Похідні циклогексилпіразоллактаму як інгібітори 11-бета-гідроксистероїддегідрогенази 1
Номер патенту: 95798
Опубліковано: 12.09.2011
Автори: Уолліс Оуен Брендан, Лі Женьхуа, Уіннероскі Леонард Ларрі, мол., Саід Ашраф, Снайдер Ненсі Джун, Стефенсон Грегорі Алан, Красутскій Алєксєй Павловіч, Анцевено Петер Б'ягіо, Ю Янпінь, Мебрі Томас Едвард, Ейчер Томас Даньєл, Тіань Хунци
Формула / Реферат
1. Сполука, структура якої представлена формулою:
,
де:
R1 - -Н, -галоген, -O-СН3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами) або -СН3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами);
R2 - -Н, -галоген, -O-СН3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами) або -СН3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами);
R3 - -Н або -галоген;
R4 - -ОН, -галоген, -ціаногрупа, -(С1-С4)алкіл (факультативно заміщений одним-трьома галогенами), -(С1-С6)алкоксигрупа (факультативно заміщена одним-трьома галогенами), -SСF3, -С(O)O(С1-С4)алкіл, -О-СН2-C(O)NH2, -(С3-С8)циклоалкіл, -O-феніл-С(O)O-(С1-С4)алкіл, -СН2-феніл, -NHSO2-(C1-C4)aлкiл, -NHSO2-фeнiл(R21)(R21), -(С1-С4)алкіл-C(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R10)(R11),
де пунктирною лінією позначено точку приєднання у положення R4 у формулі І; де m - 1, 2 або 3; де n - 0, 1 або 2, та де, якщо n - 0, то "(СН2)n" - зв'язок;
R5 - -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(С1-С4)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(O)ОН, -С(O)O-(С1-С4)алкіл, -С(O)-(С1-С4)алкіл, -O-(С1-С4)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -SO2-(С1-С4)алкіл, -N(R8)(R8), -феніл(R21)(R21), -С(O)-NН-(С3-С6)циклоалкіл,
де пунктирною лінією позначено точку приєднання у положення, позначене R5;
де m - 1, 2 або 3; де n - 0, 1 або 2, та де, якщо n - 0, то "(CH2)n" - зв'язок;
R6 - -Н, -галоген, -CN, -(С1-С4)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -O-(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами)
або ;
R7 - -Н, -галоген або -(С1-С4)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами);
R8 незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1-С6)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(O)(С1-С6)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(O)-(С3-С8)циклоалкіл, -S(O2)-(С3-С8)циклоалкіл або -S(O2)-(С1-С3)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами);
R9 - -H або -галоген;
кожен з R10 та R11 незалежно один від одного є -H або -(С1-C4)-алкіл, або R10 та R11 спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл або піролідиніл;
R20 незалежно у кожному випадку є -H або -(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами);
R21 незалежно у кожному випадку є -H, -галоген або -(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами);
R22 незалежно у кожному випадку є -H або -(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та
R23 незалежно у кожному випадку є -H, -(С1-С4)алкіл або -С(O)O-(С1-С4)-алкіл;
або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
2. Сполука за п. 1, структура якої представлена формулою:
,
де R0 є або , або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, де R1 та R2 - хлор, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де R3 - водень, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
5. Сполука за будь-яким із пп. 2-4, де R0 - , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
6. Сполука за будь-яким із пп. 2-4, де R0 - , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де R4 - та R7 - водень, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де R4 - та R6 - водень, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де R5 - або , або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де R5 - хлор або фтор, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де R5 - фтор, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
12. Сполука за п. 1, яка являє собою (3R)-3-[3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'-біфеніл]-4-ілметил]-1-[(5S)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-5-іл]-2-піролідинон, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
13. Сполука за п. 1, яка являє собою (3R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбіфеніл-4-ілметил)-1-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-4-іл)піролідин-2-он, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-13 або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки та фармацевтичнo прийнятний носій.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтичнo прийнятна сіль такої сполуки для застосування у виготовленні лікарського засобу.
16. Проміжна сполука для отримання сполуки за п. 12, яка являє собою
.
17. Проміжна сполука для отримання сполуки за п. 12, яка являє собою
.
18. Кристалічний (3R)-3-[3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'-біфеніл]-4-ілметил]-1-[(5S)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-5-іл]-2-піролідинон.
19. Кристалічний (3R)-3-[3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'-біфеніл]-4-ілметил]-1-[(5S)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-5-іл]-2-піролідинон за п. 18 у практично чистій формі.
20. Кристалічний (3R)-3-[3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'-біфеніл]-4-ілметил]-1-[(5S)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-5-іл]-2-піролідинон за п. 18 або п. 19, який характеризується піками на рентгенодифрактограмі при кутах дифракції 2q 6,0±0,1°, 12,0±0,1° та 18,1±0,1°.
Текст
1. Сполука, структура якої представлена формулою: HN R1 O N R3 (13) 95798 , де: 1 R - -Н, -галоген, -O-СН3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами) або -СН3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами); 2 R - -Н, -галоген, -O-СН3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами) або -СН3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами); 3 R - -Н або -галоген; 4 R - -ОН, -галоген, -ціаногрупа, -(С1-С4)алкіл (факультативно заміщений одним-трьома галогенами), -(С1-С6)алкоксигрупа (факультативно заміщена одним-трьома галогенами), -SСF3, -С(O)O(С1С4)алкіл, -О-СН2-C(O)NH2, -(С3-С8)циклоалкіл, -Oфеніл-С(O)O-(С1-С4)алкіл, -СН2-феніл, -NHSO2-(C121 21 C4)aлкiл, -NHSO2-фeнiл(R )(R ), -(С1-С4)алкіл10 11 10 11 C(O)N(R )(R ), -C(O)N(R )(R ), C2 R4 (11) R2 UA N (19) (21) a200812290 (22) 05.04.2007 (24) 12.09.2011 (86) PCT/US2007/066069, 05.04.2007 (31) 60/745,320 (32) 21.04.2006 (33) US (46) 12.09.2011, Бюл.№ 17, 2011 р. (72) ЕЙЧЕР ТОМАС ДАНЬЄЛ, US, АНЦЕВЕНО ПЕТЕР Б'ЯГІО, US, ЛІ ЖЕНЬХУА, US, КРАСУТСКІЙ АЛЄКСЄЙ ПАВЛОВІЧ, US, МЕБРІ ТОМАС ЕДВАРД, US, САІД АШРАФ, US, СНАЙДЕР НЕНСІ ДЖУН, US, СТЕФЕНСОН ГРЕГОРІ АЛАН, US, ТІАНЬ ХУНЦИ, US, УОЛЛІС ОУЕН БРЕНДАН, US, УІННЕРОСКІ ЛЕОНАРД ЛАРРІ, МОЛ., US, Ю ЯНПІНЬ, US (73) ЕЛІ ЛІЛЛІ ЕНД КОМПАНІ, US (56) WO 2005108360 A, 17.11.2005. WO 2005108361 A, 17.11.2005 SCHUSTER, DANIELA ET AL: "The Discovery of New 11.beta.-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitors by Common Feature Pharmacophore Modeling and Virtual Screening" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 49(12), 3454-3466 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2006, XP002455964 11-БЕТА 3 95798 де пунктирною лінією позначено точку приєднання 4 у положення R у формулі І; де m - 1, 2 або 3; де n - 0, 1 або 2, та де, якщо n - 0, то "(СН2)n" - зв'язок; 5 R - -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(С1-С4)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(O)ОН, 4 С(O)O-(С1-С4)алкіл, -С(O)-(С1-С4)алкіл, -O-(С1С4)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогена8 8 21 21 ми), -SO2-(С1-С4)алкіл, -N(R )(R ), -феніл(R )(R ), -С(O)-NН-(С3-С6)циклоалкіл, N O O N , O S N , ; (CH2)m O S , N , O O N N N O O N , O , (CH2 )m N , (CH2)n (CH2)n N O (CH2)m O R20 , R21 , R20 O N , R21 , R20 , N O N R8 (CH2 )n , O R20 N R7 R20 N O R9 O N S , O O R22 R8 R8 O N O N O S (CH2)n S O N (CH2)m + O N O , R22 , O N N або , R23 де пунктирною лінією позначено точку приєднання 5 у положення, позначене R ; де m - 1, 2 або 3; де n - 0, 1 або 2, та де, якщо n 0, то "(CH2)n" - зв'язок; 5 95798 6 R - -Н, -галоген, -CN, -(С1-С4)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -O-(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) або O N R20 O 6 1 2 3. Сполука за п. 1 або п. 2, де R та R - хлор, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 3 4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де R - водень, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 0 5. Сполука за будь-яким із пп. 2-4, де R H N N R20 ; 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(O)(С1-С6)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(O)-(С3-С8)циклоалкіл, -S(O2)(С3-С8)циклоалкіл або -S(O2)-(С1-С3)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 9 R - -H або -галоген; 10 11 кожен з R та R незалежно один від одного є -H 10 11 або -(С1-C4)-алкіл, або R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл або піролідиніл; 20 R незалежно у кожному випадку є -H або -(С1С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 21 R незалежно у кожному випадку є -H, -галоген або -(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 22 R незалежно у кожному випадку є -H або -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 23 R незалежно у кожному випадку є -H, -(С1С4)алкіл або -С(O)O-(С1-С4)-алкіл; або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 2. Сполука за п. 1, структура якої представлена формулою: R1 O R0 N N , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 4 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де R R7 R5 N 7 та R - водень, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 4 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де R 6 R R5 6 та R - водень, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 5 9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де R O O R3 R2 0 , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 0 6. Сполука за будь-яким із пп. 2-4, де R H N N N R4 , N , N де R є H N R8 R9 R7 або O N або H N N , або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. O , або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 5 10. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де R - хлор або фтор, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 5 11. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де R - фтор, або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 7 95798 12. Сполука за п. 1, яка являє собою (3R)-3-[3,5дихлор-4'-фтор[1,1'-біфеніл]-4-ілметил]-1-[(5S)4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-5-іл]-2-піролідинон, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 13. Сполука за п. 1, яка являє собою (3R)-3-(3,5дихлор-4'-фторбіфеніл-4-ілметил)-1-(4,5,6,7тетрагідро-1Н-індазол-4-іл)піролідин-2-он, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-13 або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки та фармацевтичнo прийнятний носій. 15. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 або стереоізомер такої сполуки, або фармацевтичнo прийнятна сіль такої сполуки для застосування у виготовленні лікарського засобу. 16. Проміжна сполука для отримання сполуки за п. 12, яка являє собою Cl O O Cl OH F 8 17. Проміжна сполука для отримання сполуки за п. 12, яка являє собою O Cl HO H HN N N Cl F. 18. Кристалічний (3R)-3-[3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'біфеніл]-4-ілметил]-1-[(5S)-4,5,6,7-тетрагідро-1Ніндазол-5-іл]-2-піролідинон. 19. Кристалічний (3R)-3-[3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'біфеніл]-4-ілметил]-1-[(5S)-4,5,6,7-тетрагідро-1Ніндазол-5-іл]-2-піролідинон за п. 18 у практично чистій формі. 20. Кристалічний (3R)-3-[3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'біфеніл]-4-ілметил]-1-[(5S)-4,5,6,7-тетрагідро-1Ніндазол-5-іл]-2-піролідинон за п. 18 або п. 19, який характеризується піками на рентгенодифрактограмі при кутах дифракції 2 6,0±0,1°, 12,0±0,1° та 18,1±0,1°. . Ця заявка претендує на пріоритет попередньої заявки № 60/745,320 на патент США, поданої 21 квітня 2006 р. Цей винахід стосується сполук, які є інгібіторами 11--гідроксистероцщегідрогенази типу 1 ("11--HSD1"), та фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, застосування цих сполук та композицій для лікування людей або тварин та нових проміжних сполук, корисних при виготовленні цих інгібіторів. Згадані сполуки демонструють ефективне та селективне інгібування 11-HSD1, а також є корисними для лікування розладів, чутливих до модулювання 11--HSD1, наприклад, діабету, метаболічного синдрому, розладів пізнавальної здібності тощо. Глюкокортикоїди, які діють на печінку, жирову тканину та м'язи, є важливими регуляторами метаболізму глюкози, ліпідів та білків. Хронічний надлишок глюкокортикоїдів пов'язаний з резистентністю до інсуліну, вісцеральним ожирінням, гіпертензією та дисліпідемією, які також вважаються класичними ознаками метаболічного синдрому. 11--HSD1 каталізує перетворення неактивного кортизону у активний кортизол та бере участь у розвитку метаболічного синдрому. Інформація, одержана при дослідженнях на гризунах та людях, посвідчує зв'язок 11--HSD1 з метаболічним синдромом. Ця інформація дозволяє припустити, що лікарські засоби, які специфічно інгібують 11-HSD1 в організмі хворих на діабет типу 2, мають знижувати рівень глюкози у крові шляхом послаблення глюконеогенезу у печінці, зменшувати помірне ожиріння, покращувати фенотипи атерогенних ліпопротеїнів, знижувати кров'яний тиск та знижу вати резистентність до інсуліну. Вплив інсуліну на м'язи має покращуватися, також може посилюватися секреція інсуліну з бета-клітин острівців. Інформація, одержана при дослідженнях на гризунах та людях, вказує також, що надлишок глюкокортикоїдів погіршує пізнавальну функцію. Результати недавніх досліджень вказують, що інактивація 11--HSD1 покращує функцію пам'яті як у людей, так і у мишей. Показано, що карбеноксолон, який є інгібітором 11--HSD, покращує пізнавальну функцію у здорових літніх людей та у хворих на діабет типу 2, та що інактивація гена 11-HSD1 запобігає віковим розладам у мишей. Останнім часом було показано, що селективне інгібування 11--HSD1 фармацевтичними засобами покращує здатність до запам'ятовування у мишей. За останні роки з'явилися численні публікації, що сповіщають про засоби, які інгібують 11-HSD1. Дивись міжнародну заявку WO2004/056744, де описано адамантилацетаміди як інгібітори 11-HSD; міжнародну заявку WO2005/108360, де описано похідні піролідин-2-ону та піперидин-2-ону як інгібітори 11--HSD; та міжнародну заявку WO2005/108361, де описано похідні адамантилпіролідин-2-ону як інгібітори 11--HSD. Незважаючи на численні способи лікування захворювань, пов'язаних із впливом 11--HSD1, сучасні способи терапії мають окремі вади або групи вад, до яких належать низька або неповна ефективність, неприйнятні побічні ефекти та протипоказання до застосування для деяких груп пацієнтів. Отже, залишається потреба в удосконаленні лікування із застосуванням альтернативних або удосконале 9 них фармацевтичних засобів, які інгібують 11-HSD1, та лікування захворювань, при яких є корисним інгібування 11--HSD1. Цей винахід пропонує такий внесок у рівень техніки, який грунтується на віднайденні того, що новий клас сполук має сильну та селективну інгібувальну дію на 11--HSD1. Цей винахід відрізняється конкретними структурами та їхніми активностями. Існує постійна потреба у нових способах лікування діабету, метаболічного синдрому та розладів пізнавальної здібності, і метою цього винаходу є задоволення цих та інших потреб. Цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою І: де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі І; m - 1, 2 або 3; 95798 10 або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 1 R - -Н, -галоген, -О-СН3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами) або -CH3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами); 2 R - -Н, -галоген, -О-CH3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами) або -CH3 (факультативно заміщений одним-трьома галогенами); 3 R - -Н або -галоген; 4 R - -ОН, -галоген, -ціаногрупа, -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений одним-трьома галогенами), -(С1-С6)-алкоксигрупа (факультативно заміщена одним-трьома галогенами), -SCF3, С(О)О(С1-С4)-алкіл, -О-СН2-C(O)NH2, -(С3-С8)циклоалкіл, -О-феніл-С(О)О-(С1-С4)-алкіл, -СН2феніл, -NHSO2-(С1-С4)алкіл, -NHSO221 21 10 11 феніл(R )(R ), -(С1-С4)-алкіл-C(O)N(R )(R ), 10 11 C(O)N(R )(R ), n - 0, 1 або 2, та у разі якщо n - 0, то "(СН2)n" зв'язок; 5 R - -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)-алкіл, -С(О)-(С1-С4)-алкіл, -О-(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 8 8 галогенами), -SO2-(C1-C4)-алкіл, -N(R )(R ), 21 21 фeнiл(R )(R ), -С(О)-NН-(С3-С6)-циклоалкіл, 11 де пунктирною лінією позначено точку приєд5 нання у положення, позначеного R ; де m - 1, 2 або 3; де n - 0, 1 або 2, та де якщо n - 0, то "(СН2)n" зв'язок; 6 R - -Н, -галоген, -CN, -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -О-(С1-С4)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами) або 7 R - -Η, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл, -S(О2)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 9 R - -Н або -галоген; 10 11 кожен з R та R незалежно один від одного 10 11 є -Н або -(С1-С4)-алкіл або R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл або піролідиніл; 20 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 21 R незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 22 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 23 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С4)-алкіл або -С(О)О-(С1-С4)-алкіл. 95798 12 Цей винахід пропонує сполуки формули І, які є корисними як сильнодіючі та селективні інгібітори 11--HSD1. Цей винахід також пропонує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або фармацевтичну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або наповнювач. Крім того, цей винахід пропонує спосіб лікування метаболічного синдрому та захворювань, які мають відношення до нього, який включає введення в організм пацієнта, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. За одним варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуки формули І або фармацевтично прийнятні солі цих сполук, детально описані вище. В той час як всі сполуки за цим винаходом є корисними, певні сполуки становлять особливий інтерес, і їм віддається перевага. Нижче наведені декілька груп сполук, яким віддається перевага. За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Іа або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 13 95798 14 4 0 R є , або , де пунктирною лінією позначено точку приєднан0 ня у положення R у формулі Іа; 1 2 3 R - -галоген; R - -галоген; R - -Н або галоген; R є -ОН, галоген, ціаногрупа, -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений одним-трьома галогенами), -(С1-С6)-алкоксигрупа (факультативно заміщена одним-трьома галогенами), -SCF3, С(О)О(С1-С4)-алкіл, -O-CH2-C(O)NH2, -(С3-С8)циклоалкіл, -О-феніл-С(О)О-(С1-С4)-алкіл, -СН2феніл, -NHSO2-(С1-С4)-алкіл, -NHSO221 21 10 11 фeнiл(R )(R ), -(C1-C4)-aлкiл-C(O)N(R )(R ), де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі Іа; 5 R - -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)-алкіл, -С(О)-(С1-С4)-алкіл, -O-(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 8 8 галогенами), -SO2-(С1-С4)-алкіл, -N(R )(R ), 21 21 феніл(R )(R ), -С(О)-NН-(С3-С6)-циклоалкіл, де пунктирною лінією позначено точку приєд5 нання у положення, позначеного R ; де m - 1, 2 або 3; де n - 0, 1 або 2, та у разі якщо n - 0, то "(СH2)n" - зв'язок; 15 6 95798 16 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 9 R - -Н або -галоген; 20 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 21 R незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 22 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 23 R незалежно