Похідні заміщеного біциклічного триазолу як модулятори гамма-секретази

Реферат: Даний винахід стосується нових похідних заміщеного біциклічного триазолу формули (І), де 1 1 2 1 2 3 4 1 2 Het , R , R , A , A , A , A , L і L мають значення, визначені в пунктах формули винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом застосовують як модулятори гамма-секретази. Винахід також стосується способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського засобу. A Het 1 1 A A 2 3 L1 A 4 N N N L2 R R 1 2 (I) UA 108365 C2 (12) UA 108365 C2 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід належить до нових похідних заміщеного біциклічного триазолу, що застосовуються як модулятори гамма-секретази. Крім того, винахід відноситься до способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що включають вказані сполуки як активний інгредієнт, а також до застосування вказаних сполук як лікарського засобу. Рівень техніки Хвороба Альцгеймера (AD) є прогресуючим нейродегенеративним розладом, що характеризується порушенням пам'яті, когнітивної діяльності і стабільності поведінки, що характеризується. Хвороба Альцгеймера вражає 6-10 % населення старше 65 років і до 50 % старше 85 років. Вона є основною причиною деменції і третьої серед головних причин смерті після серцевосудинних захворювань і раку. На даний час відсутня ефективна терапія хвороби Альцгеймера. Загальні чисті витрати, що відносяться до хвороби Альцгеймера, у США перевищують 100 мільярдів доларів на рік. Хвороба Альцгеймера не має явної етіології, проте, її пов'язують з певними чинниками ризику, що включають (1) вік, (2) родинний анамнез і (3) травму голови; інші чинники включають токсичні речовини з довкілля і низькі рівні освіти. Специфічні нейропатологічні пошкодження в лімбічних і церебральних кортикальних шарах включають внутрішньоклітинні нейрофібриллярні клубки, що складаються з гіперфосфорильованого тау-білка і позаклітинних відкладень фібриллярних агрегатів амілоїдних бета-пептидів (амілоїдних бляшок). Основним компонентом амілоїдних бляшок є амілоїдні бета-пептиди (A-бета, Абета або Aβ) різної довжини. Вважається, що їх різновид, що є Aβ1-42-пептидом (Абета-42), є головним етіологічним чинником для амілоїдного утворення. Іншим різновидом є Aβ1-40-пептид (Абета-40). Aβ є протеолітичним продуктом білка-попередника, бета амілоїдного білка-попередника (бета-APP або APP). Родинні аутосомні домінантні форми хвороби Альцгеймера з раннім початком пов'язували з місенс-мутаціями в β-амілоїдному білку-попереднику (β-APP або APP) і в білках пресенілінах 1 і 2. У деяких пацієнтів, форми хвороби Альцгеймера з пізнім початком пов'язували із специфічним алельним геном аполіпопротеїном E (ApoE), і, зовсім недавно, з виявленням мутації в альфа 2-макроглобуліні, з якою може бути пов'язано, щонайменше, 30 % випадків хвороби Альцгеймера. Не дивлячись на цю різнорідність, усі форми хвороби Альцгеймера характеризуються однаковими результатами патологічного дослідження. Генетичний аналіз дає найкращу інформацію для логічного терапевтичного підходу при хворобі Альцгеймера. Всі виявлені до теперішнього часу мутації впливають на кількісне або якісне продукування амілоїдогенних пептидів, що називаються Абета-пептидами (Аβ), зокрема Аβ42, і найбільш визнаною гіпотезою виникнення хвороби Альцгеймера є "гіпотеза амілоїдного каскаду" (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Вірогідний зв'язок між утворенням Аβ пептиду і патологією при хворобі Альцгеймера підкреслює необхідність кращого розуміння механізмів продукування Аβ і переконливо обгрунтовує терапевтичний підхід, що полягає в модулюванні рівнів Аβ. Вивільнення Аβ пептидів модулюється, щонайменше, двома протеолітичними активностями, що називаються розпадом β- і γ-секретази на N-кінці (зв'язок Met-Asp) і C-кінці (залишки 37-42) Аβ пептиду, відповідно. Існує доказ, що першою на секреторному шляху розпадається βсекретаза, що призводить до секреції s-АРРβ (sβ) і утримуванню мембранозв'язаного карбоксикінцевого фрагмента (CTF) з молекулярною масою 11 кДа. Вважається, що останній дає в результаті Аβ пептиди після розпаду під дією γ-секретази. Кількість довшої ізоформи, Aβ42, селективно збільшується у пацієнтів, що мають конкретні мутації в конкретному білку (пресеніліні), і ці мутації пов'язують з родинною хворобою Альцгеймера з раннім початком. Тому, багато дослідників вважають, що Aβ42 є важливою ланкою в патогенезі хвороби Альцгеймера. На даний момент стає очевидним, що активність γ-секретази не може бути приписана лише одному білку, і насправді вона пов'язана з набором різних білків. Активність γ-секретази поширюється на полібілковий комплекс, що містить, щонайменше, чотири компоненти: гетеродимер пресеніліна (PS), нікастрин, aph-1 і pen-2. Гетеродімер пресеніліна складається з аміно- і карбокситермінальних фрагментів пресеніліна, утворених у результаті ендопротеоліза білка-попередника. Два аспартата каталітичного сайту знаходяться на поверхні цього гетеродимера. Недавно було зроблено припущення, що нікастрин служить як рецептор субстрата гамма-секретази. Функції інших членів гамма-секретази невідомі, але вони всі є необхідними для її активності (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Таким чином, не дивлячись на те, що молекулярний механізм другої стадії розпаду залишається до цього часу неясним, γ-секретаза-комплекс став однією з першочергових цілей при пошуку сполук для лікування хвороби Альцгеймера. Були запропоновані різні стратегії направленої дії на γ-секретазу при хворобі Альцгеймера, 1 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 починаючи від направленої дії безпосередньо на каталітичний сайт, і до розробки субстратспецифічних інгібіторів і модуляторів активності γ-секретази (Marjaux et al, 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Відповідно, був описаний ряд сполук, для яких мішенями були секретази (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). І насправді, цей підхід був підтверджений біохімічними дослідженнями, в яких було показано дію деяких нестероїдних протизапальних препаратів (NSAIDs) на γ-секретазу (US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенційними обмеженнями застосування нестероїдних протизапальних препаратів для запобігання або лікування хвороби Альцгеймера є їх інгібуюча активність відносно ферментів циклооксигеназ (COX), яка може призводити до небажаних побічних ефектів, і їх низька спроможність до проникнення в ЦНС (Peretto et al, 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Зовсім недавно, нестероїдний протизапальний препарат Rфлурбіпрофен, енантіомер, що не має інгібуючу активність відносно циклооксигенази і супутню шлункову токсичність, показав негативні результати при широких дослідженнях фази III, оскільки лікарський засіб не покращував у значно більшій мірі здатність пацієнтів до мислення або здатність пацієнтів здійснювати повсякденну діяльність, ніж у випадку пацієнтів, яким вводили плацебо. Патентний документ WO-2009/103652 відноситься до похідних 1H-1,2,4-триазол-3-аміну як модуляторів для Аβ; патентний документ WO-2009/032277 відноситься до гетероциклічних сполук, що застосовуються як модулятори γ-секретази; патентний документ WO-2009/050227 відноситься до похідних піридазину для інгібування відновлення бета-амілоїдного пептиду; патентний документ WO-2004/110350 відноситься до похідних тіазоліла і їх застосуванню при модулюванні Аβ; патентний документ WO-2010/010188 відноситься до сполук [1,2,4]триазолo[1,5-а]піридину, що включають 5-(4-метоксифеніл)-N-[4-(5-оксазоліл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5-(4-метоксифеніл)-N-[4-(3-піридиніл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-амін, і 5-(4метоксифеніл)-N-[6-(1H-піразол-4-іл)-3-піридиніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, що застосовуються для лікування дегенеративних захворювань суглобів і запальних захворювань; патентний документ WO-2010/098495 відноситься до похідних імідазолілпіразина як терапевтичних засобів при хворобі Альцгеймера; і патентний документ WO-2010/083141 відноситься до біциклічних сполук для зниження бета-амілоїдного продукування. Існує велика необхідність у нових сполуках, які модулюють активність γ-секретази, через це відкриваючи нові підходи при лікуванні хвороби Альцгеймера. Завданням даного винаходу є подолання або виправлення, щонайменше, одного з недоліків прототипу, або пропозиція корисної альтернативи. Відповідно, завданням даного винаходу є розробка таких нових сполук. Суть винаходу Було виявлено, що сполуки даного винаходу можуть застосовуватись як модулятори γсекретази. Сполуки згідно винаходу і їх фармацевтично прийнятні композиції можуть застосовуватись для лікування або запобігання хворобі Альцгеймера. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): і їх стереоізомерним формам, де 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4) 2 UA 108365 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R є C1-4алкілом; 4 5 6 8 R , R , R , і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 7a R є воднем, галогеном, або C1-4алкілом; 7b 7c R і R кожен незалежно є воднем, галогеном, ціано, C1-4алкілокси, циклоС3-7алкілом, або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; a X є CH або N; b X є O або S; 1 9 9 A є CR або N; де R є воднем, галогеном, або C1-4алкілокси; 2 3 4 A , A і A кожен незалежно є CH або N; 1 2 3 4 за умови, що максимум два з A , A , A і A є N; 1 10 10 L є O, карбонілом, NR , NH-(C=О), або (C=О)-NH; де R є воднем або C1-4алкілом; 1 2 2 1 2 2 R і --L -R взяті разом утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), або (b-7) --(CH2)m-n-Y-(CH2)n (b-1) --(CH2)n-Y-(CH2)m-n-(b-2) --CH=CH-CH=CH-(b-3) --CH=CH-N=CH-(b-4) --CH=N-CH=CH-(b-5) --(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-бензолдіїл-(b-6) --(CH2)r-Y-(CH2)q-r-1,2-бензолдіїл-(b-7) де (b-1) або (b-2) може містити один ненасичений зв'язок; де (b-1), (b-2) або радикал, що містить один ненасичений зв'язок, може бути заміщений на одному або декількох атомах вуглецю за допомогою одного або, коли це можливо, двох 1 1 замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , (C=O)-арила , 1 13d 1 O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де (b-3), (b-4), або (b-5) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного або 1 декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , 11 1 13f 1 піперидиніла, 1-пірролідиніла, 4-морфолініла, (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C14алкілкарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де вказані 1-піперидиніл, 1-пірролідиніл, або 4-морфолініл можуть бути заміщені за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; де (b-6) або (b-7) можуть бути заміщені на одній або декількох CH2 групах за допомогою одного або, коли це можливо, двох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 1 1 1 13e 1 складається з арила , (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; і де (b-6) або (b-7) можуть бути заміщені на 1,2-бензолдіїльному фрагменті за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 11d 12d складається з галогену, C1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 14 14 1 Y представляє безпосередній хімічний зв'язок, NR або O; де R є водень, арил , (C=O)1 арил , C1-4алкілкарбоніл, або C1-4алкіл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох галогенових замісників; m має значення 3 або 4; n має значення 1; q має значення 3, 4, 5 або 6; r має значення 0, 1, 2 або 3; 3 UA 108365 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де кожен арил незалежно представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з 11e 12e галогену, C1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно 11f 12f вибирають з групи, що складається з галогена, C 1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла, і C14алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 11d 11e 11f кожен R , R і R незалежно є воднем, C1-4алкілом або C1-4алкілкарбонілом; 12d 12e 12f кожен R , R і R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 13d 13e 13f кожен R , R і R незалежно є воднем, або C1-4алкілом, необов'язкового заміщеним за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена і циклоС3-7алкіла; і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і їх сольвати; за умови, що сполука не є 5-(4метоксифеніл) -N-[4-(5-оксазоліл)феніл]-[1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-аміном, 5-(4метоксифеніл) -N-[4-(3-піридиніл)феніл]-[1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-аміном або 5-(4метоксифеніл)-N-[6-(1H-піразол-4-іл)-3-піридиніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-аміном. Даний винахід також відноситься до способів отримання сполук формули (I) і фармацевтичних композицій, що їх містять. Було виявлено, що дані сполуки модулюють активність γ-секретази in vitro і in vivo, і, тому, можуть застосовуватись для лікування або запобігання хвороби Альцгеймера, травматичного пошкодження мозку (TBI), помірного когнітивного порушення (MCI), старечої дряхлості, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, пов'язаної з хворобою Паркінсона, і деменції, пов'язаною з бета-амілоїдом, бажано, хвороби Альцгеймера і інших захворювань з бета-амілоїдною патологією (наприклад, глаукоми). Із згаданої вище фармакології сполук формули (I) випливає, що вони можуть застосовуватись як лікарський засіб. Конкретніше, сполуки можуть застосовуватись для лікування або запобігання хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки згідно загальній формулі (I), її стереоізомерних форм і фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-аддитивних солей і її сольватів для отримання лікарського засобу для модулювання активності γ-секретази. Бажаним є застосування сполуки формули (I) для модулювання активності γ-секретази, що призводить до зниження відносної кількості продукованих Aβ42-пептидів. Однією перевагою сполук або частини сполук даного винаходу може бути їх підвищена здатність до проникнення в ЦНС. Далі даний винахід буде описаний детальніше. У наступних розділах детальніше визначаються різні аспекти винаходу. Кожен визначений таким чином аспект може бути об'єднаний з будь-яким іншим аспектом або аспектами, якщо однозначно не вказано інакше. Зокрема, будь-яку характерну ознаку, вказану як бажану або прийнятну, можна об'єднати з будь-якою іншою характерною ознакою або ознаками, вказаними як бажані або прийнятні. Детальний опис винаходу При описі сполук винаходу, терміни, що застосовуються, тлумачаться відповідно до наступних визначень, якщо в контексті не вказано інакше. Кожного разу, коли в даному винаході використовують термін "заміщений", мається на увазі, що якщо не вказано інакше або інше не ясно з контексту, то цей термін вказує на те, що один або декілька атомів водню, зокрема, від 1 до 4 атомів водню, бажано, від 1 до 3 атомів водню, бажаніше, 1 атом водню, на атомі або радикалі, вказаному у виразі, в якому використовується термін "заміщений", замінені за допомогою замісника, вибраного з вказаної групи, за умови, що не перевищується нормальна валентність, і що заміщення дає в результаті хімічно стабільну сполуку, тобто, сполуку, яка достатньо стійка в процесі її виділення з прийнятною мірою чистоти з реакційної суміші і приготування з неї лікарського засобу. Термін "галоген" як група або частина групи позначає фтор, хлор, бром, йод, якщо не вказано інакше або інше не ясно з контексту. Термін "C1-6алкіл" як група або частина групи відноситься до гідрокарбільного радикала формули CnH2n+1, де n представляє число від 1 до 6. C1-6алкільні групи включають від 1 до 6 4 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомів вуглецю, бажано, від 1 до 4 атомів вуглецю, бажаніше, від 1 до 3 атомів вуглецю, ще бажаніше, від 1 до 2 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими, і, як вказано в описі, можуть бути заміщеними. Коли в описі використовують підрядковий індекс після атома вуглецю, підрядковий індекс відноситься до кількості атомів вуглецю, яку може містити названа група. Так, наприклад, C1-6алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з числом атомів вуглецю від 1 до 6, і, таким чином, включає такі групи, як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і третбутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери, і інші подібні групи. Термін "C1-4алкіл" як група або частина групи відноситься до гідрокарбільного радикала формули CnH2n+1, де n представляє число від 1 до 4. C1-4алкільні групи включають від 1 до 4 атомів вуглецю, бажано, від 1 до 3 атомів вуглецю, бажаніше, від 1 до 2 атомів вуглецю. C 14алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з числом атомів вуглецю від 1 до 4, і, таким чином, включає такі групи, як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад н-бутил, ізобутил і третбутил) і інші подібні групи. Термін "C2-6алкіл" як група або частина групи відноситься до гідрокарбільного радикала формули CnH2n+1, де n має значення від 2 до 6. C2-6алкільні групи включають від 2 до 6 атомів вуглецю, зокрема, від 2 до 4 атомів вуглецю, конкретніше, від 2 до 3 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими, і, як вказано в описі, можуть бути заміщеними. Коли в описі використовують підрядковий індекс після атома вуглецю, підрядковий індекс належить до кількості атомів вуглецю, яку може містити названа група. Так, наприклад, C 2-6алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з числом атомів вуглецю від 2 до 6, і, таким чином, включає такі групи, як, наприклад, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад н-бутил, ізобутил і третбутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери, і інші подібні групи. Термін "C1-6алкілокси" як група або частина групи відноситься до радикала, що має формулу b b OR , де R є C1-6алкіл. Необмежуючі приклади прийнятного алкілокси включають метилокси, етилокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, вторбутилокси, третбутилокси, пентилокси і гексилокси. Термін "C1-4алкілокси" як група або частина групи відноситься до радикала, що має формулу с с OR , де R є C1-4алкіл. Необмежуючі приклади прийнятного C 1-4алкілокси включають метилокси (також метокси), етилокси (також етокси), пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, вторбутилокси і третбутилокси. В рамках цієї заявки, C2-6алкеніл представляє лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал з числом атомів вуглецю від 2 до 6, що містить подвійний зв'язок, такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, 1-пропен-2-іл, гексеніл і інші подібні радикали. Термін "циклоС3-7алкіл" сам по собі або в комбінації відноситься до циклічного насиченого вуглеводневого радикала, що має від 3 до 7 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади прийнятного циклоС3-7алкіла включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "C1-3алкандіїл" як група або частина групи позначає двовалентні лінійні або розгалужені ланцюгові насичені вуглеводневі радикали, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен або метандіїл, етан-1,2-діїл, пропан-1,3-діїл, пропан-1,2-діїл і інші подібні радикали. Термін "C2-6алкандіїл" як група або частина групи позначає двовалентні лінійні або розгалужені ланцюгові насичені вуглеводневі радикали, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етан-1,2-діїл, пропан-1,3-діїл, пропан-1,2-діїл, бутан-1,4-діїл, пентан-1,5-діїл, гексан-1,6-діїл, 2-метилбутан-1,4-діїл, 3-метилпентан-1,5-діїл і інші подібні радикали. У конкретному варіанті здійснення, C1-3алкандіїл і C2-6алкандіїл позначають двовалентні лінійні ланцюгові насичені вуглеводневі радикали. Термін "C2-6алкендіїл" як група або частина групи позначає двовалентні лінійні або розгалужені ланцюгові вуглеводневі радикали, що містять один подвійний зв'язок і що мають від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1,2-етендіїл, 2-пропендіїл, 3-бутендіїл, 2-пентендіїл, 3пентендіїл, 3-метил-2-бутендіїл і інші подібні радикали. У конкретному варіанті здійснення, C2-6алкендіїл позначає двовалентні лінійні ланцюгові вуглеводневі радикали. Термін "тіофеніл" є еквівалентом "тієніл". 1 Коли L визначають, наприклад, як NH-(C=O), це означає, що азот поєднаний з 6-членною 1 2 3 4 кільцевою структурою, що містить A , A , A і A , і що карбонільна група приєднана до триазольного фрагмента. 1 Коли L визначають, наприклад, як (C=O)-NH, це означає, що карбонільна група поєднана з 5 UA 108365 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 3 4 6-членною кільцевою структурою, що містить A , A , A і A , і що азот приєднаний до триазольного фрагмента. Символ "--" позначає точку приєднання до частини молекули, що залишилась. Хімічні назви сполук даного винаходу утворювали відповідно до правил номенклатури, введеними Chemical Abstracts Service, використовуючи програмний продукт фірми Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006). У разі таутомерних форм, слід мати на увазі, що інша незображена таутомерна форма також входить в обсяг даного винаходу. Коли будь-яка змінна з'являється більш ніж один раз у будь-якій структурній складовій, кожне її визначення є незалежним. Слід мати на увазі, що деякі із сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і стереоізомерні форми можуть містити один або декілька центрів хіральності і існувати у вигляді стереоізомерних форм. Використаний вище термін "стереоізомерні форми" позначає всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (I). Якщо не згадано або вказано інакше, то хімічне найменування сполук позначає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Конкретніше, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або цис-, або трансконфігурацію. Сполуки, що містять в собі подвійні зв'язки, можуть мати E або Z-стереохімію при вказаному подвійному зв'язку. Стереоізомерні форми сполук формули (I) входять в обсяг цього винаходу. Коли вказується конкретна стереоізомерна форма, то це означає, що вказана форма практично не містить, тобто, містить менше ніж 50 %, бажано, менше ніж 20 %, бажаніше, менше ніж 10 %, ще бажаніше, менше ніж 5 %, ще бажаніше, менше ніж 2 % і найбажаніше, менше ніж 1 % іншого ізомеру (ізомерів). Коли вказується конкретна регіоізомерная форма, то це означає, що вказана форма практично не містить, тобто, містить менше ніж 50 %, бажано, менше ніж 20 %, бажаніше, менше ніж 10 %, ще бажаніше, менше ніж 5 %, ще бажаніше, менше ніж 2 % і найбажаніше, менше ніж 1 % іншого ізомеру (ізомерів). Для терапевтичного застосування, солі сполук формули (I) є солями, в яких є фармацевтично прийнятним протиіон. Проте, солі кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, можуть також знаходити застосування, наприклад, при отриманні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, входять в обсяг даного винаходу. Мається на увазі, що згадані вище або згадувані надалі фармацевтично прийнятні кислотноабо основно-аддитивні солі включають терапевтично активні нетоксичні форми кислотно- або основно-аддитивних солей, які здатні утворювати сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні кислотно- або основно-аддитивні солі можуть бути легко отримані шляхом обробки форми основи за допомогою відповідної кислоти. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, хлористоводневу або бромистоводневу кислоту, сірчану, азотну, фосфорну і інші подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтову, пропіонову, гідроксиоцтову, молочну, піровиноградну, щавлеву (тобто, етандіову кислоту), малонову, бурштинову (тобто, бутандіову кислоту), малеїнову, фумарову, яблучну, винну, лимонну, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову, цикламову, саліцилову, п-аміно-саліцилову, памову і інші подібні кислоти. У свою чергу, вказані сольові форми можуть бути перетворені шляхом обробки за допомогою відповідної основи у форму вільної основи. Сполуки формули (I), що містять кислотний протон, можуть бути також перетворені в їх форми аддитивних солей нетоксичного металу або аміну шляхом обробки за допомогою відповідних органічних і неорганічних основ. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і інші подібні солі, солі з органічними основами, наприклад, первинними, вторинними і третинними аліфатичними і ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, диетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-н-бутиламін, пірролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінукледин, піридин, хінолін і ізохінолін; солі бензатина, N-метил-D-глюкаміна, гидрабаміна, і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і іншими подібними амінокислотами. У свою чергу, сольова форма може бути перетворена шляхом обробки за допомогою кислоти у форму вільної кислоти. Термін сольват включає гідрати і форми приєднання розчинника, які здатні утворювати 6 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 сполуки формули (I), так само як і їх солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти та інші подібні сольвати. Сполуки формули (I), отримані описаними нижче способами, можуть бути синтезовані у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути розділені один від одного за допомогою відомих у даній галузі методів розділення. Спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (I) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Вказані стереохімічно чисті ізомерні форми можуть бути також отримані з відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм прийнятних первинних матеріалів, за умови, що реакція проходит стереоспецифічно. Якщо потрібний конкретний стереоізомер, то бажано, щоб вказану сполуку синтезували за допомогою стереоспецифічних способів отримання. Бажано, щоб у цих способах використовували енантіомерно чисті первинні матеріали. Сполуки формули (I) або частина сполук даного винаходу можуть мати покращену розчинність у порівнянні із сполуками, розкритими в прототипі. В рамках цієї заявки передбачається, що сполука згідно винаходу по суті включає всі ізотопні комбінації її хімічних елементів. У рамках цієї заявки, хімічний елемент, зокрема, коли він згадується у зв'язку із сполукою згідно формулі (I), включає всі ізотопи і ізотопні суміші цього 1 елементу. Наприклад, слід мати на увазі, що коли згадується водень, то це відноситься до H, 2 3 H, H і їх сумішам. Тому, сполука згідно винаходу, по суті, включає сполуку з одним або декількома ізотопами одного або декількох елементів, і їх сумішами, включаючи радіоактивну сполуку, що називається також міченою радіоізотопом сполукою, в якій один або декілька нерадіоактивних атомів було замінено на один з його радіоактивних ізотопів. Під терміном "мічена радіоізотопом сполука" мають на увазі будь-яку сполуку згідно формулі (I), або її фармацевтично прийнятну сіль, які містять, щонайменше, один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути помічена за допомогою позитрона або за допомогою гамма-випромінюючих радіоактивних 3 ізотопів. Для методів радіолігандного зв’язування, атомом, який вибирають для заміни, є H125 атом або I-атом. Для візуалізації, найбільш широко використовуваними позитронно11 18 15 13 активними (PET) радіоактивними ізотопами є C, F, O і N, кожен з яких отримують за допомогою прискорювача і які мають періоди напіврозпаду 20, 100, 2 і 10 хвилин, відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду цих радіоактивних ізотопів складають таку невелику величину, їх можна застосовувати лише в установах, які мають на місці прискорювач для їх отримання, що в 18 99m 201 123 результаті обмежує їх застосування. Найширше використовуваними з них є F, Tc, Tl і I. Поводження з цими радіоактивними ізотопами, їх отримання, виділення і введення в молекулу добре відомо фахівцеві в цій галузі. Зокрема, радіоактивний атом вибирають з групи водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню і 3 11 18 122 123 125 131 75 галогену. Зокрема, радіоактивний ізотоп вибирають з групи H, C, F, I, I, I, I, Br, 76 77 82 Br, Br і Br. Використані в описі і в пунктах формули винаходу, що додаються, форми однини, також включають посилання на множину, якщо лише з контексту не випливає інше. Наприклад, "сполука" означає одну сполуку або більше ніж одну сполуку. Описані вище і інші терміни, вживані в описі, є добре відомими у даній галузі термінами. Далі описуються бажані характерні ознаки сполук цього винаходу. В одному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до нових сполук формули 45 і їх стереоізомерним формам, де 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3a), або (a-4) 7 UA 108365 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R є C1-4алкілом; 4 5 6 8 R , R , R , і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 7a R є воднем, галогеном, або C1-4алкілом; 7b 7c R і R кожен незалежно є воднем, галогеном, ціано, C1-4алкілокси, циклоС3-7алкілом, або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; a X є CH або N; b X є O або S; 1 9 9 A є CR або N; де R є воднем, галогеном, або C1-4алкілокси; 2 3 4 A , A і A кожен незалежно є CH або N; 1 2 3 4 за умови, що максимум два з A , A , A і A є N; 1 10 10 L є O, карбонілом, NR , NH-(C=O), або (C=O)-NH; де R є воднем або C1-4алкілом; 1 2 2 1 2 2 R і --L -R взяті разом утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), або (b-7) --(CH2)m-n-Y-(CH2)n-(b-1); --(CH2)n-Y-(CH2)m-n-(b-2); --CH=CH-CH=CH-(b-3); --CH=CH-N=CH-(b-4); --CH=N-CH=CH-(b-5); --(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-бензолдіїл-(b-6); --(CH2)r-Y-(CH2)q-r-1,2-бензолдіїл-(b-7); де (b-1) або (b-2) може містити один ненасичений зв'язок; де (b-1), (b-2) або радикал, що містить один ненасичений зв'язок, може бути заміщений на одному або декількох атомах вуглецю за допомогою одного або, коли це можливо, двох 1 1 замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , (C=O)-арила , 1 13d 1 O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де (b-3), (b-4) або (b-5) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного або 1 декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , 11 1 13f 1 піперидиніла, 1-пірролідиніла, 4-морфолініла, (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C14алкілкарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де вказаний 1-піперидиніл, 1-пірролідиніл або 4-морфолініл можуть бути заміщені за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; де (b-6) або (b-7) можуть бути заміщені на одній або декількох CH2 групах за допомогою одного або, коли це можливо, двох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 1 1 1 13e 1 складається з арила , (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; і де (b-6) або (b-7) можуть бути заміщені на 1,2-бензолдіїльному фрагменті за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 11d 12d складається з галогену, C1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 14 14 1 Y представляє безпосередній хімічний зв'язок, NR або O; де R є воднем, арилом , (C=O)1 арилом , C1-4алкілкарбонілом або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; m має значення 3 або 4; n має значення 1; q має значення 3, 4, 5 або 6; r має значення 0, 1, 2 або 3; 8 UA 108365 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, C 111e 12e R , морфолінілу і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою 4алкілокси, ціано, NR одного або декількох галогенових замісників; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно 11f 12f вибирають з групи, що складається з галогена, C1-4алкілокси, ціано, NR R морфолініла, і C14алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 11d 11e 11f кожен R , R і R незалежно є воднем, C1-4алкілом або C1-4алкілкарбонілом; 12d 12e 12f кожен R , R і R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 13d 13e 13f кожен R , R і R незалежно є воднем, або C1-4алкілом, необов'язкового заміщеним за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогену і циклоС3-7алкілу; і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і їх сольвати; за умови, що сполука не є 5-(4метоксифеніл)-N-[4-(5-оксазоліл)феніл]-[1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-аміном або 5-(4метоксифеніл)-N-[6-(1H-піразол-4-іл)-3-піридиніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-аміном. В одному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, в яких 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3а), (a-4) 3 R є C1-4алкілом; 4 5 6 8 R , R , R , і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 7a R є воднем, галогеном, або C1-4алкілом; 7b 7c R і R кожен незалежно є воднем, галогеном, ціано, C1-4алкілокси, циклоС3-7алкілом, або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; a X є CH або N; b X є O або S; 1 9 9 A є CR або N; де R є воднем, галогеном, або C1-4алкілокси; 2 3 4 A , A і A кожен незалежно є CH або N; 1 2 3 4 за умови, що максимум два з A , A , A і A є N; 1 10 10 L є O, карбонілом, NR , NH-(C=O), або (C=O)-NH; де R є воднем або C1-4алкілом; 1 2 2 1 2 2 R і --L -R взяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), або (b-7) --(CH2)m-n-Y-(CH2)n-(b-1); --(CH2)n-Y-(CH2)m-n-(b-2); --CH=CH-CH=CH-(b-3); --CH=CH-N=CH-(b-4); -CH=N-CH=CH(b-5); --(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-бензолдіїл-(b-6); --(CH2)r-Y-(CH2)q-r-1,2-бензолдіїл-(b-7); де (b-1) або (b-2) може містити один ненасичений зв'язок; де (b-1), (b-2) або радикал, що містить один ненасичений зв'язок, може бути заміщений на одному або декількох атомах вуглецю за допомогою одного або, коли це можливо, двох 1 1 замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , (C=O)-арила , 1 13d 1 O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково 9 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де (b-3), (b-4), або (b-5) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного або 1 декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , 1 1 13f 1 (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де (b-6) або (b-7) можуть бути заміщені на одній або декількох CH2 групах за допомогою одного або, коли це можливо, двох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 1 1 1 13e 1 складається з арила , (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; і де (b-6) або (b-7) можуть бути заміщені на 1,2-бензолдіїльному фрагменті за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 11d 12d складається з галогену, C1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 14 14 1 Y представляє безпосередній хімічний зв'язок, NR або O; де R є воднем, арилом , (C=O)1 арилом , C1-4алкілкарбонілом або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; m має значення 3 або 4; n має значення 1; q має значення 3, 4, 5 або 6; r має значення 0, 1, 2 або 3; 1 арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена, C 111e 12e R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою 4алкілокси, ціано, NR одного або декількох галогенових замісників; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, C 111f 12f 4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 11d 11e 11f кожен R , R і R незалежно є воднем, C1-4алкілом або C1-4алкілкарбонілом; 12d 12e 12f кожен R , R і R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 13d 13e 13f кожен R , R і R незалежно є воднем, або C1-4алкілом, необов'язкового заміщеним за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена і циклоС3-7алкіла; і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і їх сольвати; за умови, що сполука не є 5-(4метоксифеніл)-N-[4-(5-оксазоліл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-аміном або 5-(4метоксифеніл)-N-[6-(1H-піразол-4-іл)-3-піридиніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-аміном. У одному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до нових сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, в яких 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3a), або (a-4) 3 R є C1-4алкілом; 4 5 6 8 R , R , R , і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 7a R є воднем, галогеном, або C1-4алкілом; 7b 7c R і R кожен незалежно є воднем, галогеном, ціано, C1-4алкілокси, циклоС3-7алкілом або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 10 UA 108365 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 X є CH або N; b X є O або S; 1 9 9 A є CR або N; де R є воднем, галогеном або C1-4алкілокси; 2 3 4 A , A і A кожен незалежно є CH або N; 1 2 3 4 за умови, що максимум два з A , A , A і A є N; 1 10 10 L є O, карбонілом, NR , NH-(C=O), або (C=O)-NH; де R є воднем або C1-4алкілом; 1 2 2 1 2 2 R і --L -R взяті разом утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), або (b-7) --(CH2)m-n-Y-(CH2)n-(b-1); --(CH2)n-Y-(CH2)m-n-(b-2); --CH=CH-CH=CH-(b-3); --CH=CH-N=CH-(b-4); --CH=N-CH=CH-(b-5); --(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-бензолдіїл-(b-6); --(CH2)r-Y-(CH2)q-r-1,2-бензолдіїл-(b-7); де (b-1) або (b-2) може містити один ненасичений зв'язок; де (b-1), (b-2) або радикал, що містить один ненасичений зв'язок, може бути заміщений на одному або декількох атомах вуглецю за допомогою одного або, коли це можливо, двох 1 1 замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , арил 1 13d карбоніла, арил -O, арил1-NR , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де (b-3), (b-4) або (b-5) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного або 1 декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , 1 1 1 13f арил -карбоніла, арил -O, арил -NR , C1-4алкілкарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де (b-6) або (b-7) можуть бути заміщені на одній або декількох CH2 групах за допомогою одного або, коли це можливо, двох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 1 1 1 1 13e складається з арила , арил -карбоніла, арил -O, арил -NR , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; і де (b-6) або (b-7) можуть бути заміщені на 1,2-бензолдіїльному фрагменті за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 11d 12d складається з галогена, C1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 14 14 1 1 Y представляє безпосередній хімічний зв'язок, NR або O; де R є воднем, арилом , арил карбонілом, C1-4алкілкарбонілом або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; m має значення 3 або 4; n має значення 1; q має значення 3, 4, 5 або 6; r має значення 0, 1, 2 або 3; 1 арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена, C 111e 12e R , морфолінілаі C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою 4алкілокси, ціано, NR одного або декількох галогенових замісників; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридиніла, піримідиніла, оксазоліла, фураніла, тіофеніла, піразоліла, морфолініла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з 11f 12f галогена, C1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 11d 11e 11f кожен R , R і R незалежно є воднем, C1-4алкілом або C1-4алкілкарбонілом; 12d 12e 12f кожен R , R і R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 13d 13e 13f кожен R , R і R незалежно є воднем, або C1-4алкіл, необов'язкового заміщеним за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена і циклоС3-7алкіла; і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і їх сольвати; за умови, що сполука не є 5-(4-метоксифеніл)-N-[4-(5-оксазоліл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-аміном. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерним формам, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантах 11 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення, на які накладаються одне або декілька з наступних обмежень: 1 (i) Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2) або (a-3); 3 (ii) R є C1-4алкілом; 4 5 6 (iii) R , R , і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 7a (iv) R є воднем, галогеном, або C1-4алкілом; 7b 7c R і R кожен незалежно є воднем, галогеном, ціано, C1-4алкілокси або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 1 2 2 1 2 2 (v) R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) або (b-7); зокрема, (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) або (b-5); конкретніше, (b-1), (b-2) або (b-3); 1 де (b-1) або (b-2) заміщені на одному атомі вуглецю за допомогою однієї арильної групи, і, необов'язково, (b-1) або (b-2) додатково заміщені на одному або декількох з інших атомів вуглецю в сукупності за допомогою одного або двох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; зокрема, 1 де (b-1) або (b-2) заміщені на одному атомі вуглецю за допомогою однієї арильної групи, і необов'язково (b-1) або (b-2) додатково заміщені на одному з інших атомів вуглецю за допомогою одного C1-4алкільного замісника; 1 де (b-3), (b-4), або (b-5) заміщені за допомогою одного арил замісника; 14 14 (vi) Y представляє безпосередній хімічний зв'язок, NR або O; зокрема, NR або O; 14 де R є воднем, C1-4алкілкарбонілом або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; (vii) m має значення 3 або 4; (viii) n має значення 1; 1 (ix) арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена, C 111e 12e R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою 4алкілокси, ціано, NR одного або декількох галогенових замісників; 11e (x) кожен R незалежно є воднем, C1-4алкілом або C1-4алкілкарбонілом; 12e (xi) кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом. В одному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерним формам, в яких 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), або (a-3); 3 R є C1-4алкілом; зокрема, метилом; 4 R є воднем; 5 R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем або метилом; 6 R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем або метилом; 7a R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем або метилом; 7b R є воднем, C1-4алкілокси, або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників, зокрема, за допомогою водню, метила, трифторметила або метокси; 7c R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем або метилом; a X є CH або N; b X є O; 1 9 9 9 A є CR ; де R є воднем, галогеном, або C1-4алкілокси; зокрема, де R є воднем, фтором або метокси; 2 A є CH або N; 3 4 A і A є CH; 1 10 10 L є карбонілом, NR , NH-(C=O) або (C=O)-NH; де R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, де 10 R є воднем або метилом; 1 2 2 1 2 2 1 2 2 R і --L -R взяті разом утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R -L -1 1 вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, --CH=CH1 1 1 C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, --(CH2)2-Y1 1 1 CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH--, --CH=CH-CH=C(1-піперидиніл)-- і --(CH2)2-CH(арил )-CH2--; де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; 14 14 14 Y представляє NR або O; де R є воднем, C1-4алкілкарбоніл або C1-4алкілом; зокрема, R представляє водень, метилкарбоніл або метил; 1 арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох 12 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена, C 111e 12e R і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох 4алкілокси, NR 1 галогенових замісників; зокрема, арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного, двох або трьох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з фтору, хлору, метокси, N(CH3)2 і метилу, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох атомів фтору; 11e R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем, ізопропілом або метилом; 12e кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем або метилом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам, за умови, що сполука не є 5-(4-метоксифеніл) -N-[4-(5-оксазоліл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-аміном. В одному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерним формам, в яких 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), або (a-3); 3 R є C1-4алкілом; зокрема, метилом; 4 R є воднем; 5 R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем або метилом; 6 R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем або метилом; 7a R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем або метилом; 7b R є воднем, C1-4алкілокси або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників, зокрема, воднем, метилом, трифторметилом або метокси; 7c R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем або метилом; a X є CH або N; b X є O; 1 9 9 9 A є CR ; де R є воднем, галогеном, або C1-4алкілокси; зокрема, де R є воднем, фтором або метокси; 2 A є CH або N; 3 4 A і A є CH; 1 10 10 L є карбонілом, NR , NH-(C=O) або (C=O)-NH; де R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, де 10 R є воднем або метилом; 1 2 2 1 2 2 1 2 2 R і --L -R взяті разом утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R -L -1 1 вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, --CH=CH1 1 1 C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, --(CH2)214 1 1 1 NR -CH(арил )--, --(CH2)2-O-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH--, --CH=CH-CH=C(11 піперидиніл)-- і --(CH2)2-CH(арил )-CH2--; де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; 14 14 де R є воднем, C1-4алкілкарбонілом, або C1-4алкілом; зокрема, R представляє водень, метилкарбоніл, або метил; 