Заміщені фенокситіазолідиндіони як модулятори a-рецептора естрогену

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І): R2 O O O R3 R1 HN X R4 , (I) способів одержання цих сполук, композицій, проміжних сполук і їх похідних для лікування стану, включаючи, але не обмежуючи цим, анкілозуючий спондиліт, атеросклероз, артрит (такий як UA 98485 C2 ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (12) UA 98485 C2 ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, дитячий артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит), захворювання, пов'язані з кістами (включаючи захворювання, пов'язані з кісткоутворенням), рак молочної залози (включаючи захворювання, що не відповідають на антиестрогенну терапію), серцево-судинні розлади, захворювання, пов'язані з хрящами (такі як ушкодження/втрата хрящів, дегенерація хряща і захворювання, пов'язані з утворенням хрящів), хондродисплазію, хондросаркому, хронічну травму спини, хронічний бронхіт, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічне обструктивне захворювання легень, діабет, розлади енергетичного гомеостазу, подагру, псевдоподагру, розлади ліпідного обміну, метаболічний синдром, множинну мієлому, ожиріння, остеоартрит, неповний остеогенез, остеолітичний кістковий метастаз, остеомаляцію, остеопороз, хворобу Педжета, захворювання періодонта, ревматичну поліміалгію, синдром Рейтера, тунельний синдром, гіперглікемію, підвищений рівень глюкози в крові і резистентність до інсуліну. UA 98485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується деяких нових сполук, способів одержання сполук, композицій, проміжних сполук і їх похідних для лікування станів, таких як рак, артрит, запальне захворювання дихальних шляхів і метаболічні розлади. Більш конкретно, сполуки за даним винаходом являють собою модулятори альфа-рецептора естрогену (ERR-), застосовувані для лікування, поліпшення, ослаблення або інгібування розвитку хворобливих станів, розладів і станів, опосередкованих активністю ERR-. Ядерні рецептори є членами суперсімейства факторів транскрипції. Члени цього сімейства мають загальні для них структурні елементи і регулюють широкий ряд біологічних ефектів (Olefsky, J. М, J. Biol. Chem. 2001, 276(40), 36863-36864). Ліганди активують або пригнічують ці фактори транскрипції, які контролюють гени, що беруть участь у метаболізмі, диференціації і репродукції (Laudet, V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks. 2002, San Diego: Academic Press). В даний час, у проекті геному людини ідентифіковано близько 48 членів для цього сімейства, і для близько 28 з них були ідентифіковані споріднені ліганди (Giguere, V. Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725). Це сімейство білків складається з модульних структурних доменів, які можуть бути взаємозамінними серед членів цього сімейства без втрати функції. Типовий ядерний рецептор містить гіперваріабельний N-кінець, консервативний ДНКзв'язувальний домен (DBD), шарнірну область і консервативний лігандзв'язувальний домен (LBD). Функцією DBD є націлювання рецептора на специфічні ДНК послідовності (NHR респонсивні елементи або NRE), а функцією LBD є розпізнавання його спорідненого ліганду. У послідовності ядерного рецептора є області, які беруть участь у транскрипційній активації. AF-1 домен розташований по N-кінцю і конститутивно активує транскрипцію (Rochette-Egly, С. et al. Cell 1997, 90, 97-107; Rochette-Egly, С et al. МоI. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209), тоді як AF-2 домен є поміщеним у LBD, і його транскрипційна активація є лігандзалежною (Wurtz, J. М. et al. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). Ядерні рецептори можуть існувати у вигляді мономерів, гомодимерів або гетеродимерів і зв'язуються з прямими або інвертованими нуклеотидними повторами (Laudet and Gronmeyer, 2002; Aranda, A. and A. Pascual. Physiol. Rev. 2001, 81 (3), 1269-1304). Члени цього сімейства існують або в активованому, або в репресованому базальному біологічному стані. Основний механізм генної активації включає лігандзалежний обмін співрегуляторних білків. Ці співрегуляторні білки називають співактиваторами або співрепресорами (McKenna, L. J. et al. Endocrine Rev. 1999, 20, 321-344). Ядерний рецептор у репресивному стані зв'язаний з його ДНК респонсивним елементом і асоціюється зі співрепресорними білками, які здійснюють рекрутинг гістондеацетилаз (HDAC) (Jones, P. L. and Y. В. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268). У присутності агоніста відбувається обмін співрепресорів зі співактиваторами, які, у свою чергу, здійснюють рекрутинг факторів транскрипції, які збираються в АТФ-залежний хроматинремодулюючий комплекс. Гістони є гіперацетильованими, викликаючи розгортання нуклеосоми, і репресія полегшується. AF-2 домен діє як лігандзалежний молекулярний перемикач для обміну співрегуляторних білків. У присутності агоніста AF-2 домен піддається конформаційному переходу і представляє поверхню на LBD для взаємодії зі співактиваторними білками. За відсутності агоніста або в присутності антагоніста AF-2 домен представляє поверхню, яка стимулює взаємодії зі співрепресорними білками. Поверхні взаємодії на LBD як для співактиваторів, так і для співрепресорів перекриваються одна з одною і забезпечують консервативний молекулярний механізм для генної активації або репресії, який є загальним для членів цього сімейства факторів транскрипції (Хu, Н. Е. et al. Nature 2002, 415 (6873), 813-817). Природні ліганди, які модулюють біологічну активність ядерних рецепторів, були ідентифіковані приблизно тільки для половини відомих ядерних рецепторів. Рецептори, для яких не було ідентифіковано жодного природного ліганду, називаються рецепторами "сиротами". Відкриття лігандів або сполук, які взаємодіють з рецептором "сиротою", прискорить з'ясування ролі ядерних рецепторів у фізіології і захворюванні і полегшить пошук нових терапевтичних підходів. Підкласом цих рецепторів, для яких не були ідентифіковані природні ліганди, є естрогенові рецептори (ERR). ERR- (також відомий як ERR-1), рецептор "сирота", є першим із трьох ідентифікованих членів субсімейства, що належить до естрогенових рецепторів, з ядерних рецепторів "сиріт" (ERR-, , ). ERR субсімейство тісно пов'язане з естрогеновими рецепторами (ER- і ER-). Спочатку були виділені ERR- і ERR- шляхом скринінгу з використанням гібридизації в жорстких умовах (Giguere, V. et аі. Nature 1988, 331, 91-94), а потім був виявлений ERR- (Hong, H. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626). ERR і ER мають подібності послідовностей, при цьому найбільша гомологія спостерігається в їх DBD, приблизно 60 %, і усі взаємодіють із класичним естрогенреспонсивним елементом ДНК. Останні біохімічні дані говорять про те, що 1 UA 98485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ERR і ER мають загальні мішеневі гени, включаючи pS2, лактоферин, ароматазу й остеопонтин, і мають загальні співрегуляторні білки (Giguere, V. Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225; Vanacker, J. M. et al. EMBO J. 1999, 18, 4270-4279; Kraus, R. J. et al. J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834; Hong et al., 1999; Zhang, Z. and С. Т. Teng. J. Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846). Тому однією з основних функцій ERR є регуляція відповіді естрогенреспонсивних генів. Дія стероїдного гормону естрогену переважно передається в молочну залозу, кістку і ендометрій. Таким чином, ідентифікація сполуки, яка буде взаємодіяти з ERRaми, має забезпечити переваги для лікування захворювань кістки, раку молочної залози і репродуктивних захворювань. Як було показано, ERR- є присутнім як в нормальній, так і в раковій тканині молочної залози (Ariazi, E. A. et al. Cancer Res. 2002, 62, 6510-6518). Повідомлялося про те, що основною функцією ERR- нормальної тканини молочної залози є функція репресора для естрогенреспонсивних генів. Були повідомлення про те, що при раку молочної залози або в клітинних лініях, які не є естрогенреспонсивними (ER- негативні), ERR- знаходиться в активованому стані (Ariazi et al., 2002). Тому сполуки, що будуть взаємодіяти з ERR-, можуть бути корисними засобами для лікування раку молочної залози, який є ER--негативним і не відповідає на класичну антиестрогенову терапію, або можна використовувати як допоміжний засіб для лікування антиестрогенреспонсивного раку молочної залози. Ці засоби можуть діяти як антагоністи шляхом зниження біологічної активності ERR- у цих конкретних тканинах. У багатьох жінок у постклімактеричному періоді розвивається остеопороз - стан, який є результатом зниження продукції естрогену. Результатом зниження рівнів естрогену є збільшення втрати кісткової тканини (Turner, R. Т. et al. Endocrine Rev. 1994, 15(3), 275-300). Анаболічний ефект на розвиток кістки спостерігали при введенні естрогенів постклімактеричним пацієнткам, які страждають остеопорозом (Pacifici, R. J. Bone Miner. Res. 1996, 11 (8), 10431051), але молекулярний механізм залишається неясним, оскільки тварини з ER-a і ER-b "нокаутом" мають незначні дефекти кістяка, де типово виявляється опосередковуюча дія естрогенів (Korach, К. S. Science 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S. H. et al. J. Clin. Invest. 1999, 104(7), 895-901). Експресія ERR- у кістковій тканині регулюється естрогеном (Bonnelye, E. et al. Моl. Endochn. 1997, 11, 905-916; Bonnelye, E. et al. J. Cell Biol. 2001, 153, 971-984). ERR- зберігається протягом усіх стадій диференціації остеобластів. Надмірна експресія ERR- в остеобластах склепіння черепа у щурів, загальновизнаній моделі кісткової диференціації, приводить до збільшення утворення кісткових вузликових стовщень, тоді як обробка остеобластів склепіння черепа щурів антисмисловим ERR- приводить до зниження утворення кісткових вузликових стовщень. ERR- також регулює остеопонтин, білок, який, як вважають, бере участь в утворенні кісткової матриці. Тому сполуки, які будуть модулювати ERR- шляхом підвищення його активності, можуть мати анаболічний ефект для регенерації щільності кістки і забезпечити перевагу в порівнянні з існуючими в даний час підходами, які запобігають втраті кісткової маси, але не мають анаболічного ефекту. Такі сполуки можуть підвищувати активність рецептора за допомогою двох можливих механізмів: і) посилення асоціації рецептора з білками, що підвищують його активність або поліпшують стабільність рецептора; і іі) підвищення внутрішньоклітинних концентрацій рецептора і, відповідно, підвищення його активності. З іншого боку, що стосується захворювань кістки, які є результатом аномального росту кістки, сполуки, що будуть взаємодіяти з ERR- і знижувати його біологічну активність, можуть забезпечити вигідну перевагу для лікування цих захворювань шляхом стримування росту кістки. Антагонізм асоціації рецептора зі співактиваторними білками знижує активність рецептора. ERR- також присутній у серцевій, жировій і м'язовій тканині й утворює транскрипційний активний комплекс із сімейством співактиваторів PGC-1, співактиваторів, що беруть участь в енергетичному гомеостазі, мітохондріальному біогенезі, печінковому глюконеогенезі й у регуляції генів, які беруть участь у жирнокислотному бета-окислюванні (Kаmеі, Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100(21), 12378-12383). ERR- регулює експресію промотору ацил-СоА дегідрогенази із середньою довжиною ланцюга (MCAD). Ацил-СоА дегідрогеназа із середньою довжиною ланцюга являє собою ген, який бере участь у початковій реакції в жирнокислотному бета-окислюванні. Вважається, що в жировій тканині ERR- регулює витрату енергії через регуляцію MCAD (Sladek, R. et al. Моl. Cell. Biol. 1997, 17, 5400-5409; Vega, R. B. and D. P. Kelly. J. Biol. Chem. 1997, 272, 31693-31699). В антисмислових експериментах в остеобластах склепіння черепа щурів, крім інгібування утворення кісткових вузликових стовщень, відбувалося збільшення маркерів диференціації адипоцитів, включаючи аР2 і PPAR- (Bonnelye, E. et al. Endocrinology 2002, 143, 3658-3670). Нещодавно була описана модель ERR- "нокауту", яка продемонструвала зниження жирової маси в порівнянні з диким типом, і дані аналізу чипа ДНК показали зміну рівнів експресії генів, що беруть участь в адипогенезі й енергетичному 2 UA 98485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 метаболізмі (Luo, J. et al. Моl. Cell. Biol. 2003, 23(22), 7947-7956). Пізніше було показано, що ERR-a регулює експресію ендотеліальної синтази окису азоту, гена, що має захисний механізм проти артеріосклерозу (Sumi, D. and L. J. Ignarro. Proc Natl. Acad. Sci. 2003, 100, 14451-14456). Біохімічні дані підтверджують участь ERR- у метаболічному гомеостазі і диференціації клітин в адипоцити. Тому сполуки, взаємодіючі з ERR-, можуть впливати на енергетичний гомеостаз і, тому, можуть бути корисними для лікування ожиріння і захворювань, пов'язаних з метаболічним синдромом, включаючи артеріосклероз і діабет (Grundy, S. М. et al. Circulation 2004, 109(3), 433438). Lion Bioscience AG розкриває використання деяких піразольних похідних як антагоністів ERR- для лікування раку, остеопорозу, ожиріння, розладу ліпідного обміну і серцево-судинних захворювань і для регуляції фертильності (опублікована Європейська патентна заявка № 1398029). Зберігається потреба в нових зворотних агоністах ERR-. Також існує потреба в зворотних агоністах ERR-, корисних для лікування станів, які включають, але не обмежуваних цим, захворювання, пов'язане з кістами, з кісткоутворенням, рак молочної залози (включаючи захворювання, що не відповідають на антиестрогенову терапію), захворювання, пов'язане з утворенням хрящів, ушкодження хряща, втрату хряща, дегенерацію хряща, ушкодження хряща, анкілозуючий спондиліт, хронічну травму спини, подагру, остеопороз, остеолітичний кістковий метастаз, множинну мієлому, хондросаркому, хондродисплазію, неповний остеогенез, остеомаляцію, хворобу Педжета, ревматичну поліміалгію, псевдоподагру, артрит, ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит, дитячий артрит, синдром Рейтера, "тунельний синдром", захворювання періодонта, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень, метаболічний синдром, ожиріння, розлади енергетичного гомеостазу, діабет, розлади ліпідного обміну, серцево-судинні розлади, атеросклероз, гіперглікемію, підвищений рівень глюкози в крові і резистентність до інсуліну. У багатьох втіленнях даний винахід забезпечує нові сполуки, використовувані як, наприклад, зворотні агоністи ERR-, способи одержання таких сполук, фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька таких сполук, способи одержання фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька