Піридин-2-аміди, придатні як агоністи канабіноїдного рецептора 2

Реферат: 1 4 Винахід належить до агоністів СВ2 формули (І), де R -R визначені в описі і в формулі винаходу. Сполуку формули (І) можна використовувати як ліки. O R 1 N N R R2 R 4 3 (I) UA 114655 C2 Даний винахід належить до органічних сполук, корисних для лікування і/або профілактики у ссавця, і зокрема до сполук, які являють собою переважні агоністи канабіноїдного рецептора 2. Зокрема, винахід належить до сполуки формули (I), O R R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 2 N N R R 4 3 (I) де 1 R являє собою циклоалкілалкокси, галофеніл, тетрагідрофуранілалкокси, галофенілалкіл, галоалкілокси, алкілсульфоніл, тетрагідропіранілалкокси або галоген; 2 R являє собою алкіл, піролідиніл, циклоалкіл, галоазетидиніл, галоалкіл, циклоалкілалкокси, галоалкілокси, галоциклоалкіл, гідроксициклоалкіл або галооксетаніл; 3 4 один з R та R являє собою алкіл, циклоалкіл, галоалкіл або гідроксіалкіл, і інший являє собою алкіл, алкілоксіалкіл, (галоазетидиніл)(циклоалкілокси)піридинілкарбонілоксіалкіл, галоалкілциклоалкіл, гідроксіалкіл, фенілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, карбоксіалкіл, алкіламінокарбонілалкіл, (алкілоксадіазоліл)(циклоалкілалкіл)алкіл, (алкілоксадіазоліл)(циклоалкіл)алкіл, піридазинілалкіл, амінокарбонілалкіл, алкілоксадіазолілалкіл, алкілтетразолілалкіл, форміл, феніл, діалкілпіразоліл, алкілкарбонілпіперидиніл або циклоалкілалкіл; 3 4 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл; де гетероцикліл являє собою 6-окса-1-аза-спіро[3.3]гептил, оксазолідиніл, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл, 2-окса-5-аза-спіро[3.4]октил, піперидиніл, 6-аза-біцикло[3.2.1.]октил, імідазолідиніл, 4-аза-спіро[2.4]гептил, 2-аза-біцикло[2.2.1]гептил, 2-тіа-5-азабіцикло[2.2.1]гептил, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептил, 2-окса-5-аза-біцикло[2.2.1]гептил, гексагідрофуро[2,3-c]піроліл, 2-тіа-6-аза-спіро[3.3]гептил, 1,8-діаза-спіро[4.5]децил, 1-окса-7-азаспіро[4.4]ноніл, 5-окса-2-аза-спіро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-біцикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-азабіцикло[3.2.1]октил, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 5-аза-спіро[3.4]октил, азетидиніл, 5-азаспіро[2.4]гептил, 3-аза-біцикло[3.1.0]гексил або 5-аза-спіро[2.4]гептил, 1,3,3a, 4,6,6aгексагідрофуро[3,4-c]піроліл; і де заміщений гетероцикліл являє собою гетероцикліл, заміщений одним – чотирма замісниками, незалежно вибраними з алкілу, оксо, гідроксилу, карбоксилу, алкілкарбоніламіно, алкілоксіалкілу, гідроксіалкілу, амінокарбонілу, галогену, фенілалкілу, фенілу, алкоксикарбонілу, циклоалкілалкілу, фенілалкоксикарбонілу, циклоалкілу, галогідроксіалкілу і галоалкілу; 3 4 за умови, що R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, не утворюють незаміщений піперидиніл, незаміщений тіоморфолініл або гідроксіалкілпіролідиніл; або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру. Сполука формули (I) особливо корисна в лікуванні або профілактиці, наприклад, болю, атеросклерозу, вікової дегенерації макули, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії, цукрового діабету, запалення, запальної хвороби кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантату, хронічної нефропатії алотрансплантату, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарду, інфаркту міокарду, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, підвищеної температури при гінгівіті, цирозі або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бокового аміотрофічного склерозу, інсульту, транзиторного ішемічного нападу або увеїту. Сполука формули (I), зокрема, корисна в лікуванні або профілактиці діабетичної ретинопатії, оклюзії вени сітківки або увеїту. Канабіноїдні рецептори являють собою клас рецепторів мембрани клітин, що належать суперсімейству G-білок спряжених рецепторів. В цей час існує два відомих підтипи, що називаються канабіноїдний рецептор 1 (CB1) і канабіноїдний рецептор 2 (CB2). Рецептор CB1 головним чином експресований в центральній нервовій системі (тобто мозочковому мигдалику, гіпокампі) і у меншій кількості на периферії. CB2, який кодується геном CNR2, в основному експресований по периферії, на клітинах імунної системи, таких як макрофаги і T-клітини (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), і в шлунково 1 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кишковому тракті (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). Також рецептор CB2 широко поширений в головному мозку, де він знайдений в основному в мікроглії, а не нейронах (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51). Інтерес до агоністів рецептора CB2 неухильно підвищується за остане десятиріччя (в цей час 30 – 40 патентних заявок на рік) у зв'язку з тим, що декілька ранніх сполук, як було показано, впливають позитивно на доклінічних моделях на ряд захворювань людини, включаючи хронічний біль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцію кісткової маси (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейрозапалення (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ішемічно-реперфузійне пошкодження (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), системний фіброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фіброз печінки (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83). Ішемічно-реперфузійне (І/Р) пошкодження є основною причиною пошкодження тканин, яке спостерігається при станах, таких як інсульт, інфаркт міокарду, штучний кровообіг та інші судинні операції, і трансплантації органів, а також головним механізмом пошкодження органівмішеней, що ускладнює перебіг циркуляторного шоку різних етіологій. Всі ці стани характеризуються порушенням нормального кровопостачання, що призводить до недостатнього насичення киснем тканин. Відновлення насичення киснем, наприклад, реперфузія, є головним лікуванням для поновлення нормального насичення киснем тканин. Однак відсутність кисню і поживних речовин у крові створює стан, при якому поновлення кровообігу призводить до подальшого пошкодження тканин. Порушення реперфузійного пошкодження обумовлене частково запальною відповіддю пошкоджених тканин. Білі кров'яні клітини, що переносяться в зону дії кров'ю, що знову повертається, виділяють велику кількість чинників запалення, таких як інтерлейкіни, а також вільні радикали у відповідь на пошкодження тканин. Відновна течія крові знову вводити кисень в клітини, який пошкоджує клітинні білки, ДНК і клітинну мембрану. Дистанційне ішемічне передкондиціонування (RIPC від remote ischemic preconditioning) являє собою підхід до використання ендогенних захисних можливостей тіла проти пошкодження, спричиненого ішемією та реперфузією. Описане цікаве явище, в якому транзиторна нелетальна ішемія і реперфузія одного органу або тканини надає стабільності по відношенню до наступного нападу "летального" ішемічно-реперфузійного пошкодження в окремому органі або тканині. Дійсний механізм, за допомогою якого транзиторна ішемія і реперфузія органу або тканини виконують захисну дію, в цей час невідомий, незважаючи на те, що було запропоновано декілька гіпотез. Згідно з гуморальною гіпотезою передбачається, що ендогенна речовина (така як аденозин, брадикінін, опіоїди, CGRP, ендоканабіноїди, ангіотензин I або деякий інший досі не ідентифікований гуморальний чинник), що утворюється в окремому органі або тканині, проникає в течію крові та активує відповідний їй рецептор в тканині-мішені, і таким чином бере участь у різних внутрішньоклітинних шляхах кардіопротекції, залученої в ішемічне передкондиціонування. Нещодавно одержані дані вказують на те, що ендоканабіноїди та їх рецептори, зокрема CB2, можуть бути залучені до попередньої обробки і брати участь в попередженні реперфузійного пошкодження під час негативної регуляції запальної відповіді (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Особливо нещодавні дослідження, які використовують спосіб агоністів CB2, показали ефективність цієї концепції у зменшенні І/Р пошкодження в серці (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), головному мозку (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печінці (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) і нирці (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10). Крім того, за останні декілька років кількість публікацій, що збільшується, вказує на те, що CB2 також може становити інтерес у субхронічному і хронічному регулюванні. Було показано, що визначена позитивна регуляція CB1 та CB2 зв'язана з відповідною експресією CB2 в міофібробластах, клітинах, відповідальних за розвиток фіброзу, на тваринних моделях хронічних захворювань, зв'язаних з фіброзом (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85). В дійсності було показано, що активація рецептора CB2 селективним агоністом CB2 чинить протифіброзну дію при дифузному системному склерозі (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), і рецептор CB2 виявляється стратегічною ціллю при експериментальному шкірному фіброзі (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 112936) і при патофізіології печінки, включаючи фіброгенез, зв'язаний з хронічнимизахворюваннями 2 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 печінки (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9). Сполуки за винаходом зв'язані з і модулюють рецептор CB2, і мають низьку активність до рецептора CB1. В даному описі термін "алкіл", окремо або у поєднанні, означає нерозгалужену або розгалужену алкільну групу з 1 – 8 атомами вуглецю, особливо нерозгалужену або розгалужену алкільну групу з 1 – 6 атомами вуглецю і особливо нерозгалужену або розгалужену алкільну групу з 1 – 4 атомами вуглецю. Прикладами нерозгалужених і розгалужених C 1-C8 алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили та ізомерні октили, особливо метил, етил, пропіл, бутил і пентил, особливо метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил та ізопентил. Особливими прикладами алкілу є метил, етил, ізопропіл і трет-бутил, зокрема метил і трет-бутил. Термін "циклоалкіл", окремо або у поєднанні, означає циклоалкільне кільце з 3 – 8 атомами вуглецю і особливо циклоалкільне кільце з 3 – 6 атомами вуглецю. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, циклогептил і циклооктил. Особливими прикладами "циклоалкілу" є циклопропіл і циклобутил. Особливим прикладом "циклоалкілу" є циклопропіл. Термін "алкокси", окремо або у поєднанні, означає групу формули алкіл-O-, в якій термін "алкіл" має наведене раніше значення, таке як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, нбутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси. Особливими "алкокси" є метокси і трет-бутокси, і зокрема метокси. Термін "окси", окремо або у поєднанні, означає групу -O-. Термін "окса", окремо або у поєднанні, означає групу -O- всередині циклу. Термін "оксо", окремо або у поєднанні, означає групу =O. Термін "галоген" або "гало", окремо або у поєднанні, означає фтор, хлор, бром або йод, і особливо фтор, хлор або бром, особливо фтор і хлор. Термін "гало" у поєднанні з іншою групою означає заміщення вказаної групи щонайменше одним галогеном, особливо заміщену одним – п'ятьма галогенами, переважно, одним – чотирма галогенами, тобто одним, двома, трьома або чотирма галогенами. Переважним "галогеном" є фтор. Термін "галоалкіл", окремо або у поєднанні, означає алкільну групу, заміщену щонайменше одним галогеном, переважно, заміщену одним – п'ятьма галогенами, більш переважно одним – трьома галогенами. Найбільш переважний "галоалкіл" являє собою трифторметил. Термін "галоалкокси" або "галоалкілокси", окремо або у поєднанні, означає алкокси групу, заміщену щонайменше одним галогеном, переважно, заміщену одним – п'ятьма галогенами, переважно, одним – трьома галогенами. Переважними "галоалкокси" є пентафторпропілокси і трифторпропілокси, фторетокси, фторпропілокси, дифторетилокси і дифторпропілокси. Найбільш переважними, "галоалкокси" є пентафторпропілокси і трифторпропілокси. Терміни "гідроксил" і "гідрокси", окремо або у поєднанні, означають групу -OH. Термін "карбоніл", окремо або у поєднанні, означає групу -C(O)-. Термін "аміно" окремо або у поєднанні, означає первинну аміногрупу (-NH2), вторинну аміногрупу (-NH-) або третинну аміногрупу (-N-). Термін "амінокарбоніл", окремо або у поєднанні, означає групу -C(O)-NH2. Термін "сульфоніл", окремо або у поєднанні, означає групу -S(O)2-. Термін "фармацевтично прийнятні солі" належить до тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які біологічно або іншим чином є небажаними. Солі утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, особливо хлористоводнева кислота, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, N-ацетилцистеїн. Крім того, ці солі можуть бути одержані при додаванні неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічної основи, включають, але не обмежуються цим, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію. Солі, одержані з органічних основ, включають, але не обмежуються цим, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються у природі, циклічних амінів і основні іонообмінні смоли, такі як смоли на основі ізопропіламіну, триметиламіну, діетиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, етаноламіну, лізину, аргініну, N-етилпіперидину, піперидину, поліаміну. Також сполука формули (I) може перебувати у формі цвітер-іонів. 3 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Особливо переважними фармацевтично прийнятими солями сполук формули (I) є солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти і метансульфонової кислоти. "Фармацевтично прийнятні ефіри" означають, що сполука загальної формули (I) може бути перетворена за функціональними групами з утворенням похідних, які здатні перетворюватися назад у вихідні сполуки in vivo. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно нестійкі ефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри і півалоілоксиметилові ефіри. Крім того, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполуки загальної формули (I), подібні до метаболічно нестійких ефірів, які здатні давати вихідну сполуку загальної формули (I) in vivo, знаходяться в обсязі даного винаходу. Якщо одна з вихідних речовин або сполук формули (I) містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то придатні захисні групи (як описано, наприклад, в "Protective Groups in Organic Chemistry" у T. rd W. Greene та P. G. M. Wuts, 3 Ed., 1999, Wiley, New York) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можна видалити на наступній стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, описані в літературі. Прикладами захисних груп є трет-бутоксикарбоніл (Boc), 9-флуоренілметилкарбамат (Fmoc), 2триметилсилілетилкарбамат (Teoc), карбобензилокси (Cbz) і п-метоксибензилоксикарбоніл (Moz). Сполука формули (I) може містити декілька центрів асиметрії і може знаходитися в формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереомерів, діастереомерних рацематів або сумішей діастереомерних рацематів. Термін "асиметричний атом вуглецю" означає атом вуглецю з чотирма різними замісниками. Згідно з правилом Кана-Інгольда-Прелонга асиметричний атом вуглецю може мати конфігурацію "R" або "S". Зокрема, винахід належить до сполуки формули (I), де 2 R являє собою алкіл, піролідиніл, циклоалкіл, галоазетидиніл, галоалкіл, циклоалкілалкокси або галоалкілокси; 3 4 один з R та R являє собою алкіл, циклоалкіл, галоалкіл або гідроксіалкіл, і інший являє собою алкіл, алкілоксіалкіл, (галоазетидиніл)(циклоалкілокси)піридинілкарбонілоксіалкіл, галоалкілциклоалкіл, гідроксіалкіл, фенілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, карбоксіалкіл, алкіламінокарбонілалкіл, (алкілоксадіазоліл)(циклоалкілалкіл)алкіл, (алкілоксадіазоліл)(циклоалкіл)алкіл, піридазинілалкіл, амінокарбонілалкіл, алкілоксадіазолілалкіл, алкілтетразолілалкіл, форміл, феніл, діалкілпіразоліл, алкілкарбонілпіперидиніл або циклоалкілалкіл; 3 4 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл; де гетероцикліл являє собою 6-окса-1-аза-спіро[3.3]гептил, оксазолідиніл, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл, 2-окса-5-аза-спіро[3.4]октил, піперидиніл, 6-аза-біцикло[3.2.1.]октил, імідазолідиніл, 4-аза-спіро[2.4]гептил, 2-аза-біцикло[2.2.1]гептил, 2-тіа-5-азабіцикло[2.2.1]гептил, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептил, 2-окса-5-аза-біцикло[2.2.1]гептил, гексагідрофуро[2,3-c]піроліл, 2-тіа-6-аза-спіро[3.3]гептил, 1,8-діаза-спіро[4.5]децил, 1-окса-7-азаспіро[4.4]ноніл, 5-окса-2-аза-спіро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-біцикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-азабіцикло[3.2.1]октил, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 5-аза-спіро[3.4]октил, азетидиніл, 5-азаспіро[2.4]гептил або 3-аза-біцикло[3.1.0]гексил; і де заміщений гетероцикліл являє собою гетероцикліл, заміщений одним – чотирма замісниками, незалежно вибраними з алкілу, оксо, гідроксилу, карбоксилу, алкілкарбоніламіно, алкілоксіалкілу, гідроксіалкілу, амінокарбонілу, галогену, фенілалкілу, фенілу, алкоксикарбонілу, циклоалкілалкілу і фенілалкоксикарбонілу. Крім того, винахід зокрема належить до: 1 Сполуки формули (I), де R являє собою циклоалкілалкокси, тетрагідрофуранілалкокси, алкілсульфоніл або галофенілалкіл; 1 Сполуки формули (I), де R являє собою циклопропілметокси, тетрагідрофуранілметокси, ізобутилсульфоніл або фторфенілметил; 2 Сполуки формули (I), де R являє собою галоазетидиніл, циклоалкіл або галоциклоалкіл; 2 Сполуки формули (I), де R являє собою дифторазетидиніл, циклопропіл або фторциклобутил; 2 Сполуки формули (I), де R являє собою галоазетидиніл або циклоалкіл; 2 Сполуки формули (I), де R являє собою дифторазетидиніл або циклопропіл; 4 UA 114655 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 Сполуки формули (I), де один з R та R являє собою алкіл, і інший являє собою алкіл або галоалкілциклоалкіл; 3 4 Сполуки формули (I), де один з R та R являє собою метил, і інший являє собою трет-бутил або трифторметилциклопропіл; 3 4 Сполуки формули (I), де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, де гетероцикліл являє собою оксазолідиніл, морфолініл, піролідиніл, 6-аза-біцикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спіро[2.4]гептил, 2-тіа-5-азабіцикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спіро[3.4]октил, 5-аза-спіро[2.4]гептил, 1,8-діаза-спіро[4.5]децил, тіазолідиніл або 5-аза-спіро[2.4]гептил, і де заміщений гетероцикліл являє собою гетероцикліл, заміщений одним – трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, гідроксіалкілу, галогену, амінокарбонілу, алкоксикарбонілу, оксо або гідроксилу; 3 4 Сполуки формули (I), де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, де гетероцикліл являє собою оксазолідиніл, морфолініл, піролідиніл, 6-аза-біцикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спіро[2.4]гептил, 2-тіа-5-азабіцикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спіро[3.4]октил, 5-аза-спіро[2.4]гептил, 1,8-діаза-спіро[4.5]децил, тіазолідиніл або 5-аза-спіро[2.4]гептил, і де заміщений гетероцикліл являє собою гетероцикліл, заміщений одним – трьома замісниками, незалежно вибраними з метилу, гідроксиметилу, фтору, амінокарбонілу, трет-бутоксикарбонілу, оксо або гідроксилу; 3 4 Сполуки формули (I), де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють диметилоксазолідиніл, диметилморфолініл, диметилпіролідиніл, триметил-6-азабіцикло[3.2.1.]октил, (гідроксиметил)(дифтор)піролідиніл, 4-аза-спіро[2.4]гептил, (амінокарбоніл)(дифтор)піролідиніл, 2-тіа-5-аза-біцикло[2.2.1]гептил, (амінокарбоніл)(диметил)піролідиніл, 5-аза-спіро[3.4]октил, дифтор-5-аза-спіро[2.4]гептил, 5аза-спіро[2.4]гептил, трет-бутоксикарбоніл-1,8-діаза-спіро[4.5]децил, амінокарбоніл-1,1-діоксо1λ6-тіазолідиніл, амінокарбоніл-1,1-діоксо-1,3-тіазолідиніл, (амінокарбоніл)(метил)(гідроксил)піролідиніл або (амінокарбоніл)-5-аза-спіро[2.4]гептил; 3 4 Сполуки формули (I), де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, де гетероцикліл являє собою оксазолідиніл, морфолініл, піролідиніл, 6-аза-біцикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спіро[2.4]гептил, 2-тіа-5-азабіцикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спіро[3.4]октил, 5-аза-спіро[2.4]гептил, 1,8-діаза-спіро[4.5]децил або тіазолідиніл, і де заміщений гетероцикліл являє собою гетероцикліл, заміщений одним – трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, гідроксіалкілу, галогену, амінокарбонілу, алкоксикарбонілу і оксо; 3 4 Сполуки формули (I), де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, де гетероцикліл являє собою оксазолідиніл, морфолініл, піролідиніл, 6-аза-біцикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спіро[2.4]гептил, 2-тіа-5-азабіцикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спіро[3.4]октил, 5-аза-спіро[2.4]гептил, 1,8-діаза-спіро[4.5]децил або тіазолідиніл, і де заміщений гетероцикліл являє собою гетероцикліл, заміщений одним – трьома замісниками, незалежно вибраними з метилу, гідроксиметилу, фтору, амінокарбонілу, третбутоксикарбонілу і оксо; 3 4 Сполуки формули (I), де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють диметилоксазолідиніл, диметилморфолініл, диметилпіролідиніл, триметил-6-азабіцикло[3.2.1.]октил, (гідроксиметил)(дифтор)піролідиніл, 4-аза-спіро[2.4]гептил, (амінокарбоніл)(дифтор)піролідиніл, 2-тіа-5-аза-біцикло[2.2.1]гептил, (амінокарбоніл)(диметил)піролідиніл, 5-аза-спіро[3.4]октил, дифтор-5-аза-спіро[2.4]гептил, 5аза-спіро[2.4]гептил, трет-бутоксикарбоніл-1,8-діаза-спіро[4.5]децил або амінокарбоніл-1,16 діоксо-1λ -тіазолідиніл; 3 4 Сполуки формули (I), де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 6-окса-1-аза-спіро[3.3]гептил, діалкілоксазолідиніл, діалкілморфолініл, діалкілпіролідиніл, (діалкіл)(оксо)піперазиніл, (гідроксил)(алкіл)піролідиніл, 2-окса-5-аза-спіро[3.4]октил, алкілкарбоніламінопіролідиніл, діалкілпіперидиніл, триалкіл-6-аза-біцикло[3.2.1.]октил, алкілоксіалкілпіролідиніл, (гало)(гідроксіалкіл)піролідиніл, (діалкіл)(оксо)імідазоліл, 4-азаспіро[2.4]гептил, (діалкіл)(оксо)піролідиніл-піперидиніл, 2-аза-біцикло[2.2.1]гептил, (амінокарбоніл)(гало)піролідиніл, (гідроксил)(алкіл)піперидиніл, 2-тіа-5-аза-біцикло[2.2.1]гептил, фенілалкіл-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептил, (феніл)(алкіл)піперидиніл, 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептил, (гідроксил)(діалкіл)піперидиніл, (алкоксикарбоніл)(феніл)піперидиніл, 6 гексагідро-фуро[2,3-c]піроліл, 2,2-діоксо-2λ -тіа-6-аза-спіро[3.3]гептил, (алкоксикарбоніл)-1,8діаза-спіро[4.5]децил, (амінокарбоніл)(діалкіл)піролідиніл, (амінокарбоніл)(гідроксил)піролідиніл, гідрокси-1-окса-7-аза-спіро[4.4]ноніл, гідрокси-5-окса-2-аза-спіро[3.4]октил, 8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-аза-біцикло[3.2.1]октил, амінокарбонілпіперидиніл, 5 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амінокарбонілтіоморфолініл, амінокарбонілтіазолідиніл, 5-окса-2-аза-спіро[3.4]октил, 1-окса-7аза-спіро[4.4]ноніл, 5-аза-спіро[3.4]октил, галоазетидиніл, гало-5-аза-спіро[2.4]гептил, 5-азаспіро[2.4]гептил, циклоалкілалкілпіперазиніл, алкоксикарбоніл-3-аза-біцикло[3.1.0]гексил, фенілалкоксикарбонілпіперазиніл, карбокси-3-аза-біцикло[3.1.0]гексил, 1,8-діаза6 спіро[4.5]децил, амінокарбонілпіролідиніл, амінокарбоніл-1,1-діоксо-1λ -тіазолідиніл, 4 амінокарбоніл-1-оксо-1λ -тіазолідиніл, тетрафторпіролідиніл, (діалкіл)(амінокарбоніл)тіазолідиніл, (амінокарбоніл)(гало)піролідиніл, (амінокарбоніл)-1-оксо1,3-тіазолідиніл, (амінокарбоніл)-1,1-діоксо-1,3-тіазолідиніл, (амінокарбоніл)(гідроксил)(алкіл)піролідиніл, (амінокарбоніл)-5-аза-спіро[2.4]гептил, (гідроксигалоалкіл)піролідиніл, (галоалкіл)(гідроксіалкіл)піролідиніл, (галоалкіл)(гідроксил)піролідиніл, (галоалкіл)(гідроксил)азетидиніл, 1,3,3a, 4,6,6aгексагідрофуро[3,4-c]піроліл, (гало)(гідроксіалкіл)азетидиніл або (гало)(алкіл)азетидиніл; і 3 4 Сполуки формули (I), де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 6-окса-1-аза-спіро[3.3]гептил, діалкілоксазолідиніл, діалкілморфолініл, діалкілпіролідиніл, (діалкіл)(оксо)піперазиніл, (гідроксил)(алкіл)піролідиніл, 2-окса-5-аза-спіро[3.4]октил, алкілкарбоніламінопіролідиніл, діалкілпіперидиніл, триалкіл-6-аза-біцикло[3.2.1.]