1 арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена, C 111e 12e R і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох 4алкілокси, NR 1 галогенових замісників; зокрема, арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного, двох або трьох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з фтору, хлору, метокси, N(CH3)2 і метилу, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох атомів фтору; 11e R є воднем або C1-4алкілом; зокрема, воднем, ізопропілом або метилом; 12e кожен R незалежно є воднем або C1-4алкіл; зокрема, водне або метилом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам, за умови, що сполука не є 5-(4-метоксифеніл)-N-[4-(5-оксазоліл)феніл]-[1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-аміном. В одному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стериоізомерним формам, в яких 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2) або (a-3a) 3 R є C1-4алкілом; 4 5 6 R , R , і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом; 7a R є воднем або C1-4алкілом; 7b 7c R і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом; a X є CH або N; b X є O; 1 9 9 A є CR ; де R є воднем, галогеном або C1-4алкілокси; 13 UA 108365 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3 4 A , A і A кожен незалежно є CH або N; 1 2 3 4 за умови, що максимум два з A , A , A і A є N; 1 10 10 L є NR , карбонілом або (C=O)-NH; де R є воднем або C1-4алкілом; 1 2 2 1 2 2 R і --L -R взяті разом утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1), (b-2), (b-3), або (b-4) --(CH2)m-n-Y-(CH2)n-(b-1); --(CH2)n-Y-(CH2)m-n-(b-2); --CH=CH-CH=CH-(b-3); --CH=CH-N=CH-(b-4); 1 де (b-1) або (b-2) можуть бути заміщені на одному атомі вуглецю за допомогою одного арил замісника; 1 де (b-3) або (b-4) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного арил замісника; 14 14 Y представляє безпосередній хімічний зв'язок, O або NR ; де R є воднем, C14алкілкарбонілом або C1-4алкіл; m має значення 3 або 4; n має значення 1; 1 арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена, C 1-4алкілокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам, за умови, що сполука не є 5-(4-метоксифеніл) -N-[4-(5-оксазоліл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-аміном. В одному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стериоізомерним формам, в яких 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4); 3 R є C1-4алкілом; 4 5 6 8 R , R , R , і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 7a R є воднем, галогеном або C1-4алкілом; 7b 7c R і R кожен незалежно є воднем, галогеном, ціано, C1-4алкілокси, циклоС3-7алкілом або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; a X є CH або N; b X є O або S; 1 9 9 A є CR або N; де R є воднем, галогеном або C1-4алкілокси; 2 3 4 A , A і A кожен незалежно є CH або N; 1 2 3 4 за умови, що максимум два з A , A , A і A є N; 1 10 10 L є O, карбонілом, NR , NH-(C=O), або (C=O)-NH; де R є воднем або C1-4алкілом; 1 2 2 1 2 R і --L -R взяті разом утворюють двовалентний радикал --R -R -L--, що має формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) або (b-5) --(CH2)m-n-Y-(CH2)n-(b-1); --(CH2)n-Y-(CH2)m-n-(b-2); --CH=CH-CH=CH-(b-3); --CH=CH-N=CH-(b-4); --CH=N-CH=CH-(b-5); де (b-1) або (b-2) може містити один ненасичений зв'язок; де (b-1), (b-2) або радикал, що містить один ненасичений зв'язок, може бути заміщений на одному або декількох атомах вуглецю за допомогою одного або, коли це можливо, двох 1 1 замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , (C=O)-арила , 1 13d 1 O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де (b-3), (b-4) або (b-5) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного або 1 декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , 11 1 13f 1 піперидиніла, 1-пірролідиніла, 4-морфолініла, (C=O)-арил , O-арила , NR -арила , C14алкілкарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де вказаний 1-піперидиніл, 1-пірролідиніл, або 4-морфолініл можуть бути заміщені за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; і 14 14 1 1 де Y представляє NR або O; де R є воднем, арилом , (C=O)-арил , C1-4алкілкарбонілом 14 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових замісників; m має значення 3 або 4; зокрема, m має значення 3; n має значення 1; 1 де кожен арил незалежно представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з 11e 12e галогена, C1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно 11f 12f вибирають з групи, що складається з галогена, C1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла і C14алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 11d 11e 11f кожен R , R і R незалежно є воднем, C1-4алкілом або C1-4алкілкарбонілом; 12d 12e 12f кожен R , R і R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 13d 13f кожен R і R незалежно є воднем, або C1-4алкілом, необов'язкового заміщеним за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена і циклоС3-7алкіла; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам; за умови, що сполука не є 5-(4-метоксифеніл)-N-[4-(5-оксазоліл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-аміном, 5-(4-метоксифеніл)-N-[4-(3-піридиніл)феніл][1,2,4]-триазолo-[1,5-а]піридин2-аміном або 5-(4-метоксифеніл)-N-[6-(1H-піразол-4-іл)-3-піридиніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-аміном. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, на які накладаються одне або декілька з наступних обмежень: 1 1 (a) Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2) або (a-3); зокрема, Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2) або (a-3a); 3 (b) R є C1-4алкілом; 4 5 6 (c) R , R і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом; 7a (d) R є воднем або C1-4алкілом; 7b 7c (e) R і R кожен незалежно є воднем, або C1-4алкілом; b (f) X є O; 1 9 9 (g) A є CR ; де R є воднем, галогеном або C1-4алкілокси; 2 3 4 (h) A є CH або N; і A і A є CH; 1 10 10 (i) L є NR , карбонілом або (C=O)-NH; де R є воднем або C1-4алкілом; 1 2 2 1 2 2 (j) R і --L -R взяті разом утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b1), (b-2), (b-3) або (b-4); зокрема, (b-1) або (b-2); 1 (k) (b-1) або (b-2) можуть бути заміщені на одному атомі вуглецю за допомогою одного арил замісника; 1 (l) (b-3) або (b-4) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного арил замісника; 14 (m) Y представляє безпосередній хімічний зв'язок, O або NR ; 14 (n) R є воднем, C1-4алкілкарбонілом або C1-4алкілом; 1 (o) арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена, C 1-4алкілокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, на які накладаються одне або декілька з наступних обмежень: 1 (a) Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2) або (a-3a); 3 (b) R є метилом; 4 5 6 (c) R , R і R кожен незалежно є воднем або метилом; 7a (d) R є воднем або метилом; 7b 7c (e) R і R кожен незалежно є воднем або метилом; b (f) X є O; 1 9 9 (g) A є CR ; де R є воднем, фтором або метокси; 2 3 4 (h) A є CH або N; і A і A є CH; 15 UA 108365 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 10 (i) L є NR , карбонілом або (C=O)-NH; де R є воднем або метилом; 1 2 2 1 2 2 (j) R і --L -R взяті разом утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b1), (b-2), (b-3) або (b-4); 1 (k) (b-1) або (b-2) можуть бути заміщені на одному атомі вуглецю за допомогою одного арил замісника; 1 (l) (b-3) або (b-4) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного арил замісника; 14 (m) Y представляє безпосередній хімічний зв'язок, O або NR . 14 (n) R є воднем, метилкарбонілом або метилом; 1 (o) арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з фтора, метокси і метила, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох замісників фтору. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, на які накладаються одне або декілька з наступних обмежень: 1 (i) Het є гетероциклом, що має формулу (a-1) або (a-3a); зокрема (a-1) 3 (ii) R є C1-4алкілом; зокрема, метилом; 4 (iii) R є воднем; 7a 7b 7c 7c (iv) R і R є воднем; R є C1-4алкілом; зокрема, R є метилом; a (v) X є N; 1 9 9 9 2 3 4 (vi) A є CR , де R є C1-4алкілокси; зокрема, R є метокси; A , A і A є CH; 1 (vii) L є NH. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) або (b-5); зокрема, (b-1), (b-2), (b-3) або (b-4); конкретніше, (b-1) або (b-2); де (b-1) або (b-2) може містити один ненасичений зв'язок; де (b-1), (b-2) або радикал, що містить один ненасичений зв'язок, можуть бути заміщені за допомогою замісників, перерахованих у будь-якому з інших варіантах здійснення; де (b-3), (b-4) або (b-5) можуть бути заміщені за допомогою замісників, перерахованих в будь-якому з інших варіантах здійснення. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) або (b-5); зокрема, (b-1), (b-2), (b-3) або (b-4); конкретніше, (b-1) або (b-2); де (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) або (b-5) можуть бути заміщені за допомогою замісників, перерахованих у будь-якому з інших варіантів здійснення. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-3), (b-4) або (b-5); зокрема, (b-4) або (b-5); де (b-3), (b-4) або (b-5) можуть бути заміщені за допомогою замісників, перерахованих у будь-якому з інших варіантів здійснення. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1) або (b-2), де (b-1) і (b-2) можуть бути заміщені за допомогою замісників, перерахованих у будь-якому з інших варіантів здійснення. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, вибраний з групи, що складається з --(CH2)4--, --(CH2)2-NH-CH2--, --(CH2)2-N(CH3)-CH2--, --(CH2)2-N(COCH3)CH2--, --(CH2)2-O-CH2-- --CH=CH-CH=CH-- і --CH=CH-N=CH--; де кожна з цих груп може бути 1 заміщена за допомогою одного арил замісника. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, вибраний 1 1 з групи, що складається з --(CH2)3-CH(арил )--, --(CH2)2-NH-CH(арил )--, --(CH2)2-N(CH3) 16 UA 108365 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 1 1 CH(арил )--, --(CH2)2-N(COCH3)-CH(арил )--, --(CH2)2-O-CH(арил )--, --CH=CH-CH=C(арил )-- і -1 CH=CH-N=C(арил )--. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 1 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, -1 1 (CH2)2-Y-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH--, --CH=CH-CH=C(1-піперидиніл)-- і --(CH2)21 CH(арил )-CH2--; де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 1 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, -1 1 (CH2)2-Y-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH--, --CH=CH-CH=C(1-піперидиніл)-- і --(CH2)21 CH(арил )-CH2-; де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох 14 трифторметильних груп; де Y представляє NR або O. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 1 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, -14 1 1 1 (CH2)2-NR -CH(арил )--, --(CH2)2-O-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH--, --CH=CH-CH=C(11 піперидиніл)-- і --(CH2)2-CH(арил )-CH2--; де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; 14 де R представляє водень, C1-4алкілкарбоніл або C1-4алкіл. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 1 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, -14 1 1 1 (CH2)2-NR -CH(арил )--, --(CH2)2-O-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH--, --CH=CH-CH=C(11 1 піперидиніл)--, --(CH2)2-CH(арил )-CH2-- і --CH(арил )-(CH2)3-; де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; 14 де R представляє водень, C1-4алкілкарбоніл або C1-4алкіл. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 1 14 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )-, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, --(CH2)2-NR -CH(арил )--, -1 1 (CH2)2-O-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH--, --CH=CH-CH=C(1-піперидиніл)-- і --(CH2)21 CH(арил )-CH2--, де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; 14 де R представляє водень, C1-4алкілкарбоніл або C1-4алкіл. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 14 1 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-NR -CH(арил )--, --(CH2)2-O-CH(арил )--, --CH=CH1 C(арил1)=CH--, --CH=CH-CH=C(1-піперидиніл)-- і --(CH2)2-CH(арил )-CH2--, де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; 14 де R представляє водень, C1-4алкілкарбоніл або C1-4алкіл. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх 17 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 14 1 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-NR -CH(арил )--, --(CH2)2-O-CH(арил )--, --CH=CH1 C(арил )=CH-- і --CH=CH-CH=C(1-піперидиніл)--, де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; 14 де R представляє водень, C1-4алкілкарбоніл або C1-4алкіл. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 14 1 1 L -представляет собою --(CH2)2-NR -CH(арил )-- або --(CH2)2-O-CH(арил )--. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- є --(CH2)2-CH(C1-4алкіл) -CH(арил )-- або --(CH2)2-CH(арил )-CH2--, зокрема --(CH2)21 CH(арил )-CH2--. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 здійснення, де (b-3) обмежується --CH=CH-CH=C(арил )--, де (b-4) обмежується --CH=CH1 1 N=C(арил )--, і де (b-5) обмежується --CH=N-CH=C(арил )--. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 14 L -- вибирають з групи, що складається з --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, --(CH2)2-NR 1 1 1 CH(арил )--, --(CH2)2-O-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(арил )-CH2--, (b-3), (b-4), і (b-5), де (b-3), (b-4) або (b-5) можуть бути додатково заміщені згідно будь-якому з інших варіантів здійснення; 1 2 2 14 1 зокрема --R -R -L -- вибирають з групи, що складається з --(CH2)2-NR -CH(арил )--, --(CH2)21 1 O-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(арил )-CH2--, (b-3), (b-4) і (b-5), де (b-3), (b-4) або (b-5) можуть бути додатково заміщені згідно будь-якому з інших варіантів здійснення; 1 2 2 14 1 ще конкретніше --R -R -L -- вибирають з групи, що складається з --(CH2)2-NR -CH(арил )--, -1 (CH2)2-O-CH(арил )--, (b-3), (b-4), і (b-5), де (b-3), (b-4) або (b-5) можуть бути додатково заміщені згідно будь-якому з інших варіантів здійснення. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має 1 формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) або --(CH2)2-CH(арил )-CH2--; зокрема, (b-1), (b1 2), (b-3), (b-4), (b-5) або --(CH2)2-CH(арил )-CH2--, де (b-1) або (b-2) може містити один ненасичений зв'язок; де (b-1), (b-2) або радикал, що містить один ненасичений зв'язок, можуть бути заміщені на одному або декількох атомах вуглецю за допомогою одного або, коли це можливо, двох 1 1 замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , (C=O)-арила , 1 13d 1 O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де (b-3), (b-4), або (b-5) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного або 1 декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , 11 1 13f 1 піперидиніла, 1-пірролідиніла, 4-морфолініла, (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C14алкілкарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де вказаний 1-піперидиніл, 1-пірролідиніл, або 4-морфолініл можуть бути заміщені за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; де (b-6) або (b-7) можуть бути заміщені на одній або декількох CH2 групах за допомогою одного або, коли це можливо, двох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 1 1 1 13e 1 складається з арила , (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; і де (b-6) або (b-7) можуть бути заміщені на 1,2-бензолдіїльному фрагменті за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 11d 12d складається з галогена, C1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 14 14 1 1 Y представляє NR або O; де R є воднем, арилом , (C=O)-арилом , C1-4алкілкарбонілом або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою одного або декількох галогенових 18 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замісників. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим в будь-якому з інших варіантах 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 1 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, -1 1 1 (CH2)2-Y-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH-- і --(CH2)2-CH(арил )-CH2--; 1 2 2 1 конкретніше --R -R -L -- є --(CH2)2-CH2-CH(арил )--. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим в будь-якому з інших варіантах 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 1 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, -1 1 1 (CH2)2-Y-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH-- і --(CH2)2-CH(арил )-CH2--; 1 2 2 1 конкретніше --R -R -L -- є --(CH2)2-CH2-CH(арил )--; 14 де Y представляє NR або O. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 1 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)-CH(арил )--, -14 1 1 1 1 (CH2)2-NR -CH(арил )--, --(CH2)2-O-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH-- і --(CH2)2-CH(арил )14 CH2--; де R представляє водень, C1-4алкілкарбоніл або C1-4алкіл. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим в будь-якому з інших варіантах 1 2 2 1 2 2 1 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де --R -R 2 1 1 L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH-N=C(арил )--, -1 1 CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH-- і --CH=CH-CH=C(1-піперидиніл)--, де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де (b-1) або (b-2) містять лише насичені зв'язки, і де (b-1) або (b-2) можуть бути заміщені на одному або декількох атомах вуглецю за допомогою одного або, коли це можливо, 1 двох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , (C=O)1 1 13d 1 арила , O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має 1 2 2 формулу (b-1), (b-3), або (b-4); конкретніше, R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний 1 2 2 радикал --R -R -L --, що має формулу (b-3), (b-4), або (b-1), де (b-1) є --(CH2)4--, --(CH2)2-NH-CH2-, --(CH2)2-N(CH3)-CH2--, --(CH2)2-N(COCH3)-CH2-- або --(CH2)2-O-CH2--, де вказані двовалентні радикали можуть бути заміщені за допомогою замісників, перерахованих у будь-якому з інших варіантів здійснення. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1) або (b-2); зокрема (b-1); конкретніше --(CH2)4--, --(CH2)2-NH-CH2--, --(CH2)2-N(CH3)CH2--, --(CH2)2-N(COCH3)-CH2-- або --(CH2)2-O-CH2--; ще конкретніше --(CH2)4--; де вказані двовалентні радикали можуть бути заміщені за допомогою замісників, перерахованих у будьякому з інших варіантів здійснення. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де (b-3), (b-4), або (b-5) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з 1 1 1 13f 1 арила , (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; 1 2 2 і де інші двовалентні радикали --R -R -L -- можуть бути заміщені за допомогою замісників, перерахованих у будь-якому з інших варіантів здійснення. 19 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1) або (b-2), де (b-1) або (b-2) можуть бути заміщені за допомогою замісників, перерахованих у будь-якому з інших варіантів здійснення; 1 1 і де Het є гетероциклом, що має формулу (a-3); зокрема, Het є гетероциклом, що має формулу (a-3a). Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 здійснення, де Het є гетероциклом, що має формулу (a-1) або (a-3); зокрема, (a-1) або (a-3a). Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 здійснення, де Het є гетероциклом, що має формулу (a-3), зокрема (a-3a). Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 здійснення, де Het є гетероциклом, що має формулу (a-2) або (a-3); зокрема, (a-2) або (a-3a). Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 здійснення, де Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2) або (a-3). Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 здійснення, де Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2) або (a-3). Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь14 якої їх підгрупи, згаданим в будь-якому з інших варіантах здійснення, де Y представляє NR або O. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь14 якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є воднем, C14алкілкарбонілом або C1-4алкілом. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь9 якої їх підгрупи, згаданим в будь-якому з інших варіантах здійснення, де R є воднем або C14алкілокси; зокрема, C1-4алкілокси. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будьякої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Y представляє безпосередній хімічний зв'язок. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будьякої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де, щонайменше, один з 1 2 3 4 A , A , A і A не є CH. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будьякої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де, щонайменше, один з 1 2 3 4 1 2 3 4 A , A , A і A є N; бажано, де лише один з A , A , A і A є N. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь3 4 якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де A і A є CH. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь1 2 якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де максимум один з A , A , 3 4 A і A є N. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь4 5 6 8 якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де R , R , R , і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 здійснення, де кожен арил незалежно представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що 11e 12e складається з галогена, C1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково 1 заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; зокрема, кожен арил незалежно представляє феніл, замещений за допомогою трифторметила або галогена в орто1 положенні; конкретніше, кожен арил незалежно представляє феніл, заміщений за допомогою трифторметила або хлору в орто-положенні. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантах здійснення, де 20 UA 108365 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 2 1 2 2 R і --L -R , взяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), або (b-7); зокрема, (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) або (b-5); де (b-1) або (b-2) можуть містити один ненасичений зв'язок; зокрема, де (b-1) або (b-2) містять лише насичені зв'язки; де (b-1), (b-2) або, коли це застосовно, радикал, що містить один ненасичений зв'язок, 1 заміщений на одному атомі вуглецю за допомогою одного арил замісника; і де необов'язково (b-1), (b-2) або, коли це застосовно, радикал, що містить один ненасичений зв'язок, додатково заміщений на одному з інших атомів вуглецю за допомогою одного C 1-4алкільного фрагмента; де (b-3), (b-4), або (b-5) заміщений за допомогою одного замісника, вибраного з групи, що 1 складається з арила і 1-піперидиніла; і де необов'язково (b-3), (b-4), або (b-5) додатково заміщений за допомогою одного C1-4алкільного фрагмента; де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; 1 зокрема, де (b-3), (b-4), або (b-5) заміщений за допомогою одного арил замісника, і де необов'язково (b-3), (b-4), або (b-5) додатково заміщений за допомогою одного C1-4алкільного фрагмента. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 1 2 2 1 2 2 R і --L -R , взяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де 1 2 2 1 --R -R -L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH1 1 1 N=C(арил )--, --CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)1 1 1 1 CH(арил )--, --(CH2)2-Y-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH--, --(CH2)2-CH(арил )-CH2-- і --CH=CHCH=C(1-піперидиніл)--; де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; 1 2 2 1 зокрема, де --R -R -L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, -1 1 1 CH=CH-N=C(арил )--, --CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C11 1 1 1 4алкіл)-CH(арил )--, --(CH2)2-Y-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH-- і --(CH2)2-CH(арил )-CH2-. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 1 2 2 1 2 2 R і --L -R узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де 1 2 2 1 --R -R -L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH1 1 1 N=C(арил )--, --CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)1 1 1 1 CH(арил )--, --(CH2)2-Y-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH--, --(CH2)2-CH(арил )-CH2-- і --CH=CHCH=C(1-піперидиніл)--; де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або 14 декількох трифторметильних груп; де Y представляє NR або O; 1 2 2 1 зокрема, де --R -R -L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, -1 1 1 CH=CH-N=C(арил )--, --CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C11 1 1 1 4алкіл)-CH(арил )--, --(CH2)2-Y-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH-- і --(CH2)2-CH(арил )-CH2-; де 14 Y представляє NR або O. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 1 2 2 1 2 2 R і --L -R взяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, де 1 2 2 1 --R -R -L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, --CH=CH1 1 1 N=C(арил )--, --CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C1-4алкіл)1 14 1 1 1 CH(арил )--, --(CH2)2-NR -CH(арил )--, --(CH2)2-O-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH--, --(CH2)21 CH(арил )-CH2-- і --CH=CH-CH=C(1-піперидиніл)--; де 1-піперидиніл може бути заміщений за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; 14 де R представляє H, C1-4алкілкарбоніл або C1-4алкіл; 1 2 2 1 зокрема, де --R -R -L -- вибирають з групи, що складається з --CH=CH-CH=C(арил )--, -1 1 1 CH=CH-N=C(арил )--, --CH=CH-C(C1-4алкіл)=C(арил )--, --(CH2)2-CH2-CH(арил )--, --(CH2)2-CH(C11 14 1 1 1 4алкіл)-CH(арил )--, --(CH2)2-NR -CH(арил )--, -(CH2)2-O-CH(арил )--, --CH=CH-C(арил )=CH-- і -1 (CH2)2-CH(арил )-CH2--; 14 де R представляє H, C1-4алкілкарбоніл або C1-4алкіл. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь1 якої їх підгрупи, згаданим в будь-якому з інших варіантах здійснення, де Het є гетероциклом, що має формулу (a-1). 21 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) або (b-5), --(CH2)m-n-Y-(CH2)n-(b-1) --(CH2)n-Y-(CH2)m-n-(b-2) --CH=CH-CH=CH-(b-3) --CH=CH-N=CH-(b-4) --CH=N-CH=CH-(b-5) де (b-1) або (b-2) може містити один ненасичений зв'язок; де (b-1), (b-2) або радикал, що містить один ненасичений зв'язок, можуть бути заміщені на одному або декількох атомах вуглецю за допомогою одного або, коли це можливо, двох 1 1 замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , (C=O)-арила , 1 13d 1 O-арила , NR -арила , C1-4алкілкарбоніла, галогена, гідрокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де (b-3), (b-4), або (b-5) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного або 1 двох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , 11 1 13f 1 піперидиніла, 1-пірролідиніла, 4-морфолініла, (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C14алкілкарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де вказаний 1-піперидиніл, 1-пірролідиніл, або 4-морфолініл можуть бути заміщені за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп; і 14 де Y представляє NR або O. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 2 2 1 2 2 здійснення, де R і --L -R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --R -R -L --, що має формулу (b-3), (b-4) або (b-5), --CH=CH-CH=CH-(b-3); --CH=CH-N=CH-(b-4); --CH=N-CH=CH-(b-5); де (b-3), (b-4), або (b-5) можуть бути заміщені, коли це можливо, за допомогою одного або 1 декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з арила , 11 1 13f 1 піперидиніла, 1-пірролідиніла, 4-морфолініла, (C=O)-арила , O-арила , NR -арила , C14алкілкарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників; де вказаний 1-піперидиніл, 1-пірролідиніл, або 4-морфолініл можуть бути заміщені за допомогою однієї або декількох трифторметильних груп. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будьякої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, на які накладаються одне або декілька з наступних обмежень: (i) m має значення 3 або 4; зокрема, 3; або зокрема, m має значення 4; (ii) q має значення 3, 4, 5 або 6; зокрема, 3, 4 або 5; конкретніше, 3 або 4; ще конкретніше, 3; (iii) r має значення 0, 1, 2 або 3; зокрема, 0, 1 або 2; конкретніше, 0 або 1; ще конкретніше, 0; або ще конкретніше, r має значення 1. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь4 5 6 8 якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де R , R , R , і R кожен незалежно є воднем або C1-4алкілом. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 здійснення, де L є NH. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів 1 здійснення, де арил представляє феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогена, C111e 12e R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою 4алкілокси, ціано, NR одного або декількох галогенових замісників; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщений за допомогою одного або декількох замісників, кожен з яких незалежно 22 UA 108365 C2 11f 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 12f вибирають з групи, що складається з галогена, C 1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініла, і C14алкіла, необов'язково заміщеного за допомогою одного або декількох галогенових замісників. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будьякої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де структура гетероцикла (a-3) обмежується (a-3a) Слід мати на увазі, що будь-який двовалентний радикал, зокрема, двовалентний радикал -1 2 2 R -R -L --, у будь-якому з наведених вище варіантах здійснення, може бути заміщений за допомогою замісників, перерахованих у будь-якому з інших варіантів здійснення. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будьякої їх підгрупи, згаданим у будь-якому з інших варіантів здійснення, де вираз "на одній або декількох CH2 групах" обмежується "на одній або двох CH2 групах". У одному варіанті здійснення, сполуку формули (I) вибирають з групи, що включає: N-[8-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро[1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-іл]-3-метокси-4-(4метил-1H-імідазол-1-іл)бензамід, 8-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)-феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-амін, 8-[4-фтор-2-(трифторметил)феніл]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл]-[1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2амін, 8-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-8-[2-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піразин-2-амін, 8-[4-фтор-2-(трифторметил)феніл]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-8-[2-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-8-[2(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піразин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-8-[2(трифторметил)феніл][1,2,4]-триазолo[1,5-а]-піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-7-метил-8-[2(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піразин-2-амін, 8-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піразин-2-амін, 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-8-[2(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo-[1,5-а]піразин-2-амін, 8-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-8-[2-(трифтор-метил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-амін, N-[4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-8-[2-(трифторметил)феніл]-[1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-8-[3-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(4-фтор-2-метилфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1іл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)-феніл]-8-[2-(трифторметил) 23 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фенілу][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8-[2-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-8-[2-(трифторметил) фенілу][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-8-[3(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)-феніл]-8-[2-(трифторметил) фенілу][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-N-метил-8-[2(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін•HCl, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-8-[2-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-8-[2-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-[1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2амін, 8-(2-хлорфеніл)-N-[4-(2,6-диметил-4-піридиніл)феніл]-[1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-8-[3-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піразин-2-амін, (8R)-8-(2-хлорфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, (8S)-8-(2-хлорфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-[2-фтор-5-(трифторметил)феніл]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-8-(3метоксифеніл)[1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін•2HCl•H2О, N-[4-(2,5-диметил-4-піридиніл)феніл]-5,6,7,8-тетрагідро-8-[2-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-(2-метокси-2'-метил[3,4'-біпіридин]-6іл)[1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)-2піридиніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піразин-2-амін, 8-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-(2-метокси-2'-метил[3,4'-біпіридин]-6-іл)[1,2,4]триазолo[1,5а]піразин-2-амін, 8-(3-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8-(3метоксифеніл)[1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-амін•1,8 HCl•0,9 H2О, 8-(3-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-7-[2-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)-феніл]-7-[2(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін•HCl, 8-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл-феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-карбоксамід, 