у кожному випадку є -Η, -(С1С3)-алкіл або -С(О)О-(С1-С4)-алкіл. За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Іа де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі Іа; 5 R є -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)-алкіл, -С(О)-(С1-С4)-алкіл, -О-(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 8 8 галогенами), -SO2-(С1-С4)-алкіл, -N(R )(R ), 21 21 феніл(R )(R ), -С(О)-NН-(С3-С6)-циклоалкіл, або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 0 R є , або , де пунктирною лінією позначено точку приєднан0 ня у положення R у формулі Іа; 1 2 R - -хлор, -фтор або -бром; R - -хлор, -фтор 3 або -бром; R - -Н або -галоген; 17 95798 18 де пунктирною лінією позначено точку приєд5 нання у положення, позначеного R ; де m - 1, 2 або 3; 6 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 9 R - -Н або -галоген; 20 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 21 R незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 22 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 23 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С3)-алкіл або -С(О)О-(С1-С4)-алкіл. За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Іа де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі Іа; 5 R - -Н, -галоген, -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)ОН, -С(О)О (С1-С4)-алкіл, -С(О)-(С1-С4)-алкіл, -О-(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -SO28 8 (C1-C4)-алкіл, -N(R )(R ), або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 0 R є , або , де пунктирною лінією позначено точку приєднан0 ня у положення R у формулі Іа; 1 2 R - -хлор, -фтор або -бром; R - -хлор, -фтор 3 або -бром; R - -Н або -галоген; 19 де пунктирною лінією позначено точку приєд5 нання у положення, позначеного R ; де m - 1, 2 або 3; 6 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 9 R - -Н або -галоген; 20 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 21 R незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 22 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 23 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С3)-алкіл або -С(О)О-(С1-С4)-алкіл. 95798 20 За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Іа або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 0 R є , або , де пунктирною лінією позначено точку приєднан0 ня у положення R у формулі Іа; 1 2 R - -хлор, -фтор або -бром; R - -хлор, -фтор 3 або -бром; R - -Н або -галоген; 4 де пунктирною лінією позначено точку приєднання у положення R у формулі Іа; 21 95798 22 де пунктирною лінією позначено точку приєд5 нання у положення, позначеного R ; 6 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 9 R - -Н або -галоген; 20 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 21 R незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С3)алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 22 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 23 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С3)-алкіл або -С(О)О-(С1-С4)-алкіл. За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Іа де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі Іа; нами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Іа 5 R є -SО2-(С1-С4)-алкіл, , , або , де пунктирною лінією позначено точку приєднання у 5 положення, позначеного R ; де m - 1, 2 або 3; 6 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галоге або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 0 R є , або , де пунктирною лінією позначено точку приєднан0 ня у положення R у формулі Іа; 1 2 R - -хлор, -фтор або -бром; R - -хлор, -фтор 3 або -бром; R - -Н або -галоген; 23 95798 або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 24 1 2 R - -хлор, -фтор або -бром; R - -хлор, -фтор 3 або -бром; R - -Н або -галоген; 0 R є , або , де пунктирною лінією позначено точку приєднан0 ня у положення R у формулі Іа; де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі Іа; 5 8 8 R є -N(R )(R ), , , За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Іb , або , де пунктирною лінією позначено точку приєднання у положення, позначе5 ного R ; 6 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі Іb; або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 1 2 R - -хлор, -фтор або -бром; R - -хлор, -фтор 3 або -бром; R - -Н або -галоген; 5 R - -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)-алкіл, -С(О)-(С1-С4)-алкіл, 25 95798 26 21 21 -О-(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 8 8 галогенами), -SO2-(С1-С4)-алкіл, -N(R )(R ), феніл(R )(R ), -С(О)-NН-(С3-С6)-циклоалкіл, де пунктирною лінією позначено точку приєд5 нання у положення, позначеного R ; де m - 1, 2 або 3; 6 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 9 R - -Н або -галоген; 20 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 21 R незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 23 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С3)-алкіл або -С(О)О-(С1-С4)-алкіл. За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Іb де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі Іb; 5 R - -Н, -галоген, -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)ОН, -С(О)О (С1-С4)-алкіл, -С(О)-(С1-С4)-алкіл, -O-(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -SO28 8 (C1-C4)-алкіл, -N(R )(R ), 22 або фармацевтично прийнятну сіль такої 1 2 сполуки, де R - -хлор, -фтор або -бром; R - 3 хлор, -фтор або -бром; R - -Н або -галоген; 27 95798 28 22 де пунктирною лінією позначено точку приєд5 нання у положення, позначеного R ; де m - 1, 2 або 3; 6 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 9 R - -Н або -галоген; 20 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 21 R незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 23 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С3)-алкіл або -С(О)О-(С1-С4)-алкіл. За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Іb або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 1 2 R - -хлор, -фтор або -бром; R - -хлор, -фтор 3 або -бром; R - -Н або -галоген; 4 де пунктирною лінією позначено точку приєднання у положення R у формулі Ib; 29 95798 30 23 де пунктирною лінією позначено точку приєд5 нання у положення, позначеного R ; 6 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 9 R - -Н або -галоген; 20 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 21 R незалежно у кожному випадку є -Н, галоген або -(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 22 R незалежно у кожному випадку є -Н або (С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С3)-алкіл або -С(О)О-(С1-С4)-алкіл. За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Ib де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі Ib; або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Ib 5 R є -SО2-(С1-С4)-алкіл, , , або , де пунктирною лінією позначено точку приєднання у 5 положення, позначеного R ; де m - 1, 2 або 3; 6 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або фармацевтично прийнятну сіль такої 1 2 сполуки, де R - -хлор, -фтор або -бром; R - 3 хлор, -фтор або -бром; R - -Н або -галоген; або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 31 95798 1 2 R - -хлор, -фтор або -бром; R - -хлор, -фтор де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі Ib; 5 8 8 R є -N(R )(R ), , , , або , де пунктирною лінією позначено точку приєднання у положення, позначе5 ного R ; 6 R - -Н, -галоген, -CN або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); 7 R - -Н, -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами); та 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -(С1С6)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами), -С(О)(С1-С6)-алкіл (факультативно замі 32 3 або -бром; R - -Н або -галоген; щений 1-3 галогенами), -С(О)-(С3-С8)-циклоалкіл або -S(О2)-(С1-С3)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою Іа, або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 0 R є або , де пунктирною лінією позначено точку приєднання у поло0 1 2 3 ження R у формулі la; R - -хлор; R - -хлор; R - Н; 5 де пунктирною лінією позначено точку приєд4 нання у положення R у формулі Іа; R - -Н, -хлор, -фтор, -СН3, -CF3, -O-CF3, -SO2CH3, -C(CH3)3, -СН(СН3)2, -О-СН(СН3)2, -С(О)ОСН3, -N(-CH3)(-CH3), де пунктирною лінією позначено точку приєд5 нання у положення, позначеного R ; 6 R - -Н, -хлор, -фтор, -бром, -СН3 або -CF3; R - -Η, -хлор, -фтор або -бром; 8 R незалежно у кожному випадку є -Н, -СН3, СН2-СН3, -С(СН3)з або -СН(СН3)2; 7 33 95798 9 R - -Н або -хлор, -фтор або -бром; 20 R незалежно у кожному випадку є -Н або СН3; та 22 R незалежно у кожному випадку є -Н. За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою 34 або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 0 R є , або , де пунктирною лінією позначено точку приєд0 нання у положення R ; 1 2 R - -Н, -СІ, -F або -СН3; R - -СІ, -F або -СН3; 3 R - -Н або -F; 4 R - -ОСН3, -F, -Br, -СІ, -ОН, -CF3, -O10 11 CH(CH3)2, -O-CH2-C(O)NH2, -C(O)N(R )(R ), 5 8 8 R - -Н, -С(О)-NН-циклопропіл, -CN, -F, -OCF3, -СІ, -CF3, -О-СН(СН3)2, -СН3, -С(О)ОН, -N(R )(R ), -OH, 21 21 SO2-CH3, -феніл(R )(R ), 6 R 7 -Η, -CN, -OCF3, -OCH3 або R - -Η, -F або -CF3; 8 R - -Η, -CH3, -S(O2)-CH3, -CF3 або -С(О)-СН3; 9 R - -Η або -F; 10 R - -СН2СН(СН3)2; 11 20 21 22 R - -Η; R - -Η; R - -F або -Η; та R - -Η. За іншим варіантом здійснення цей винахід пропонує сполуку, структура якої представлена формулою або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де 0 R є , або , де пунктирною лінією позначено точку приєд0 нання у положення R ; 1 2 R - -Н, -СІ, -F або -СН3; R - -СІ, -F або -СН3; 3 4 R - -Н або -F; та R - -ОСН3, -F, -Br, -СІ, -ОН, CF3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-C(O)-NH2, -C(O)-NHCH2CH(CH3)2, 35 95798 Пропонуються інші варіанти здійснення винаходу, причому кожний з описаних вище варіантів додатково конкретизований згідно з варіантами, яким віддається перевага, описаними