мл, 43,4ммоля). Тверду речовину видаляли при фільтрації. Фільтрат виливали в 30мл води. Органічну фазу промивали декілька разів водою. Технічний продукт перекристалізовували з ізопропанолу. Приклади Для більш повної ілюстрації природи винаходу й способу його здійснення на практиці представлені наступні приклади, але вони не повинні розглядатися як лімітуючі. Сполука №1. Одержання 3-бензил-2-(3,4,5триметоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3Hбензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-ону Комерційно доступний етиловий ефір 2-аміно4,5,6,7-тетрагідробензо(b)-тіофен-3-карбонової кислоти (6,0г, 26,6ммоля, 100мол.%) і N-бензил3,4,5-триметоксибензамід (10,4г, 34,6ммоля, 130мол.%) розчиняли в безводному 1,2дихлоретані. Реакційну суміш охолоджували в бані з льодом і сіллю й додавали хлорокис фосфору (1,7мл, 24,6ммоля, 130мол.%). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Під час кип'ятіння двічі додавали хлорокис фосфору (340мкл). Реакційну суміш виливали у воду з льодом і після нейтралізації ацетатом натрію продукт екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (3х50мл) і сушили сульфатом магнію. Вихід після перекристалізації з ізопропанолу склав 8,3 г (ви хід 68%). ЯМР: 1,89 (уш. S, 4Н), 2,82 (уш. s, 2H), 3,09 (уш. s, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 5,23 (s, 2Н), 6,48 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 3H). Mac-спектрометрія (MC) (TOF, ES+ /часопролітна мас-спектрометрія позитивних іонів з іонізацією електророзпиленням/) m/z 463 (M+1). Сполука №2 3-Бензил-2-(3,4,5-триметоксифеніл)-6,7