Адамантилацетаміди як інгібітори 11-бета-гідроксистероїддегідрогенази

1. Сполука, що має формулу Q R1 O n R2 N R4 L m R3 (I) , її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де n являє собою ціле число, що становить 1; m являє собою ціле число, що становить 0 або 1; R1 і R2 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл; або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють С3-6циклоалкіл; 5 86755 R3 являє собою одновалентний радикал, що має (a) , , (b) (c) 6 одну з наступних формул , (d) N (h) (c) , (f) , (g) , (i) , (j) , (q) , , (s) , (k) , , (u) , N N N N (m) , (n) , (o) де зазначений одновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, фенілу, галогену, оксо, карбонілу, 1,3-діоксолілу і гідрокси; R4 являє собою водень, С1-4алкіл або С2-4алкеніл; Q являє собою С3-8циклоалкіл, Het1 або Аr2, де зазначені С3-8циклоалкіл, Het1 або Аr2 є необов'язково заміщеними одним або, де можливо, більшою кількістю замісників, вибраних з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, Het4, фенілу, фенілокси, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-4алкілу, гідроксикарбонілу, Het2, С1-4алкілу або NR7R8, С2-4алкенілу, заміщеного одним замісником, вибраним з феніл-С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу або Неt5карбонілу, і С1-4алкілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, диметиламіну, триметиламіну, аміну, ціано, Het6, Неt7-карбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу або гідроксикарбонілу; R5 і R6 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С1-4алкілоксіС1-4алкілу, С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілу і С1-4алкілокси, або R5 і R6 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл, заміщений фенілом; R7 і R8 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R9 і R10 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу або С1-4алкілоксикарбонілу; , (p) , (v) , L являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, більшою кількістю замісників, вибраних з С1-4алкілу або фенілу; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піперидинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індолінілу, фуранілу, бензофуранілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, бензотіофенілу, тіофенілу, 1,8-нафтиридинілу, 1,6нафтиридинілу, хінолінілу, 1,2,3,4тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4тетрагідроізохінолінілу, хіноксалінілу, хіназолінілу, фталазинілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензопіранілу, 2Н-бензотіопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензотіопіранілу або 1,3-бензодіоксолілу; Het2 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, 2Н-піролілу, піролілу, 2-піролінілу, 3-піролінілу, піролідинілу або морфолінілу, зазначений Het2 необов'язково заміщений одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het4 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу, триазолілу, тетразолілу або морфолінілу, зазначений Het4 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het5 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het5 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; 7 86755 Het6 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het6 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het7 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het7 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Аr2 являє собою карбоциклічний радикал, що містить один або більше циклів, вибраних з групи, що складається з фенілу, біфенілу, бензоциклобутенілу, бензоциклогептанілу, бензосуберенілу, інденілу, 2,3-дигідроінденілу, флуоренілу, 1,2 (a) , (b) (c) , , 8 дигідронафтилу, 5,6,7,8-тетрагідронафтилу і нафтилу. 2. Сполука, що має формулу O R1 Q N L m R3 (I) n R2 R4 , її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де n являє собою ціле число, що становить 1; m являє собою ціле число, що становить 0 або 1; R1 і R2 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл; або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють карбоніл або С3-6циклоалкіл; R3 являє собою одновалентний радикал, що має одну з наступних формул , (d) (q) , (i) , , N (m) , (f) , (g) , (j) , N (h) , (u) N (c) (s) N , (k) , (n) , (o) , де зазначений одновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, фенілу, галогену, оксо, карбонілу, 1,3-діоксолілу і гідрокси; R4 являє собою водень або С1-4алкіл; Q являє собою С3-8циклоалкіл, Het1 або Аr2, де зазначені С3-8циклоалкіл, Het1 або Аr2 є необов'язково заміщеними одним або, де можливо, більшою кількістю замісників, вибраних з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, Het4, фенілу, фенілокси, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 і NR7R8, С1-4алкілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома галогеновими замісниками; R5 і R6 кожен незалежно вибраний з водню, (p) , , N (v) , С1-4алкілу, С1-4алкілоксіС1-4алкілу, С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілу і С1-4алкілокси, або R5 і R6 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл, заміщений фенілом; R7 і R8 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; L являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, де можливо, більшою кількістю замісників, вибраних з С1-4алкілу або фенілу; Неt1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піперидинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індолінілу, фуранілу, бензофуранілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, бензотіофенілу, тіофенілу, 1,8-нафтиридинілу, 1,6нафтиридинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіноксалінілу, хіназолінілу, фталазинілу або 1,3бензодіоксолілу; 9 86755 Het2 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, 2Н-піролілу, піролілу, 2-піролінілу, 3-піролінілу, піролідинілу або морфолінілу; Het4 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het4 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Аr2 являє собою карбоциклічний радикал, що містить один або більше циклів, вибраних з групи, що складається з фенілу, біфенілу, інденілу, 2,3дигідроінденілу, флуоренілу, 5,6,7,8тетрагідронафтилу і нафтилу. 