нижче. Конкретно, кожний з описаних нижче варіантів, яким віддається перевага, незалежно від інших комбінується з кожним із варіантів, описаних вище, і кожна конкретна комбінація відповідає новому варіанту здійснення винаходу, в якому змінна, вказана як така, що їй віддається перевага, конкретизована згідно зі значенням, якому віддається перевага. Варіанти здійснення цього винаходу, яким віддається перевага, структурно представлені 36 або . Варіанти здійснення цього винаходу, яким віддається перевага, структурно представлені формулою: , де R . формулою , де R 0 є 0 є або 37 95798 38 0 У варіанті, якому віддається перевага, R 4 му віддається перевага, R . У варіанті, якому віддається перевага, 0 , або . У варіанті, якому . У варіанті, якому віддається R 4 віддається перевага, R , 0 перевага, R . У варіанті, якому відда1 ється перевага, R - -галоген. У варіанті, якому 1 віддається перевага, R - -СН3. У варіанті, якому 1 віддається перевага, R - -хлор, -фтор або -бром. 1 У варіанті, якому віддається перевага, R - -хлор. 1 У варіанті, якому віддається перевага, R - -фтор. 1 У варіанті, якому віддається перевага, R - -бром. 2 У варіанті, якому віддається перевага, R - 2 галоген. У варіанті, якому віддається перевага, R 2 - -СН3. У варіанті, якому віддається перевага, R -хлор, -фтор або -бром. У варіанті, якому відда2 ється перевага, R - -хлор. У варіанті, якому від2 дається перевага, R - -фтор. У варіанті, якому 2 віддається перевага, R - -бром. У варіанті, якому 1 2 віддається перевага, R - -хлор та R - -хлор. 3 У варіанті, якому віддається перевага, R - 3 Н. У варіанті, якому віддається перевага, R - галоген. 4 У варіанті, якому віддається перевага, R або . У варіанті, якому віддається пере 4 вага, R або 4 ті, якому віддається перевага, R , або . У варіанті, якому віддається пере 4 , , , 7 вага, R , . У варіан та R - водень. У варіанті, , 4 , або . 4 У варіанті, якому віддається перевага, R , якому варіанті, або віддається перевага, . У R якому віддається перевага, R та 6 R - водень. 5 У варіанті, якому віддається перевага, R є 8 8 N(R )(R ), , , , 4 або . 5 У варіанті, якому віддається перевага, R є . У варіанті, якому віддається переSО2-(С1-С4)-алкіл, 4 вага, R ється , . У варіанті, якому відда перевага, або R 4 , . У варіанті, яко або . 5 У варіанті, якому віддається перевага, R є , 39 95798 5 У варіанті, якому віддається перевага, R є , або . У варіан5 ті, якому віддається перевага, R - хлор або фтор. 5 У варіанті, якому віддається перевага, R - фтор. 6 У варіанті, якому віддається перевага, R - -Н. 6 У варіанті, якому віддається перевага, R - 6 галоген. У варіанті, якому віддається перевага, R - -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). У варіанті, якому віддається перевага, 7 7 R - -Н. У варіанті, якому віддається перевага, R -галоген або -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). У -варіанті, якому відда7 ється перевага, R - -галоген. У варіанті, якому 7 віддається перевага, R - -(С1-С4)-алкіл (факультативно заміщений 1-3 галогенами). 8 У варіанті, якому віддається перевага, R незалежно у кожному випадку є -Н. У варіанті, якому 8 віддається перевага, R незалежно у кожному випадку є -(С1-С3)-алкіл. У варіанті, якому віддається 8 перевага, R незалежно у кожному випадку є -CH3. 9 У варіанті, якому віддається перевага, R - -Н. 9 У варіанті, якому віддається перевага, R - 7 галоген. У варіанті, якому віддається перевага, R 9 - -фтор та R - -фтор. Варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, є сполука формули 3-(3,5дихлор-4'-фторбіфеніл-4-ілметил)-1-(4,5,6,7тетрагідро-2Н-індазол-5-іл)піролідин-2-он або фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки. Іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, є (3R)-3-[3,5-диxлop-4'-фтop[1,1'-бiфeнiл]-4iл)мeтил]-1-[(5S)-4,5,6,7-тeтpaгiдpo-1Н-індазол-5іл]-2-піролідинон або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. Іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, є (3R)-3-(3,5-диxлop-4'фтopбiфeнiл-4-iлмeтил)-1-(4,5,6,7-тeтpaгiдpo-1Hiндaзoл-4-іл)піролідин-2-он або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. Іншим варіантом здійснення цього винаходу є описані у цьому документі нові проміжні сполуки, які є корисними для виготовлення інгібіторів 11--HSD1 за формулою І та варіантів здійснення, описаних у цьому документі. Іншим варіантом здійснення цього винаходу є описані у цьому документі нові проміжні сполуки, які є корисними для виготовлення (3R)-3-[3,5-диxлop-4'фтор[1,1'-біфеніл]-4-іл)метил]-1-[(5S)-4,5,6,7 40 тетрагідро-1Н-індазол-5-іл]-2-піролідинону або фармацевтично прийнятної соліцієї сполуки. У пацієнтів, що хворіють на діабет типу 2, часто розвивається "резистентність до інсуліну", наслідком якої є аномальний гомеостаз глюкози та гіперглікемія, яка призводить до посилення захворюваності та передчасної смертності. Аномальний гомеостаз глюкози пов'язаний з ожирінням, гіпертензією та змінами у метаболізмі ліпідів, ліпопротеїдів та аполіпопротеїдів. У хворих на діабет типу 2 підвищується ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, наприклад, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інсульту, хвороби периферичних судин, гіпертензії, нефропатії, невропатії та ретинопатії. Отже, регулювання гомеостазу глюкози, метаболізму ліпідів, ожиріння та гіпертензії за допомогою терапевтичних засобів має важливе значення у профілактиці та лікуванні цукрового діабету. Багато пацієнтів, які мають резистентність до інсуліну, але у яких не розвився діабет типу 2, також знаходяться у групі ризику розвитку "синдрому X" або "метаболічного синдрому". Метаболічний синдром характеризується резистентністю до інсуліну разом із абдомінальним ожирінням, гіперінсулінемією, високим кров'яним тиском, низьким рівнем ліпопротеїдів високої густини (HDL), високим рівнем ліпопротеїдів дуже низької густини (VLDL), гіпертензією, атеросклерозом, ішемічною хворобою серця та хронічною нирковою недостатністю. Ці пацієнти знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, перелічених вище, спільно з розвитком явного цукрового діабету або без нього. Внаслідок здатності до інгібування 11--HSD1, згадані сполуки є корисними у лікуванні різноманітних хворобливих станів та розладів, при яких інгібування 11--HSD1 є сприятливим чинником. Ці розлади та хворобливі стани визначено у цьому описі як "діабетичні розлади" та "розлади типу метаболічного синдрому". Фахівець у галузі здатен ідентифікувати "діабетичні розлади" та "розлади типу метаболічного синдрому" за ознакою участі діяльності 11--HSD1 або у патофізіології розладу, або у гомеостатичній реакції на розлад. Таким чином, ці сполуки можуть знайти застосування, наприклад, для попередження, лікування або полегшення захворювань, патологічних станів або пов'язаних із ними симптомів чи наслідків "діабетичних розладів" та "розладів типу метаболічного синдрому". 41 До "діабетичних розладів" та "розладів типу метаболічного синдрому" належать, проте без обмеження цим переліком, діабет, діабет типу 1, діабет типу 2, гіперглікемія, гіперінсулінемія, аномалія розвитку базофільних клітин, посилене функціонування базофільних клітин внаслідок відновлення першої фази реакції, пов'язана з прийманням їжі гіперглікемія, перешкоджання апоптозу, порушення рівня глюкози натщесерце (IFG), метаболічний синдром, гіпоглікемія, гіперкаліємія/гіпокаліємія, нормалізування рівнів глюкагону, підвищення відношення рівня ліпопротеїдів низької густини до рівня ліпопротеїдів високої густини (LDL/HDL), послаблення схильності до нерегулярного приймання їжі, розлади харчування, втрата маси тіла, синдром полікістозного яєчника (PCOS), ожиріння як наслідок діабету, латентний аутоімунний діабет дорослих (LADА), інсульт, трансплантація острівцевих клітин, дитячий діабет, обумовлений вагітністю діабет, пізні ускладнення діабету, мікроальбумінурія/макроальбумінурія, нефропатія, ретинопатія, невропатія, діабетичне вкривання ніг виразками, послаблена рухливість кишечнику внаслідок застосування глюкагону, синдром скороченої тонкої кишки, застосування антидіаретиків, посилена шлункова секреція, послаблення кровотоку, еректильна дисфункція, глаукома, післяопераційний стрес, загоєння пошкоджень тканин органів, спричинених післяішемічною реперфузією, ішемічне пошкодження серця, серцева недостатність, застійна серцева недостатність, інсульт, інфаркт міокарда, аритмія, передчасна смерть, антиапоптоз, загоєння ран, порушення толерантності до глюкози (IGT), синдром резистентності до інсуліну, метаболічний синдром, синдром X, гіперліпідемія, дисліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, артеріосклероз, в тому числі атеросклероз, глюкагономи, гострий панкреатит, серцево-судинні захворювання, гіпертензія, гіпертрофія серця, шлунковокишкові розлади, ожиріння, діабет як наслідок ожиріння, діабетична дисліпідемія тощо. Отже, цей винахід також пропонує спосіб лікування "діабетичних розладів" та "розладів типу метаболічного синдрому" при послабленні та/або усуненні одного або декількох небажаних побічних ефектів, пов'язаних із чинними способами лікування.