таких сполук, і способи лікування, попередження, інгібування або поліпшення одного або декількох захворювань, пов'язаних з ERR-, з використанням таких сполук або фармацевтичних композицій. Один аспект даного винаходу представляє сполуку формули (І) , де R1 являє собою галоген, необов'язково заміщений С1-4алкіл, необов'язково заміщений С14алкокси або гідроксил; R2 вибраний з галогензаміщеного С1-3алкілу, ціано, галогену, -C(O)NH2 і -С(О)О-С1-4алкілу, або, альтернативно, R2 зв'язаний разом з R3 з утворенням арилу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого, як показано, приєднані R2 і R3; R3 являє собою Н, або, альтернативно, R3 зв'язаний разом з R2 з утворенням арилу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого, як показано, приєднані R 3 і R2; R4 являє собою галоген, ціано, -ССН, галогензаміщений С1-3алкіл, -С(О)О-С1-4алкіл, C(O)NH2 або -S(О2)-С1-4алкіл; і X являє собою S або О; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, цис-транс-ізомер, рацемат, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Інший аспект даного винаходу представляє фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше одну сполуку формули (I) і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також представляє спосіб лікування суб'єкта, який страждає від або з діагнозом захворювання, розладу або стану, опосередкованого активністю ERR-, який включає 3 UA 98485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Таке захворювання, розлад або стан може включати захворювання, пов'язане з кістами, з кісткоутворенням, рак молочної залози (включаючи захворювання, що не відповідають на антиестрогенову терапію), захворювання, пов'язане з утворенням хрящів, ушкодження хряща, втрату хряща, дегенерацію хряща, ушкодження хряща, анкілозуючий спондиліт, хронічну травму спини, подагру, остеопороз, остеолітичний кістковий метастаз, множинну мієлому, хондросаркому, хондродисплазію, неповний остеогенез, остеомаляцію, хворобу Педжета, ревматичну поліміалгію, псевдоподагру, артрит, ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит, дитячий артрит, синдром Рейтера, "тунельний синдром", захворювання періодонта, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень, метаболічний синдром, ожиріння, розлади енергетичного гомеостазу, діабет, розлади ліпідного обміну, серцево-судинні розлади, атеросклероз, гіперглікемію, підвищений рівень глюкози в крові і резистентність до інсуліну. Терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) може складати від близько 0,1 мг/день до близько 5000 мг/день для середньої людини. Даний винахід також представляє спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка включає будь-яку зі сполук формули (І) у суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Додаткові варіанти втілення і переваги даного винаходу будуть зрозумілі з докладного опису, схем, прикладів і формули винаходу, наведених нижче. Викладені вище й інші характерні ознаки і переваги даного винаходу будуть зрозумілі з представленого далі більш докладного опису переважних варіантів втілення даного винаходу, як проілюстровано на прикладених кресленнях. Фіг. 1 ілюструє дію сполуки 1 (приклад 1) на масу тіла і споживання їжі. Фіг. 2 ілюструє дію сполуки 1 на зміну рівня глюкози в OGTT у самців мишей C57/BL6 після 14 днів лікування. Фіг. 3 ілюструє дію сполуки 1 на рівні тригліцеридів і FFA у щурів ZDF після прийому їжі. Фіг. 4 ілюструє дію сполуки 1 на рівні циркуляції глюкози в крові в ході ІТТ (випробування толерантності до інсуліну) після 11 днів обробки сполукою у діабетичній моделі самців щурів ZDF. Панель ліворуч показує зниження рівнів глюкози при інтраперитонеальному введенні інсуліну, яке спостерігається для всіх груп, оброблюваних сполукою 1, з нормалізацією рівнів глюкози в точці часу 30 хвилин. Панель праворуч показує зниження AUC глюкози в ході ІТТ у час 0-60 і 0-120 хвилин. Фіг. 5 ілюструє зниження рівнів глюкози натще при обробці сполукою 1 у щурів ZDF. Панель ліворуч показує рівень глюкози після 4-годинного голодування на одинадцятий день обробки. Панель праворуч показує рівень глюкози після 16-годинного голодування на 20-й день обробки. Фіг. 6 ілюструє дію сполуки 1 на рівні циркуляції глюкози в OGTT у самців щурів ZDF. Панель ліворуч показує рівні глюкози в крові в різні моменти часу відносно введення глюкози. Панель праворуч показує AUC глюкози на час 0-120 хвилин після OGTT. Фіг. 7 ілюструє дію сполуки 1 на вивільнення інсуліну в ході OGTT у самців щурів ZDF. Панель ліворуч показує рівні інсуліну в крові в різні моменти часу. Панель праворуч показує AUC інсуліну на час 0-120 хвилин після OGTT. Фіг. 8 ілюструє дію сполуки 1 на глікемічний контроль у самців щурів ZDF. Панель ліворуч показує рівні глюкози після прийому їжі протягом перших трьох тижнів випробування. Панель праворуч показує концентрацію глікозильованого гемоглобіну після 26 днів обробки. Фіг. 9 ілюструє дію сполуки 1 на рівні інсуліну в моделі щурів ZDF. Панель ліворуч показує рівні інсуліну в плазмі після прийому їжі. Панель праворуч показує загальний вміст панкреатичного інсуліну. Фіг. 10 ілюструє дію сполуки 1 на рівні циркуляції глюкози в ході ІТТ на 11 день після обробки сполукою у діабетичній моделі самців щурів ZDF. Панель ліворуч показує зниження рівнів глюкози при інтраперитонеальному введенні інсуліну, яке спостерігається для всіх груп, оброблюваних сполукою 1, з нормалізацією рівнів глюкози в точці часу 30 хвилин. Панель праворуч показує зниження AUC глюкози в ході ІТТ у точках часу 0-60 і 0-120 хвилин. Фіг. 11 ілюструє зниження рівнів глюкози натще при обробці сполукою 1 у щурів ZDF. Панель ліворуч показує рівень глюкози після 4-годинного голодування на шістнадцятий день обробки. Панель праворуч показує рівень глюкози після 16-го динного голодування на 22-ий день обробки. Фіг. 12 ілюструє дію сполуки 1 на рівні циркуляції глюкози в OGTT у самців щурів ZDF. Панель ліворуч показує рівні глюкози в крові в різні моменти часу, а панель праворуч показує AUC глюкози в точках часу 0-160 хвилин після OGTT. 4 UA 98485 C2 5 10 15 20 25 30 35 Фіг. 13 ілюструє дію сполуки 1 на глікемічний контроль у самців щурів ZDF. Діаграма показує рівні глюкози після прийому їжі протягом перших трьох тижнів випробування. Фіг. 14 ілюструє дію сполуки 1 на рівні інсуліну в моделі щурів ZDF. Діаграма показує загальний вміст панкреатичного інсуліну у оброблених тварин ZDF. Даний винахід стосується нових модуляторів ERR- і композицій, що їх містять, для лікування, поліпшення, попередження або інгібування різних станів, включаючи, але не обмежуючи цим, рак, артрит, запальне захворювання дихальних шляхів, захворювання кісток, метаболічні розлади і пов'язані з ними симптоми або ускладнення. Один аспект даного винаходу представляє сполуку формули (І) , де R1 являє собою галоген, необов'язково заміщений С1-4алкіл, необов'язково заміщений С14алкокси або гідроксил; R2 вибраний з галогензаміщеного С1-3алкілу, ціано, галогену, -C(O)NH2 і -С(О)О-С1-4алкілу, альтернативно, R2 зв'язаний разом з R3 з утворенням арилу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого, як показано, приєднані R2 і R3; R3 являє собою Н, або, альтернативно, R3 зв'язаний разом з R2 з утворенням арилу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого, як показано, приєднані