Похідні піридину

Реферат: 1 3 Винахід стосується сполуки формули (І), де R -R визначені в описі та у формулі винаходу. Сполуку формули (І) можна використовувати як лікарський засіб. UA 114656 C2 МІНІСТЕРСТВО ЕКОНОМІЧНОГО РОЗВИТКУ І ТОРГІВЛІ УКРАЇНИ UA 114656 C2 O R 1 R 3 2 N N H R (I) O R R 1 2 N N H R 3 UA 114656 C2 Даний винахід відноситься до органічних сполук, корисних для лікування та/або профілактики у ссавця, і зокрема до сполук, які є переважними агоністами канабіноїдного рецептора 2. Зокрема, винахід відноситься до сполуки формули (I) O R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R 1 N N H R 3 2 (I), де 1 R позначає галоген, циклоалкілалкокси, галоалкокси, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, галофенілалкіл, алкілсульфаніл, оксанілалкокси, галофеніл або оксоланілалкокси; 2 R позначає галоген, циклоалкіл, галоалкіл, галоалкокси, галоазетидиніл, циклоалкілокси, галоциклоалкіл, гідроксициклоалкіл, гідроксиазетидиніл, гідроксиоксетаніл або галооксетаніл; 3 4 5 6 7 8 R позначає (алкіл)(оксо)піролідиніл або -C(R R )-C(R R )-C(O)-R ; 4 5 R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, фенілу, фенілалкілу, циклоалкілу, тетрагідропіранілу, галоалкілу, галофенілу і оксоланілу; 4 5 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл, оксетаніл, тіетаніл, 1,1-діоксо-1λ6-тіетаніл, азетидиніл, галоазетидиніл, 2-окса-спіро[3.3]гептил, тетрагідрофураніл, піролідиніл, оксопіролідиніл, 1,1-діоксо-1λ6-ізотіазолідиніл, 1,1-діоксотетрагідро-1λ6-тіофеніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, оксопіперидиніл, тетрагідротіопіраніл, 2-оксо-[1,3]оксазинаніл, 1,1-діоксо-1λ6-[1,2]тіазинаніл, 2-оксо-гексагідропіримідиніл, 1,1-діоксо-гексагідро-1λ6-тіопіраніл, 2-оксо-[1,3]діоксаніл, 1,1-діоксотіаніл, алкілкарбонілпіперидиніл, алкілкарбонілазетидиніл, фенілалкілоксикарбонілазетидиніл, оксоланіл або фенілалкілоксикарбонілпіролідиніл; 6 7 R і R незалежно вибрані з водню і алкілу; 4 5 6 7 або один з R і R і один з R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклоалкіл, і обидва інших при цьому позначають водень; і 8 R позначає -NH2, алкокси, алкіламіно або гідроксил; або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру. Сполука формули (I) особливо корисна в лікуванні або профілактиці наприклад болю, атеросклерозу, вікової дегенерації макули, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, підвищеної температури при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бічного аміотрофічного склерозу, інсульту, транзиторної ішемічної атаки або увеїту. Сполука формули (I) зокрема корисна в лікуванні або профілактиці діабетичної ретинопатії, оклюзії вени сітківки або увеїту. Канабіноїдні рецептори є класом рецепторів мембрани клітин, що належать суперодині Gбілок зв'язаних рецепторів. В даний час існує два відомі підтипи, званих канабіноїдний рецептор 1 (CB1) і канабіноїдний рецептор 2 (CB2). Рецептор CB1 головним чином експресований в центральній нервовій системі (тобто мигдалині мозочка, гіпокампі) і в меншій кількості на периферії. CB2, який кодується геном CNR2, в основному експресований по периферії, на клітинах імунної системи, таких як макрофаги і T-клітини (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), і в шлунково-кишковому тракті (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). Також рецептор CB2 широко поширений в головному мозку, де він знайдений в основному в мікроглії, а не нейронах (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51). Інтерес до агоністів рецептора CB2 неухильно підвищувався за останнє десятиліття (в даний час 30 - 40 патентних заявок в рік) у зв'язку з тим, що декілька ранніх сполук, як було показано, надають позитивні дії на доклінічних моделях на ряд захворювань людини, включаючи хронічний біль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцію кісткової маси (Bab, I. et al. Br 1 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейрозапалення (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ішемічно-реперфузійне пошкодження (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 25262), системний фіброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garciagonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фіброз печінки (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83). Ішемічно-реперфузійне (І/Р) пошкодження є основною причиною пошкодження тканин, що спостерігається при станах, таких як інсульт, інфаркт міокарда, штучний кровообіг та інші судинні операції, і трансплантації органів, а також головним механізмом пошкодження органівмішеней, що ускладнює перебіг циркуляторного шоку разних етіологий. Всі ці стани характеризуються порушенням нормального кровопостачання, що приводить до недостатнього насичення киснем тканин. Відновлення насичення киснем, наприклад, реперфузія, є головним лікуванням для відновлення нормального насичення киснем тканин. Проте відсутність кисню і живильних речовин в крові створює стан, при якому відновлення кровообігу приводить до подальшого пошкодження тканин. Порушення реперфузійного пошкодження обумовлене частково запальною відповіддю пошкоджених тканин. Білі кров'яні клітини, переносимі в область дії кров'ю, що знов повертається, виділяють велику кількість факторів запалення, таких як інтерлейкіни, а також вільні радикали у відповідь на пошкодження тканин. Відновлений потік крові знов вводить кисень в клітини, який ушкоджує клітинні білки, ДНК і клітинну мембрану. Дистанційне ішемічне прекондиціонування (RIPC від remote ischemic preconditioning) є підходом до використання ендогенних захисних можливостей тіла проти пошкодження, викликаного ішемією і реперфузією. Описано цікаве явище, в якому транзиторна нелетальна ішемія і реперфузія одного органу або тканини додає стабільність по відношенню до подальшого нападу "летального" ішемічно-реперфузійного пошкодження у віддаленому органі або тканині. Дійсний механізм, за допомогою якого транзиторна ішемія і реперфузія органу або тканини виконують захисну дію, в даний час невідомий, не дивлячись на те, що було запропоновано декілька гіпотез. Згідно гуморальній гіпотезі передбачається, що ендогенна речовина (така як аденозин, брадикінин, опіоїди, CGRP, ендоканабіноїди, ангіотензин I або деякий інший до цих пір не ідентифікований гуморальний фактор), що утворюється у віддаленому органі або тканині, проникає в потік крові і активує відповідний йому рецептор в тканині-мішені, і таким чином бере участь в різних внутріклітинних шляхах кардіопротекції, залученої в ішемічне прекондиціонування. Недавно одержані дані указують на те, що ендоканабіноїди та їх рецептори, зокрема CB2, можуть бути залучені в попередню обробку і брати участь в запобіганні реперфузійному пошкодженню в ході негативної регуляції запальної відповіді (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Особливо недавні дослідження, що використовують спосіб агоністів CB2, показали ефективність цієї концепції в зменшенні І/Р пошкодження в серці (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), головному мозку (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печінці (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) і нирці (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10). Крім того, кількість публікацій, що за останні декілька років збільшується, указує на те, що CB2 також може представляти інтерес в субхронічному і хронічному регулюванні. Було показано, що певна позитивна регуляція CB1 і CB2 пов'язана з відповідною експресією CB2 в міофібробластах, клітинах, відповідальних за розвиток фіброзу, на тваринних моделях хронічних захворювань, пов'язаних з фіброзом (Garcia-gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85). Насправді було показано, що активація рецептора CB2 селективним агоністом CB2 надає протифіброзну дію при дифузному системному склерозі (Garcia-gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), і рецептор CB2 виявляється стратегічною метою при експериментальному шкірному фіброзі (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 112936) і при патофізіології печінки, включаючи фіброгенез, пов'язаний з хронічними захворюваннями печінки (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9). Сполуки за винаходом пов'язані з і модулюють рецептор CB2, і мають низьку активність до рецептора CB1. У даному описі термін "алкіл", окремо або в поєднанні, означає нерозгалужену або розгалужену алкільну групу з 1 - 8 атомами вуглецю, особливо нерозгалужену або розгалужену алкільну групу з 1 - 6 атомами вуглецю і особливо нерозгалужену або розгалужену алкільну 2 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 групу з 1 - 4 атомами вуглецю. Прикладами нерозгалужених і розгалужених C1-C8 алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили та ізомерні октили, особливо метил, етил, пропіл, бутил і пентил. Особливими прикладами алкілу є метил, етил, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил і пентил. Термін "циклоалкіл", окремо або в поєднанні, означає циклоалкільне кільце з 3 - 8 атомами вуглецю і особливе циклоалкільне кільце з 3 - 6 атомами вуглецю. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, циклогептил і циклооктил. Особливими прикладами "циклоалкілу" є циклопропіл і циклогексил. Термін "алкокси", окремо або в поєднанні, означає групу формули алкіл-O-, в якій термін "алкіл" має наведене раніше значення, таку як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, нбутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси. Особливими "алкокси" є метокси, етокси і третбутокси. Термін "окси", окремо або в поєднанні, означає групу -O-. Термін "оксо", окремо або в поєднанні, означає групу =O. Термін "галоген" або "гало", окремо або в поєднанні, означає фтор, хлор, бром або йод, і особливо фтор, хлор або бром, особливо фтор і хлор. Термін "гало" у поєднанні з іншою групою позначає заміщення вказаної групи щонайменше одним галогеном, особливо заміщену одним п'ятьма галогенами, особливо одним - чотирма галогенами, тобто одним, двома, трьома або чотирма галогенами. Особливим "галогеном" є фтор. Термін "галоалкіл", окремо або в поєднанні, означає алкільну групу, заміщену щонайменше одним галогеном, особливо заміщену одним, - п'ятьма галогенами, особливо одним - трьома галогенами. Особливий "галоалкіл" є трифторметилом. Термін "галоалкокси" або "галоалкілокси", окремо або в поєднанні, позначає алкокси групу, заміщену щонайменше одним галогеном, особливо заміщену одним - п'ятьма галогенами, особливо одним - трьома галогенами. Особливими "галоалкокси" є пентафторпропілокси, трифторпропілокси і трифторметокси. Терміни "гідроксил" і "гідрокси", окремо або в поєднанні, означають групу -OH. Термін "карбоніл", окремо або в поєднанні, означає групу -C(O)-. Термін "аміно", окремо або в поєднанні, означає первинну аміногрупу (-NH2), вторинну аміногрупу (-NH-) або третинну аміногрупу (-N-). Термін "амінокарбоніл", окремо або в поєднанні, означає групу C(O)-NH2, -C(O) -NH- або C(O)-N-. Термін "сульфоніл", окремо або в поєднанні, означає групу -S(O)2-. Термін "сульфініл", окремо або в поєднанні, означає групу -S(O)-. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не біологічно або іншим чином є небажаними. Солі утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, особливо хлористоводнева кислота, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, N-ацетилцистеїн. Крім того, ці солі можуть бути одержані при додаванні неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічної основи, включають, але не обмежуються цим, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію. Солі, одержані з органічних основ, включають, але не обмежуються цим, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічних амінів і основні іонообмінні смоли, такі як смоли на основі ізопропіламіну, триметиламіну, діетиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, етаноламіну, лізину, аргініну, N-етилпіперидину, піперидину, поліаміну. Також сполука формули (I) може знаходитися у формі цвітер-іонів. Особливо переважними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (I) є солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти і метансульфонової кислоти. "Фармацевтично прийнятні ефіри" означають, що сполука загальної формули (I) може бути перетворена за функціональними групами з утворенням похідних, які здатні перетворюватися назад в початкові сполуки in vivo. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно нестійкі ефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри і півалоілоксиметилові ефіри. Крім того, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполуки 3 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5055 60 загальної формули (I), подібні метаболічно нестійким ефірам, які здатні давати початкову сполуку загальної формули (I) in vivo, знаходяться в об'ємі даного винаходу. Якщо одна з початкових речовин або сполук формули (I) містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умови однієї або більше стадій реакції, то відповідні захисні групи (як описано, наприклад, в "Protective Groups in Organic Chemistry" у T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відоми в даній області техніки. Такі захисні групи можна видалити на подальшій стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, описані в літературі. Прикладами захисних груп є трет-бутоксикарбоніл (Boc), 9-флуоренілметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилілетилкарбамат (Teoc), карбобензилокси (CBz) і пметоксибензилоксикарбоніл (Moz). Сполука формули (I) може містити декілька центрів асиметрії і може знаходитися у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереомерів, діастереомерних рацематів або сумішей діастереомерних рацематів. Термін "асиметричний атом вуглецю" означає атом вуглецю з чотирма різними замісниками. Згідно правилу Кана-Інгольда-Прелонга асиметричний атом вуглецю може мати конфігурацію "R" або "S". Зокрема, винахід відноситься до сполуки формули (I), де: 1 R позначає галоген, циклоалкілалкокси, галоалкокси, алкілсульфоніл або алкілсульфініл; 2 R позначає галоген, циклоалкіл, галоалкіл, галоалкокси, галоазетидиніл або циклоалкілокси; 4 5 R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, фенілу, фенілалкілу, циклоалкілу, тетрагідропіранілу, галоалкілу і галофенілу; 4 5 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл, оксетаніл, тіетаніл, 1,1-діоксо-1λ6-тіетаніл, азетидиніл, галоазетидиніл, 2-окса-спіро[3.3]гептил, тетрагідрофураніл, піролідиніл, оксопіролідиніл, 1,1-діоксо-1λ6-ізотіазолідиніл, 1,1-діоксотетрагідро-1λ6-тіофеніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, оксопіперидиніл, тетрагідротіопіраніл, 2-оксо-[1,3]оксазинаніл, 1,1-діоксо-1λ6-[1,2]тіазинаніл, 2-оксо-гексагідропіримідиніл, 1,1-діоксо-гексагідро-1λ6-тіопіраніл або 2-оксо-[1,3]діоксаніл; 4 5 6 7 або один з R і R і один з R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклоалкіл, і обидва інших при цьому є воднем. Крім того, винахід зокрема відноситься до: 1 Сполуки формули (I), де R позначає циклоалкілалкокси, галоалкокси, галофенілалкіл або оксоланілалкокси; 1 Сполуки формули (I), де R позначає циклопропілметокси, пентафторпропілокси, фторфенілметил, бутилсульфаніл, оксанілметокси, хлорфторфеніл, оксоланілметокси, фторетокси, дифторетокси або дифторпропілокси; 1 Сполуки формули (I), де R позначає циклопропілметокси, пентафторпропілокси, фторфенілметил або оксоланілметокси; 1 Сполуки формули (I), де R позначає циклоалкілалкокси або галоалкокси; 1 Сполуки формули (I), де R позначає циклопропілметокси або пентафторпропілокси; 2 Сполуки формули (I), де R позначає циклоалкіл, галоазетидиніл, галоциклоалкіл, гідроксициклоалкіл, галоалкіл або галооксетаніл; 2 Сполуки формули (I), де R позначає бром, трифторметокси, циклопропіл, дифторазетидиніл, фторциклобутил, гідроксициклобутил, фтороксетаніл або трифторметил; 2 Сполуки формули (I), де R позначає циклопропіл, дифторазетидиніл, фторциклобутил, гідроксициклобутил або трифторметил; 2 Сполуки формули (I), де R позначає циклоалкіл або галоазетидиніл; 2 Сполуки формули (I), де R позначає циклопропіл або дифторазетидиніл; 3 4 5 6 7 8 Сполуки формули (I), де R позначає (метил)(оксо)піролідиніл або -C(R R )-C(R R )-C(O)-R ; 3 4 5 6 7 8 Сполуки формули (I), де R позначає -C(R R )-C(R R )-C(O)-R ; 4 5 Сполуки формули (I), де один з R і R позначає водень або алкіл, та інший незалежно вибраний з алкілу, галоалкілу, фенілу, циклоалкілу і тетрагідропіранілу; 4 5 Сполуки формули (I), де один з R і R позначає водень або метил, та інший незалежно вибраний з метилу, трифторметилу, фенілу, циклогексилу, циклопропілу і тетрагідропіранілу; 4 5 Сполуки формули (I), де R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють оксетаніл, 1,1-діоксо-1λ6-тіетаніл, піперидиніл, циклоалкіл, оксоланіл або тіетаніл; Сполуки формули (I), де R4 і R5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють оксетаніл, оксопіролідиніл, трет-бутилоксикарбонілпіперидиніл, 1,1-діоксо-1λ6тіетаніл, 1,1-діоксотіаніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, циклобутил, оксоланіл, тіетаніл, 4 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 метилкарбонілпіперидиніл, метилкарбонілазетидиніл, фенілметоксикарбонілазетидиніл або фенілметоксикарбонілпіролідиніл; 4 5 Сполуки формули (I), де R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють оксетаніл або 1,1-діоксо-1λ6-тіетаніл; 6 7 Сполуки формули (I), де обидва R і R одночасно позначають водень; 4 5 6 7 Сполуки формули (I), де один з R і R та інший з R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклогексил, і обидва інших при цьому є воднем; 8 Сполуки формули (I), де R позначає -NH2, етокси, трет-бутокси, метиламіно, гідроксил, диметиламіно або метокси; і 8 Сполуки формули (I), де R позначає -NH2 або етокси. Зокрема, винахід відноситься до сполуки формули (I), вибраної з: етилового ефіру {3-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-пірідін-2-карбоніл)-аміно]-оксетан3-іл}-оцтової кислоти; трет-бутил 3-({[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2іл]карбоніл}аміно)-5-метилгексаноату; (1-метил-5-оксо-піролідин-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; етилового ефіру 3-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]аміно}-3-феніл-пропіонової кислоти; етилового ефіру 3-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]аміно}-3-метил-масляної кислоти; (1,1-диметил-2-метилкарбамоїл-етил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (1-метилкарбамоїлметил-гексил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; (1-метилкарбамоїлметил-3-феніл-пропіл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (1-карбамоїлметил-пентил)-аміду (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; (1-карбамоїлметил-пентил)-аміду (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; 2-[({[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-іл]карбоніл}аміно)метил]4-метилпентанової кислоти; (rel-(1S,2R)-2-карбамоїл-циклогексил)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; ((R)-1-карбамоїлметил-2-метил-пропіл)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин2-карбонової кислоти; ((S)-1-карбамоїлметил-2-метил-пропіл)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин2-карбонової кислоти; (2-карбамоїл-циклогексил)-аміду (+)-цис-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; (2-карбамоїл-циклогексил)-аміду (-)-транс-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; (2-карбамоїл-1-циклогексил-етил)-аміду (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; (2-карбамоїл-1-циклогексил-етил)-аміду (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; ((S)-1-карбамоїлметил-2-метил-пропіл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (2-карбамоїл-циклогексил)-аміду (+)-цис-6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (2-карбамоїл-циклогексил)-аміду (-)-цис-6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; етилового ефіру 3-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-пірідін-2-карбоніл)-аміно]-5-метилгексанової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; (1-карбамоїлметил-3-метил-бутил)-аміду (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; 5 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1-карбамоїлметил-3-метил-бутил)-аміду (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; (2-карбамоїл-1-циклопропіл-етил)-аміду (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; (2-карбамоїл-1-циклопропіл-етил)-аміду (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; ((R)-1-карбамоїлметил-2,2-диметил-пропіл)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти; [2-карбамоїл-1-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил]-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти; (1-карбамоїлметил-2,2,2-трифтор-етил)-аміду (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти; (1-карбамоїлметил-2,2,2-трифтор-етил)-аміду (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 5-циклопропіл-6-(2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)піридин-2-карбонової кислоти; [2-карбамоїл-1-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил]-аміду (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти; ((S)-1-карбамоїлметил-2,2-диметил-пропіл)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 5-циклопропіл-6-(2-метил-пропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти; (3-метилкарбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-метилкарбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин2-карбонової кислоти; (3-метилкарбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти; (3-диметилкарбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти; (3-диметилкарбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-диметилкарбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти; [(R)-2-карбамоїл-1-(3-хлор-феніл)-етил]-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 5-бром-6-(пропан-2-сульфинил)-піридин-2-карбонової кислоти; трет-бутилового ефіру 4-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-пірідін-2-карбоніл)-аміно]-4метоксикарбонілметил-піперидин-1-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-трифторметокси-піридин-2карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 6-хлор-5-циклопропілметокси-піридин-2-карбонової кислоти; (2-карбамоїл-1,1-диметил-етил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 5-циклопропіл-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)піридин-2-карбонової кислоти; метилового ефіру (3-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбоніл]-аміно}-5-оксо-піролідин-3-іл)-оцтової кислоти; етилового ефіру (3-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбоніл]-аміно}-1,1-діоксо-1λ6-тіетан-3-іл)-оцтової кислоти; метилового ефіру (4-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбоніл]-аміно}-тетрагідро-піран-4-іл)-оцтової кислоти; [2-карбамоїл-1-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил]-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-5-оксо-піролідин-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; 6 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (1-карбамоїлметил-2,2,2-трифтор-етил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-аміно}-1,1діоксо-1λ6-тіетан-3-іл)-оцтової кислоти; (4-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-аміно}тетрагідро-піран-4-іл)-оцтової кислоти; [2-карбамоїл-1-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил]-аміду (-)-6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; [2-карбамоїл-1-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил]-аміду (+)-6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (4-карбамоїлметил-тетрагідро-піран-4-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-1,1-діоксо-1λ6-тіетан-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти і (4-карбамоїлметил-тетрагідро-тіопіран-4-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти. Зокрема, винахід крім того відноситься до сполуки формули (I), вибраної з: (1-карбамоїлметил-циклобутил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-тіетан-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-азетидин-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; (1-карбамоїлметил-3,3-дифтор-циклобутил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (6-карбамоїлметил-2-окса-спіро[3.3]гепт-6-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-тетрагідро-фуран-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-піролідин-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (4-карбамоїлметил-1,1-діоксо-1λ6-изотиазолидин-4-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-1,1-діоксо-тетрагідро-1λ6-тіофен-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-тетрагідро-тіофен-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (4-карбамоїлметил-піперидин-4-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (4-карбамоїлметил-2-оксо-піперидин-4-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (5-карбамоїлметил-2-оксо-[1,3]оксазінан-5-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (4-карбамоїлметил-1,1-діоксо-гексагідро-1λ6-тіопіран-4-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (4-карбамоїлметил-1,1-діоксо-1λ6-[1,2]тіазинан-4-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-6-оксо-піперидин-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (5-карбамоїлметил-2-оксо-гексагідро-пиримидин-5-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-1,1-діоксо-гексагідро-1λ6-тіопіран-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (5-карбамоїлметил-2-оксо-[1,3]діоксан-5-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-тетрагідро-піран-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-піперидин-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти; 7 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (3-карбамоїлметил-тетрагідро-тіопіран-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти і (5-карбамоїлметил-1,1-діоксо-1λ6-[1,2]тіазинан-5-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти. Зокрема, винахід крім того відноситься до сполуки формули (I), вибраної з: N-[4-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіан-4-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-аміно-3-оксо-1-(оксолан-3-іл)пропіл]-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піридин-2карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)азетидин-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксаміду; N-[4-(2-аміно-2-оксоетил)піперидин-4-іл]-5-циклопропіл-6-[(4-фторфеніл)метил]піридин-2карбоксаміду гідрохлориду; N-[3-аміно-3-оксо-1-(оксолан-3-іл)пропіл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксаміду; метил 2-[1-[[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2карбоніл]аміно]циклобутил]ацетату; 2-[1-[[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2карбоніл]аміно]циклобутил]оцтової кислоти; N-[1-(2-аміно-2-оксоетил)циклобутил]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксаміду; етил 1-[[[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2карбоніл]аміно]метил]циклопропан-1-карбоксилату; N-[1-ацетил-4-(2-аміно-2-оксоетил)піперидин-4-іл]-5-циклопропіл-6-[(4фторфеніл)метил]піридин-2-карбоксаміду; N-[1-ацетил-3-(2-аміно-2-оксоетил) азетидин-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоксаміду; бензил 3-(2-аміно-2-оксоетил)-3-[[5-циклопропіл-6-[(4-фторфеніл)метил]піридин-2карбоніл]аміно]азетидин-1-карбоксилату; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-6-(2метилпропілсульфаніл)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-6-[(4фторфеніл)метил]піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-6(циклопропілметокси)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-6-(оксан-4-ілметокси)-5(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-6-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-2карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-6-(оксолан-2ілметокси)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)азетидин-3-іл]-5-циклопропіл-6-[(4-фторфеніл)мітив]піридин-2карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксолан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксаміду; бензил 3-(2-аміно-2-оксоетил)-3-[[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоніл]аміно]піролідин-1-карбоксилату; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)піролідин-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксаміду; N-[4-(2-аміно-2-оксоетил)піперидин-4-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксаміду; N-[4-(2-аміно-2-оксоетил)піперидин-4-іл]-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піридин-2карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксолан-3-іл]-5-циклопропіл-6-[(4-фторфеніл)метил]піридин-2карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксолан-3-іл]-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піридин-2карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(1-фторциклобутил)піридин2-карбоксаміду; 8 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(1гідроксициклобутил)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)тіетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(1гідроксициклобутил)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3-фтороксетан-3іл)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3-гідроксиоксетан-3іл)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)тіетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(1гідроксициклобутил)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)тіетан-3-іл]-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піридин-2карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)тіетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(трифторметил)піридин-2карбоксаміду і N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)тіетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3-фтороксетан-3-іл)піридин2-карбоксаміду. Зокрема, винахід відноситься до сполуки формули (I), вибраної з: етилового ефіру 3-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]аміно}-3-феніл-пропіонової кислоти; (2-карбамоїл-циклогексил)-аміду (+)-цис-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; (2-карбамоїл-1-циклогексил-етил)-аміду (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; (2-карбамоїл-1-циклопропіл-етил)-аміду (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти; [2-карбамоїл-1-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил]-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти; (2-карбамоїл-1,1-диметил-етил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; (3-карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-аміду 5-циклопропіл-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)піридин-2-карбонової кислоти; (1-карбамоїлметил-2,2,2-трифтор-етил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти і (3-карбамоїлметил-1,1-діоксо-1λ6-тіетан-3-іл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти. Зокрема, винахід крім того відноситься до сполуки формули (I), вибраної з: N-[4-(2-аміно-2-оксоетил)піперидин-4-іл]-5-циклопропіл-6-[(4-фторфеніл)метил]піридин-2карбоксаміду гідрохлориду; N-[1-(2-аміно-2-оксоетил)циклобутил]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-6(циклопропілметокси)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-6-(оксолан-2ілметокси)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксолан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(1-фторциклобутил)піридин2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(1гідроксициклобутил)піридин-2-карбоксаміду; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)тіетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(трифторметил)піридин-2карбоксаміду і N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)тіетан-3-іл]-6-(циклопропілметокси)-5-(3-фтороксетан-3-іл)піридин2-карбоксаміду. 