октил, алкілоксіалкілпіролідиніл, (гало)(гідроксіалкіл)піролідиніл, (діалкіл)(оксо)імідазоліл, 4-азаспіро[2.4]гептил, (діалкіл)(оксо)піролідиніл-піперидиніл, 2-аза-біцикло[2.2.1]гептил, (амінокарбоніл)(гало)піролідиніл, (гідроксил)(алкіл)піперидиніл, 2-тіа-5-аза-біцикло[2.2.1]гептил, фенілалкіл-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептил, (феніл)(алкіл)піперидиніл, 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептил, (гідроксил)(діалкіл)піперидиніл, (алкоксикарбоніл)(феніл)піперидиніл, 6 гексагідро-фуро[2,3-c]піроліл, 2,2-діоксо-2λ -тіа-6-аза-спіро[3.3]гептил, (алкоксикарбоніл)-1,8діаза-спіро[4.5]децил, (амінокарбоніл)(діалкіл)піролідиніл, (амінокарбоніл)(гідроксил)піролідиніл, гідрокси-1-окса-7-аза-спіро[4.4]ноніл, гідрокси-5-окса-2-аза-спіро[3.4]октил, 8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-аза-біцикло[3.2.1]октил, амінокарбонілпіперидиніл, амінокарбонілтіоморфолініл, амінокарбонілтіазолідиніл, 5-окса-2-аза-спіро[3.4]октил, 1-окса-7аза-спіро[4.4]ноніл, 5-аза-спіро[3.4]октил, галоазетидиніл, гало-5-аза-спіро[2.4]гептил, 5-азаспіро[2.4]гептил, циклоалкілалкілпіперазиніл, алкоксикарбоніл-3-аза-біцикло[3.1.0]гексил, фенілалкоксикарбонілпіперазиніл, карбокси-3-аза-біцикло[3.1.0]гексил, 1,8-діаза6 спіро[4.5]децил, амінокарбонілпіролідиніл, амінокарбоніл-1,1-діоксо-1λ -тіазолідиніл, 4 амінокарбоніл-1-оксо-1λ -тіазолідиніл, тетрафторпіролідиніл або (діалкіл)(амінокарбоніл)тіазолідиніл. Крім того, винахід належить до сполуки, вибраної з: трет-Бутил-метил-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбонової кислоти; Диметиламіду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; трет-Бутил-метил-аміду 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонової кислоти; трет-Бутил-метил-аміду 5-циклопропіл-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)-піридин-2карбонової кислоти; трет-Бутил-метил-аміду 5-циклопропіл-6-(4-фтор-бензил)-піридин-2-карбонової кислоти; трет-Бутил-метил-аміду 5-циклопропіл-6-(2-метил-пропан-1-сульфоніл)-піридин-2карбонової кислоти; трет-Бутил-етил-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбонової кислоти; Діізопропіламіду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; (2-Метокси-1,1-диметил-етил)-метил-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(6-окса-1-азаспіро[3.3]гепт-1-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-іл)-метанону; 2-{[6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-метил-аміно}-2метил-пропілового ефіру 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбонової кислоти; трет-Бутил-метил-аміду 5-циклопропіл-6-(2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-піридин-2карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(4,4-диметил-оксазолідин3-іл)-метанону; 6 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трет-Бутил-метил-аміду 6-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)-5-трифторметил-піридин-2карбонової кислоти; Метил-(1-трифторметил-циклопропіл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(3,3-диметил-морфолін-4іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(2,2-диметил-піролідин-1іл)-метанону; (2-Гідрокси-1,1-диметил-етил)-(2-метокси-етил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; трет-Бутил-(2-метокси-етил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; Етил-(1-трифторметил-циклопропіл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти; Бензил-(1-трифторметил-циклопропіл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; Етилового ефіру {трет-бутил-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбоніл]-аміно}-оцтової кислоти; {трет-Бутил-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-аміно}оцтової кислоти; Бензил-трет-бутил-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбонової кислоти; трет-Бутил-метилкарбамоїлметил-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти; трет-Бутил-диметилкарбамоїлметил-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти; 4-[6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-3,3-диметилпіперазин-2-ону; 4-[6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-3,3-діетилпіперазин-2-ону; [5-Циклопропіл-6-(2-метил-пропан-1-сульфоніл)-піридин-2-іл]-(2,2-диметил-піролідин-1-іл)метанону; [5-Циклопропіл-6-(2-метил-пропан-1-сульфоніл)-піридин-2-іл]-(4,4-диметил-оксазолідин-3іл)-метанону; [(S)-2-Циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-етил]-метил-аміду 6циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; [Циклопропіл-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-метил]-метил-аміду 5-циклопропіл-6(тетрагідро-піран-4-ілметокси)-піридин-2-карбонової кислоти; Метил-(3-метил-1-піридазин-3-іл-бутил)-аміду (+)-6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; трет-Бутил-карбамоїлметил-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; трет-Бутил-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(3-гідрокси-3-метилпіролідин-1-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(2-окса-5-азаспіро[3.4]окт-5-іл)-метанону; Етил-(2-метокси-етил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбонової кислоти; трет-Бутил-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; N-{1-[6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-піролідин-3іл}-ацетаміду; [5-Циклопропіл-6-(4-фтор-бензил)-піридин-2-іл]-(4,4-диметил-піперидин-1-іл)-метанону; [5-Циклопропіл-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)-піридин-2-іл]-(4,4-диметил-піперидин-1-іл)метанону; [5-Циклопропіл-6-(4-фтор-бензил)-піридин-2-іл]-(4,4-диметил-оксазолідин-3-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-((1S, 5R)-1,3,3-триметил6-аза-біцикло[3.2.1]окт-6-іл)-метанону; 7 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-((R)-2-метоксиметилпіролідин-1-іл)-метанону; (6-Хлор-5-циклопропілметокси-піридин-2-іл)-(2,2-диметил-піролідин-1-іл)-метанону; (6-Циклопропілметокси-5-трифторметокси-піридин-2-іл)-(4,4-диметил-оксазолідин-3-іл)метанону; (6-Хлор-5-циклопропілметокси-піридин-2-іл)-(4,4-диметил-оксазолідин-3-іл)-метанону; (1-Ацетил-піперидин-4-іл)-циклопропіл-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; 6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-N-форміл-N-метилпіридин-2карбоксаміду; Метил-феніл-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-((S)-4,4-дифтор-2гідроксиметил-піролідин-1-іл)-метанону; (1,4-Диметил-1H-піразол-3-іл)-метил-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-піридин-2-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(2,2-диметил-морфолін-4іл)-метанону; (R)-2-трет-Бутил-1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]3-метил-імідазолідин-4-ону; (4-Аза-спіро[2.4]гепт-4-іл)-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]метанону; 3-{1-[6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-піперидин-4іл}-5,5-диметил-піролідин-2-ону; (1S, 4R)-2-Аза-біцикло[2.2.1]гепт-2-іл-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-іл]-метанону; Аміду (S)-1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-4,4дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(1S, 4S)-2-тіа-5-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-іл-метанону; ((1S, 4S)-5-Бензил-2,5-діаза-біцикло[2.2.1]гепт-2-іл)-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(2-метил-3-фенілпіперидин-1-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(1S, 4S)-2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-іл-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2-диметилпіперидин-1-іл)-метанону; Етилового ефіру 1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]2-феніл-піперидин-3-карбонової кислоти; Аміду (S)-1-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-4,4-дифтор-піролідин2-карбонової кислоти; Аміду (2S, 4S)-1-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-4-фторпіролідин-2-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(гексагідро-фуро[2,3c]пірол-5-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(2,2-діоксо-2λ6-тіа-6-азаспіро[3.3]гепт-6-іл)-метанону; трет-Бутил-(2-карбамоїл-етил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти; Аміду (S)-1-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; трет-Бутилового ефіру 1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбоніл]-1,8-діаза-спіро[4.5]декан-8-карбонової кислоти; Аміду (S)-1-{5-циклопропіл-6-[(R, S)-1-(тетрагідро-фуран-2-іл)метокси]-піридин-2-карбоніл}4,4-дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти; Аміду (S)-1-[5-циклопропіл-6-(4-фтор-бензил)-піридин-2-карбоніл]-4,4-дифтор-піролідин-2карбонової кислоти; 8 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Аміду (+)-1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-4,4диметил-піролідин-2-карбонової кислоти; Аміду (-)-1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-4,4диметил-піролідин-2-карбонової кислоти; Аміду (2S, 4S)-1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-4гідрокси-піролідин-2-карбонової кислоти; Аміду (2S, 4S)-1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-4фтор-піролідин-2-карбонової кислоти; Циклопропіл-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(3-гідрокси-1-окса-7-азаспіро[4.4]нон-7-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(7-гідрокси-5-окса-2-азаспіро[3.4]окт-2-іл)-метанону; [5-Циклопропіл-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-піридин-2-іл]-(2,2-диметил-піролідин-1-іл)метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(1S, 5R)-8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(1R, 5S)-3-окса-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8-іл-метанону; Аміду (R)-1-[5-циклопропіл-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-піридин-2-карбоніл]-4,4дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти; Аміду 1-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-піперидин-2-карбонової кислоти; Аміду 4-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-тіоморфолін-3-карбонової кислоти; Аміду 1-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-4,4-диметил-піролідин-2карбонової кислоти; Аміду (+)-1-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-піперидин-2карбонової кислоти; Аміду (-)-1-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-піперидин-2карбонової кислоти; Аміду (-)-4-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-тіоморфолін-3карбонової кислоти; Аміду (+)-1-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-4,4-диметилпіролідин-2-карбонової кислоти; Аміду (-)-1-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-4,4-диметил-піролідин2-карбонової кислоти; Аміду 3-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-тіазолідин-4-карбонової кислоти; Аміду (-)-3-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-тіазолідин-4карбонової кислоти; Аміду 1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-4,4диметил-піролідин-2-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(5-окса-2-азаспіро[3.4]окт-2-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(1-окса-7-азаспіро[4.4]нон-7-іл)-метанону; (5-Аза-спіро[3.4]окт-5-іл)-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(3,3-дифтор-азетидин-1іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(1,1-дифтор-5-азаспіро[2.4]гепт-5-іл)-метанону; (5-Аза-спіро[2.4]гепт-5-іл)-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]метанону; Циклопропілметил-метил-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин2-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)-метанону; 