Крім того, цей винахід пропонує сполуку формули І або фармацевтичну сіль цієї сполуки, або фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або фармацевтичну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або наповнювач: для застосування при інгібуванні активності 11--HSD1; для застосування при інгібуванні опосередкованої активністю 11--HSD1 клітинної реакції у ссавців; для застосування при зниженні рівня глюкози в крові у ссавців; для застосування у лікуванні захворювань, які виникають внаслідок надмірної активності 11--HSD1; для застосування у лікуванні діабетичних та інших розладів типу метаболічного синдрому у ссавців; та для застосування у лікуванні діабету, метаболічного синдрому, ожиріння, гіперглікемії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інсульту, невропатії та лікуванні ран. Отже, способи за цим винаходом 95798 42 охоплюють профілактичне та терапевтичне застосування сполуки формули І. Цей винахід також пропонує застосування сполуки формули І або фармацевтичної солі цієї сполуки для виготовлення лікарського засобу для інгібування активності 11--HSD1; для виготовлення лікарського засобу для інгібування опосередкованої активністю 11--HSD1 клітинної реакції у ссавців; для виготовлення лікарського засобу для зниження рівня глюкози у крові у ссавців; для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювань, спричинених надмірною активністю 11-HSD1; для виготовлення лікарського засобу для лікування діабетичних та інших розладів типу метаболічного синдрому у ссавців; та для виготовлення лікарського засобу для попередження або лікування діабету, метаболічного синдрому, ожиріння, гіперглікемії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інсульту, невропатії та погіршеного загоєння ран. Цей винахід також пропонує спосіб лікування патологічних станів, які виникли внаслідок надмірної активності 11--HSD1 у ссавців; спосіб інгібування активності 11--HSD1 у ссавців; спосіб інгібування опосередкованої активністю 11--HSD1 клітинної реакції у ссавців; спосіб зниження рівня глюкози в крові у ссавців; спосіб лікування діабетичних та інших розладів типу метаболічного синдрому у ссавців; спосіб попередження або лікування діабету, метаболічного синдрому, ожиріння, гіперглікемії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інсульту, невропатії та погіршеного загоєння ран; згадані способи включають введення в організм ссавця, який потребує такого лікування, сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки, або фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або фармацевтичну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або наповнювач, у кількості, що забезпечує інгібування активності 11--HSD1. Крім того, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або фармацевтичну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або наповнювач: адаптовану для застосування при інгібуванні активності 11--HSD1; адаптовану для застосування при інгібуванні опосередкованої активністю 11-HSD1 клітинної реакції; адаптовану для застосування при зниженні рівня глюкози в крові у ссавців; адаптовану для застосування у лікуванні діабетичних та інших розладів типу метаболічного синдрому у ссавців; та адаптовану для застосування у попередженні або лікуванні діабету, метаболічного синдрому, ожиріння, гіперглікемії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інсульту, невропатії та лікуванні ран. За ще одним аспектом винаходу згадані сполуки застосовують у комбінації з одною або декількома додатковими активними речовинами у будь-якому придатному співвідношенні. Такі додаткові активні речовини можуть, наприклад, бути вибрані з групи, яку складають протидіабетичні засоби, засоби проти ожиріння, засоби для зниження артеріального тиску, засоби для лікування ускладнень, спричинених діабетом або пов'язаних 43 із ним, та засоби для лікування ускладнень та розладів, спричинених ожирінням або пов'язаних із ним. У поданих нижче переліках вказано кілька груп таких комбінацій. Мається на увазі, що кожний з названих засобів можна об'єднувати з іншими названими засобами, створюючи додаткові комбінації. Таким чином, за ще одним варіантом здійснення винаходу, згадані сполуки можна застосовувати у комбінації з одним або декількома протидіабетичними засобами. До придатних протидіабетичних засобів належать інсулін, аналоги та похідні інсуліну, наприклад, засоби, розкриті у ЕР 792290 (Novo Nordisk B29 A/S), наприклад, N -тетрадеканоїл-dеs-(В30)людський інсулін, ЕР 214826 та ЕР 705275 (Novo B28 Nordisk A/S), наприклад, Аsр -людський інсулін, B28 B29 US 5,504,188 (Eli Lilly), наприклад, LуS -Рrо людський інсулін, ЕР 368187 (Aventis), наприклад, Lantus, похідні GLP-1 та GLP-1, наприклад, розкриті у заявці WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), а також активні при пероральному введенні гіпоглікемічні засоби. До активних при пероральному застосуванні гіпоглікемічних засобів, яким віддається перевага, належать імідазоліни, сульфонілсечовини, бігуаніди, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, сенсибілізатори до інсуліну, посилювачі секреції інсуліну, наприклад, глімепірид, інгібітори глюкозидази, засоби, які впливають на залежні від АТР калієві канали базофільних клітин, наприклад, активатори калієвих каналів, наприклад, засоби, розкриті у заявках WO 97/26265, WO 99/03861 та WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), або мітиглінід, або блокатори калієвих каналів, наприклад, BTS67582, натеглінід, антагоністи глюкагону, наприклад, засоби, розкриті у заявках WO 99/01423 та WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S та Agouron Pharmaceuticals, Inc.), антагоністи GLP-1, інгібітори DPP-IV (дипептидилпептидази-IV), інгібітори РТРази (протеїн-тирозин-фосфатази), інгібітори печінкових ферментів, що беруть участь у стимулюванні глюконеогенезу та/або глюкогенолізу, модулятори засвоєння глюкози, активатори глюкокінази (GK), наприклад, засоби, розкриті у заявках WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 та WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) або розкриті у заявках WO 03/00262, WO 03/00267 та WO 03/15774 (AstraZeneca), інгібітори GSK-3 (глкжоген-синтазикінази-3), сполуки, які модифікують метаболізм ліпідів, наприклад, протиліпідемічні засоби, наприклад, інгібітори HMG СоА (статини), сполуки, які зменшують споживання їжі, ліганди PPAR (рецептора, що активується проліфератами пероксисом), в тому числі підтипів PPAR-альфа, PPAR-гамма та PPAR-дельта та агоністи RXR (рецептора ретиноїду X), наприклад, ALRT-268, LG-1268 або LG1069. За іншим варіантом здійснення згадані сполуки застосовують у комбінації з інсуліном або анаB29 логом чи похідним інсуліну, наприклад, N тетрадеканоїл-dеs-(В30)-людським інсуліном, B28 B28 B29 Аsр -людським інсуліном, Lуs -Рrо -людським 95798 44 інсуліном, Lantus, або композицією, яка містить один або декілька із цих засобів. За іншим варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки застосовують у комбінації із сульфонілсечовиною, наприклад, глібенкламідом, гліпізидом, толбутамідом, хлоропамідемом, толазамідом, глімепридом, гліказидом та глібуридом. За іншим варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки застосовують у комбінації з бігуанідом, наприклад, метформіном. За ще одним варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки застосовують у комбінації з меглітинідом, наприклад, репаглінідом або натеглінідом. За ще одним варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки застосовують у комбінації з тіазолідиндіоновим сенсибілізатором до інсуліну, наприклад, троглітазоном, циглітазоном, піоглітазоном, розиглітазоном, ізаглітазоном, дарглітазоном, енглітазоном, CS-011/CI-1037 або Τ 174, або зі сполуками, розкритими у заявках WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 та WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation). За ще одним варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки можуть застосовуватися у комбінації із сенсибілізатором до інсуліну, наприклад, GI 262570, YM-440, МСС-555, JTT-501, ARH039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, ARH049020, LY510929, МВХ-102, CLX-0940, GW501516, або зі сполуками, розкритими у заявках WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, наприклад, рагаглітазаром (NN 622 або (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) та у WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 та WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S). За іншим варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки застосовують у комбінації з інгібітором -глюкозидази, наприклад, воглібозом, еміглітатом, міглітолом або акарбозою. За іншим варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки застосовують у комбінації із засобом, який впливає на залежні від АТР калієві канали базофільних клітин, наприклад, із толбутамідом, глібенкламідом, гліпізидом, гліказидом, BTS67582 або репаглінідом. За ще одним варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки можуть застосовуватися у комбінації з натеглінідом. За ще одним варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки застосовують у комбінації з протиліпідемічним засобом або протигіперліпідемічним засобом, наприклад, холестираміном, колестиполом, клофібратом, гемфіброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пітавастатином, розувастатином, пробуколом, декстротироксином, фенофібратом або аторвастином. За ще одним варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки застосовують у комбінації зі сполуками, які зменшують споживання їжі. За іншим варіантом здійснення цього винаходу згадані сполуки застосовують у комбінації з декі 45 лькома вищезгаданими сполуками, наприклад, у комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною, наприклад, із глібуридом; сульфонілсечовиною та акарбозою; з натеглінідом та метформіном; із репаглінідом та метформіном, акарбозою та метформіном; із сульфонілсечовиною, метформіном та троглітазоном; з інсуліном та сульфонілсечовиною; з інсуліном та метформіном; з інсуліном, метформіном та сульфонілсечовиною; з інсуліном та троглітазоном; з інсуліном та ловастатином; тощо. Загальні терміни, вжиті при описуванні сполук в цьому документі, мають свої звичайні значення. У значенні, вживаному у цьому описі, терміни "(С1-С3)-алкіл", "(С1-С4)-алкіл" або "(С1-С6)-алкіл" означають нерозгалужені або розгалужені ланцюгові насичені аліфатичні групи, які містять вказану кількість атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, w-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил тощо. Термін "(С1-С6)-алкокси(група)" означає групу С1-С6-алкіл, приєднану через атом кисню, та охоплює, наприклад, такі групи, як метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропоксигрупа тощо. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод. Термін "(С3-С8)-циклоалкіл" означає насичену або частково насичену карбоциклічну групу, яка містить 3-8 атомів вуглецю, у типовому варіанті 3-7 атомів вуглецю. Приклади (С3-С8)-циклоалкілів охоплюють, проте без обмеження ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, тощо. Термін "факультативно заміщений" або "факультативні замісники" у значенні, вживаному у цьому описі, означає, що групи, про які йде мова, або незаміщені, або заміщені одним або декількома з перелічених замісників. Якщо групи, про які йде мова, заміщені декількома замісниками, ці замісники можуть бути однаковими або різними. Крім того, у разі вживання термінів "незалежно (один від одного або від інших)", "незалежно (один від одного або від інших) є" та "незалежно (один від одного або від інших) вибрані" мається на увазі, що групи, про які йде мова, можуть бути однаковими або різними. Деякі з визначених у цьому описі термінів можуть зустрічатися у структурній формулі більше одного разу, і в цьому випадку кожний з термінів буде визначений незалежно від інших. Мається на увазі, що прикладами пацієнтів, які охоплюються терміном "пацієнт", є морські свинки, собаки, кішки, щури, миші, хом'ячки та примати, в тому числі люди. До пацієнтів, яким віддається перевага, належать люди. Термін "пацієнт" охоплює свійських тварин. Свійськими тваринами є тварини, яких вирощують для виробництва продуктів харчування. Прикладами свійських тварин є жуйні тварини, наприклад, корови, бики, телиці, бички, вівці, буйволи, бізони, кози та антилопи. Іншими прикладами свійських тварин є свині та птиця (свійська птиця), наприклад, кури, качки, індики та гуси. Серед пацієнтів, які потребують лікування, перевага віддається ссавцям, зокрема, людям. Терміни "лікування" та "лікувати" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють їхні загальновживані значення, тобто лікування та догляд хворого для цілей профілактики, зменшення ризи 95798 46 ку наслідків або розвитку даного стану або захворювання, запобігання, обмеження, полегшення, покращання, сповільнення, припинення, затримання або обернення напряму розвитку чи тяжкості, та тримання під контролем та/або лікування наявних характеристик певного захворювання, розладу або патологічного стану, описаного в цьому документі, в тому числі полегшення або зняття симптомів чи ускладнень, або вилікування чи усунення захворювання, розладу або патологічного стану. Цей винахід охоплює відповідно терапевтичне лікування та/або профілактичні заходи. У значенні, вживаному у цьому описі, термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за цим винаходом, яка здатна полегшити симптоми різноманітних патологічних станів, описаних у цьому документі. Конкретна доза сполуки, яка вводиться відповідно до цього винаходу, безперечно, визначається конкретними обставинами випадку, в тому числі, наприклад, сполукою, яку вводять, шляхом введення, станом пацієнта та патологічним станом, який підлягає лікуванню. Термін "композиція" означає фармацевтичну композицію та охоплює фармацевтичні препарати, які містять активний інгредієнт (інгредієнти), в тому числі сполуку (сполуки) формули І, та інертний інгредієнт (інгредієнти), які складають носій. Відповідно, фармацевтичні композиції за цим винаходом охоплюють будь-які композиції, виготовлені шляхом змішування сполуки за цим винаходом та фармацевтично прийнятного носія. Термін "практично чистий" означає чисту кристалічну форму сполуки, яка містить більше ніж приблизно 90% бажаної кристалічної форми, перевага віддається вмісту більше ніж приблизно 95% бажаної кристалічної форми. Термін "придатний розчинник" означає будьякий розчинник або суміш розчинників, інертний стосовно до здійснюваної реакції, який достатньою мірою розчиняє реагенти, забезпечуючи середовище, в якому проходить бажана реакція. Термін "одинична дозована форма" означає фізично дискретну одиницю лікарської форми, придатну для введення одиничної дози в організм людей та інших живих істот; кожна така одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта, розраховану на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, у комбінації з придатним фармацевтичним носієм. Сполуки за цим винаходом можуть мати один або декілька хіральних центрів та можуть існувати у різноманітних стереоізомерних конфігураціях. Внаслідок присутності цих хіральних центрів сполуки за цим винаходом можуть мати форму рацематів, індивідуальних енантіомерів або сумішей енантіомерів, а також у формі діастереомерів та сумішей діастереомерів. Усі такі рацемати, енантіомери, діастереомери та суміші охоплюються обсягом цього винаходу незалежно від того, є вони чистими, частково очищеними або неочищеними сумішами. У прикладах, наведених у цьому описі, якщо представлена молекула, що містить хіральний центр або центри відомої конфігурації, то її стереохімія відображена у назві та у структурній 47 95798 формулі молекули. Якщо ця стереохімія невідома або не визначена, то вона не відображена у назві та у структурній формулі молекули. Варіанти здійснення винаходу включають наведені в цьому описі приклади, і, незважаючи на те, що поданий приклад стосується однієї хіральної форми або певної конформації, або її солі, подальші варіанти здійснення винаходу охоплюють усі інші стереоізомерні форми та/або конформації сполук, описаних у прикладах, а також фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Ці варіанти включають будьякі ізольовані енантіомери, діастереомери та/або конформери таких структур, а також будь-які суміші, що містять декілька форм. Крім того, діастереомери можуть утворюватися, якщо молекула включає подвійний зв'язок або частково насичену циклічну систему, або більше одного центра асиметрії, або зв'язок, повертання навколо якого утруднене. Мається на увазі, що обсяг винаходу охоплює будь-які діастереомери, як виділені, чисті або частково очищені діастереомери, так і їх суміші. Крім того, деякі сполуки за цим винаходом можуть існувати у різних таутомерних формах, і мається на увазі, що обсяг винаходу охоплює будь-які таутомерні форми, які можуть утворювати ці сполуки. Термін "енантіомерне збагачення" у значенні, вживаному у цьому описі, означає збільшення кількості одного енантіомера у порівнянні з кількістю іншого. Звичайний спосіб вираження досягнутого енантіомерного збагачення грунтується на понятті енантіомерного надлишку, або "ее", який визначають, використовуючи таке рівняння: 1 2 1 2 ее=[(Ε -Ε )/(E +Ε )]100, 1 2 де Ε - кількість першого енантіомера, а Е кількість другого енантіомера. Таким чином, якщо початкове відношення двох енантіомерів становить 50:50, наприклад, якщо вони присутні у рацемічній суміші, та виконано енантіомерне збагачення, достатнє для досягнення кінцевого відношення 70:30, то значення ее стосовно до першого енантіомера становить 40%. Однак якщо кінцеве відношення становить 90:10, то ее стосовно до першого енантіомера становить 80%. Перевага віддається значенням ее понад 90%, більша перевага - ее понад 95% та особлива перевага - ее понад 99%. Пересічному фахівцю у галузі легко визначити енантіомерне збагачення, використовуючи стандартні способи та методики, наприклад, газову або високоефективну рідинну хроматографію на колонці з хіральним сорбентом. Вибір придатного хірального сорбенту, елюенту та умов, необхідних для розділення пари енантіомерів, лежить у межах знань пересічного фахівця у галузі. Крім того, пересічний фахівець у галузі може одержати конкретні стереоізомери та енантіомери сполук формул I-IV, використовуючи добре відомі способи та процеси, наприклад, описані у монографіях Жак та ін. (J. Jacques, et al., "Enantiomers. Racemates, and Resolutions". John Wiley and Sons, Inc., 1981) та Ельєль та Уайлен (E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds". (WileyInterscience 1994), а також у заявці ЕР-А-838448, 48 опублікованій 29 квітня 1998 p. Прикладами способів розділення є перекристалізація та хіральна хроматографія. Сполуки формули І можуть бути одержані фахівцем у галузі із застосуванням різноманітних способів; деякі з них ілюстровано поданими нижче методиками та схемами. Конкретна послідовність стадій, необхідних для одержання сполуки формули І, залежить від конкретної сполуки, яку слід синтезувати, вихідних сполук та відносної міцності зв'язування груп-замісників. Реагенти або вихідні матеріали легко доступні для фахівця у галузі і, в разі відсутності їх на ринку, можуть бути без утруднень синтезовані пересічним фахівцем у галузі за стандартними методиками, загальновживаними у галузі, а також за різноманітними способами та схемами, поданими нижче. Подані нижче схеми, описи підготовчих синтезів, приклади та методики наведено з метою кращого роз'яснення практики здійснення цього винаходу, і їх у жодному разі не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу. Фахівцям у галузі зрозуміло, що можливі численні модифікації згаданих способів без відходу від суті та обсягу цього винаходу. Усі публікації, згадані в цьому описі, є характерними для рівня знань фахівця у галузі, якої стосується цей винахід. Оптимальну тривалість реакцій, вказаних у схемах, описах підготовчих синтезів, прикладах та методиках, можна визначити шляхом спостерігання за ходом реакцій із застосуванням звичайних хроматографічних способів. Крім того, перевага віддається проведенню реакцій за цим винаходом в інертній атмосфері, наприклад, в аргоні чи азоті. Вибір розчинника, як правило, не має вирішального значення, за умови, що застосовуваний розчинник є інертним відносно виконуваної реакції та достатньою мірою розчиняє реагенти для забезпечення здійснення бажаної реакції. Перевага віддається виділенню та очищенню сполук перед їх застосуванням у подальших реакціях. Деякі сполуки можна кристалізувати з реакційного розчину під час їх утворення з подальшим відділенням фільтруванням, або можна видаляти з реакційної