9 UA 114656 C2 5 10 (3-Карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти є особливим об'єктом даного винаходу. Наприклад, синтез сполуки формули (I) можна виконати згідно наступним схемам. 1 3 Якщо не вказане інше, то R - R мають на наступних схемах значення, як визначено вище. Слідуючи способу згідно схемі 1, сполуку AA (R’ = H, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або іншу відповідну захисну групу, описану, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можна використовувати як початкову речовину. AA або є у продажу, або описана в літературі, або може бути синтезована кваліфікованим фахівцем в даній області техніки. Схема 1 O N O O + N R' O a 2 O O X R' b 2 R N O R' 2 R R AA AB AC 1 R H c AD 3 H2 N R O 1 R N H 2 R 20 25 30 35 40 R III e 1 R O 1 N OH 2 R N d O R' 2 R I 15 O 3 N R II AE Сполуку АB можна одержати з АA в ході окислення з відповідним окислювачем за умов, відомих кваліфікованому фахівцеві в даній області техніки (стадія а), наприклад, при обробці 3хлор-надбензойною кислотою в дихлорметані при температурі навколишнього середовища. Перетворення сполуки АB в 6-хлор або 6-бром-піколін AС (X = Cl, Br) можна виконати, наприклад, обробкою оксихлоридом або оксибромідом фосфору або без додаткового розчинника, або у відповідному розчиннику, такому як хлороформ, при температурах між 20 °C і температурою кипіння розчинника, або використовуючи інші умови, відомі в літературі (стадія b). 6-Хлор- або бром-піколін AС (X = Cl, Br) можна перетворити на сполуку АЕ в ході реакції з відповідним чином заміщеним первинним або вторинним спиртом AD у присутності основи, наприклад, гідриду натрію, в присутності або відсутності інертного розчинника, наприклад, диметилформаміду, при температурах, що змінюються від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, особливо при кімнатній температурі (стадія с). Сполуку АЕ можна крім того обробити до сполук II в ході омилення (для сполук АЕ з R’ ≠ H) способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній області техніки, використовуючи, наприклад, водний LiOH, NaOH або KOH в тетрагідрофурані / етанолі або іншому відповідному розчиннику при температурах між 0 °C і температурою кипіння використовуваного розчинника. Сполуки формули I можна одержати із сполук формули II способами амідного зв’язування, відомими в даній області техніки, як вже описано. Якщо одна з початкових речовин, сполук формул AA, AD або III, містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то відповідні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній області техніки. Такі захисні групи можна видалити на подальшій стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній області техніки. Якщо одна або більше сполук формул AA - AE, AC, II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній області техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі в ході кристалізації або в ході розділення антиподів певними 10 UA 114656 C2 5 хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Слідуючи способу згідно схемі 2, сполуку ВA (R’ = H, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або іншу відповідну захисну групу, описану, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можна використовувати як початкову речовину. ВA або є у продажу (наприклад, для R’ = метил: метиловий ефір 5-бром6-хлор-піридин-2-карбонової кислоти CAN 1214353-79-3), або описаний в літературі, або може бути синтезований кваліфікованим фахівцем в даній області техніки. Схема 2 2 R O Cl N O R' M O BB Cl N 2 Br R BA 1 R R' O a H AC b AD 3 H2 N O 1 R N O c Br 2 M 2 O 1 R N R M 4 N H R Br BB a O 1 R N 3 N H R 2 R I BD BC R III R' R a BB O 1 R N O R' 2 R 10 15 20 25 30 AE Сполуку AС можна одержати з ВA, зв'язуючи відповідним чином заміщені циклоалкіл або - + циклоалкеніл металеві сполуки формули ВB (M є, наприклад, трифторборатом [BF3] K , бороновою кислотою B(OH)2 або пінаколіновим ефіром боронової кислоти) (стадія а), наприклад калієвою сіллю органотрифторборату у присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію (II) / бутил-1-адамантилфосфін, і основи, такої як карбонат цезію, в інертному розчиннику, такому як толуол, при температурах між 50 °C і температурою кипіння розчинника, або арилбороновою кислотою або ефіром арилборонової кислоти у присутності відповідного каталізатора, зокрема паладієвого каталізатора, і особливо сумішей ацетату паладію (II) / трифенілфосфіну або хлориду паладію (II) - dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) комплексів, і основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметоксиетан. Можливо сполука ВB також може бути аміном, яку пов'язують з ВA способами, добре відомими кваліфікованому фахівцеві в даній області техніки, наприклад, використовуючи паладієвий каталізатор, такий як трис(дибензиліденацетон)дипалладій / диметилбісдифенілфосфіноксантен, і основа, така як карбонат цезію, в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, 2 переважно при температурі кипіння розчинника. Можливо містячи алкеніл залишки R , можна перетворити на відповідні алкільні споріднені сполуки AC, використовуючи умови, описані в літературі, такі як наприклад реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. Сполуку AС можна додатково обробити до сполуки I в ході: i) реакції із сполукою AD з утворенням сполуки АЕ, як описано на стадії з схеми 1; ii) омилення, як описано на стадії d схеми 1; та iii) утворення амідного зв'язку, як описано на стадії е схеми 1. 11 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Крім того, сполуку ВA можна перетворити на сполуку ВС обробкою сполукою AD, як описано на стадії з схеми 1 (стадія b). Подальше перетворення сполуки ВС на сполуку АЕ можна виконати, як вже було вказано для перетворення ВA в AС (стадія а). Сполуку АЕ можна крім того обробити до сполуки I в ході: i) омилення, як описано на стадії d схеми 1; ii) утворення амідного зв'язку, як описано на стадії е схеми 1. Альтернативно, сполуку ВС (R’ = метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або іншу відповідну захисну групу, описану, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можна: i) перетворити на її кислотну споріднену сполуку ВС (R’ = H), як описано на стадії d схеми 1; ii) перетворити у відповідний амід ВD в ході обробки аміном III, як описано на стадії е схеми 1; та iii) піддати взаємодії з ВB, як описано на стадії а, щоб одержати сполуку I. 1 Крім того, сполуки формули I з R , що є алкілсульфонільним залишком, можна синтезувати, використовуючи наступну послідовність реакцій: i) реакція зв'язування ВA (наприклад для R’ = H: 5-бром-6-хлор-піридин-2-карбонова кислота; CAN 959958-25-9) з тіолом AD, що дає тіоефір ВС, наприклад у присутності основи, такої як карбонат цезію, в розчиннику, такому як ДМСО, 1 переважно при температурах між 100 і 150 °C; ii) перетворення тіоефірів ВС (R = S-Алкіл) на 1 відповідні сульфонільні споріднені сполуки ВС (R = S(O)2-Алкіл), наприклад, використовуючи окислювач, такий як 3-хлорпероксибензойна кислота, в розчиннику, такому як дихлорметан, переважно при температурі навколишнього середовища; iii) перетворення сульфонільних похідних ВС на сполуку АЕ, як вже було вказано для перетворення ВA в AС (стадія а); та iv) додаткова обробка до сульфонільної похідної I в ході омилення, як описано на стадії d схеми 1, з подальшим утворенням амідного зв'язку, як описано на стадії е схеми 1. Порядок реакцій в 1 реакційній послідовності можна змінити. Сполуки формули I з R , що є алкілсульфінільним залишком, можна синтезувати за аналогією з їх алкілсульфонільними спорідненими сполуками, 1 виключаючи перетворення тіоефірів BC (R = S-Алкіл) на відповідні сульфонільні споріднені 1 сполуки BC (R = S(O)2-Алкіл). Крім того, сполуку I також можна синтезувати, використовуючи наступну послідовність реакцій: i) омилення сполуки ВA (R’ = метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша відповідна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) до її кислотної спорідненої сполуки ВС (R’ = H), як описано на стадії d схеми 1; ii) перетворення до відповідного аміду в ході обробки аміном III, як описано на стадії е схеми 1; iii) реакція із сполукою ВB, як описано на стадії а; та iv) реакція із сполукою AD, як описано на стадії b. Можливо поміняти місцями стадію iii) і стадію iv). Якщо одна з початкових речовин, сполук формул BA, BB, AD або III, містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то відповідні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній області техніки. Такі захисні групи можна видалити на подальшій стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній області техніки. Якщо одна або більше сполук формул BA, BB або AD містять хіральні центри, піколіни формули AС і АЕ можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній області техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі в ході кристалізації або