5,6-дигідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8-[2-(трифторметил) феніл]-8H[1,2,4]триазолo[5,1-с][1,4]-оксазин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)-2піридиніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піразин-2-амін•HCl, 8-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-(2-метокси-2'-метил[3,4'-біпіридин]-6-іл)[1,2,4]триазолo[1,5а]піразин-2-амін•HCl, 24 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8-[2-фтор-5-(трифторметил)феніл]-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4піридиніл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-амін, 8-(2-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8-[4-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-[3-(диметиламіно)феніл]-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-амін, 8-(2-фтор-5-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін•1,7HCl, 8-[2-фтор-5-(трифторметил) феніл]-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2-фтор-5-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(3-фтор-5-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-амін, 8-(3-фтор-5-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(4-піридиніл)феніл]-8-[2-(трифтор-метил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-амін, 8-(4-фтор-2-метилфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, (8S)-8-(4-фтор-2-метилфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, (8R)-8-(4-фтор-2-метилфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(4-фтор-2-метилфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-8-(3-метоксифеніл)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-амін, 8-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-7-метил-[1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-амін, 8-(3-фтор-4-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) фенілу][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін •1,6HCl•2,4H2О, 8-(3-фтор-4-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін•1,3HCl•2,3H2О, 8-(2-фтор-5-метоксифеніл)-N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-5,6,7,8тетрагідро[1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-5,6,7,8-тетрагідро-8-(3-метоксифеніл)[1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(4-фтор-3-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(4-фтор-3-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8-[3-(трифторметил)-1-піперидиніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін•1,5HCl•1,7H2О 5,6-дигідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8-[2-(трифторметил)феніл]-8H[1,2,4]триазолo[5,1-с][1,4]оксазин-2-амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-5,6-дигідро-8-[2-(трифторметил)феніл]-8H[1,2,4]триазолo[5,1-с][1,4]оксазин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-5,6-дигідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)-феніл]-8H-[1,2,4]триазолo[5,1с][1,4]оксазин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-5,6-дигідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8H[1,2,4]триазолo[5,1-с][1,4]оксазин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)-феніл]-5,6-дигідро-8H-[1,2,4]триазолo[5,1с][1,4]оксазин-2-амін, 25 UA 108365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-7-метил[1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2-хлор-6-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2-хлор-6-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8-[2-метил-5-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)-феніл]-8-[2-метил-5(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-амін, 8-(4-фтор-2-метилфеніл)-5,6-дигідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8H[1,2,4]триазолo[5,1-с][1,4]оксазин-2-амін, 8-(2,4-дифторфеніл)-5,6-дигідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8H[1,2,4]триазолo[5,1-с][1,4]оксазин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[6-метокси-5-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-8-[2(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[6-метокси-5-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)-2піридиніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(3-піридиніл)феніл]-8-[2-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-амін, 5,6-дигідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)-феніл]-8-[2-(трифторметил) феніл]-8H[1,2,4]триазолo[5,1-з]-[1,4]оксазин-2-амін, 8-[2-фтор-5-(трифторметил) феніл]-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол1-іл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-8-[4(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(4-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл]-7-[2(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]-піридин-2-амін, 5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-5-[2-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін•1,8HCl•3H2О, їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі, їх вільні основи і сольвати. В одному варіанті здійснення, сполуку формули (I) вибирають з групи, що включає: 5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-8-[2-(трифторметил) феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5а]піридин-2-амін, 8-(2-хлорфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4піридиніл)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-а]піридин-2-амін, їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі, їх вільні основи і сольвати. Вважається, що всі можливі комбінації вказаних вище варіантів здійснення, що представляють інтерес, входять в обсяг цього винаходу. Отримання сполук Даний винахід також відноситься до способів отримання сполук формули (I) і їх підгруп. У описуваних реакціях, може виникати необхідність у захисті реакційноспроможних функціональних груп, наприклад, гідроксильних, аміно, або карбоксильних груп, коли вони мають бути присутніми в кінцевому продукті, для того, щоб виключити їх небажану участь у реакціях. Можуть бути використані традиційні захисні групи відповідно до загальноприйнятої практики, наприклад, дивіться монографію T. W. Greene and P. Р. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Сполуки формули (I) і їх підгрупи можуть бути отримані за допомогою описаної тут послідовності стадій. Їх зазвичай отримують з первинних реагентів, які або купують у їх виробників, або отримують стандартними способами, очевидними для фахівців у даній галузі. Сполуки даного винаходу можуть бути також отримані шляхом використання стандартних методик синтезу, що широко використовуються фахівцями в галузі органічної хімії. Типові приклади загальних методів отримання деяких сполук наведені нижче. Всі змінні визначаються так, як вони визначені вище, якщо не вказано інакше. 26 UA 108365 C2 Експериментальна методика 1 1 Зазвичай, сполуки формули (I), де L представляє NH, що називаються в даному випадку сполуками формули (I-а), можуть бути отримані, як показано нижче на схемі 1, де Halo позначає Cl, Br або I, і де всі інші змінні визначаються так, як вказано вище: 5 10 15 20 25 30 Сполуки формули (I-а) можуть бути отримані в результаті реакції поєднання між проміжною сполукою формули (II) і проміжною сполукою формули (III), або, як варіант, у результаті реакції поєднання між проміжною сполукою формули (IV) і проміжною сполукою формули (V) (схема 1). Ця реакція може бути здійснена у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, Cs2CO3 або трет-бутоксид натрію. Реакція може бути проведена в інертному розчиннику, такому як, наприклад, толуол, DMF, третбутанол (t-BuOH) або діоксан. Реакцію зазвичай проводять у присутності каталітичної системи, що включає прийнятний каталізатор, такий як ацетат палладію(II) (Pd(OAc)2) або трис(дибензиліденацетон)-дипалладій (Pd2(dba)3), і ліганд, такий як (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-діїл)біс[дифенілфосфін] (Xantphos), [1,1'-бінафталін]-2,2'діїлбіс[дифенілфосфін] (BINAP), або дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилетил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]фосфін (X-phos). Цю реакцію бажано проводити в інертній атмосфері, такій як азот або аргон. Швидкість реакції і вихід можуть бути збільшені шляхом нагрівання за допомогою мікрохвильового випромінювання. Експериментальна методика 2 1 Сполуки формули (I), де L представляє (C=O)-NH, що називаються в даному випадку сполуками формули (I-b), можуть бути отримані за допомогою стандартної реакції утворення амідного зв'язку, використовуючи проміжну сполуку формули (V) як первинний амін і проміжну сполуку формули (VI) як первинну карбонову кислоту. Як варіант, сполуки формули (I-b) можуть бути отримані в результаті реакції введення CO, що каталізується Pd, між проміжною сполукою формули (IV) і проміжною сполукою формули (V). Обидві методики синтезу показані на схемі 2, де halo позначає Cl, Br або I, і де всі інші змінні визначаються так, як вказано вище. Перемішування при підвищених температурах (наприклад, 150 °C) та⁄або тиску може збільшувати швидкість реакції. В реакцію може вводитись газоподібний CO, і зазвичай реакцію проводять в органічному розчиннику, такому як THF. Реакція може каталізуватись сполукою, що містить Pd, такою як, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)палладій (Pd(PPh 3)4), Pd(OAc)2 або Pd2(dba)3, у поєднанні з відповідним лігандом. 27 UA 108365 C2 5 10 Експериментальна методика 3 1 Сполуки формули (I), де L представляє NH-(C=O), що називаються в даному випадку сполуками формули (I-с), можуть бути отримані в результаті реакції введення CO, що каталізується Pd, між проміжною сполукою формули (III) і проміжною сполукою формули (II) згідно схемі 3, де Halo позначає Cl, Br або I, і де всі інші змінні визначаються так, як вказано вище. Перемішування при підвищених температурах (наприклад, 150 °C) та⁄або тиску може збільшувати швидкість реакції. У реакцію вводять газоподібний CO, і зазвичай реакцію проводять в органічному розчиннику, такому як, наприклад, THF. Реакція може каталізуватись сполукою, що містить Pd, такою як, наприклад, Pd(OAc) 2, Pd2(dba)3 або Pd(PPh3)4. У реакційну суміш може бути доданий відповідний ліганд. 15 20 25 Як варіант, сполука формули (I-с) може бути також отримана за допомогою стандартної реакції утворення амідного зв'язку, використовуючи первинний амін формули (II) і відповідне похідне карбонової кислоти проміжної сполуки формули (III). Цю реакцію здійснюють за типових реакційних умов, аналогічних умовам, описаним в експериментальній методиці 2. Експериментальна методика 4 Проміжна сполука формули (IV), де всі змінні визначаються так, як вказано вище, може бути отримана шляхом конверсії амінного фрагмента в проміжній сполуці формули (II) в галогенну групу, відому як реакція Зандмейєра (схема 4). На схемі 4, Halo позначає I, Br або Cl, і всі інші змінні визначаються так, як вказано вище. Проміжну сполуку (II) спочатку перетворюють на відповідну сіль діазонію шляхом обробки за допомогою нітритної сполуки, такої як NaNО2, в кислотних умовах, потім обробки за допомогою сполуки, що містить галогенід, такої як, наприклад, KI, CuBr або CuCl. Можуть бути використані типові умови реакції, відомі фахівцям у цій галузі. 30 Експериментальна методика 5 Проміжна сполука формули (II), де всі змінні визначаються так, як вказано вище, може бути отримана шляхом відновлення проміжної сполуки формули (VII) відповідно до схеми 5. 28