9 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Етилового ефіру 3-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]3-аза-біцикло[3.1.0]гексан-6-карбонової кислоти; Метилового ефіру 1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; Бензилового ефіру 4-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбоніл]-піперазин-1-карбонової кислоти; 3-[6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-6-карбонової кислоти; трет-Бутилового ефіру 1-[5-циклопропіл-6-(4-фтор-бензил)-піридин-2-карбоніл]-1,8-діазаспіро[4.5]декан-8-карбонової кислоти; Аміду (-)-3-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]тіазолідин-4-карбонової кислоти; [5-Циклопропіл-6-(4-фтор-бензил)-піридин-2-іл]-(1,8-діаза-спіро[4.5]дек-1-іл)-метанону; Аміду 1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-піролідин2-карбонової кислоти; Аміду (-)-3-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-1,1-діоксо-1λ6тіазолідин-4-карбонової кислоти; Аміду (1S, 4R)-3-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-1-оксо-1λ4тіазолідин-4-карбонової кислоти; Аміду (1R, 4S)-3-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-1-оксо-1λ4тіазолідин-4-карбонової кислоти; Аміду (+)-3-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-1,1-діоксо-1λ6тіазолідин-4-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(2,6-диметил-морфолін-4іл)-метанону; Аміду (R)-3-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-5,5диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти; Аміду (S)-1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-5,5диметил-піролідин-2-карбонової кислоти та Аміду 3-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-тіазолідин4-карбонової кислоти. Крім того, винахід зокрема належить до сполуки, вибраної з: (2S, 4R)-1-[5-Циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піридин-2-карбоніл]-4-фторпіролідин-2карбоксаміду; 3-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-1-оксо-1,3тіазолідин-4-карбоксаміду; 3-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-1,1-діоксо-1,3тіазолідин-4-карбоксаміду; (2S, 4R)-1-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-4фторпіролідин-2-карбоксаміду; (-)-3-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-1,1-діоксо-1,3тіазолідин-4-карбоксаміду; 3-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3-метоксіазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-1,1-діоксо-1,3тіазолідин-4-карбоксаміду; (2S)-1-[6-(Циклопропілметокси)-5-(1-гідроксициклобутил)піридин-2-карбоніл]-4,4дифторпіролідин-2-карбоксаміду; (2S)-1-[6-(Циклопропілметокси)-5-(1-фторциклобутил)піридин-2-карбоніл]-4,4дифторпіролідин-2-карбоксаміду; 3-[6-(Циклопропілметокси)-5-(1-гідроксициклобутил)піридин-2-карбоніл]-1,1-діоксо-1,3тіазолідин-4-карбоксаміду; (2S)-1-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-4-гідрокси-4метилпіролідин-2-карбоксаміду; 3-[6-(Циклопропілметокси)-5-(1-фторциклобутил)піридин-2-карбоніл]-1,1-діоксо-1,3тіазолідин-4-карбоксаміду; (2S)-1-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3-фтороксетан-3-іл)піридин-2-карбоніл]-4,4дифторпіролідин-2-карбоксаміду; 5-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-5азаспіро[2.4]гептан-6-карбоксаміду; 10 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-іл]-[3-(2,2,2-трифтор-1гідроксіетил)піролідин-1-іл]метанону; [6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-іл]-[3-(гідроксиметил)-3(трифторметил)піролідин-1-іл]метанону; [6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-іл]-[3-гідрокси-3(трифторметил)піролідин-1-іл]метанону; [6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-іл]-[3-гідрокси-3(трифторметил)азетидин-1-іл]метанону; (+)-(2S)-1-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-4гідрокси-4-метилпіролідин-2-карбоксаміду; [5-Циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піридин-2-іл]-[3-(2,2,2-трифтор-1гідроксіетил)піролідин-1-іл]метанону; [5-Циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піридин-2-іл]-[3-(гідроксиметил)-3(трифторметил)піролідин-1-іл]метанону; [5-Циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піридин-2-іл]-[3-гідрокси-3-(трифторметил)піролідин1-іл]метанону; [5-Циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піридин-2-іл]-[3-гідрокси-3-(трифторметил)азетидин1-іл]метанону; (6S)-5-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-5азаспіро[2.4]гептан-6-карбоксаміду; [(3aR, 6aS)-1,3,3a, 4,6,6a-Гексагідрофуро[3,4-c]пірол-5-іл]-[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-іл)піридин-2-іл]метанону; (2S)-1-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-6-(2-фторетокси)піридин-2-карбоніл]-4,4-дифторпіролідин-2-карбоксаміду; [6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-2-піридил]-[3-фтор-3(гідроксиметил)азетидин-1-іл]метанону; [6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-2-піридил]-(3-фтор-3-метил-азетидин1-іл)метанону; (3-Циклопропіл-3-фторазетидин-1-іл)-[6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-іл]метанону; (-)-5-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-5азаспіро[2.4]гептан-4-карбоксаміду та (+)-5-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-5азаспіро[2.4]гептан-4-карбоксаміду. Також винахід зокрема належить до сполуки, вибраної з: трет-Бутил-метил-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбонової кислоти; трет-Бутил-метил-аміду 5-циклопропіл-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)-піридин-2карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(4,4-диметил-оксазолідин3-іл)-метанону; Метил-(1-трифторметил-циклопропіл)-аміду 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(3,3-диметил-морфолін-4іл)-метанону; [5-Циклопропіл-6-(2-метил-пропан-1-сульфоніл)-піридин-2-іл]-(2,2-диметил-піролідин-1-іл)метанону; [5-Циклопропіл-6-(4-фтор-бензил)-піридин-2-іл]-(4,4-диметил-оксазолідин-3-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-((1S, 5R)-1,3,3-триметил6-аза-біцикло[3.2.1]окт-6-іл)-метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-((S)-4,4-дифтор-2гідроксиметил-піролідин-1-іл)-метанону; (4-Аза-спіро[2.4]гепт-4-іл)-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(1S, 4S)-2-тіа-5-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-іл-метанону; Аміду (S)-1-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-4,4-дифтор-піролідин2-карбонової кислоти; Аміду (-)-1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-4,4диметил-піролідин-2-карбонової кислоти; 11 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 (5-Аза-спіро[3.4]окт-5-іл)-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]метанону; [6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]-(1,1-дифтор-5-азаспіро[2.4]гепт-5-іл)-метанону; (5-Аза-спіро[2.4]гепт-5-іл)-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-іл]метанону; трет-Бутилового ефіру 1-[5-циклопропіл-6-(4-фтор-бензил)-піридин-2-карбоніл]-1,8-діазаспіро[4.5]декан-8-карбонової кислоти та Аміду (-)-3-(5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбоніл)-1,1-діоксо-1λ6тіазолідин-4-карбонової кислоти. Також винахід зокрема належить до сполуки, вибраної з: 3-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-1,1-діоксо-1,3тіазолідин-4-карбоксаміду; (-)-3-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-1,1-діоксо-1,3тіазолідин-4-карбоксаміду; (2S)-1-[6-(Циклопропілметокси)-5-(1-гідроксициклобутил)піридин-2-карбоніл]-4,4дифторпіролідин-2-карбоксаміду; (2S)-1-[6-(Циклопропілметокси)-5-(1-фторциклобутил)піридин-2-карбоніл]-4,4дифторпіролідин-2-карбоксаміду; (2S)-1-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-4-гідрокси-4метилпіролідин-2-карбоксаміду; 3-[6-(Циклопропілметокси)-5-(1-фторциклобутил)піридин-2-карбоніл]-1,1-діоксо-1,3тіазолідин-4-карбоксаміду та 5-[6-(Циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]-5азаспіро[2.4]гептан-6-карбоксаміду. Амід (S)-1-[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбоніл]-4,4дифтор-піролідин-2-карбонової кислоти є особливою сполукою формули (I). Сполуки за даним винаходом можна одержати, наприклад, згідно із загальними способами синтезу, описаними нижче. 1 4 1 4 На наступних схемах і описі R – R мають, якщо не вказано інше, значення R – R , як визначено вище. Дотримуючись способу згідно зі схемою 1, сполуку AA (X=Cl, Br, I, трифторметансульфонат; R" = H, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. rd New York 1999, 3 edition) можна використовувати як вихідну речовину. AA або наявна у продажу, або описана в літературі, або може бути синтезована кваліфікованим фахівцем в даній галузі техніки, або може бути синтезована, як описано на схемах 3 та 5, або як описано в експериментальному розділі. Схема 1 1 R M O O O X N O R' 2 1 AB R a N 1 R' O R b 2 R N OH 2 R R AA AC II 4 HN 3 R III b' 4 HN 3 R III O X N c' 2 R 40 OH R 1 O X N 3 R 2 R AE 12 R c O M 4 N AD R R 1 AB a' R 4 N N 3 R 2 R I R UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуку AC можна одержати з AA, зв'язуючи придатним чином заміщені арил, гетероарил або алкеніл металічні сполуки формули AB (M являє собою, наприклад, боронову кислоту B(OH)2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти) (стадія a), особливо арилборонову кислоту або ефір арилборонової кислоти, у присутності придатного каталізатора, зокрема паладієвого каталізатора, і особливо сумішей ацетату паладію (II) / трифенілфосфіну або хлориду паладію (II) – dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) комплексів, і основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил і диметоксіетан. Можливо алкеніл, що містить залишки 1 R , можна перетворити та відповідні алкільні споріднені сполуки AC, використовуючи умови, описані в літературі, такі як, наприклад, реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. Омилення ефіру загальної формули AC (R" ≠ H) способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки, використовуючи, наприклад, водний LiOH, NaOH або KOH в тетрагідрофурані / етанолі або іншому придатному розчиннику при температурі між 0 °C і температурою кипіння використовуваного розчинника, дає кислоту загальної формули II (стадія b). Сполуку I можна одержати з II і відповідного аміну формули III під час придатних реакцій утворення амідного зв'язку (стадія c). Ці реакції відомі в даній галузі техніки. Наприклад, можна використовувати для здійснення подібного перетворення зв'язуючі реагенти, подібні до N, N’карбоніл-діімідазолу (CDI), N, N’-дициклогексилкарбодііміду (DCC), 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду гідрохлориду (EDCI), 1-[біс(диметиламіно)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5b]піридинію-3-оксиду гексафторфосфату (HATU), 1-гідрокси-1,2,3-бензотриазолу (HOBT), Oбензотриазол-1-іл-N, N,N",N’-тетраметилуронію тетрафторборату (TBTU) і O-бензотриазол-N, N,N",N’-тетраметил-уронію-гексафтор-фосфату (HBTU). Придатним способом є застосування, наприклад, HBTU і основи, наприклад, N-метилморфоліну в інертному розчиннику, такому як наприклад диметилформамід, при кімнатній температурі. Альтернативно ефіри загальної формули AA (R" ≠ H) можна піддати омиленню способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки, - використовуючи, наприклад, водний LiOH, NaOH або KOH в тетрагідрофурані / етанолі або іншому придатному розчиннику при температурі між 0 °C і температурою кипіння використовуваного розчинника – щоб одержати кислоти загальної формули AD (стадія b"). Сполуки AE можна одержати з AD і відповідного аміну формули III під час придатних реакцій утворення амідного зв'язку (стадія c"). Ці реакції відомі в даній галузі техніки. Наприклад, для здійснення подібного перетворення можна використовувати зв'язуючі реагенти, подібні до N, N’карбоніл-діімідазолу (CDI), N, N’-дициклогексилкарбодііміду (DCC), 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду гідрохлориду (EDCI), 1-[біс(диметиламіно)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5b]піридинію-3-оксиду гексафторфосфату (HATU), 1-гідрокси-1,2,3-бензотриазолу (HOBT), Oбензотриазол-1-іл-N, N,N",N’-тетраметилуронію тетрафторборату (TBTU) і O-бензотриазол-N, N,N",N’-тетраметил-уронію-гексафтор-фосфату (HBTU). Придатним способом є застосування, наприклад, HBTU і основи, наприклад, N-метилморфоліну в інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, при кімнатній температурі. Сполуку I можна одержати з AE, зв'язуючи придатним чином заміщені арил, гетероарил або алкеніл металічні сполуки формули AB (M являє собою, наприклад, боронову кислоту B(OH) 2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти) (стадія a), особливо арилборонову кислоту або ефір арилборонової кислоти, у присутності придатного каталізатора, зокрема паладієвого каталізатора, і особливо сумішей ацетату паладію (II) / трифенілфосфіну або хлориду паладію (II) – dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) комплексів, і основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил і диметоксіетан. Можливо алкеніл, що містить залишки 1 R , можна перетворити на відповідні алкільні споріднені сполуки AE, використовуючи умови, описані в літературі, такі як, наприклад, реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. 