R3 і R2; R4 являє собою галоген, ціано, -ССН, галогензаміщений С1-3алкіл, -С(О)О-С1-4алкіл, C(O)NH2 або -S(О2)-С1-4алкіл; і X являє собою S або О; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, цис-транс-ізомер, рацемат, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Зокрема, даний винахід включає цис-транс-ізомер сполуки формули (І), який має наступну структуру: . Зокрема, R1 являє собою ОН, С1-3алкіл, С1-2алкокси, F, Сl або Вr. Більш конкретно, R1 являє собою -О-СН3 або -О-СН2СН3. В одному варіанті втілення, R1 являє собою -О-СН3. Зокрема, R2 являє собою CF3, -C(O)NH2, CN, -С(О)О-СН3, СІ або Вr. Зокрема, R3 являє собою Н. Зокрема, R2 зв'язаний разом з R3 з утворенням фенілу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого приєднані R2 і R3. Зокрема, R2 являє собою CF3, і R3 являє собою Н, або, альтернативно, R2 зв'язаний разом з R3 з утворенням фенілу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого приєднані R 2 і R3. Зокрема, R4 являє собою Вr, ціано, CF3, -ССН, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 або -S(O2)-CH3. Більш конкретно, R4 являє собою ціано, -С(О)О-СН3 або -C(O)NH2. Зокрема, X являє собою S. Зокрема, даний винахід включає сполуку формули (І), де R1 являє собою OH, С1-3алкіл, С1-2алкокси, F, Сl або Вr; 5 UA 98485 C2 5 10 15 20 R2 являє собою CF3, -C(O)NH2, CN, -С(О)О-СН3, СІ або Вr; або, альтернативно, R2 зв'язаний разом з R3 з утворенням фенілу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого приєднані R 2 і R3; R3 являє собою Н, або, альтернативно, R3 зв'язаний разом з R2 з утворенням фенілу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого приєднані R3 і R2; R4 являє собою Вr, ціано, CF3, -CCH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 або -S(O2)-СН3; і X являє собою S; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат, цис-транс-ізомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Більш конкретно, один приклад даного винаходу включає сполуки формули (І), де R1 являє собою С1-2алкокси; R2 являє собою CF3, або, альтернативно, R2 зв'язаний разом з R3 з утворенням фенілу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого приєднані R2 і R3; R3 являє собою Н, або, альтернативно, R3 зв'язаний разом з R2 з утворенням фенілу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого приєднані R3 і R2; R4 являє собою ціано, -ССН, -С(О)О-СН3, -C(O)NH2 або -S(O2)-CH3; і X являє собою S. В одному варіанті втілення даного винаходу, представлена сполука формули (І), де R1 являє собою -ОСН3; R2 являє собою CF3; R3 являє собою Н; R4 являє собою ціано; і X являє собою S. Один варіант втілення даного винаходу забезпечує сполуку, вибрану з: ; 25 ; ; 30 ; ; 6 UA 98485 C2 ; ; 5 ; ; ; 10 ; ; ; 7 UA 98485 C2 ; ; 5 ; ; 10 ; ; ; 15 8 UA 98485 C2 ; ; ; 5 ; ; 10 ; ; 9 UA 98485 C2 ; ; 5 і . Зокрема, даний винахід забезпечує сполуку, вибрану з: 10 ; ; 15 ; 10 UA 98485 C2 ; ; і 5 . Більш конкретно, даний винахід забезпечує сполуку, вибрану з: 10 ; ; 15 ; 11 UA 98485 C2 і . 5 Зокрема, даний винахід забезпечує . Зокрема, даний винахід забезпечує . Зокрема, даний винахід забезпечує . 10 15 Інший аспект даного винаходу представляє фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І) і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Зокрема, фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково включати щонайменше один додатковий засіб, лікарський засіб, медикамент, антитіло і/або інгібітор для лікування, ослаблення або уповільнення розвитку захворювання, опосередкованого ERR-. Більш конкретно, фармацевтична композиція за даним винаходом включає сполуку, вибрану з: ; 20 ; 12 UA 98485 C2 ; ; ; 5 ; ; 10 ; ; 15 ; 13 UA 98485 C2 ; ; 5 ; ; ; 10 ; ; 14 UA 98485 C2 ; ; 5 ; ; ; 10 ; ; 15 UA 98485 C2 ; ; ; 5 ; ; 10 і . Більш конкретно, фармацевтична композиція за даним винаходом включає сполуку, вибрану 15 з: ; 16 UA 98485 C2 ; ; ; 5 ; і 10 . 15 20 25 Даний винахід також представляє спосіб лікування суб'єкта, що страждає від, або з діагнозом, захворювання, розладу або стану, опосередкованого активністю ERR-, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Даний винахід також представляє спосіб уповільнення або інгібування розвитку стану, опосередкованого ERR-, у потребуючого цього суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Даний винахід також представляє спосіб лікування переддіабетичного стану у потребуючого цього суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Таке захворювання, розлад або стан може включати захворювання, пов'язане з кістами, з кісткоутворенням, рак молочної залози (включаючи захворювання, що не відповідають на антиестрогенову терапію), захворювання, пов'язане з утворенням хрящів, ушкодження хряща, 17 UA 98485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 втрату хряща, дегенерацію хряща, ушкодження хряща, анкілозуючий спондиліт, хронічну травму спини, подагру, остеопороз, остеолітичний кістковий метастаз, множинну мієлому, хондросаркому, хондродисплазію, неповний остеогенез, остеомаляцію, хворобу Педжета, ревматичну поліміалгію, псевдоподагру, артрит, ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит, дитячий артрит, синдром Рейтера, "тунельний синдром", захворювання періодонта, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень, метаболічний синдром, ожиріння, розлади енергетичного гомеостазу, діабет, розлади ліпідного обміну, серцево-судинні розлади, атеросклероз, гіперглікемію, підвищений рівень глюкози в крові і резистентність до інсуліну. Відповідно до одного аспекту даного винаходу, сполуки і композиції, що розкриваються, є корисними для полегшення симптомів, пов'язаних з наступними станами і захворюваннями, а також для лікування і/або інгібування розвитку цих станів і захворювань: захворювання, пов'язане з кістами, з кісткоутворенням, з утворенням хрящів, втрата хряща, дегенерація хряща, ушкодження хрящів, анкілозуючий спондиліт, хронічна травма спини, подагра, остеопороз, остеолітичний кістковий метастаз, множинна мієлома, хондросаркома, хондродисплазія, неповний остеогенез, остеомаляція, хвороба Педжета, ревматична поліміалгія, псевдоподагра, артрит, ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит, дитячий артрит, синдром Рейтера і "тунельний синдром". Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, сполуки і композиції, що розкриваються, є корисними для полегшення симптомів, пов'язаних з наступними станами і захворюваннями, а також дляуповільнення і/або інгібування розвитку цих станів і захворювань: захворювання періодонта, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічний бронхіт і хронічне обструктивне захворювання легень. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, сполуки і композиції, що розкриваються, є корисними для полегшення симптомів, пов'язаних з раком молочної залози, а також для уповільнення і/або інгібування його розвитку. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, сполуки і композиції, що розкриваються, є корисними для полегшення симптомів, пов'язаних з наступними станами і захворюваннями, а також для уповільнення і/або інгібування розвитку цих станів і захворювань: метаболічний синдром, ожиріння, розлади енергетичного гомеостазу, діабет, розлади ліпідного обміну, серцево-судинні розлади, атеросклероз, гіперглікемія, підвищений рівень глюкози в крові і резистентність до інсуліну. Зокрема, спосіб за даним винаходом включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості (а) щонайменше однієї сполуки формули (I); і (b) щонайменше одного додаткового засобу, вибраного з другого зворотного агоніста ERR-, антагоніста ERR-, модулятора глюкокінази, протидіабетичного засобу, засобу проти ожиріння, гіполіпідемічного засобу, антитромботичного засобу, прямого інгібітору тромбіну і засобу для зниження артеріального тиску, при цьому зазначене введення здійснюють у будь-якому порядку. Більш конкретно, додатковий засіб у пункті (b) являє собою другий зворотний агоніст ERR-, відмінний від сполуки, зазначеної в пункті (а). Більш конкретно, додатковий засіб у пункті (b) являє собою засіб проти ожиріння, вибраний з антагоністів СВ1, інгібіторів повторного поглинання моноаміну й інгібіторів ліпази. Більш конкретно, додатковий засіб у пункті (b) вибраний з римонабанту, сибутраміну й орлістату. Даний винахід також представляє спосіб лікування або інгібування розвитку одного або декількох станів, опосередкованих ERR-, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнту, який потребує лікування, фармацевтично ефективної кількості композиції за даним винаходом. Наступний варіант втілення даного винаходу включає забезпечення способу одержання фармацевтичної композиції, яка включає будь-яку зі сполук формули (І) у суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Винахід також представляє фармацевтичні композиції, які включають, без обмеження, одну або декілька із сполук, що розкриваються, і фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти. У наступному варіанті втілення даного винаходу, спосіб лікування або поліпшення стану, опосередкованого ERR-, у потребуючого цього суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І), де терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 0,1 мг/дозу до близько 5 г/дозу. Зокрема, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 0,5 мг/дозу до близько 1000 мг/дозу. Більш конкретно, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 1 мг/дозу до близько 100 мг/дозу. Ще в одному варіанті втілення даного 18 UA 98485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 винаходу, кількість доз на день сполуки формули (І) складає від 1 до 3 доз. Ще в одному варіанті втілення даного винаходу, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 0,001 мг/кг/день до близько 30 мг/кг/день. Більш конкретно, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 0,01 мг/кг/день до близько 2 мг/кг/день. Ще в одному варіанті втілення даного винаходу, спосіб ослаблення або інгібування розвитку стану, опосередкованого ERR-, у потребуючого цього суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І), де терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 0,1 мг/дозу до близько 5 г/дозу. Зокрема, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 1 мг/дозу до близько 100 мг/дозу. Ще в одному варіанті втілення даного винаходу, кількість доз на день сполуки формули (І) складає від 1 до 3 доз. Ще в одному варіанті втілення даного винаходу, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 0,001 мг/кг/день до близько 30 мг/кг/день. Більш конкретно, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 0,01 мг/кг/день до близько 2 мг/кг/день. Ще в одному варіанті втілення даного винаходу, спосіб лікування переддіабетичного стану у потребуючого цього суб'єкта включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І), де терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 0,1 мг/дозу до близько 5 г/дозу. Зокрема, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 1 мг/дозу до близько 100 мг/дозу. Ще в одному варіанті втілення даного винаходу, кількість доз на день сполуки формули (І) складає від 1 до 3 доз. Ще в одному варіанті втілення даного винаходу, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 0,001 мг/кг/день до близько 30 мг/кг/день. Більш конкретно, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає від близько 0,01 мг/кг/день до близько 2 мг/кг/день. Винахід більш докладно описаний нижче. А) Терміни Деякі терміни визначені нижче і у контексті їх використання в даному розкритті. Якщо не зазначене інше, "алкіл", як він використовується в даній заявці, при використанні окремо або як частини групи замісника, стосується насиченого, одновалентного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, одержаного шляхом видалення одного атома водню від одного атома вуглецю вихідного алкану. Типові алкільні групи включають, але не обмежуються цим, метил; етили, такі як етаніл; пропіли, такі як пропан- 1-іл, пропан-2-іл, циклопропан- 1-іл; бутили, такі як бутан-1-іл, бутан-2-іл, 2-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-2іл, циклобутан-1-іл і подібні. У переважних варіантах втілення, алкільні групи являють собою С 16алкіл, особливо переважними є групи С 1-3. Радикали "алкокси" являють собою ефіри, що містять кисень, утворені з описаних раніше алкільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом. У деяких варіантах втілення алкіл або алкокси є незалежно заміщеними однієютрьома групами, включаючи, але не обмежуючи цим, оксо, аміно, алкокси, карбокси, гідроксил і галоген (F, СІ, Вr або I). Термін "арил", як він використовується в даній заявці, стосується ароматичних груп, включаючи стабільну шестичленну моноциклічну або десятичленну біциклічну або чотирнадцятичленну трициклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з атомів вуглецю. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються цим, феніл або нафталеніл. У деяких варіантах втілення, "арил" є заміщеним. Наприклад, "арил" може бути заміщений, наприклад, необов'язково заміщеним С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, галогеном, гідроксилом, -CN, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-4алкілом, -C(O)NR'R'', -SR', -OR', -C(O)R', -N(R')(R''), S(O)2-R' і -S(O)2-N(R')(R''), де R' і R'' незалежно вибрані з Н, С 1-6алкілу, арилу, гетероарилу і/або гетероциклілу. Термін "алкеніл" стосується ненасиченого одновалентного або циклічного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить щонайменше один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок, одержаного шляхом видалення одного атома водню від одного атома вуглецю вихідного алкену. Радикал може бути або в цис-, або в трансі-конформації відносно подвійного зв'язку (зв'язків). Типові алкенільні групи включають, але не обмежуються цим, етеніл; пропеніли, такі як проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, проп-2-ен-2-іл, циклопроп-1-ен-1-іл; циклопроп-2-ен-1-іл; бутеніли, такі як бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2метилпроп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2іл, циклобут-1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобут-1,3-дієн-1-іл і т. д.; і подібні. У деяких варіантах втілення алкеніл заміщений від однієї до п'яти, переважно від однієї до трьох групами, 19 UA 98485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включаючи, але не обмежуючи цим, оксо, аміно, алкокси, карбокси, гетероцикліл, гідроксил і галоген. Термін "алкініл" стосується ненасиченого одновалентного або циклічного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить щонайменше один вуглецьвуглецевий