в ході розділення антиподів певними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Слідуючи способу згідно схемі 3, сполуку ВС (R’ = H, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або іншу відповідну захисну групу, описану, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можна використовувати як початкову речовину. ВС або є у продажу, або описана в літературі, або може бути синтезована способами, описаними на схемі 3, або іншими способами, відомими кваліфікованому фахівцеві в даній області техніки. Схема 3 12 UA 114656 C2 2 R O 1 R N a O CA R' O H 1 R N O R' 2 R Br BC AE Сполуку AE (з R , що є в цьому випадку галоазетидинілом або піролідинілом) можна одержати з BC, зв'язуючи відповідним чином заміщений амін CA, використовуючи способи, добре відомі в даній області техніки (стадія а), наприклад використовуючи активоване паладієм амінування зацетатом паладію (II) / 2-(дициклогексилфосфіно)біфенілом у присутності основи, такої як карбонат калію, в діоксані при нагріванні із зворотним холодильником, або використовуючи трис(дибензиліденацетон)дипалладій / рац-BINAP (2,2'-біс(дифенілфосфіно)1,1'-бінафтил) у присутності основи, такої як карбонат цезію, в толуолі при 100 °C. Крім того, сполуку AE можна обробити до сполуки I в ході: i) омилення, як описано на стадії d схеми 1; ii) утворення амідного зв'язку, як описано на стадії е схеми 1. Якщо одна з початкових речовин, сполук формул BC або СA, містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умови однієї або більше стадій реакції, то відповідні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній області техніки. Такі захисні групи можна видалити на подальшій стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній області техніки. Якщо одна або більше сполук формул BC або СA містять хіральні центри, піколіни формули AE можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній області техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні споуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі в ході кристалізації або в ході розділення антиподів певними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Слідуючи способу згідно схемі 4, сполуку ЕA (X = Cl, Br, I, трифторметансульфонат; R’ = H, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або іншу відповідну захисну групу, описану, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можна використовувати як початкову речовину. EA або є у продажу, або описано в літературі, або може бути синтезовано кваліфікованим фахівцем в даній області техніки. Схема 4 2 5 10 15 20 25 30 2 R O N O M O BB R' N O a O + N R' b 2 R X O O O X R' c 2 AA AB AC 1 R O 1 N H 2 R R III f 1 R d O 1 N OH R N e 2 O R' 2 R I 35 O 3 N M DB 3 R R' 2 R H2 N O R R DA N R II AE Сполуку АA можна одержати з DA, зв'язуючи відповідним чином заміщені арил, гетероарил - + або алкеніл металеві сполуки формули ВB (M позначає наприклад трифторборат [BF3] K , боронову кислоту B(OH)2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти) (стадія а), наприклад калієву сіль органотрифторборату у присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію (II) / бутил-1-адамантилфосфин, і основи, такої як карбонат цезію, в інертному 13 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 розчиннику, такому як толуол, при температурах між 50 °C і температурою кипіння розчинника, або арилборонову кислоту або ефір арилборонової кислоти у присутності відповідного каталізатора, зокрема паладієвого каталізатора, і особливо сумішей ацетату паладію (II) / трифенілфосфіну або хлориду паладію (II) - dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) комплексів, і основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил і 2 диметоксиетан. Можливо містячі алкеніл залишки R можно перетворити на відповідні алкільні споріднені сполуки АА, використовуючи умови, описані в літературі, такі як наприклад реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. Сполуку АB можна одержати з АA в ході окислення з відповідним окислювачем, як описано на стадії а схеми 1 (стадія b). Перетворення сполуки АB в 6-хлор- або 6-бром-піколін АС (X = Cl, Br) можна виконати, як описано на стадії b схеми 1 (стадія з). Сполуку AЕ можна одержати з AС, зв'язуючи відповідним чином заміщені циклоалкіл або - + циклоалкеніл металеві сполуки формули DB (M позначає наприклад трифторборат [BF3] K , боронову кислоту B(OH)2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти) (стадія d), наприклад калієву сіль органотрифторборату у присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію (II) / бутил-1-адамантилфосфін, і основи, такої як карбонат цезію, в інертному розчиннику, такому як толуол, при температурах між 50 °C і температурою кипіння розчинника, або арилборонову кислоту або ефір арилборонової кислоти у присутності відповідного каталізатора, зокрема паладієвого каталізатора, і особливо сумішей ацетату паладію (II) / трифенілфосфіну або хлориду паладію (II) - dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) комплексів, і основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил і 1 диметоксиетан. Можливо містячі алкеніл залишки R , можна перетворити на відповідні алкільні споріднені сполуки АЕ, використовуючи умови, описані в літературі, такі як наприклад реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. Сполуку AЕ можна додатково обробити до сполуки I в ході: i) омилення, як описано на стадії d схеми 1 (стадія e); ii) утворення амідного зв'язку, як описано на стадії е схеми 1 (стадія f). Якщо одна з початкових речовин, сполук формул DA, BB, DB або III, містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то відповідні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній області техніки. Такі захисні групи можна видалити на подальшій стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній області техніки. Якщо одна або більше сполук формул DA, BB, AA, AB, AC, DB, AE, II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній області техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі в ході кристалізації або в ході розділення антиподів певними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Слідуючи способу згідно схемі 5, сполуку ЕA можна використовувати як початкову речовину. ЕA або є у продажу, або описана в літературі, або може бути синтезована кваліфікованим фахівцем в даній області техніки. Схема 5 14 UA 114656 C2 N O + N N N X b a 2 R N 2 R EB EC ED 1 R 3 H2 N N H R e 2 R 10 15 20 25 30 35 40 1 R N OH 2 R I 5 d O III 3 N M DB R O 1 R OH c 2 R EA X R 2 O N N II Сполуку ЕB можна одержати з ЕA в ході окислення з відповідним окислювачем за умов, відомих кваліфікованому фахівцеві в даній області техніки (стадія а), наприклад, в ході обробки 3-хлор-надбензойною кислотою в дихлорметані при температурі навколишнього середовища. Перетворення сполуки ЕB в 6-хлор або 6-бром-сполуку ЕС (X = Cl, Br) можна виконати, наприклад, обробкою оксихлоридом або оксибромідом фосфору або без додаткового розчинника, або у відповідному розчиннику, такому як хлороформ, при температурах між 20 °C і температурою кипіння розчинника, або використовуючи інші умови, відомі в літературі (стадія b). Гідроліз сполуки ЕС дає піколін ЕD і може бути виконаний за кислотних або основних умов, відомих кваліфікованому фахівцеві в даній області техніки, наприклад, в ході обробки водним розчином гідроксиду натрію при 100 °C (стадія с). Сполуку II можна одержати з ED, зв'язуючи відповідним чином заміщені циклоалкіл або циклоалкеніл металеві сполуки формули DB (M позначає наприклад трифторборат [BF3] K+, боронову кислоту B(OH)2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти) (стадія d), як описано на 1 стадії d схеми 5. Алкеніл залишки R , які можливо містяться, можна перетворити на відповідні алкільні споріднені сполуки II, використовуючи умови, описані в літературі, такі як наприклад реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. У випадках, коли кислотна група сполуки ЕD не сумісна з умовами, 1 використовуваними для введення залишку R , відповідні захисні групи, такі як ефірні захисні групи, наприклад, метиловий ефір, можуть бути введені до стадії d і видалені на подальшій стадії синтезу. Введення і видалення захисної групи можна виконати відповідними способами, відомими в даній області техніки (докладніше див. у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition). Подальше перетворення сполуки II в сполуку I можна здійснити, використовуючи умови утворення амідного зв'язку, як зображено на стадії е схеми 1 (стадія e). Якщо одна з початкових речовин, сполук формул EA, DB або III, містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то відповідні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній області техніки. Такі захисні групи можна видалити на подальшій стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній області техніки. Якщо одна або більше сполук формул EA - ED, DB, II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній області техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі в ході кристалізації або в ході розділення антиподів певними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Також винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (I), згідно якому проводять реакцію сполуки формули (A) 15 UA 114656 C2 O 1 R N OH 2 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (A) 3 у присутності R -NH2, амід-зв'язуючої речовини і основи; 1 3 де R - R є такими, як визначено в будь-якому пункті формули винаходу 1 - 10. При необхідності сполуку формули (I) можна перетворити на її фармацевтично прийнятну сіль. 3 Сполуки формули R -NH2 або (A) можуть містити функціональні групи, які заважають процесам зв’язування, описаним для стадії амідного зв’язування (A) в (I). В цьому випадку 3 зрозуміло, що R -NH2 або (A) необхідно відповідним чином захистити способами, відомими в даній області техніки, перед проведенням процесу амідного зв’язування, і необхідно видалити захисні групи у сполук після стадії зв’язування способами, відомими в даній області техніки, щоб одержати сполуки формули (I). 