суміші розчинник шляхом екстрагування, випарювання або декантування. Проміжні сполуки та кінцеві продукти формули І можна в разі бажання додатково очищати відомими способами, наприклад, перекристалізацією або хроматографією на твердих сорбентах, наприклад, на силікагелі або оксиді алюмінію. Для досвідченого фахівця зрозуміло, що не всі замісники є сумісними з усіма умовами реакцій. Такі сполуки можна захистити або модифікувати на відповідних стадіях синтезу способами, добре відомими у галузі. Терміни та абревіатури, уживані у поданих схемах, описах підготовчих синтезів, прикладах та методиках, мають їхні звичайні значення, якщо не вказано інше. Наприклад, при вживанні в цьому описі подані нижче терміни мають вказані значення: "psi" означає фунти на кв. дюйм (1 фунт на кв. дюйм = 6,9 кПа); "ТШХ (TLC)" означає хроматографію в тонкому шарі; "РХВЕ (HPLC)" означає рідинну хроматографію високої ефективності; "Rf" 49 означає коефіцієнт затримання; "Rt" означає час затримання; "" означає зсув відносно тетраметилсилану у мільйонних частках; "МС (MS)" означає мас-спектрометрію, "спостережувана маса" відповідає [М+Н], якщо не вказано інше. "MS(APCi) означає мас-спектрометрію з хімічною іонізацією при атмосферному тиску, "УФ" означає ультрафі1 олетову спектрометрію, " Н ЯМР" означає спектрометрію ядерного магнітного резонансу на протонах. "РХМС (LCMS)" означає рідинну хроматографію з мас-спектрометрією, "ГХ/МС (GC/MS)" означає газову хроматографію/масспектрометрію. "ІЧ" означає інфрачервону спектрометрію, а переліки максимумів поглинання, вказані для ІЧ спектрів, охоплюють не всі максимуми, а тільки ті, що становлять інтерес. "К.т." означає кімнатну температуру. "THF" означає тетрагідрофуран, "LAH" означає алюмогідрид літію, "LDA" означає діізопропіламід літію, "DMSO" означає диметилсульфоксид, "DMF" означає диметилформамід, "HCl" означає хлористоводневу кислоту, "EtOAc" означає етилацетат, "Pd-C" означає паладій на вугіллі, "DCM" означає дихлорметан, "DMAP" означає диметиламінопіридин, "LiHMDS" означає гексаметилдисилазанід літію, "TFA" означає трифтороцтову кислоту, "EDAC" означає гідрохлорид N-етил-N'-(3диметиламінопропіл)карбодііміду, "НОВТ" означає 1-гідроксибензотриазол, "Bn-9-BBN" означає бензил-9-борабіцикло[3,3,1]нонан, "Pd(dppf)Cl2" означає [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладій (II), "EDCI" означає гідрохлорид N-етил-N'-(3диметиламінопропіл)карбодііміду, "DBU" означає 1,8-діазабіцикло[5,4,0]-ундецен-7, "TBSCl" означає трет-бутилдиметилсиланілоксиметилхлорид, "NBS" означає N-бромсукцинімід, "TsOH" означає пара-толуолсульфокислоту, "DCE" означає дихлоретан, "DAST" означає трифторид (діетиламіно)сірки, "ЕА/Н" означає суміш етилацетат/гексан, "Pd2(dba)3" означає біс(дибензиліденацетон)паладій, "BINAP" означає 2,2'-біс(дифенілфосфіно-1,1'-бінафталін, "NMP" означає N-метилпіролідин, "TMSCN" означає триметилсилілціанід, "TBAF" означає фторид тетрабутиламонію, "Тf2О" означає трифторметансульфоновий ангідрид, "TBSO" означає третбутилдиметилсиланілоксигрупу, "ОТf" означає трифторметансульфонат, МеТі(Оі-Рr)3 означає триізопропоксид метилтитану, "ВBr3" означає трибромід бору, "РBr3" означає трибромід фосфору, "Pd(PPh3)4'' означає тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), "ОАс" означає 95798 50 ацетат, "DME" означає диметилетан, "Et2O" означає діетиловий простий ефір, "(Ph3P)4Pd" означає тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), "DMFDMA" означає Ν,Ν-диметилацеталь диметилформаміду, Et3Ν" означає триетиламін, "tBu" означає третбутил, "DIPEA" означає діізопропілетиламін, "EDC" означає гідрохлорид (3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду, "НОАс" означає оцтову кислоту, "bос" означає трет-бутоксикарбоніл. У структурних формулах "Ph" означає феніл, "Me" означає метил, "Et" означає етил, "Вn" означає бензил, "МеОН" означає метанол, "OTf" означає трифторметансульфонат, "TIPSO" означає триізопропілсилатриізопропілсиланілоксигрупу, "TBSO" означає трет-бутилдиметилсиланіл-оксигрупу, "NaBH(OAc)3'' означає триацетоксиборгідрид натрію, "[Ir(cod)Cl]2" означає дихлорбіс((1,2,5,6-ета)1,5-циклооктадієн)дііридій. Приклади, представлені в цьому описі, ілюструють заявлений винахід та жодним чином не призначені для обмеження обсягу цього винаходу. Назви сполук, описаних у методиках підготовчих синтезів та прикладах, утворено із застосуванням пакетів програм AutoNom 2.2 у складі ChemDraw Ultra або AutoNom 2000 у складі MDL ISIS/Draw, версія 2.5 SP1, продуктах фірми MDL Information Systems, Inc., або, у відповідних випадках, згідно з Chemical Abstracts Services. 1 Спектри Н-ЯМР реєструвалися на спектрометрі Varian INOVA 400 МГц у вказаному розчиннику. Для одержання даних РХМС застосовано прилад Agilent HP1100, обладнаний мас-спектрометром (Agilent MSD SL). Як стаціонарна фаза застосовувався сорбент Waters Xterra C18 (колонка 2,150 мм, розмір зерен сорбенту 3,5 мкм), а як стандартна процедура елюювання - градієнт 5-100% ацетонітрилу в метанолі (50:50) з домішкою 0,2% форміату амонію протягом 3,5 хв, із подальшим елююванням 100% елюенту В протягом 0,5 хв при температурі колонки 50°С та швидкості потоку 1,0 мл/хв. Інша стандартна процедура - градієнт 5100% ацетонітрилу в метанолі (50:50) з домішкою 0,2% форміату амонію протягом 7,0 хв із подальшим елююванням 100% елюенту В протягом 1,0 хв при температурі колонки 50°С та швидкості потоку 1,0 мл/хв. Додатковий мас-спектроскопічний (MS) аналіз виконувався на приладі Agilent MSD (для контурного аналізу) за стандартною методикою аналізу з інжекцією потоку (Row injection Analysis, FIA), без колонки при швидкості потоку 0,5 мл/хв елюенту 80% МеОН із домішкою 6,5 мМ ацетату амонію та тривалості циклу 30 с. 51 Як показано на Схемі А, факультативно заміщений фенол (1) захищають (наприклад, групою TBSCl), після чого перетворюють у альдегід (2). Сполуку 2 вводять у реакцію зі сполукою, яка містить групу захисту (Pg) та відщеплювану групу (Lg), одержуючи простий ефір 3. Група Pg може бути -CH3 або -СН2-фенілом, а група Lg може бути мезилатом або галогеном. У варіанті, якому віддається перевага, сполукою Lg-Pg є І-CH3 або BrСН2-феніл. Одержаний альдегід відновлюють, одержуючи спирт (4), після чого перетворюють у сполуку 5. У варіанті, якому віддається перевага, сполуку 4 галогенують за допомогою РBr3, одержуючи 2-бромметильне похідне. Введення та відщеплення груп захисту від сполук з одержанням сполук формули І тощо добре відоме фахівцю у галузі та розкрито у літературі. (Дивись, наприклад: Greene and Wilts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, John Wiley and Sons Inc., 1999). Підготовчий синтез 1 Трет-бутил-(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан Розчиняють 3,5-дихлорфенол (1 кг, 6,13 моль) у 3 л диметилформаміду (DMF), та охолоджують до 0°С. Додають імідазол (918,74 г, 6,75 моль), після чого трет-бутилдиметилсилілхлорид (1017,13 г, 6,75 моль). Нагрівають суміш до кімнатної температури та перемішують протягом 15 хв. Виливають у воду (6 л), та екстрагують суміш діетиловим ефіром (4 л). Промивають одержаний органічний шар водою двічі, 10% водним розчином хлориду літію та розсолом, а потім сушать над сульфатом натрію. Фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи 135 г масла. Підготовчий синтез 2 2,6-дихлор-4-гідроксибензальдегід Розчиняють трет-бутил-(3,5дихлорфенокси)диметилсилан (425 г, 1,5 моль) у 4л безводного тетрагідрофурану, та охолоджують до -68°С. Повільно додають 1,1 екв вторбутиллтію (103,1 г, 1,61 моль) при -68°С (приблизно 1,75 год). Після завершення додавання перемішують одержану реакційну суміш при -70°С протягом 30 хв. Додають диметилформамід (168,5 г, 2,3 моль), та перемішують одержану реакційну суміш при -70°С протягом 1 год. Додають 1 Μ розчин хлористоводневої кислоти у воді (3,5 л), та 95798 52 дозволяють реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Виливають реакційну суміш у діетиловий ефір (5 л), промивають водою та розсолом. Сушать над сульфатом натрію та концентрують у вакуумі до одержання оранжевої твердої речовини. Розтирають із холодним дихлорметаном та фільтрують, одержуючи 250 г (80%) блідо-жовтої твердої речовини. Підготовчий синтез 3 2,6-дихлор-4-метоксибензальдегід Змішують 2,6-дихлор-4-гідроксибензальдегід (120 г, 628,24 ммоль) та карбонат калію (173,65 г, 1256,5 ммоль) у 900 мл диметилформаміду та обробляють йодметаном (107 г, 753,9 ммоль). Перемішують одержану реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 3 год. Відфільтровують тверді домішки, та виливають фільтрат у 6 л води. Відділяють фільтруванням тверду речовину, промивають декілька разів водою, сушать на повітрі та розчиняють у етилацетаті. Промивають водою, після чого розсолом, а потім сушать над сульфатом натрію. Фільтрують та концентрують у вакуумі до об'єму приблизно 100 мл, при досягненні якого починається випадання твердої речовини. Фільтрують, потім концентрують фільтрат, одержуючи другу порцію продукту. Промивають гексаном, змішують всі тверді продукти, та сушать у вакуумі, одержуючи 112,3 г злегка забарвленої твердої 1 речовини. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 10,41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). Підготовчий синтез 4 2,6-дихлор-4-бензилоксибензальдегід Обробляють суміш 2,6-дихлор-4гідроксибензальдегіду (250 г, 1,3 моль) та карбонату калію (361,8 г, 2,62 моль) у 2 л диметилформаміду бензилбромідом (268,64 г, 1,57 моль). Перемішують одержану реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1 год. Відфільтровують тверді домішки, та виливають фільтрат у 12 л води. Відділяють тверду речовину фільтруванням, промивають декілька разів водою, сушать на повітрі та розчиняють у етилацетаті. Сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують у вакуумі до приблизно 1,5 л. Дозволяють відстоятися протягом ночі, після чого фільтрують. Промивають одержану тверду речовину мінімальною кількістю гексану та сушать у вакуумі. Концентру 53 ють одержаний фільтрат у вакуумі, та розтирають залишок із гексаном, одержуючи другу порцію продукту, яку потім змішують із першою порцією, одержуючи в сумі 245 г білих кристалів. Повторюють вищевказані операції для одержання третьої порції продукту (80 г) у вигляді світло-жовто1 коричневого порошку (загальний вихід 88%). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 10,26 (s, 1Н), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H). Підготовчий синтез 5 (2,6-дихлор-4-метоксифеніл)метанол Суспендують 2,6-дихлор-4метоксибензальдегід (112 г, 546 ммоль) у 1500 мл етанолу, та охолоджують у льодяній бані до 7°С. Додають порціями боргідрид натрію (20,67 г, 546 ммоль), одержуючи розчин. Відстороняють льодяну баню, та перемішують протягом 2 год. Обережно додають реакційну суміш до насиченого розчину хлориду амонію (приблизно 4 л), та перемішують до повного гасіння. Екстрагують дихлорметаном (31 л), та сушать змішані органічні екстракти над сульфатом натрію. Фільтрують, та концентрують у вакуумі, одержуючи 113 г світло1 жовто-коричневої твердої речовини: H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3Н), 2,07 (s, 1Н). Підготовчий синтез 6 (2,6-дихлор-4-бензилоксифеніл)метанол Вказану в заголовку сполуку одержують практично за методикою Підготовчого синтезу 5, застосовуючи як вихідну речовину 2,6-дихлор-41 бензилоксибензальдегід: H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 7,38 (m, 4H), 7,33 (m, 1Н), 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H). Підготовчий синтез 7 2-бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензол Розчиняють (2,6-дихлор-4метоксифеніл)метанол (113 г, 545,76 ммоль) у 1200 мл безводного тетрагідрофурану, та охолоджують до 0°С у атмосфері азоту. Додають у атмосфері азоту РBr3 (59,1 г, 218,3 ммоль), та перемішують при 0°С протягом 30 хв. Виливають у насичений водний розчин бікарбонату натрію, та екстрагують етилацетатом. Сушать та концентрують у вакуумі, одержуючи 129,4 г продукту у ви1 гляді злегка забарвленої твердої речовини. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3Н). Підготовчий синтез 8 95798 54 2-бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол Вказану в заголовку сполуку одержують практично за методикою Підготовчого синтезу 6 із виходом 89%, застосовуючи як вихідну речовину 2,6дихлор-4-бензилоксифеніл)метанол. ES MS (m/z): 347 (M+1). Як показано на Схемі В, обробляють заміщений метилбензол 6 сполукою NXS (X = СІ, Nхлорсукцинамід; X = Br, N-бромсукцинамід; Χ = І, N-йодсукцинамід) у присутності бензоїлпероксиду у ССІ4 при нагріванні зі зворотним холодильником, одержуючи відповідний бензилгалоїд 7. Підготовчий синтез 9 2-хлор-4-метокси-1-метилбензол Нагрівають розчин 3-хлор-4-метилфенолу (15 г, 0,11 моль), йодметану (9,8 мл, 0,16 моль) та карбонату калію (22 г, 0,16 моль) у DMF (200 мл) до 50°С та перемішують протягом 2 год. Охолоджують одержану реакційну суміш до кімнатної температури та гасять 1-н. водним розчином HCl. Екстрагують водну фазу діетиловим ефіром (Et2O). Промивають органічну фазу розсолом, сушать над MgSO4 та фільтрують. Видаляють розчинник, одержуючи 16,4 г (100%) бажаного продукту. Підготовчий синтез 10 1-бро'мметил-2-хлор-4-метоксибензол Нагрівають розчин 2-хлор-4-метокси-1метилбензолу (2,0 г, 13 ммоль), N-бромсукциніміду (2,7 г, 15 ммоль) та бензоїлпероксиду (50 мг) у ССІ4 (50 мл) зі зворотним холодильником та перемішують протягом 3 год. Охолоджують одержану реакційну суміш до кімнатної температури та гасять водою. Екстрагують водну фазу СН2Сl2, сушать над MgSO4, та фільтрують. Видаляють розчинник, одержуючи 3,0 г (98%) бажаного продукту. 55 Як показано на Схемі С, 1,4діоксаспіро[4,5]декан-8-он обробляють гідрохлоридом етилового складного ефіру 4-аміномасляної кислоти у присутності NaBH(OAc)3, одержуючи 1(1,4-діоксаспіро[4,5]дец-8-іл)піролідин-2-он. Алкілують, застосовуючи LDA та бензилбромід 5, та одержують бажаний лактам 6. Відщеплюють групу захисту кеталю у кислотних умовах, одержуючи кетон 7. Сполуку 8 одержують шляхом обробки кетону 7 диметоксиметилдиметиламіном або реактивом Бредeрика (Brederick). Обробляють сполуку 8 гідразином, та одержують піразол Іа. Підготовчий синтез 11 1-(1,4-діоксаспіро[4,5]дец-8-іл)піролідин-2-он Розчиняють 1,4-діоксаспіро{4,5}декан-8-он (100 г, 640,3 ммоль), гідрохлорид метил-4амінобутирату (98,5 г, 640,3 ммоль) та триетиламін (90 мл, 640,3 ммоль) у дихлорметані (2 л), та перемішують при кімнатній температурі. Додають триацетоксиборгідрид натрію (135,7 г, 640,3 ммоль), та перемішують 17 год при кімнатній температурі. Гасять водою (1 л), розділяють шари, промивають водний шар дихлорметаном (3500 мл), змішують органічні фази, та сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, та концентрують. Очищають одержаний матеріал на колонці із 1,5 кг діоксиду кремнію, діаметром 6 дюймів (150 мм), елююючи градієнтом від 8:2 гексан/етилацетат до 95:5 етилацетат/метанол, та одержують 73 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді воскоподібної коричневої твердої речови 95798 56 ни. H ЯМР (CDCI3) 3,99-4,10 (m, 1Н), 3,93 (s, 4H), 3,32-3,36 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 1,65-1,83 (m, 8H). Підготовчий синтез 12 3-(2,6-дихлор-4-метоксибензил)-1-(1,4діоксаспіро[4,5]дец-8-іл)піролідин-2-он Охолоджують розчин 1-(1,4діоксаспіро[4,5]дец-8-іл)піролідин-2-ону (5 г, 22,2 ммоль) у тетрагідрофурані (100 мл) до -78°С, продуваючи азотом. Додають LDA (2,0 М, 15 мл, 30 ммоль) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура реакційної суміші не піднімалася вище 67°С. Перемішують 30 хв при -78°С, додають розчин 2-бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензолу (6,6 г, 24,4 ммоль) у THF (20 мл) протягом 1-2 хв, відстороняють охолоджувальну баню, та дозволяють реакційній суміші нагріватися протягом 3 год. Гасять реакційну суміш насиченим водним розчином хлориду амонію (100 мл), екстрагують етилацетатом (3100 мл), змішують одержані екстракти, та сушать над безводним сульфатом натрію. Очищають на колонці із діоксидом кремнію, елююючи градієнтом від 8:2 гексан:етилацетат до 1:1 гексан:етилацетат, одержуючи продукт у вигляді твердої речовини кольору слонової кістки, 6,5 г, 1 71%. H ЯМР (CDCl3) 6,86 (s, 2Н), 4,06-4,12 (m, 1Н), 3,94-(s, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,15-3,21 (m, 1Н), 2,83-2,97 (m, 2H), 1,68-2,04 (m, 8H). PXMC m+1 414. 1 57 Підготовчий синтез 18 3-(2,6-дихлор-4-метоксибензил)-1-(4оксоциклогексил)піролідин-2-он Розчиняють 3-(2,6-дихлор-4-метоксибензил)1-(1,4-діоксаспіро[4,5]дец-8-іл)піролідин-2-он (6,5 г, 15,7 ммоль) в ацетоні (100 мл), додають гідрат n-толуолсульфокислоти (3 г, 15,7 ммоль), та перемішують протягом 24 год при кімнатній температурі. Додають 5-н. розчин HCl (10 мл), та нагрівають до 45°С протягом 1 год. За ходом реакції спостерігають за допомогою ТШХ. Концентрують одержану реакційну суміш, розводять насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (500 мл), 95798 58 та екстрагують етилацетатом (3150 мл). Промивають змішані екстракти водою (100 мл) та розсолом (100 мл), сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, та концентрують до об'єму приблизно 50 мл, розводять гексаном (50 мл), та фільтрують, одержуючи 5,5 г (95%) бажа1 ної сполуки у вигляді білої твердої речовини. H ЯМР (CDCl3) 6,78 (s, 2Н), 4,44-4,52 (m, 1Н), 3,78 (s, 3H), 3,37-3,47 (m, 1Н), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,153,23 (m, 2H), 2,39-2,62 (m, 4H), 1,80-2,11 (m, 6H). PXMC m+1 370. 59 Підготовчий синтез 24 3-(2,6-дихлор-4-метоксибензил)-1-(3диметиламінометилен-4оксоциклогексил)піролідин-2-он Нагрівають суміш 3-(2,6-дихлор-4метоксибензил)-1-(4-оксоцикло-гексил)піролідин2-ону (5 г, 13,5 ммоль), триетиламіну (20 мл) та Ν,Ν-диметилацеталю диметилформаміду (20 мл) у нагрітій до 140°С масляній бані до одержання сухої маси. Злегка охолоджують одержану реакційну суміш, додають ще порцію триетиламіну (20 95798 60 мл) та диметилацеталю Ν,Ν-диметилформаміду (20 мл), та знову нагрівають при 140°С до одержання сухої маси. Видаляють органічну фазу у вакуумі, та спостерігають за ходом реакції за до1 помогою РХМС та ЯМР. H ЯМР (CDCl3) 7,507,53 (m, 1Н), 6,86 (s, 2Н), 4,24-4,33 (m, 1Н), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,46 (m, 2H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,86-2,97 (m, 2H), 2,56-2,69 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 2H), 1,83-2,03 (m, 3H). MS (m/z): 425 (M+1).
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюCyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
Автори англійськоюAicher Thomas Daniel, Anzeveno Peter Biagio, Li Renhua, Krasutsky Alexei Pavlovych, Mabry Thomas Edward, Saeed Ashraf, Snyder Nancy June, Stephenson, Grigory, Alan, Tian Hongqi, Wallace Owen Brendan, Winneroski Leonard Larry, Junior, Xu Yanping
Назва патенту російськоюПроизводные циклогексилпиразоллактама как ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
Автори російськоюЭйчер Томас Даньел, Анцевено Петер Бьягио, Ли Женьхуа, Красутский Алексей Павлович, Мебри Томас Эдвард, Саид Ашраф, Снайдер Ненси Джун, Стефенсон Грегори Алан, Тиань Хунци, Уоллис Оуэн Брендан, Уиннероски Леонард Ларри, мл., Ю Янпинь
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/416, C07D 403/04, A61P 9/10, A61P 3/10
Мітки: циклогексилпіразоллактаму, похідні, 11-бета-гідроксистероїддегідрогенази, інгібітори
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/84-95798-pokhidni-ciklogeksilpirazollaktamu-yak-ingibitori-11-beta-gidroksisteroddegidrogenazi-1.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні циклогексилпіразоллактаму як інгібітори 11-бета-гідроксистероїддегідрогенази 1</a>
Попередній патент: Терапія пухлин з використанням судинного ендотеліального фактора росту і антитіла до рецептора типу 2 людського епітеліального фактора росту
Наступний патент: Фармацевтичні сполуки
Випадковий патент: Електромагнітні рейкові гальма