потрійний зв'язок, одержаного шляхом видалення одного атома водню від одного атома вуглецю вихідного алкіну. Типові алкінільні групи включають, але не обмежуються цим, етиніл; пропініли, такі як проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл і т. д.; бутиніли, такі як бут-1-ин-1-іл, бут-1ин-3-іл, бут-3-ин-1-іл і т. д.; і подібні. У деяких варіантах втілення, алкініл заміщений від однієї до п'яти, переважно від однієї до трьох групами включаючи, але не обмежуючи цим, оксо, аміно, алкокси, карбокси, гетероцикліл, гідроксил і галоген. Термін "гетероарил" стосується одновалентного гетероароматичного радикала, одержаного шляхом видалення одного атома водню від одного атома гетероароматичної кільцевої системи. Типові гетероарильні групи включають моноциклічні і біциклічні системи, в яких одне або обидва кільця є гетероароматичними. Гетероароматичні кільця можуть містити 1-4 гетероатоми, вибрані з О, N і S. Приклади включають, але не обмежуються цим, радикали, утворені з карбазолу, імідазолу, індазолу, індолу, індолізину, ізоіндолу, ізохіноліну, ізотіазолу, ізоксазолу, нафтиридину, оксадіазолу, оксазолу, пурину, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідину, піролу, піролізину, хіназоліну, хіноліну, хінолізину, хіноксаліну, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, тіофену, триазолу, ксантену і т. п. У деяких варіантах втілення, "гетероарил" є заміщеним. Наприклад, "гетероарил" може бути заміщений, наприклад, необов'язково заміщеним С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, галогеном, гідроксилом, -CN, -С(О)ОН, С(О)О-С1-4алкілом, -C(O)NR'R'', -OR', -SR', -C(O)R', -N(R')(R''), -S(O)2-R' і -S(O)2-N(R')(R''), де R' і R'' незалежно вибрані з H, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу і/або гетероциклілу. Термін "гетероцикліл" або "гетероцикл" являє собою 3-8-членну насичену або частково насичену просту або конденсовану кільцеву систему, що складається з атомів вуглецю і з 1-6 гетероатомів, вибраних з N, О і S. Гетероциклільна група може бути приєднана до будь-якого гетероатома або атома вуглецю, що в результаті приводить до утворення стабільної структури. Приклади гетероциклільних груп включають, але не обмежуються цим, 2-імідазолін, імідазолідин; морфолін, оксазолін, 2-піролін, 3-піролін, піролідин, піридон, піримідон, піперазин, піперидин, індолін, тетрагідрофуран, 2-піролін, 3-піролін, 2-імідазолін, 2-піразолін і індолінон. У деяких варіантах втілення, "гетероцикліл" або "гетероцикл" є незалежно заміщеними. Наприклад, "гетероцикліл" або "гетероцикл" може бути заміщений, наприклад, необов'язково заміщеним С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, галогеном, гідроксилом, -CN, -С(О)ОН, С(О)О-С1-4алкілом, -C(O)NR'R'', -OR', -SR'-, C(O)R', -N(R')(R''), -S(O)2-R' і -S(O)2-N(R')(R''), де R' і R'' незалежно вибрані з Н, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу і/або гетероциклілу. Термін "оксо", незалежно від того використовується він окремо або як частина групи замісника, стосується O=, зв'язаного або з атомом вуглецю або сірки. Наприклад, фталімід і сахарин є прикладами сполук з оксозамісниками. Термін "цис-транс-ізомер" стосується стереоізомерних олефінів або циклоалканів (або гетероаналогів), які відрізняються по положенню атомів (або груп) відносно основної площини: у цис-ізомері атоми розташовані на одній стороні; у трансі-ізомері вони розташовані на протилежних сторонах. Термін "заміщений" стосується радикала, у якому один або декілька атомів водню, кожен незалежно, заміщені однаковими або різними замісниками. Термін "композиція", як передбачається, охоплює продукт, що містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також будь-який продукт, що є результатом, прямим або непрямим, комбінації визначених інгредієнтів у визначених кількостях. Термін "суб'єкт", як він використовується в даній заявці, стосується тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, що є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Передбачається, що визначення будь-якого замісника або змінної у визначеному положенні в молекулі не залежить від його визначення в будь-якому іншому положенні в цій молекулі. Повинно бути зрозуміло, що замісники і картини заміщення в сполуках за даним винаходом можуть бути вибрані фахівцем у даній галузі, що має середню кваліфікацію, для одержання сполук, які є хімічно стабільними і які можна легко синтезувати способами, відомими з рівня техніки, а також способами, описаними в даній заявці. Термін "зворотний агоніст", як він використовується в даній заявці, стосується сполук або речовин, що мають здатність до зниження конститутивного рівня активації рецептора за відсутності агоніста, замість того, щоб тільки блокувати активацію, викликану зв'язуванням агоніста на рецепторі. 20 UA 98485 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Метаболічні розлади, захворювання або стани включають, але не обмежуються цим, діабет, ожиріння і пов'язані з цим симптоми або ускладнення. Вони включають такі стани, як IDDM (інсулінозалежний цукровий діабет), NIDDM (інсулінонезалежний цукровий діабет), IGT (порушення толерантності до глюкози), IFG (порушення рівня глюкози натще), синдром X (або метаболічний синдром), гіперглікемію, підвищений рівень глюкози в крові і резистентність до інсуліну. Стан, такий як IGT або IFG, також відомий як "переддіабетичний стан". З рівня техніки відомі способи визначення ефективних доз для терапевтичних і профілактичних цілей для фармацевтичних композицій, що розкриваються, або комбінацій лікарських засобів, що розкриваються, незалежно від того, сформульовані вони в одну композицію чи ні. У терапевтичних цілях, термін "терапевтично ефективна кількість", як він використовується в даній заявці, означає таку кількість кожної активної сполуки або фармацевтичного засобу, окремо або в комбінації, яка викликає біологічну або медичну відповідь у системі тканини, у тварини або людини, яку намагається одержати дослідник, ветеринар, лікуючий спеціаліст або інший клініцист, що включає полегшення симптомів захворювання або розладу, що підлягає лікуванню. У профілактичних цілях (тобто для інгібування виникнення або розвитку розладу), термін "терапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості кожної активної сполуки або фармацевтичного засобу, окремо або в комбінації, яке лікує або інгібує у суб'єкта виникнення або розвиток розладу, що є метою дослідника, ветеринара, лікуючого спеціаліста або іншого клініциста. Таким чином, даний винахід забезпечує комбінації двох або більше лікарських засобів, де, наприклад, (а) кожен лікарський засіб вводять у незалежно терапевтично або профілактично ефективній кількості; (b) щонайменше один лікарський засіб у комбінації вводять у кількості, яка є субтерапевтичною або субпрофілактичною, якщо його вводять окремо, але є терапевтичною або профілактичною, якщо його вводять у комбінації з другим або додатковими лікарськими засобами, відповідно до даного винаходу; або (с) обидва (або більше) лікарські засоби вводять у кількості, яка є субтерапевтичною або субпрофілактичною, якщо їх вводять окремо, але є терапевтичною або профілактичною, якщо їх вводять спільно. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується нетоксичних фармацевтично прийнятних солей (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm.Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Інші солі, добре відомі фахівцям у даній галузі, можуть, проте, бути корисними для одержання сполук за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Типові органічні або неорганічні кислоти включають, але не обмежуються цим, хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, перхлорну, сірчану, азотну, фосфорну, оцтову, пропіонову, гліколеву, молочну, бурштинову, малеїнову, фумарову, яблучну, винну, лимонну, бензойну, мигдальну, метансульфонову, гідроксіетансульфонову, бензолсульфонову, щавлеву, памову, 2нафталінсульфонову, паратолуолсульфонову, циклогексансульфамінову, саліцилову, сахаринову або трифтороцтову кислоту. Типові органічні або неорганічні основи включають, але не обмежуються цим, основні або катіонні солі, такі як бензатин, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін, прокаїн, солі алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку. В) Сполуки Типові сполуки за даним винаходом перераховані нижче в Таблиці І: Таблиця 1 структура сполука № Назва 1 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2метоксифенокси]-3-трифторметилбензонітрил 2 5-[4-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]тіазолідин-2,4-діон 21 UA 98485 C2 3 5-[4-(2-бром-4-метансульфонілфенокси)-3метоксибензиліден]тіазолідин-2,4-діон 4 5-[4-(2-хлор-4-метансульфонілфенокси)-3метоксибензиліден]тіазолідин-2,4-діон 5 5-[4-(4-бром-2-трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]тіазолідин-2,4-діон 6 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2метоксифенокси]-3 -трифторметилбензамід 7 2-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2метоксифенокси]-5-трифторметилбензамід 8 2-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2метоксифенокси]-5-трифторметилбензонітрил 9 метиловий ефір 2-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)-2-метоксифенокси]-5трифторметилбензойної кислоти 10 метиловий ефір 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)-2-метоксифенокси]-3трифторметилбензойної кислоти 11 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2метилфенокси]-нафталін-1-карбонітрил 22 UA 98485 C2 12 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2фторфенокси]-3-трифторметилбензонітрил 13 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2етоксифенокси]-3-трифторметилбензонітрил 14 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2метилфенокси]-3-трифторметилбензонітрил 15 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2етоксифенокси]-нафталін-1-карбонітрил 16 4-[2-бром-4-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)фенокси]-3трифторметилбензонітрил 17 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2фторфенокси] нафталін-1-карбонітрил 18 4-[2-хлор-4-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)фенокси]-3трифторметилбензонітрил 19 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2метоксифенокси]-нафталін-1-карбонітрил 23 UA 98485 C2 20 5-[4-(2-бром-4-трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]тіазолідин-2,4-діон 21 3-хлор-4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)2-метоксифенокси]бензонітрил 22 3-бром-4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)-2-метоксифенокси]бензонітрил 23 4-[4-(2,4-діоксооксазолідин-5-іліденметил)-2метоксифенокси]нафталін-1-карбонітрил 24 метиловий ефір 4-[4-(2,4-діоксооксазолідин-5іліденметил)-2-метоксифенокси]нафталін-1карбонової кислоти 25 амід 4-[4-(2,4-діоксооксазолідин-5-іліденметил)2-метоксифенокси] нафталін-1-карбонової кислоти 26 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2трифторметилфенокси]-3трифторметилбензонітрил 27 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2етоксифенокси]-3-трифторметилбензамід 24 UA 98485 C2 28 29 15 20 25 30 5-[4-(4-хлор-2-трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]тіазолідин-2,4-діон 31 10 4- [4-(2,4-діоксотіазол ідин-5-іліденметил)-2трифторметоксифенокси]-3трифторметилбензонітрил 30 5 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2метилфенокси]-3-трифторметилбензамід 5-[4-(4-хлор-2-трифторметилфенокси)-3фторбензиліден]тіазолідин-2,4-діон С) Синтез Винахід забезпечує способи одержання сполук, що розкриваються, відповідно до традиційних способів органічного синтезу, а також матричні або комбінаторні способи синтезу. Схема 1 описує пропоновані шляхи синтезу. Використовуючи схему, наведені нижче вказівки і приклади, фахівець у даній галузі може розробити аналогічні або подібні способи одержання даної сполуки, яка входить в обсяг даного винаходу. Ці способи являють собою репрезентативні схеми синтезу, але не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Більше того, деякі кристалічні форми для сполук можуть існувати у вигляді поліморфів і, як такі, вони включені в даний винахід. Крім того, деякі зі сполук можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або звичайними органічними розчинниками, і такі сольвати також передбачаються як такі, що входять в обсяг даного винаходу. Приклади описаних шляхів синтезу включають Схему 1, Приклади 1-31 і Загальні процедури A-D. Сполуки, аналогічні цільовим сполукам цих прикладів, можна одержати аналогічними шляхами. Сполуки, що розкриваються, є корисними як фармацевтичні засоби, як описано в даній заявці. Абревіатури або скорочення, використовувані в даній заявці, включають: АІВN (2,2'-азобісізобутиронітрил); Вос (трет-бутилкарбамат); ВОР (бензотриазол-1-ілокси)трис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат); BuLi (бутиллітій); DIBAL-H (діізобутилалюмінійгідрид); DMAP (4-(диметиламіно)піридин); DME (диметиловий ефір етиленгліколю); ДМФА (диметилформамід); DМРU (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1H)піримідинон); DMSO (диметилсульфоксид); EDC (N-(З-диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодіімід); EDCI (гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду); Et (етил); EtOAc (етилацетат); год. (година (години)); HATU (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію); 25 UA 98485 C2 5 10 15 20 НМРА (гексаметилфосфорамід); HOBt (1-гідроксибензотриазолмоногідрат); LCMS (високоефективна рідинна хроматографія з мас-спектрометром); LDA (діізопропіламід літію); LHMDS (гексаметилдисилазид літію); Me (метил); мг (міліграм); MOM (метоксиметил); NaHMDS (гексаметилдисилазид натрію); NaOtBu (трет-бутоксид натрію); NBS (N-бромсукцинімід); NMP (N-метилпіролідинон); к.