3 Амід-зв’язуючими речовинами для реакції сполук формули (A) з амінами формули R -NH2 є, наприклад, N,N’-карбонілдіімідазол (CDI), N,N’-дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI), 1-[біс(диметиламіно)-метилен]-1H1,2,3-триазоло[4,5-b]піридинію-3-оксиду гексафторфосфат (HATU), 1-гідрокси-1,2,3бензотриазол (HOBT), O-бензотриазол-1-іл-N,N,N’,N’-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU) або O-бензотриазол-N,N,N’,N’-тетраметил-уронію-гексафтор-фосфат (HBTU). Особливими зв’язуючими речовинами є TBTU і HATU. Відповідні основи включають триетиламін, Nметилморфолін і особливо діізопропілетиламін. Альтернативні способи, відомі в даній області техніки, можуть починатися з одержання хлорангідриду з (A) і зв'язуваання з аміном формули 3 R -NH2 у присутності відповідної основи. Також винахід зокрема відноситься до: Застосування сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової дегенерації макули, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, підвищеної температури при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бічного аміотрофічного склерозу, інсульту, транзиторної ішемічної атаки або увеїту; Застосування сполуки згідно формулі (I) для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової дегенерації макули, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, підвищеної температури при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бічного аміотрофічного склерозу, інсульту, транзиторної ішемічної атаки або увеїту; Сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової дегенерації макули, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, підвищеної температури при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бічного аміотрофічного склерозу, інсульту, транзиторної ішемічної атаки або увеїту; і 16 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Способу лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової дегенерації макули, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, підвищеної температури при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бічного аміотрофічного склерозу, інсульту, транзиторної ішемічної атаки або увеїту, згідно якому вводять ефективну кількість сполуки формули (I) пацієнту, що потребує цього. Особливо винахід відноситься до сполуки формули (I) для лікування або профілактики ішемії, реперфузійного пошкодження, фіброзу печінки або фіброзу нирки, зокрема ішемії або реперфузійного пошкодження. Крім того, винахід особливо відноситься до сполуки формули (I) для лікування або профілактики діабетичної ретинопатії, оклюзії вени сітківки або увеїту. Додатково винахід відноситься до сполуки формули (I), виготовленої згідно способу за винаходом. Згідно іншому втіленню винаходу запропонована фармацевтична композиція або ліки, що містять сполуку за винаходом і терапевтично інертний носій, розчинник або ексципієнт, а також спосіб застосування сполук за винаходом для одержання такої композиції і лікарського засобу. У одному прикладі сполуки формули (I) можна розробити, змішуючи при температурі навколишнього середовища при відповідному pH і при необхідному ступені чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, які нетоксичні до реципієнтів при дозах і концентраціях, використовуваних в галеновій формі введення. pH препарату залежить головним чином від конкретного застосування і концентрації сполуки, але переважно змінюється від приблизно 3 до приблизно 8. У одному прикладі сполуки формули (I) розробляють в ацетатному буфері при pH 5. В іншому втіленні сполуки формули (I) стерильні. Сполуку можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованого препарату або у вигляді водного розчину. Композиції розроблені, дозовані і введені способом відповідно до належної медичної практики. Фактори, що розглядаються у зв'язку з цим, включають конкретне захворювання, що піддається лікуванню, конкретного ссавця, що піддається лікуванню, клінічний стан окремого пацієнта, причину захворювання, місце доставки речовини, спосіб введення, планування введення та інші фактори, відомі лікарям-терапевтам. Сполуки за винаходом можна вводити будь-яким відповідним способом, включаючи пероральне, місцеве (включаючи букальне і під'язикове), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньолегеневе, внутрішньошкірне, інтратекальне і епідуральне, і інтраназальне, і при необхідності для місцевого лікування внутрішньоосередкове введення. Парентеральні вливання включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне або підшкірне введення. Сполуки за винаходом можна вводити зокрема в склоподібне тіло. Сполуки за даним винаходом можна вводити в будь-якій зручній формі введення, наприклад, таблетки, порошки, капсули, розчини, дисперсії, суспензії, сиропи, спреї, супозиторії, гелі, емульсії, пластири і т. д. Такі композиції можуть містити компоненти, загальноприйняті у фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники, носії, pH модифікатори, підсолоджувачі, об'ємоутворюючі агенти і додаткові активні агенти. Звичайний препарат одержують, змішуючи сполуку за даним винаходом і носій або ексципієнт. Відповідні носії і ексципієнти добре відомі кваліфікованим фахівцям в даній області техніки і описані детально, наприклад, у Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; і Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Також препарати можуть включати один або більше буферів, стабілізаторів, поверхнево-активних речовин, зволожуючих речовин, змащуючих речовин, емульгаторів, речовин, що суспендують, консервантів, антиоксидантів, криючих агентів, ковзаючих речовин, допоміжних речовин, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів, смакових речовин, розчинників та інших відомих добавок для одержання чудового представлення 17 UA 114656 C2 5 10 15 20 25 30 лікарського засобу (тобто сполуки за даним винаходом або фармацевтичної композиції) або допомоги у виробництві фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу). Тепер винахід буде проілюстрований наступними прикладами, які не мають обмежувальної властивості. Приклади Абревіатури BEP = 2-бром-1-етилпіридинію тетрафторборат; CAN = реєстраційний номер CAS; CDI = N,N’-карбонілдіімідазол; ДХМ = дихлорметан; ДІПЕА = N-етил-N-ізопропілпропан-2-амін; ДМФА = диметилформамід; ДМСО = диметилсульфоксид; dppf = 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен; ЕІ = електронна іонізація; ЕСІ = електроспрей; HATU = 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-3-іл)1,1,3,3-тетраметилізоуронію гексафторфосфат (V); HBTU = O-бензотриазол-N,N,N’,N’тетраметил-уронію-гексафтор-фосфат; ВЕРХ = РХ = високоефективна рідинна хроматографія; m-CPBA = мета-хлорпероксибензойна кислота; МС = мас-спектрометрія; ЯМР = ядерний магнітний резонанс; TBTU = O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметил-уроніютетрафторборат; ТБМЕ = метил-трет-бутиловый ефір, TEMPO = (2,2,6,6-тетраметилпіперидин1-іл)оксиданіл; ТГФ = тетрагідрофуран; ТШХ = тонкошарова хроматографія. Приклад 1 Етиловий ефір {3-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-пірідін-2-карбоніл)-аміно]-оксетан-3іл}-оцтової кислоти a) Метиловий ефір 5-бром-6-хлор-піридин-2-карбонової кислоти O Cl N O Br Суміш метилового ефіру 5-бром-піридин-2-карбонової кислоти (CAN 29682-15-3, 50 г, 0,23 моль) і m-CPBA (CAN 937-14-4, 80 г, 0,46 моль) в 400 мл безводного метиленхлориду нагрівали до 60 °C протягом 20 годин. Після цього суміш гасили насиченим розчином сульфіту натрію і екстрагували етилацетатом (2 x 200 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (2 x 200 мл) і випаровували насухо. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (силікагель, 300 г, елююючи 15 % етилацетатом в петролейному ефірі), одержуючи коричневе масло. Коричневе масло, 5-бром-2-(метоксикарбоніл)піридину 1-оксид, (30 г, 0,13 моль) додавали до оксихлориду фосфору (CAN 10025-87-3, 80 мл) при 0 °C протягом 1 години, потім суміш нагрівали до 95 °C протягом 1 години. Після того, як суміш випаровували насухо, залишок розчиняли у воді (50 мл), екстрагували етилацетатом (3 x 50 мл) і органічний шар випаровували насухо, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (19 г, 59 %); МС (ЕІ): m/e = 249,9 + [MH ]. b) 5-Бром-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонова кислота O N O 35 40 OH Br Гідрид натрію (4,83 г, 0,12 моль) додавали до циклопропанметанолу (CAN 2516-33-8, 30 г) при 0 °C і суміш перемішували при 0 °C протягом 1 години. Потім до суміші додавали метиловий ефір 5-бром-6-хлор-піридин-2-карбонової кислоти (3 г, 12,75 ммоль). Одержаний розчин нагрівали до 90 °C протягом 2 годин. Потім суміш випаровували насухо, залишок розчиняли в 40 мл води і доводили до pH = 4 з хлористоводневою кислотою (3 н), і екстрагували етилацетатом (3 x 30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (2 x 30 мл) і сольовим розчином (2 x 50 мл), потім випаровували насухо, одержуючи продукт у вигляді + білої твердої речовини (2,5 г, 76,7 %); МС (ЕІ): m/e = 272,0 [MH ]. c) 5-Циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонова кислота O O 45 N OH Суміш 5-бром-6-(циклопропілметокси)-піридин-2-карбонової кислоти (1,5 г, 5,5 ммоль), циклопропілборонової кислоти (CAN 411235-57-9, 0,57 г, 7 ммоль), діацетату паладію (CAN 3375-31-3, 62 мги, 0,28 ммоль), трициклогексилфосфіну (CAN 2622-14-2, 154 мг, 0,1 ммоль) і 18 UA 114656 C2 5 10 15 20 фосфату калію (4,1 г, 19 ммоль) в толуолі / воді (20/1 об/об, 30 мл) нагрівали до 100 °C протягом ночі. Після цього суміш випаровували насухо, розчиняли в 30 мл води, екстрагували етилацетатом (30 мл) і органічний шар зливали. Водний шар доводили до pH = 3 і екстрагували етилацетатом (2 x 30 мл), цей органічний шар промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, потім випаровували насухо. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (силікагель, 10 г, елююючи 15 % етилацетатом в петролейному ефірі), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,96 г, 75 %) у + вигляді білої твердої речовини; МС (РХ/МС): 234,1 [MH ]. d) Етиловий ефір {3-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-пірідін-2-карбоніл)-аміно]оксетан-3-іл}-оцтової кислоти O O O O N O N H 5-Циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонову кислоту (70 мг, 300 мкмоль) розчиняли в ДМФА (3 мл). Додавали TBTU (106 мг, 330 мкмоль), ДІПЕА (257 мкл, 1,5 ммоль) і етиловий ефір 3-аміно-3-оксетаноцтової кислоти (CAN 1207175-54-9, 52,5 мг, 330 мкмоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали етилацетат (3 мл) і 1 н розчин гідроксиду натрію (2 мл); суміш сушили, пропускаючи через ChemElut®, і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою флешхроматографії (силікагель, градієнт етилацетату / н-гептану), одержуючи вказану в заголовку сполуку (108 мг, 96 %) у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС (площа УФ піка, ЕСІ) 96 %, + 375,1914 [MH ]. Приклад 2 трет-Бутил 3-({[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2іл]карбоніл}аміно)-5-метилгексаноат a) Метиловий ефір 6-хлор-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти O Cl N O N F 25 30 35 F У атмосфері азоту суміш метилового ефіру 5-бром-6-хлор-піридин-2-карбонової кислоти (приклад 1 а), 2 г, 8 ммоль), 3,3-дифторазетидину гідрохлориду (CAN 288315-03-7, 1 г, 8 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (CAN 51364-51-3, 0,16 г, 0,16 ммоль), (R) -(+)-2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилу (CAN 76189-55-4, 0,19 г, 0,32 ммоль) і карбонату цезію (3,9 г, 12 ммоль) в толуолі (50 мл) перемішували при 110 °C протягом ночі. Після концентрації залишок розділяли між водою (50 мл) і етилацетатом (40 мл), водну фазу екстрагували етилацетатом (2 x 40 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (40 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (силікагель, 20 г, 10 % етилацетату в петролейному ефірі), одержуючи намічену сполуку (0,44 г, 21 %) у вигляді світло-жовтої твердої + речовини; МС (ЕІ): m/e = 263,0 [MH ]. b) 6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонова кислота O O N OH F 40 N F Гідрид натрію (0,29 г, 8,4 ммоль) додавали частинами до розчину циклопропілметанолу (CAN 2516-33-8, 0,36 г, 5 ммоль) в ДМФА (3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Метиловий ефір 6-хлор-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти (0,44 г, 1,68 ммоль) додавали до суміші і одержаний в результаті розчин перемішували при 110 °C протягом ночі. Після концентрації додавали до залишку воду (20 мл) і розчин 19 UA 114656 C2 5 підкисляли водним розчином гідрохлориду (6 н), потім екстрагували етилацетатом (2 x 20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи залишок. Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (елююючи 50 % етилацетатом в петролейному ефірі), одержуючи + намічену сполуку (0,07 г, 14 %); МС (ЕІ): m/e = 285,1 [MH ]. c) трет-Бутил 3-({[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2іл]карбоніл}аміно)-5-метилгексаноат O O O F 10 15 N O N H N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 1 d), 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонову кислоту піддавали взаємодії з трет-бутил 3-аміно-5метилгексаноатом (902146-26-3) у присутності TBTU і ДІПЕА, щоб одержати вказану в заголовку + сполуку у вигляді безбарвного масла; МС (ЕІ): m/e = 468,0 [MH ]. Приклад 3 (1-Метил-5-оксо-піролідин-3-іл)-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти O O O F 20 N N N H N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 1 d), 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 2 b)) піддавали взаємодії з 4-аміно-1метилпіролідин-2-ону гідрохлоридом (1228838-07-0) у присутності TBTU і ДІПЕА, щоб одержати + вказану в заголовку сполуку у вигляді білого воску; МС (ЕІ): m/e = 381,3 [MH ]. Приклад 4 Етиловий ефір 3-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]аміно}-3-феніл-пропіонової кислоти O O F 25 30 N O N H O N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 1 d), 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 2 b)) піддавали взаємодії з етил 3-аміно-3фенілпропаноату гідрохлоридом (29754-04-9) у присутності TBTU і ДІПЕА, щоб одержати + вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтого масла; МС (ЕІ): m/e = 460,3 [MH ]. Приклад 5 Етиловий ефір 3-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]аміно}-3-метил-масляної кислоти 20 UA 114656 C2 O O O F 5 10 N N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 1 d), 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 2 b)) піддавали взаємодії з етил 3-аміно-3метилбутаноату гідрохлоридом (85532-40-7) у присутності TBTU і ДІПЕА, щоб одержати вказану + в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла; МС (ЕІ): m/e = 412,3 [MH ]. Приклад 6 (1,1-Диметил-2-метилкарбамоїл-етил)-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти a) 3-{[6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-аміно}-3метил-масляна кислота O O O F 15 20 N F Суміш етилового ефіру 3-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбоніл]-аміно}-3-метил-масляної кислоти (приклад 5, 45 мг, 109 мкмоль) і гідрату гідроксиду літію (5,5 мг, 131 мкмоль) в ТГФ (0,35 мл) і воді (88 мкл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин. Суміш виливали в крижану воду / сольовий розчин / 1 н водний розчин HCl (25 мл) і екстрагували EtOAc (3 x 30 мл). Об'єднані екстракти промивали крижаною водою / сольовим розчином (25 мл), сушили над Na2SO4 і доводили досуха, одержуючи вказану в заголовку сполуку (40 мг, 95 %) у вигляді світло-жовтого воску; МС (ЕІ): m/e = 382,3 [M-H ]. b) (1,1-Диметил-2-метилкарбамоїл-етил)-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти O O F 30 OH N H N O 25 O N H N N H N H N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 1 d), 3-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-аміно}-3-метил-масляну кислоту піддавали взаємодії з метиламіну гідрохлоридом (593-51-1) у присутності TBTU і ДІПЕА, щоб одержати вказану в + заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини; МС (ЕІ): m/e = 397,0 [MH ]. Приклад 7 (1-Метилкарбамоїлметил-гексил)-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти a) Метил 3-(6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піколінамідо)октаноат 21 UA 114656 C2 O O O O F 5 N N H N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 1 d), 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 2 b)) піддавали взаємодії з метил 3амінооктаноатом (1378525-06-4) у присутності TBTU і ДІПЕА, щоб одержати вказану в заголовку + сполуку у вигляді жовтого масла; МС (ЕІ): m/e = 440,3 [MH ]. b) 3-(6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піколінамідо)октанова кислота OH O O O F 10 N N H N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 6 а), метил 3-(6-(циклопропілметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-іл)піколінамідо)октаноат омилювали гідроксидом літію, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтого масла; МС (ЕІ): m/e = 424,4 [M-H ]. c) (1-Метилкарбамоїлметил-гексил)-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти HN O O O F 15 20 N N H N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 1 d), 3-(6-(циклопропілметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-іл)піколінамідо) октанову кислоту піддавали взаємодії з метиламіну гідрохлоридом (593-51-1) у присутності TBTU і ДІПЕА, щоб одержати вказану в заголовку + сполуку у вигляді білої твердої речовини; МС (ЕІ): m/e = 439,1 [MH ]. Приклад 8 (1-Метилкарбамоїлметил-3-феніл-пропіл)-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти a) Метил 3-(6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піколінамідо)-5фенілпентаноат O O O O F 25 N N H N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 1 d), 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 2 b)) піддавали взаємодії з метил 3-аміно5-фенілпентаноату гідрохлоридом (124082-03-7) у присутності TBTU і ДІПЕА, щоб одержати + вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла; МС (ЕІ): m/e = 474,3 [MH ]. 22 UA 114656 C2 b) 3-(6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піколінамідо)-5-фенілпентанова кислота OH O O O F 5 N N H N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 6 а), метил 3-(6-(циклопропілметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-іл)піколінамідо)-5-фенілпентаноат омилювали гідроксидом літію, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої воскоподібної твердої речовини; МС (ЕІ): m/e = 458,4 [M-H ]. c) (1-Метилкарбамоїлметил-3-феніл-пропіл)-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти HN O O O F 10 15 N N H N F За аналогією із способом, описаним в прикладі 1 d), 3-(6-(циклопропілметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-іл)піколінамідо)-5-фенілпентанову кислоту піддавали взаємодії з метиламіну гідрохлоридом (593-51-1) у присутності TBTU і ДІПЕА, щоб одержати вказану в заголовку + сполуку у вигляді білої твердої речовини; МС (ЕІ): m/e = 473,0 [MH ]. Приклад 9 (1-Карбамоїлметил-пентил)-амід (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти a) (1-Карбамоїлметил-пентил)-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти O O O 20 25 N Вказану в заголовку сполуку синтезували за аналогією з прикладом 1 d), використовуючи 5циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 1 с, 60 мг, 257 мкмоль) і 3-аміно-гептанамід (771528-67-7; 40,8 мг, 283 мкмоль) як початкові речовини, і виділяли (75 мг, 81 %) у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС (площа УФ піка, ЕСІ) 100 %, + 360,2286 [MH ]. b) (1-Карбамоїлметил-пентил)-амід (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти O O O 30 NH2 N H N N H NH2 Енантіомери (1-карбамоїлметил-пентил)-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин2-карбонової кислоти (приклад 9 а) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (Reprosil Chiral NR, 23 UA 114656 C2 15 % етанолу в н-гептані). Виділяли (-) енантіомер (27 мг, 38 %) у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС (площа УФ піка / ЕСІ) 100 %, 360,2289 [MH ]; D MeOH   24,5. Приклад 10 (1-Карбамоїлметил-пентил)-амід (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти + 5 O O O N 20 N H NH2 Енантіомери (1-карбамоїлметил-пентил)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (приклад 9 а) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (Reprosil Chiral NR, 15 % етанолу в н-гептані). Виділяли (+) енантіомер (27 мг, 38 %) у вигляді білої 10 15 твердої речовини; РХ-МС (площа УФ піка / ЕСІ) 100 %, 360,2289 [MH ]; D MeOH   24,1. Приклад 