3 4 Якщо один з R та R в амідах AE або I являє собою водень, алкілування до відповідних третинних амідів AE або I можна виконати, наприклад, під час перетворення вторинного аміду AE або I в його спряжену основу при обробці, наприклад, гідридом натрію в розчиннику, такому як ДМФА, і наступним алкілуванням, наприклад, з алкілгалогенідом, переважно, при температурі навколишнього середовища, або використовуючи будь-який інший придатний спосіб, відомий кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. 13 UA 114655 C2 5 10 15 20 Аміни III або наявні в продажу, або описані в літературі, або можуть бути синтезовані кваліфікованим фахівцем в даній галузі техніки, або як описано в експериментальному розділі. 3 4 Якщо одна з вихідних речовин, сполук формул AA, AB, AE (з одним з R та R рівним 3 4 водню), III або I (з одним з R та R рівним водню), містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то придатні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic rd Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можна видалити на наступній стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки. Якщо одна або більше сполук формул AA – AE, II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі під час кристалізації або під час розділення антиподів визначеними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі схемою 2, сполуку ВA (R" = H, метил, етил, ізопропіл, третбутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective rd Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можна використовувати як вихідну речовину. ВA або наявна в продажу, або описана в літературі, або може бути синтезована кваліфікованим фахівцем в даній галузі техніки. Схема 2 O O O O + R' R' N X N R' N O O O a b 2 2 2 R R R BA BB AA' 1 R H c BC 4 O 1 R 4 N N 3 R 2 R I 25 30 35 R HN 3 R III e R O 1 R O 1 N OH 2 R d N O R' 2 R R II BD Сполуку BB можна одержати з BA під час окислення з придатним окислювачем за умов, відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки (стадія a), наприклад, при обробці 3хлор-надбензойною кислотою в дихлорметані при температурі навколишнього середовища. Перетворення сполуки BB в 6-хлор або 6-бром-піколін AA" (X=Cl, Br) можна виконати, наприклад, обробкою фосфорил-трихлоридом або трибромідом або без додаткового розчинника, або в придатному розчиннику, такому як хлороформ, при температурі між 20 °C і температурою кипіння розчинника, або використовуючи інші умови, відомі в літературі (стадія b). 6-Хлор- або бром-піколін AA" (X=Cl, Br) можна перетворити на сполуку BD під час реакції з придатним чином заміщеним первинним або вторинним спиртом BC у присутності основи, наприклад, гідриду натрію, у присутності або відсутності інертного розчинника, наприклад, диметилформаміду, при температурі, що змінюється від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, особливо при кімнатній температурі (стадія c). 14 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 Сполуку BD можна, крім того, обробити до сполуки I під час: i) омилення (для сполук BD з R" ≠ H), як описано на стадії b схеми 1 (стадія d); ii) утворення амідного зв'язку, як описано на стадії c схеми 1 (стадія e). Альтернативно, сполуку AA" (R" = метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, rd John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можна: i) перетворити на її кислотну споріднену сполуку AA" (R" = H), як описано на стадії b схеми 1; ii) перетворити на відповідний амід при обробці аміном III, як описано на стадії c схеми 1; і iii) піддати взаємодії зі спиртом BC, як описано на стадії c, щоб одержати сполуку I. 3 4 Якщо один з R та R в аміді I являє собою водень, алкілування до відповідного третинного аміду I можна виконати, наприклад, під час перетворення вторинного аміду I на його спряжену основу при обробці, наприклад, гідридом натрію в розчиннику, такому як ДМФА, і наступним алкілуванням, наприклад, з алкілгалогенідом, переважно, при температурі навколишнього середовища, або використовуючи будь-який інший придатний спосіб, відомий кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. 3 4 Якщо одна з вихідних речовин, сполук формул BA, BC, III або I (з одним з R та R рівним водню), містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то придатні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. rd Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можна видалити на наступній стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки. Якщо одна або більше сполук формул BA – BD, AA", II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі під час кристалізації або під час розділення антиподів визначеними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі схемою 3, сполуку СA (R" = H, метил, етил, ізопропіл, третбутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective rd Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можна використовувати як вихідну речовину. СA або наявна в продажу (наприклад, для R" = метил: метиловий ефір 5-бром-6-хлор-піридин-2-карбонової кислоти CAN 1214353-79-3), або описана в літературі, або може бути синтезована кваліфікованим фахівцем в даній галузі техніки. Схема 3 15 UA 114655 C2 2 R O Cl N O R' M O CB Cl N a 2 Br R CA 1 R H AA'' b BC 4 O 1 R N O R' M R 2 O 1 R R M 4 N N 3 R Br CD CC 2 HN 3 R III c Br R R' O R CB a O 1 R N 2 R 4 N 3 R R I a CB O 1 R N O R' 2 R BD 5 10 15 20 25 Сполуку AA’’ можна одержати з CA, зв'язуючи придатним чином заміщені арил, гетероарил - + або алкеніл металічні сполуки формули CB (M являє собою, наприклад, трифторборат [BF3] K , боронову кислоту B(OH)2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти) (стадія a), наприклад калієву сіль органотрифторборату, у присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію (II) / бутил-1-адамантилфосфін, і основи, такої як карбонат цезію, в інертному розчиннику, такому як толуол, при температурі між 50 °C і температурою кипіння розчинника, або арилборонову кислоту або ефір арилборонової кислоти у присутності придатного каталізатора, зокрема паладієвого каталізатора, і особливо сумішей ацетату паладію (II) / трифенілфосфіну або хлориду паладію (II) – dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) комплексів, і основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметоксіетан. Можливо сполука CB також може являти собою амін або амід, який зв'язують з CA способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки, наприклад, використовуючи паладієвий каталізатор, такий як тріс(дибензиліденацетон)дипаладій / диметилбісдифеніл-фосфіноксантен, і основу, таку як карбонат цезію, в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, переважно, при температурі кипіння розчинника. Альтернативно, сполука CB також може являти собою сульфонамід, який піддають опосередкованій міддю (I) реакції з CA з утворенням AA’’, згідно зі способами, описаними в літературі, наприклад використовуючи іодид міді (I) і 1,3-ди(піридин-2-іл)пропан-1,3-діон у присутності основи, такої як карбонат калію, в розчиннику, такому як диметилформамід, при підвищеній температурі, переважно при 2 температурі кипіння розчинника. Можливо алкеніл, що містить залишки R , можна перетворити на відповідні алкільні споріднені сполуки AC, використовуючи умови, описані в літературі, такі як, наприклад, реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. Сполуку AA’’ можна додатково обробити до сполуки I під час: i) реакції зі сполукою BC з утворенням сполуки BD, як описано на стадії c схеми 2; ii) омилення, як описано на стадії b схеми 1; і iii) утворення амідного зв'язку, як описано на стадії c схеми 1. 16 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Крім того, сполуку CA можна перетворити на сполуку CC обробкою сполукою BC, як описано на стадії c схеми 2 (стадія b). Наступне перетворення сполуки CC на сполуку BD можна виконати, як вже було вказано для перетворення CA на AA’’ (стадія a). Сполуку BD можна, крім того, обробити до сполуки I під час: i) омилення, як описано на стадії b схеми 1; ii) утворення амідного зв'язку, як описано на стадії c схеми 1. Альтернативно, сполуку CC (R" = метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, rd John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можна: i) перетворити на її кислотну споріднену сполуку CC (R" = H), як описано на стадії b схеми 1; ii) перетворити на відповідний амід CD під час обробки аміном III, як описано на стадії c схеми 1; і iii) піддати взаємодії з CB, як описано на стадії a, щоб одержати сполуку I. 1 Крім того, сполуки формули I з R , що є алкілсульфонільним залишком, можна синтезувати, використовуючи наступну послідовність реакцій: i) реакція сполуки CA (наприклад для R" = H: 5бром-6-хлор-піридин-2-карбонова кислота; CAN 959958-25-9) з тіолом BC, що дає тіоефір CC, наприклад у присутності основи, такої як карбонат цезію, в розчиннику, такому як ДМСО, 1 переважно при температурі між 100 та 150 °C; ii) перетворення тіоефірів CC (R =S-Алкіл) на 1 відповідні сульфонільні споріднені сполуки CC (R =S(O)2-Алкіл), наприклад, використовуючи окислювач, такий як 3-хлорпероксибензойна кислота, в розчиннику, такому як дихлорметан, переважно при температурі навколишнього середовища; iii) перетворення сульфонільних похідних CC на сполуку BD, як вже було вказано для перетворення CA на AA’’ (стадія a); і iv) додаткова обробка до сульфонільного похідного I під час омилення, як описано на стадії b схеми 1, з наступним утворенням амідного зв'язку, як описано на стадії c схеми 1. Порядок реакцій в реакційній послідовності можна змінити. Крім того, сполуку I також можна синтезувати, використовуючи наступну послідовність реакцій: i) омилення сполуки CA (R" = метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, rd John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) до її кислотної спорідненої сполуки CC (R" = H), як описано на стадії b схеми 1; ii) перетворення до відповідного аміду під час обробки аміном III, як описано на стадії c схеми 1; iii) реакція зі сполукою CB, як описано на стадії a; і iv) реакція зі сполукою BC, як описано на стадії c. Можливо поміняти місцями стадію iii) і стадію iv). 