т. або КТ (кімнатна температура); SPE (твердофазна екстракція); ТВТU (гексафторфосфат О-бензотриазол-1-іл-N, N,N',N'-тетраметилуронію); TEMPO (2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси, вільний радикал); ТФОК (трифтороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); TLC (тонкошарова хроматографія). Загальне керівництво Схема 1 25 30 35 40 45 50 Сполуки формули І, де X, R1, R2, R3 і R4 мають значення, визначені в даній заявці, можна синтезувати як показано на Схемі 1, що ілюструє загальний шлях синтезу. Обробка придатного гідроксибензальдегіду II і арилфториду III, обидва з який або є комерційно доступними, або можуть бути одержані з комерційно доступних вихідних речовин, основою, такою як K2СО3, у розчиннику, такому як ДМФА, при температурі, переважно, у межах 25-150 °C може забезпечити феноксіальдегід IV. Реакція Кневенагеля альдегіду IV з циклічним діоном V у присутності каталітичної кількості основи, такої як пІперидин, і кислоти, такої як бензойна кислота, може забезпечити сполуки формули (І). Реакцію Кневенагеля звичайно здійснюють в апротонному розчиннику, такому як толуол, при температурі, переважно, 100-200 °C. Реакцію між альдегідом IV і циклічним діоном V також можна здійснити з основою, такою як ацетат натрію, у розчиннику, такому як ацетонітрил, при підвищеній температурі, переважно, у межах 50-150 °C, або в присутності ацетату амонію в оцтовій кислоті при підвищених температурах, переважно, у межах 50-150 °C. Приклади Загальна процедура А: Розчин придатного заміщеного бензальдегіду (1,65 г, 10,86 ммоль) і арилфториду (10,26 ммоль) у ДМФА (15 мл) обробляли за допомогою K2СО3 (2,83 г, 21,72 ммоль) і суміш нагрівали намасляній бані при 80 °C протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між EtOАс і Н 2О. Органічну фазу промивали водою (3), сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (EtOAc/гексан) приводила до одержання чистого продукту. Загальна процедура В: Тіазолідин-2,4-діон (2,55 г, 21,79 ммоль) і альдегід із процедури А (21,79 ммоль) розчиняли в толуолі (150 мл) і обробляли за допомогою бензойної кислоти (3,27 ммоль) і піперидину (2,83 ммоль). Колбу оснащували пасткою Діна-Старка і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником у 130 °C масляній бані протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури продукт збирали за допомогою фільтрації і розтирали в порошок з гексаном з одержанням чистого продукту. 26 UA 98485 C2 5 10 15 20 25 Загальна процедура С: Тіазолідин-2,4-діон (19 мг, 0,16 ммоль), альдегід із процедури А вище (0,098 ммоль) і ацетат натрію (30 мг, 0,37 ммоль) суспендували в CH 3CN (2 мл) і нагрівали до 105 °C (алюмінієвий нагрівальний блок). CH3CN давали випаруватися протягом 10-12 хвилин, потім повторювали додавання двох додаткових порцій CH 3CN (2 мл). Твердий залишок охолоджували до кімнатної температури, потім додавали Н 2О (2 мл) і суміш нагрівали до 75 °C протягом 10 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і продукт збирали за допомогою фільтрації, розчиняли в ацетоні, сушили над Na 2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням чистого продукту. Загальна процедура D: До суміші тіазолідин-2,4-діону (117 мг, 1,0 ммоль) і альдегіду з процедури А (1,0 ммоль) додавали оцтову кислоту (1,0 мл) і NH 4OAc (2,0 ммоль). Суспензію нагрівали при 100 °C (алюмінієвий нагрівальний блок) протягом 2 годин. Продукт збирали за допомогою фільтрації, промивали водою і розтирали в порошок із сумішшю EtOAc/гексан з одержанням чистого продукту. Приклад 1 4-[4-(2,4-Діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2-метоксифенокси]-3-трифторметилбензонітрил A) 4-(4-Форміл-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонітрил одержували з ваніліну і 41 фтор-3-трифторметилбензонітрилу, додержуючись загальної процедури А. Н ЯМР (400 Гц, CDCl3)  10,00 (с, 1H), 8,00 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1H), 7,58-7,53 (м, 2H), 7,29 (д, 1Н), 6,75 (д, 1H), 3,83 + (с, 3Н); LC/MS (m/z) [M+1] 322,1 (розраховано для С16Н11F3NO3, 322,06). B) 4-[4-(2,4-Діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2-метоксифенокси]-3-трифторметилбензонітрил одержували, використовуючи 4-(4-форміл-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонітрил, 1 додержуючись загальної процедури В. Н ЯМР (400 Гц, DMSO-d6)  12,68 (NH), 8,32 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,49 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,26 (дд, 1H), 6,90 (д, 1Н), 3,77 (с, 3Н); LC/MS + (m/z) [M+1] 421,0 (розраховано для C19H12F3N2O4S, 421,04). Приклад 2 5-[4-(2-Хлор-4-трифторметилфенокси)-3-метоксибензиліден]-тіазолідин-2,4-діон 30 35 40 A) 4-(2-Хлор-4-трифторметилфенокси)-3-метоксибензальдегід одержували з ваніліну і 3+ хлор-1-фтор-4-трифторметилбензолу, додержуючись загальної процедури A. LC/MS (m/z) [M] 330,0 (розраховано для С15Н10СlF3О3, 330,03). B) 5-[4-(2-Хлор-4-трифторметилфенокси)-3-метоксибензиліден]тіазолідин-2,4-діон одержували, використовуючи 4-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-3-метоксибензальдегід, 1 додержуючись загальної процедури С. Н ЯМР (400 Гц, ацетон-d6)  7,89 (д, 1Н), 7,84 (с, 1Н), + 7,62 (дд, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,33 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,97 (д, 1H), 3,91 (с, 3Н); LC/MS (m/z) [M+1] 430,8 (розраховано для C18H12ClF3NO4S, 430,00). Приклад 3 5-[4-(2-Бром-4-метансульфонілфенокси)-3-метоксибензиліден]-тіазолідин-2,4-діон 27 UA 98485 C2 5 10 15 20 25 30 35 A) 4-(2-Бром-4-метансульфонілфенокси)-3-метоксибензальдегід одержували з ваніліну і 21 бром-1-фтор-4-метансульфонілбензолу, додержуючись загальної процедури А. Н ЯМР (400 Гц, CDCl3)  9,98 (с, 1Н), 8,22 (д, 1H), 7,77 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1H), 7,52 (дд, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н). B) 5-[4-(2-Бром-4-метансульфонілфенокси)-3-метоксибензиліден]тіазолідин-2,4-діон одержували, використовуючи 4-(2-бром-4-метансульфонілфенокси)-3-метоксибензальдегід, 1 додержуючись загальної процедури С. Н ЯМР (400 Гц, ацетон-d6)  8,20 (с, 1Н), 7,85 (м, 2Н), + 7,48 (с, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н); LC/MS (m/z) [M+1] 484,8 (розраховано для C18H15BrNO6S2, 483,9). Приклад 4 5-[4-(2-Хлор-4-метансульфонілфенокси)-3-метоксибензиліден]-тіазолідин-2,4-діон A) 4-(2-Хлор-4-метансульфонілфенокси)-3-метоксибензальдегід одержували з ваніліну і 21 хлор-1-фтор-4-метансульфонілбензолу, додержуючись загальної процедури А. Н ЯМР (400 Гц, CDCl3)  9,98 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,73 (дд, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1H), 7,17 (д, 1Н), 6,85 (д, 1H), 3,89 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н). B) 5-[4-(2-Хлор-4-метансульфонілфенокси)-3-метоксибензиліден]тіазолідин-2,4-діон одержували, використовуючи 4-(2-хлор-4-метансульфонілфенокси)-3-метоксибензальдегід, 1 додержуючись загальної процедури С. Н ЯМР (400 Гц, ацетон-d6)  8,06 (д, 1Н), 7,84 (с, 1Н), + 7,82 (дд, 1H), 7,48 (д, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н); LC/MS (m/z) [M+1] 440,8 (розраховано для C18H15ClNO6S2, 440,0). Приклад 5 5-[4-(4-Бром-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензиліден]-тіазолідин-2,4-діон A) 4-(4-Бром-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензальдегід одержували з ваніліну і 41 бром-1-фтор-2-трифторметилбензолу, додержуючись загальної процедури А. Н ЯМР (400 Гц, CDCl3)  9,95 (с, 1Н), 7,81 (д, 1H), 7,547 (дд, 1Н), 7,545 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,70 (д, + 1H), 3,88 (с, 3Н); LC/MS (m/z) [M+1+41] 416,7 (розраховано для C15H11BrF3O3, 374,98). B) 5-[4-(4-Бром-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензиліден]тіазолідин-2,4-діон одержували, використовуючи 4-(4-бром-2-трифторметилфенокси)-3- метоксибензальдегід, 1 додержуючись загальної процедури С. Н ЯМР (400 Гц, CDCl3)  8,50 (ушир.с, NH), 7,84 (с, 1Н), + 7,80 (д, 1H), 7,52 (дд, 1H), 7,10 (м, 3Н), 6,69 (д, 1Н), 3,86 (с, 3Н); LC/MS (m/z) [M+1] 474,9 (розраховано для C18H13BrF3NO4S, 474,95). Приклад 6 4-[4-(2,4-Діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2-метоксифенокси]-3-трифторметилбензамід 40 28