11 2-[({[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-іл]карбоніл}аміно)метил]4-метилпентанова кислота a) Метиловий ефір 2-[({[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2іл]карбоніл}аміно)метил]-4-метилпентанової кислоти + 20 O O HN O N O N F 20 F За аналогією із способом, описаним в прикладі 1 d), 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 2 b)) піддавали взаємодії з метил 2(амінометил)-4-метилпентаноату гідрохлоридом (864182-44-5) у присутності TBTU і ДІПЕА, щоб + одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла; МС (ЕІ): m/e = 426,1 [MH ]. b) 2-[({[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2іл]карбоніл}аміно)метил]-4-метилпентанова кислота OH O HN O N O N F 25 30 F За аналогією із способом, описаним в прикладі 6 а), метиловий ефір 2-[({[6(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-іл]карбоніл}аміно)метил]-4метилпентанової кислоти омилювали гідроксидом літію, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла; МС (ЕІ): m/e = 410,0 [M-H ]. Приклад 12 (rel-(1S,2R)-2-Карбамоїл-циклогексил)-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти 24 UA 114656 C2 O O N N H O 5 10 NH2 Вказану в заголовку сполуку синтезували за аналогією з прикладом 1 d), використовуючи 5циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 1 с, 70 мг, 300 мкмоль) і rel-(1S,2R)-2-аміно-циклогексанкарбоксамід (24717-01-9; 46,9 мг, 330 мкмоль) як початкові речовини, і виділяли (100 мг, 93 %) у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС (площа + УФ піка, ЕСІ) 95 %, 358,2121 [MH ]. Приклад 13 ((R)-1-Карбамоїлметил-2-метил-пропіл)-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин2-карбонової кислоти a) (R)-3-Аміно-4-метил-пентанаміду гідрохлорид O H2 N 15 20 NH2 ClH До розчину метилового ефіру (3R)-3-аміно-4-метил-пентанової кислоти гідрохлориду (1:1) (CAN 172823-13-1, 200 мг, 1,1 ммоль) в толуолі (4,0 мл) додавали гідроксид амонію у воді (25 %, 4,0 мл, 25,7 ммоль). Суміш перемішували в закритій пробірці при кімнатній температурі протягом 4 днів. Розчинники видаляли у вакуумі і воду, що залишилася, видаляли в ході азеотропної перегонки з толуолом. Залишок сушили у високому вакуумі при 40 °C, одержуючи необхідний продукт (183 мг, 99 %) у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС (ЕСІ), 131,1182 + [MH ]. b) ((R)-1-Карбамоїлметил-2-метил-пропіл)-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти O O O 25 N N H NH2 Вказану в заголовку сполуку синтезували за аналогією з прикладом 1 d), використовуючи 5циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 1 с, 40 мг, 171 мкмоль) і (R)-3-аміно-4-метил-пентанаміду гідрохлорид (31,4 мг, 189 мкмоль) як початкові речовини, і виділяли (51 мг, 86 %) у вигляді білої твердої речовини; ~ 95 % е.і. згідно хіральному ЯМР, РХ-МС (площа УФ піка, ЕСІ) 95 %, 346,2122 [MH ];  D MeOH   3,1. Приклад 14 ((S)-1-Карбамоїлметил-2-метил-пропіл)-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти + O O O 30 35 N 20 N H NH2 Вказану в заголовку сполуку синтезували за аналогією з прикладом 1 d), використовуючи 5циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 1 с, 40 мг, 171 мкмоль) і (S)-3-аміно-4-метил-пентанаміду гідрохлорид (CAN 173336-51-1, 31,4 мг, 189 мкмоль) як початкові речовини, і виділяли (48 мг, 81 %) у вигляді білої твердої речовини; ~ 92 % е.і. згідно хіральному ЯМР, РХ-МС (площа УФ піка, ЕСІ) 95,5 %, 346,2127 [MH ];  D MeOH   2,3. Приклад 15 (2-Карбамоїл-циклогексил)-амід (+)-цис-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти + 25 20 UA 114656 C2 O O N N H O 5 10 NH2 Енантіомери (rel-(1S,2R)-2-карбамоїл-циклогексил)-аміду 5-циклопропіл-6циклопропілметокси-піридин-2-карбонової кислоти (приклад 12) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (Reprosil Chiral NR, 10 % ізопропанол в н-гептані). Виділяли (+) енантіомер (33 + мг, 38 %) у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС (площа УФ піка / ЕСІ) 97 %, 358,2120 [MH ]. Приклад 16 (2-Карбамоїл-циклогексил)-амід (-)-транс-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти a) (rel-(1R,2R)-2-Карбамоїл-циклогексил)-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин2-карбонової кислоти O O N N H O 15 NH2 Вказану в заголовку сполуку синтезували за аналогією з прикладом 1 d), використовуючи 5циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 1 с, 70 мг, 300 мкмоль) і rel-(1R,2R)-2-аміно-циклогексанкарбоксаміду гідрохлорид (1212336-68-9; 64,3 мг, 360 мкмоль) як початкові речовини, і виділяли (69 мг, 64 %) у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС + (площа УФ піка, ЕСІ) 95 %, 358,2135 [MH ]. b) (2-Карбамоїл-циклогексил)-амід (-)-транс-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти O O N N H O 20 25 Енантіомери (rel-(1R,2R)-2-карбамоїл-циклогексил)-аміду 5-циклопропіл-6циклопропілметокси-піридин-2-карбонової кислоти (приклад 16 а) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (Lux-5u Amylose-2, 20 % етанолу в н-гептані). Виділяли (-) -енантіомер (28 мг, 42 %) у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС (площа УФ піка / ЕСІ) 97 %, 358,2123 [MH+]. Приклад 17 (2-Карбамоїл-1-циклогексил-етил)-амід (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти a) (2-Карбамоїл-1-циклогексил-етил)-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти O O O 30 35 NH2 N N H NH2 Вказану в заголовку сполуку синтезували за аналогією з прикладом 1 d), використовуючи 5циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 1 с, 80 мг, 343 мкмоль) і β-аміно-циклогексанпропанаміду гідрохлорид (1:1) (1375473-18-9; 70,9 мг, 377 мкмоль) як початкові речовини, і виділяли (78 мг, 59 %) у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС (площа + УФ піка, ЕСІ) 94 %, 386,2450 [MH ]. b) (2-Карбамоїл-1-циклогексил-етил)-амід (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти 26 UA 114656 C2 O O O 5 N NH2 N H Енантіомери (2-карбамоїл-1-циклогексил-етил)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (приклад 17a) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (Reprosil Chiral NR, 10 % етанолу в н-гептане). Виділяли (-) енантіомер (31 мг, 41 %) у вигляді білої твердої речовини; (-)-енантіомер з е.і. ~ 100 %, РХ-МС (площа УФ піка / ЕСІ) 100 %, 386,2447 + [MH ]. Приклад 18 (2-Карбамоїл-1-циклогексил-етил)-амід (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти O O O 10 15 N NH2 N H Енантіомери (2-карбамоїл-1-циклогексил-етил)-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (приклад 17a) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (Reprosil Chiral NR, 10 % етанолу в н-гептане). Виділяли (+) енантіомер (29 мг, 38 %) у вигляді білої твердої речовини; (+)-енантіомер з е.і. ~ 100 %, РХ-МС (площа УФ піка / ЕСІ) 98 %, 386,2440 + [MH ]. Приклад 19 ((S)-1-Карбамоїлметил-2-метил-пропіл)-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти O O O F 20 25 N NH2 N H N F Вказану в заголовку сполуку синтезували за аналогією з прикладом 1 d), використовуючи 6циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 2 b, 50 мг, 176 мкмоль) і (3s)-3-аміно-4-метил-пентанаміду моногідрохлорид (173336-51-1; 32,2 мг, 193 мкмоль) як початкові речовини, і виділяли (59 мг, 85 %) у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС + (площа УФ піка, ЕСІ) 97,9 %, 397,2049 [MH ]. Приклад 20 (2-Карбамоїл-циклогексил)-амід (+)-цис-6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти a) (rel-(1R,2S)-2-Карбамоїл-циклогексил)-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти O O F 30 N N N H O NH2 F Вказану в заголовку сполуку синтезували за аналогією з прикладом 1 d), використовуючи 6циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 2 b, 100 мг, 352 мкмоль) і rel-(1R,2S)-2-аміно-циклогексанкарбоксамід (24717-01-9; 55,0 мг, 387 27 UA 114656 C2 мкмоль) як початкові речовини, і виділяли (150 мг, кільк.) у вигляді білої твердої речовини; РХ+ МС (площа УФ піка, ЕСІ) 100 %, 409,2052 [MH ]. b) (2-Карбамоїл-циклогексил)-амід (+)-цис-6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти або енантіомер O O F 5 10 N N H O N NH2 F Енантіомери (rel-(1R,2S)-2-карбамоїл-циклогексил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти (приклад 20 а) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (Chiralpak AD, 15 % ізопропанолу в н-гептані). Виділяли (+) енантіомер (51 мг, 34 %) у вигляді білої твердої речовини; (+)-енантіомер з е.і. ~ 100 %, РХ-МС (площа УФ піка / + ЕСІ) 100 %, 409,2047 [MH ]. Приклад 21 (2-Карбамоїл-циклогексил)-амід (-)-цис-6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти O O F 15 20 25 30 N H O N NH2 F Енантіомери (rel-(1R,2S)-2-карбамоїл-циклогексил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти (приклад 20 а) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (Chiralpak AD, 15 % ізопропанолу в н-гептані). Виділяли (-) енантіомер (50 мг, 34 %) у вигляді білої твердої речовини; (-)-енантіомер з е.і. ~ 96,6 %, РХ-МС (площа УФ піка / ЕСІ) + 98,3 %, 409,2048 [MH ]. Приклад 22 Етиловий ефір 3-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-пірідін-2-карбоніл)-аміно]-5-метилгексанової кислоти Вказану в заголовку сполуку синтезували за аналогією з прикладом 1 d), використовуючи 5циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 1 с, 100 мг, 429 мкмоль) і етиловий ефір 3-аміно-5-метил-гексанової кислоти (90726-94-6; 89,1 мг, 514 мкмоль) + як початкові речовини, і виділяли (63 мг, 38 %) у вигляді світло-жовтого масла; МС 389,6 [MH ]. Приклад 23 (3-Карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти a) 2-(3-Аміно-оксетан-3-іл)-ацетамід O O H2 N 35 N NH2 До розчину етилового ефіру 3-аміно-3-оксетаноцтової кислоти (400 мг, 2,51 ммоль) в толуолі (8,0 мл) додавали гідроксид амонію у воді (25 %, 8,0 мл, 51,4 ммоль). Суміш перемішували в закритій пробірці при кімнатній температурі протягом 6 днів. Розчинники видаляли у вакуумі і воду, що залишилася, видаляли в ході азеотропної перегонки з толуолом. Залишок сушили у високому вакуумі при 40 °C, одержуючи необхідний продукт (290 мг, 89 %) у вигляді білої + твердої речовини; ГХ-МС (ЕСІ), 131,0817 [MH ]. b) (3-Карбамоїлметил-оксетан-3-іл)-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2карбонової кислоти 28