3 4 Якщо один з R та R в амідах CD або I являє собою водень, алкілування до відповідних третинних амідів CD або I можна виконати, наприклад, під час перетворення вторинного аміду CD або I на його спряжену основу при обробці, наприклад, гідридом натрію в розчиннику, такому як ДМФА, і наступним алкілуванням, наприклад, з алкілгалогенідом, переважно при температурі навколишнього середовища, або використовуючи будь-який інший придатний спосіб, відомий кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. 3 4 Якщо одна з вихідних речовин, сполук формул CA, CB, CD (з одним з R та R рівним 3 4 водню), BC, III або I (з одним з R та R рівним водню), містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то придатні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic rd Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можна видалити на наступній стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки. Якщо одна або більше сполук формул CA, CB, BC або III містять хіральні центри, піколіни формули AA", BD і I можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі під час кристалізації або під час розділення антиподів визначеними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі схемою 4, сполуку СС (R" = H, метил, етил, ізопропіл, третбутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective rd Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можна використовувати як вихідну речовину. СС або наявна в продажу, або описана в літературі, або може бути синтезована способами, описаними на схемі 3, або іншими способами, відомими кваліфікованому фахівцюв даній галузі техніки. Схема 4 17 UA 114655 C2 2 R O 1 R N O M O CB R' 1 R N O a R' 2 Br R 2' R CC O BD DA 1 R c H b O BC 1 R N O R' 2 R O 1 R N O R' BD 2 R 5 10 15 20 25 30 35 BD Сполуку BD можна одержати з CС, зв'язуючи придатним чином заміщені арил, гетероарил - + або алкеніл металічні сполуки формули CB (M являє собою наприклад трифторборат [BF3] K , боронову кислоту B(OH)2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти) (стадія a), наприклад, калієву сіль органотрифторборату, у присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію (II) / бутил-1-адамантилфосфін, і основи, такої як карбонат цезію, в інертному розчиннику, такому як толуол, при температурі між 50 °C і температурою кипіння розчинника, або арилборонову кислоту або ефір арилборонової кислоти у присутності придатного каталізатора, зокрема паладієвого каталізатора, і особливо сумішей ацетату паладію (II) / трифенілфосфіну або хлориду паладію (II) – dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) комплексів, і основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил і 2 диметоксіетан. Можливо алкеніл, що містить залишки R , можна перетворити на відповідні алкільні споріднені сполуки BD, використовуючи умови, описані в літературі, такі як наприклад, реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. Альтернативно, сполуку CC можна перетворити на аміно похідні BD при обробці аміном BC, використовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки (стадія b), наприклад використовуючи активоване паладієм амінування з ацетатом паладію (II) / 2(дициклогексилфосфіно)біфенілом у присутності основи, такої як карбонат калію, в діоксані при нагріванні із зворотнім холодильником, або використовуючи тріс(дибензиліденацетон)дипаладій / рац-BINAP (2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил) у присутності основи, такої як карбонат цезію, в толуолі при 100 °C. 2" Більше того, сполуку CC можна піддати взаємодії з кетоном DA (R = алкіл, циклоалкіл або оксіоксетаніл), щоб одержати сполуку BD, дотримуючись способів, відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки, наприклад: i) обробка н-бутиллітієм в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі -78 °C; ii) додавання кетону DA або можливо іншого придатного електрофілу при температурі між -78 °C і температурою навколишнього середовища (стадія c). Крім того, сполуку BD можна обробити до сполуки I під час: i) омилення, як описано на стадії b схеми 1; ii) утворення амідного зв'язку, як описано на стадії c схеми 1. Якщо одна з вихідних речовин, сполук формул CC, CB, BC або DA, містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то придатні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in rd Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можна видалити на наступній стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки. 18 UA 114655 C2 5 10 Якщо одна або більше сполук формул CC, CB, BC або DA містять хіральні центри, піколіни формули BD можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі під час кристалізації або під час розділення антиподів визначеними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі схемою 5, сполуку GA (X=Cl, Br, I, трифторметансульфонат; R" = H, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. rd New York 1999, 3 edition) можна використовувати як вихідну речовину. GA або наявна в продажу, або описана в літературі, або може бути синтезована кваліфікованим фахівцем в даній галузі техніки. Схема 5 2 R O N O M O CB R' N O a O + N R' b 2 R X O O O X R' c 2 BA BB AA' 1 O R 4 N N 3 R 2 R 15 20 25 30 35 40 I R f M d AB 4 1 R' 2 R HN 3 R III O R R EA N R O 1 R O 1 N OH 2 R N e O R' 2 R R II AC Сполуку ВA можна одержати з ЕA, зв'язуючи придатним чином заміщені арил, гетероарил - + або алкеніл металічні сполуки формули CB (M являє собою, наприклад, трифторборат [BF3] K , боронову кислоту B(OH)2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти) (стадія a), наприклад, калієву сіль органотрифторборату, у присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію (II) / бутил-1-адамантилфосфін, і основи, такої як карбонат цезію, в інертному розчиннику, такому як толуол, при температурі між 50 °C і температурою кипіння розчинника, або арилборонову кислоту або ефір арилборонової кислоти у присутності придатного каталізатора, зокрема паладієвого каталізатора, і особливо сумішей ацетату паладію (II) / трифенілфосфіну або хлориду паладію (II) – dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) комплексів, і основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил і диметоксіетан. Можливо сполука CB також може являти собою амін або амід, який зв'язують з ЕA способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки, наприклад, використовуючи паладієвий каталізатор, такий як тріс(дибензиліденацетон)дипаладій / диметилбісдифеніл-фосфіноксантен, і основу, таку як карбонат цезію, в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, переважно при температурі кипіння розчинника. Можливо алкеніл, що містить 2 залишки R , можна перетворити на відповідні алкільні споріднені сполуки ВА, використовуючи умови, описані в літературі, такі як наприклад реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. Сполуку BB можна одержати з BA під час окислення з придатним окислювачем, як описано на стадії a схеми 2 (стадія b). Перетворення сполуки BB на 6-хлор- або 6-бром-піколін AA" (X=Cl, Br) можна виконати, як описано на стадії b схеми 2 (стадія c). Сполуку AC можна одержати з AA", зв'язуючи придатним чином заміщені арил, гетероарил або алкеніл металічні сполуки формули AB (M являє собою, наприклад, боронову кислоту 19 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 B(OH)2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти) (стадія a), особливо арилборонову кислоту або ефір арилборонової кислоти, у присутності придатного каталізатора, зокрема паладієвого каталізатора, і особливо сумішей ацетату паладію (II) / трифенілфосфіну або хлориду паладію (II) – dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) комплексів, і основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил і диметоксіетан. Можливо алкеніл, що містить залишки 1 R , можна перетворити на відповідні алкільні споріднені сполуки АС, використовуючи умови, описані в літературі, такі як, наприклад, реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. Сполуку AC можна додатково обробити до сполуки I під час: i) омилення, як описано на стадії b схеми 1 (стадія e); ii) утворення амідного зв'язку, як описано на стадії c схеми 1 (стадія f). 3 4 Якщо один з R та R в аміді I являє собою водень, алкілування до відповідного третинного аміду I можна виконати, наприклад, під час перетворення вторинного аміду I на його спряжену основу при обробці, наприклад, гідридом натрію в розчиннику, такому як ДМФА, і наступним алкілуванням, наприклад, з алкілгалогенідом, переважно при температурі навколишнього середовища, або використовуючи будь-який інший придатний спосіб, відомий кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. 3 4 Якщо одна з вихідних речовин, сполук формул EA, CB, AB, III або I (з одним з R та R рівним водню), містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то придатні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York rd 1999, 3 edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можна видалити на наступній стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки. Якщо одна або більше сполук формул EA, CB, BA, BB, AA", AB, AC, II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі під час кристалізації або під час розділення антиподів визначеними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі схемою 6, сполуку FA можна використовувати як вихідну речовину. FA або наявна в продажу, або описана в літературі, або може бути синтезована кваліфікованим фахівцем в даній галузі техніки. Схема 6 N O + N N N X b a 2 R FB N 2 R FC FD 1 R 4 O 1 R 2 R 40 N 4 N 3 R R OH c R 2 FA X 2 R O N N HN 3 R III e M d AB R O 1 R N OH 2 R I II Сполуку FB можна одержати з FA під час окислення з придатним окислювачем за умов, відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки (стадія a), наприклад, під час обробки 3хлор-надбензойною кислотою в дихлорметані при температурі навколишнього середовища. Перетворення сполуки FB на 6-хлор або 6-бром-сполуку FC (X=Cl, Br) можна виконати, наприклад, обробкою фосфорил-трихлоридом або трибромідом або без додаткового 20 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 розчинника, або в придатному розчиннику, такому як хлороформ, при температурі між 20 °C і температурою кипіння розчинника, або використовуючи інші умови, відомі в літературі (стадія b). Гідроліз сполуки FC дає піколін FD і може бути виконаний за кислотних або основних умов, відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки, наприклад, під час обробки водним розчином гідроксиду натрію при 100 °C (стадія c). Сполуку II можна одержати з FD, зв'язуючи придатним чином заміщені арил, гетероарил або алкеніл металічні сполуки формули AB (M являє собою, наприклад, боронову кислоту B(OH) 2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти) (стадія d), як описано на стадії d схеми 6. Можливо 1 алкеніл, що містить залишки R , можна перетворити на відповідні алкільні споріднені сполуки II, використовуючи умови, описані в літературі, такі як, наприклад, реакція гідрування при використанні газоподібного водню у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, особливо при температурі навколишнього середовища. У випадках, коли кислотна група сполуки FD не сумісна з умовами, що 1 використовуються для введення залишку R , придатні захисні групи, такі як ефірні захисні групи, наприклад, метиловий ефір, можуть бути введені до стадії d і видалені на наступній стадії синтезу. Введення і видалення захисної групи можна виконати придатними способами, відомими в даній галузі техніки (детальніше дивіться у T.W. Greene et al., Protective Groups in rd Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition). Подальше перетворення сполуки II на сполуку I можна здійснити, використовуючи умови утворення амідного зв'язку, як зображено на стадії c схеми 1 (стадія e). 3 4 Якщо один з R та R в аміді I являє собою водень, алкілування до відповідного третинного аміду I можна виконати, наприклад, під час перетворення вторинного аміду I на його спряжену основу при обробці, наприклад, гідридом натрію в розчиннику, такому як ДМФА, і наступним алкілуванням, наприклад, з алкілгалогенідом, переважно при температурі навколишнього середовища, або використовуючи будь-який інший придатний спосіб, відомий кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. 3 4 Якщо одна з вихідних речовин, сполук формул FA, AB, III або I (з одним з R та R рівним водню), містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то придатні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. rd Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можна видалити на наступній стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки. Якщо одна або більше сполук формул FA – FD, AB, II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі під час кристалізації або під час розділення антиподів визначеними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі схемою 7, наявний в продажу 5-бром-6-метил-піридин-21 карбонітрил GA (CAN 1173897-86-3) можна використовувати як вихідну речовину. На схемі 7 R 1" являє собою бензил або галобензил; R являє собою феніл або галофеніл. Схема 7 21 UA 114655 C2 2 R N N M CB a N b 2 R Br OH O + N N N c 2 2 R R GA GB N N GC GD d 4 O 1 R 4 N N 3 R 2 R I 5 10 15 20 25 30 35 40 R HN 3 R III R 1 R N g R 1' O R N OH f 2 R II N 1' M Y AB' N N e 2 2 R R GF GE Сполуку GB можна одержати з GA під час обробки сполукою CB (M являє собою, наприклад, - + трифторборат [BF3] K , боронову кислоту B(OH)2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти), як описано на стадії a схеми 5 (стадія a). Подальше перетворення GB на GC можна виконати під час окислення з придатним окислювачем, як описано на стадії a схеми 6 (стадія b). Перетворення N-оксиду GC на спирт GD можна здійснити за умов, добре відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки, наприклад, під час реакції з ангідридом трифтороцтової кислоти в розчиннику, такому як дихлорметан, переважно при температурі навколишнього середовища і наступній обробки основою, такою як гідроксид натрію (стадія c). Реакції перетворення спирту GD на сполуку GE, яка містить відхідну групу (Y=Cl, Br або інша придатна відхідна група), детально описані в літературі і відомі кваліфікованим фахівцям в даній галузі техніки (стадія d). Наприклад, спирт GD можна перетворити на сполуку GE з Y=Br під час реакції з тетрабромметаном і трифенілфосфіном в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі між 0 °C і температурою кипіння розчинника, переважно при 40 °C. Перетворення сполуки GE на сполуку GF можна, наприклад, виконати, зв'язуючи придатним чином заміщені арил металічні сполуки формули AB" (M являє собою, наприклад, боронову кислоту B(OH)2 або пінаколіновий ефір боронової кислоти), особливо арилборонову кислоту або ефір арилборонової кислоти, у присутності придатного каталізатора, зокрема паладієвого каталізатора, і особливо сумішей ацетату паладію (II) / трифенілфосфіну або хлориду паладію (II) – dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) комплексів, і основи, такої як триетиламін, карбонат цезію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан (стадія e). Нітрил GF можна гідролізувати до кислоти II, використовуючи спосіб, описаний на стадії c схеми 6 (стадія f). Подальше перетворення сполуки II на сполуку I можна здійснити, використовуючи умови утворення амідного зв'язку, як зображено на стадії c схеми 1 (стадія e). 3 4 Якщо один з R та R в аміді I являє собою водень, алкілування до відповідного третинного аміду I можна виконати, наприклад, під час перетворення вторинного аміду I на його спряжену основу при обробці, наприклад, гідридом натрію в розчиннику, такому як ДМФА, і наступним алкілуванням, наприклад, з алкілгалогенідом, переважно при температурі навколишнього середовища, або використовуючи будь-який інший придатний спосіб, відомий кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. 3 4 Якщо одна з вихідних речовин, сполук формул GA, CB, AB", III або I (з одним з R та R рівним водню), містить одну або більше функціональних груп, які не стійкі або реакційноздатні за умов однієї або більше стадій реакції, то придатні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York rd 1999, 3 edition) можна ввести перед вирішальною стадією, використовуючи способи, добре 22 UA 114655 C2 5 10 відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можна видалити на наступній стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки. Якщо одна або більше сполук формул GA – GF, CB, AB", II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можна одержати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі під час кристалізації або під час розділення антиподів визначеними хроматографічними способами, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент. Також винахід належить до способу одержання сполуки формули (I), який включає одну з наступних стадій, згідно з яким: (a) здійснюють взаємодію сполуки формули (A) O 1 R N OH 2 R 15 (A) 3 4 у присутності NHR R , що утворює амідний зв'язок зв'язуючої речовини і основи; або (b) здійснюють взаємодію сполуки формули (B) O R R 20 25 30 35 40 45 1 N N H R 3 2 (B) 4 зі сполукою формули R -X; 1 4 де R – R є такими, як визначено вище, і X являє собою відхідну групу. X являє собою наприклад Cl, Br або I. X може бути будь-якою іншою придатною відхідною групою, відомою кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. 3 4 Сполуки формули (A) або NHR R можуть містити функціональні групи, які заважають процесам зв'язування, описаним для стадії амідного зв'язування. В цьому випадку зрозуміло, 3 4 що (A) або NHR R необхідно придатним чином захистити способами, відомими в даній галузі техніки, перед здійсненням процесу амідного зв'язування, і необхідно видалити захисні групи у сполук після стадії зв'язування способами, відомими в даній галузі техніки, щоб одержати сполуки формули (I). Придатними зв'язуючими речовинами є наприклад, N, N’-карбонілдіімідазол (CDI), N, N’дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI), 1-[біс(диметиламіно)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]піридинію-3-оксиду гексафторфосфат (HATU), 1-гідрокси-1,2,3-бензотриазол (HOBT), O-бензотриазол-1-іл-N, N,N",N’-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU) або O-бензотриазол-N, N,N",N’-тетраметилуронію-гексафтор-фосфат (HBTU). Особливою зв'язуючою речовиною є HBTU. Приклади придатних основ включають триетиламін, діізопропілетиламін і особливо Nметилморфолін. Температурою реакції є, наприклад, кімнатна температура. Придатний спосіб полягає в тому, щоб застосовувати, наприклад, HBTU і основу, наприклад, N-метилморфолін, в інертному розчиннику, такому як наприклад диметилформамід, зокрема при кімнатній температурі. Також винахід зокрема належить до: Застосування сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової дегенерації макули, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії, цукрового діабету, запалення, запальної хвороби кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантату, хронічної нефропатії алотрансплантату, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарду, інфаркту міокарду, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, підвищеної температури при гінгівіті, цирозі або пухлин печінки, регуляції кісткової 23 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 маси, нейродегенерації, бокового аміотрофічного склерозу, інсульту, транзиторного ішемічного нападу або увеїту; Застосування сполуки згідно з формулою (I) для одержання ліків для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової дегенерації макули, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії, цукрового діабету, запалення, запальної хвороби кишечнику, ішемічнореперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантату, хронічної нефропатії алотрансплантату, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарду, інфаркту міокарду, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, підвищеної температури при гінгівіті, цирозі або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бокового аміотрофічного склерозу, інсульту, транзиторного ішемічного нападу або увеїту; Сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової дегенерації макули, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії, цукрового діабету, запалення, запальної хвороби кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантату, хронічної нефропатії алотрансплантату, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарду, інфаркту міокарду, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, підвищеної температури при гінгівіті, цирозі або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бокового аміотрофічного склерозу, інсульту, транзиторного ішемічного нападу або увеїту; та Способу лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової дегенерації макули, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії, цукрового діабету, запалення, запальної хвороби кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантату, хронічної нефропатії алотрансплантату, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарду, інфаркту міокарду, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, підвищеної температури при гінгівіті, цирозі або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бокового аміотрофічного склерозу, інсульту, транзиторного ішемічного нападу або увеїту, згідно з яким вводять ефективну кількість сполуки формули (I) пацієнту, який потребує цього. Особливо винахід належить до сполуки формули (I) для лікування або профілактики ішемії, реперфузійного пошкодження, фіброзу печінки або фіброзу нирки, зокрема ішемії або реперфузійного пошкодження. Крім того, винахід особливо належить до сполуки формули (I) для лікування або профілактики діабетичної ретинопатії, оклюзії вени сітківки або увеїту. Додатково винахід належить до сполуки формули (I), виготовленої згідно зі способом за винаходом. Згідно з іншим втіленням винаходу запропонована фармацевтична композиція або ліки, що містять сполуку за винаходом і терапевтично інертний носій, розріджувач або ексципієнт, а також спосіб застосування сполук за винаходом для одержання такої композиції і ліків. В одному прикладі сполуку формули (I) можна розробити, змішуючи при температурі навколишнього середовища при відповідному pH і при необхідному ступені чистоти з фізіологічно прийнятими носіями, тобто носіями, які нетоксичні до реципієнтів при дозах і концентраціях, що використовуються в галеновій формі введення. pH препарату залежить головним чином від особливого застосування і концентрації сполуки, але переважно змінюється від приблизно 3 до приблизно 8. В одному прикладі сполуку формули (I) розробляють в ацетатному буфері при pH 5. В іншому втіленні сполука формули (I) стерильна. Сполуку можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованого препарату або у вигляді водного розчину. Композиції розроблені, дозовані і введені способом відповідно до належної медичної практики. Чинники, що розглядаються в зв'язку з цим, включають конкретне захворювання, що піддається лікуванню, конкретного ссавця, що піддається лікуванню, клінічний стан окремого пацієнта, причину захворювання, місце доставки речовини, спосіб введення, планування введення та інші чинники, відомі лікарям-терапевтам. 24 UA 114655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Сполуки за винаходом можна вводити будь-яким придатним способом, включаючи пероральне, місцеве (включаючи букальне і під'язичне), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньочеревинне, внутрішньолегеневе, внутрішньошкірне, інтратекальне та епідуральне, і інтраназальне, і за необхідності для місцевого лікування внутрішньовогнищеве введення. Парентеральні вливання включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартериальне, внутрішньочеревинне або підшкірне введення. Сполуки за винаходом можна вводити зокрема у склоподібне тіло. Сполуки за даним винаходом можна вводити в будь-який зручній формі введення, наприклад, таблетки, порошки, капсули, розчини, дисперсії, суспензії, сиропи, спреї, супозиторії, гелі, емульсії, пластирі тощо. Такі композиції можуть містити компоненти, загальноприйняті в фармацевтичних препаратах, наприклад, розріджувачі, носії, pH модифікаторі, підсолоджувачі, об'ємоутворюючі агенти і додаткові активні агенти. Звичайний препарат одержують, змішуючи сполуку за даним винаходом і носій або ексципієнт. Придатні носії та ексципієнти добре відомі кваліфікованим фахівцям в даній галузі техніки і описані детально, наприклад, у Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; та Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Також препарати можуть включати один або більше буферів, стабілізаторів, поверхнево-активних речовин, зволожуючих речовин, змащувальних речовин, емульгаторів, суспендуючих речовин, консервантів, антиоксидантів, покривних агентів, ковзних речовин, допоміжних речовин, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів, смакових речовин, розріджувачів та інших відомих домішок для одержання чудового представлення ліків (тобто сполуки за даним винаходом або фармацевтичної композиції) або допомоги у виробництві фармацевтичного продукту (тобто ліків). Тепер винахід буде проілюстрований наступними прикладами, які не мають обмежувальної властивості. Приклади Абревіатури BINAP=2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил; CAN = реєстраційний номер CAS; ДХМ = дихлорметан; ДІПЕА = N-етил-N-ізопропілпропан-2-амін; ДМФА = диметилформамід; ДМСО = диметилсульфоксид; dppf=1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен; ЕІ = електрона іонізація; ЕСІ = електроспрей; EtOAc = етилацетат; ВЕРХ = РХ = високоефективна рідинна хроматографія; mCPBA = мета-хлорпероксибензойна кислота; МС = мас-спектрометрія; ЯМР = ядерний магнітний резонанс; TBTU=O-(бензотриазол-1-іл)-N, N,N",N’-тетраметил-уронію-тетрафторборат; ТБМЕ = метил-трет-бутиловий ефір, TEMPO = (2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)оксиданіл; ТГФ = тетрагідрофуран; ТШХ = тонкошарова хроматографія. Приклад 1 трет-Бутил-метил-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбонової кислоти a) Метиловий ефір 6-хлор-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти O Cl N O F 45 50 N F В атмосфері азоту суміш метилового ефіру 5-бром-6-хлор-піридин-2-карбонової кислоти (приклад 3 a, 2 г, 8 ммоль), 3,3-дифторазетидину гідрохлориду (CAN 288315-03-7, 1 г, 8 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладію (CAN 51364-51-3, 0,16 г, 0,16 ммоль), (R)-(+)-2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилу (CAN 76189-55-4, 0,19 г, 0,32 ммоль) і карбонату цезію (3,9 г, 12 ммоль) в толуолі (50 мл) перемішували при 110 °C протягом ночі. Після концентрування залишок розділяли між водою (50 мл) та етилацетатом (40 мл), водну фазу екстрагували етилацетатом (2 × 40 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (40 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи залишок. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 20 г, 10 % етилацетату в петролейному ефірі), одержуючи намічену сполуку (0,44 г, 21 %) у вигляді світло+ жовтої твердої речовини; МС (ЕІ): m/e=263,0 [MH ]. b) 6-Циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонова кислота 25 UA 114655 C2 O O 10 OH N F 5 N F Гідрид натрію (0,29 г, 8,4 ммоль) додавали частинами до розчину циклопропілметанолу (CAN 2516-33-8, 0,36 г, 5 ммоль) в ДМФА (3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Метиловий ефір 6-хлор-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти (0,44 г, 1,68 ммоль) додавали до суміші та одержаний в результаті розчин перемішували при 110 °C протягом ночі. Після концентрування додавали до залишку воду (20 мл) і розчин підкислювали водним розчином гідрохлориду (6 н), потім екстрагували етилацетатом (2 × 20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи залишок. Залишок очищували за допомогою преп-ТШХ (елюючи 50 % етилацетатом у петролейному + ефірі), одержуючи намічену сполуку (0,07 г, 14 %); МС (ЕІ): m/e=285,1 [MH ]. c) трет-Бутил-метил-амід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2карбонової кислоти O O N N N F 15 20 25 F Розчин 6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піколінової кислоти (10 мг, 35 мкмоль), N, 2-диметилпропан-2-аміну (CAN 94896-77-2, 3,68 мг, 42,2 мкмоль), 1гідроксибензотриазолу гідрату (11 мг, 70 мкмоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлориду (12 мг, 70 мкмоль) і ДІПЕА (18,2 мг, 24 мкл, 141 мкмоль) в ДМФА (157 мкл) перемішували протягом 2 днів при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали в льодяну воду / 1 н HCl (20 мл), екстрагували EtOAc (2 × 30 мл) і промивали льодяною водою / сольовим розчином (20 мл). Органічні шари обєднували, сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі, одержуючи 24 мг жовтого масла, яке очищували за допомогою ТШХ (силікагель, гептан / EtOAc 1:1, елюювання ДХМ / EtOAc 1:1), одержуючи вказану в заголовку + сполуку (11 мг, 89 %) у вигляді світло-жовтого масла; МС (ЕІ): m/e=354,5 [MH ]. Приклад 2 Диметиламід 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-іл)-піридин-2-карбонової кислоти O O F 30 35 N N N F За аналогією зі способом, описаним у прикладі 47 b), 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-піридин-2-карбонову кислоту (приклад 1 b)) піддавали взаємодії з диметиламіну гідрохлоридом (CAN 506-59-2) у присутності TBTU і ДІПЕА, одержуючи вказану в заголовку + сполуку у вигляді світло-жовтого масла; МС (ЕІ): m/e=312,4 [MH ]. Приклад 3 трет-Бутил-метил-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонової кислоти a) Метиловий ефір 5-бром-6-хлор-піридин-2-карбонової кислоти 26 UA 114655 C2 O Cl 5 10 N O Br Суміш метилового ефіру 5-бром-піридин-2-карбонової кислоти (CAN 29682-15-3, 50 г, 0,23 моль) і m-CPBA (CAN 937-14-4, 80 г, 0,46 моль) в 400 мл безводного метиленхлориду нагрівали до 60ºС протягом 20 годин. Після цього суміш гасили насиченим розчином сульфіту натрію та екстрагували етилацетатом (2 × 200 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (2 × 200 мл) і випарювали досуха. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 300 г, елюючи 15 % етилацетатом у петролейному ефірі), одержуючи коричневе масло. Коричневе масло, 5-бром-2-(метоксикарбоніл)піридину 1-оксид (30 г, 0,13 моль), додавали до фосфорилтрихлориду (CAN 10025-87-3, 80 мл) при 0 °C протягом 1 години, потім суміш нагрівали до 95 °C протягом 1 години. Після того, як суміш випарювали досуха, залишок розчиняли у воді (50 мл), екстрагували етилацетатом (3 × 50 мл) і органічний шар випарювали досуха, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (19 г, 59 %); МС (ЕІ): m/e=249,9 + [MH ]. b) 5-Бром-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонова кислота O N O 15 20 OH Br Гідрид натрію (4,83 г, 0,12 моль) додавали до циклопропанметанолу (CAN 2516-33-8, 30 г) при 0 °C і суміш перемішували при 0 °C протягом 1 години. Потім до суміші додавали метиловий ефір 5-бром-6-хлор-піридин-2-карбонової кислоти (3 г, 12,75 ммоль). Одержаний розчин нагрівали до 90 °C протягом 2 годин. Потім суміш випарювали досуха, залишок розчиняли в 40 мл води і доводили до pH=4 з хлористоводневою кислотою (3 н), та екстрагували етилацетатом (3 × 30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (2 × 30 мл) і сольовим розчином (2 × 50 мл), потім випарювали досуха, одержуючи продукт у вигляді + білої твердої речовини (2,5 г, 76,7 %); МС (ЕІ): m/e=272,0 [MH ]. c) 5-Циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонова кислота O N O 25 30 35 OH Суміш 5-бром-6-(циклопропілметокси)-піридин-2-карбонової кислоти (1,5 г, 5,5 ммоль), циклопропілборонової кислоти (CAN 411235-57-9, 0,57 г, 7 ммоль), діацетату паладію (CAN 3375-31-3, 62 мг, 0,28 ммоль), трициклогексилфосфіну (CAN 2622-14-2, 154 мг, 0,1 ммоль) і фосфату калію (4,1 г, 19 ммоль) в толуолі / воді (20/1 об/об, 30 мл) нагрівали до 100 °C протягом ночі. Після цього суміш випарювали досуха, розчиняли в 30 мл води, екстрагували етилацетатом (30 мл) і органічний шар зливали. Водний шар доводили до pH=3 та екстрагували етилацетатом (2 × 30 мл), цей органічний шар промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, потім випарювали досуха. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 10 г, елюючи 15 % етилацетатом у петролейному ефірі), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,96 г, 75 %) у + вигляді білої твердої речовини; МС (РХ/МС): 234,1 [MH ]. d) трет-Бутил-метил-амід 5-циклопропіл-6-циклопропілметокси-піридин-2-карбонової кислоти O O 40 N N За аналогією зі способом, описаним у прикладі 47 b), 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонову кислоту піддавали взаємодії з N, 2-диметилпропан-2-аміном (CAN 94896 27 UA 114655 C2 5 77-2) у присутності TBTU і ДІПЕА, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді + безбарвного масла; МС (ЕІ): m/e=303,4 [MH ]. Приклад 4 трет-Бутил-метил-амід 5-циклопропіл-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)-піридин-2карбонової кислоти a) 5-Бром-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)-піридин-2-карбонова кислота O O O 10 15 N Br 5-Бром-6-хлорпіколінову кислоту (200 мг, 846 мкмоль; CAN 959958-25-9) і подрібнений гідроксид калію (190 мг, 3,38 ммоль) об'єднували з ДМСО (1,93 мл), одержуючи безбарвний розчин, який перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім додавали тетрагідро-2-фуранметанол (130 мг, 123 мкл, 1,27 ммоль, CAN 97-99-4) і продовжували перемішувати протягом 1 дня при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали в суміш льодяної води і 1 M NaOH та екстрагували третбутилметиловим ефіром (2 × 25 мл), і промивали льодяною водою / сольовим розчином. Водні фази об'єднували, підкислювали льодом / 1 н HCl та екстрагували ізопропілацетатом (2 × 30 мл). Органічні шари промивали льодяною водою / сольовим розчином (2 × 30 мл), сушили з Na2SO4 і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (254 мг, 99 %) у вигляді світло-коричневого масла; МС (ЕСІ): 301,8 [M-H] . b) 5-Циклопропіл-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)-піридин-2-карбонова кислота O O O 20 25 30 35 OH N OH Ацетат паладію (II) (1,19 мг, 5,3 мкмоль), бутилбіс(трицикло[3.3.1.13,7]дек-1-іл)-фосфін (2,85 мг, 7,94 мкмоль, CAN 321921-71-5), циклопропілтрифторборат калію (39,6 мг, 267 мкмоль) і карбонат цезію (259 мг, 794 мкмоль) об'єднували, одержуючи білу тверду речовину. До цієї твердої речовини додавали дегазований розчин 5-бром-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти (80 мг, 265 мкмоль) в толуолі (2,02 мл) / воді (224 мкл) через гумову прокладку. Реакційну суміш нагрівали до 120 °C і перемішували протягом 20 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розріджували водою (2 мл), виливали в 20 мл льодяної води / сольового розчину / 1 н HCl, екстрагували ізопропілацетатом (2 × 40 мл) і промивали 20 мл льодяної води / сольового розчину. Органічні шари сушили з Na2SO4 і концентрували у вакуумі, одержуючи світло-коричневий маслянистий залишок, який очищували за допомогою препаративної ТШХ (силікагель, 2,0 мм, ДХМ / MeOH, 49:1). Вказану в заголовку сполуку (25 мг, 36 %) виділяли у вигляді світло-жовтої рідини; МС (ЕСІ): 262,0 [M-H] . c) трет-Бутил-метил-амід 5-циклопропіл-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)-піридин-2карбонової кислоти O O O NN За аналогією зі способом, описаним у прикладі 47 b), 5-циклопропіл-6-(тетрагідро-фуран-2ілметокси)-піридин-2-карбонову кислоту піддавали взаємодії з N, 2-диметилпропан-2-аміном 28