3. Сполука за пп. 1 або 2, де R1 i R2 кожен незалежно являє собою, С1-4алкіл; або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють С3-6циклоалкіл; R3 являє собою одновалентний радикал, що має одну з наступних формул (а) (q) , (g) , (u) (b) , , (j) , , (c) , (l) , (k) , (o) , де зазначений одновалентний радикал може необов’язково бути заміщеним одним або, де можливо, двома, трьома або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену, карбонілу, гідрокси і 1,3-діоксолілу; Q являє собою Het або Аr2, де зазначений Het або Аr2 є необов’язково заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, вибраних з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, С1-4алкілоксикарбонілу, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 і NR7R8, і С14aлкілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, диметиламіну, аміну, ціано, Het6, Het7-карбонілу або гідроксикарбонілу; 10 R5 і R6 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С1-4алкілкарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома галогеновими замісниками; L являє собою С1-4алкіл; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піримідинілу, тіофенілу, бензотіофенілу, хінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4-дигідро-2Н-бензопіранілу, 2Н-бензотіопіранілу, 3,4-дигідро-2Н-бензотіопіранілу або 1,3бензодіоксолілу; Het2 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піперазинілу, піридинілу, піролідинілу або морфолінілу, зазначений Het2 необов’язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю С1-4алкільних замісників; Het6 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піролідинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het6 необов’язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю гідроксизамісників; Аr2 являє собою карбоциклічний радикал, що містить один або більше циклів, вибраних з групи, що складається з фенілу, бензоциклобутенілу, бензоциклогептанілу, бензосуберенілу, інденілу, 2,3дигідроінденілу, 5,6,7,8-тетрагідронафтилу і нафтилу. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де R1 і R2 кожен незалежно являє собою водень, С1-4алкіл; або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють С3-6циклоалкіл; R3 являє собою одновалентний радикал, що має одну з наступних формул (а) (q) (b) , (g) , , (u) , , (j) , (c) (l) , , (k) , (o) , де зазначений одновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або, де можливо, двома, трьома або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену, карбонілу, гідрокси і 1,3-діоксолілу; Q являє собою Het1 або Аr2, де зазначений Het1 або Аr2 є необов'язково заміщеним одним або, де 11 86755 можливо, двома або більшою кількістю замісників, вибраних з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, С1-4алкілоксикарбонілу, Het4, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 і NR7R8, С2-4алкілу, заміщеного одним замісником, вибраним з фенілС1-4алкілоксикарбонілу або Het5карбонілу, і С1-4алкілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, диметиламіну, аміну, ціано, Het6, Неt7-карбонілу або гідроксикарбонілу; R5 і R6 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С1-4алкілкарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома галогеновими замісниками; L являє собою С1-4алкіл; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піримідинілу, тіофенілу, бензотіофенілу, хінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4-дигідро-2Н-бензопіранілу, 2Н-бензотіопіранілу, 3,4-дигідро-2Н-бензотіопіранілу або 1,3бензодіоксолілу; Het2 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піперазинілу, піридинілу, піролідинілу або морфолінілу, зазначений Het2 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю С1-4алкільних замісників; Het4 являє собою тетразоліл; Het5 являє собою морфолініл; Het6 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піролідинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het6 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю гідроксизамісників, Het7 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперазинілу або морфолінілу; Аr2 являє собою карбоциклічний радикал, що містить один або більше циклів, вибраних з групи, що складається з фенілу, бензоциклобутенілу, бензоциклогептанілу, бензосуберенілу, інденілу, 2,3дигідроінденілу, 5,6,7,8-тетрагідронафтилу і нафтилу. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де n являє собою ціле число, що становить 1; R1 і R2 кожен незалежно являє собою водень, С1-4алкіл; або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють С3-6циклоалкіл; R3 являє собою одновалентний радикал, що має одну з наступних формул (a) , (q) , (c) (b) , (g) , , (l) , 12 (u) , (j) , (k) , (o) , де зазначений одновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або, де можливо, двома, трьома або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену, карбонілу і гідрокси; Q являє собою Het1 або Аr2, де зазначений Het1 або Аr2 є необов'язково заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, вибраних з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або, де можливо, двома, трьома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 або NR7R8, С2-4алкенілу, заміщеного одним замісником, вибраним з фенілС1-4алкілоксикарбонілу або Неt5карбонілу, і С1-4алкілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, Het6, С1-4алкілоксикарбонілу або гідроксикарбонілу; R5 і R6 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу; L являє собою С1-4алкіл; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піримідинілу, тіофенілу, 1,2,3,4тетрагідрохінолінілу, 1,2,3,4тетрагідроізохінолінілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4дигідро-2Н-бензопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензотіопіранілу або 1,3-бензодіоксолілу; Het2 являє собою піридиніл, піролідиніл або морфолініл, Het6 являє собою морфолініл; Аr2 являє собою феніл, бензоциклобутеніл, бензоциклогептаніл, бензосубереніл, 2,3-дигідроінденіл, 5,6,7,8-тетрагідронафтил, нафтил або інденіл. 6. Сполука за п. 5, де R3 має формулу (а) або (b) та є необов’язково заміщеним. 7. Сполука за п. 1, де n являє собою ціле число, що становить 1; R1 і R2 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл; або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють С13-6циклоалкіл; R3 являє собою одновалентний радикал, що має одну з наступних формул 13 (a) , (q) , (b) (c) , , (o) 86755 , (g) (l) , , (u) , (j) , (k) , де одновалентний радикал може необов’язково бути заміщеним одним або, де можливо, двома, трьома або більшою кількістю замісників, вибраних з групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену і гідрокси; R4 являє собою водень або С1-4алкіл; Q являє собою Het1 або Аr2, де зазначені Het1 або Аr2 є необов’язково заміщеними одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, вибраних з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або, де можливо, двома, трьома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 або NR7R8, С2-4алкенілу, заміщеного фенілС1-4алкілоксикарбонілом, і С1-4алкілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, Het6, Het7карбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу або гідроксикарбонілу; R5 і R6 кожен незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкіл, заміщений фенілом; L являє собою С1-4алкіл; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, тіофенілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензопіранілу, 3,4-дигідро-2Н-бензотіопіранілу або 1,3-бензодіоксолілу; Het2 являє собою піперидиніл, піролідиніл або морфолініл; Het6 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперазинілу або морфолінілу; Аr2 являє собою феніл, бензоциклобутеніл, бензоциклогептаніл, бензосубереніл, 2,3-дигідроінденіл, 1,2-дигідронафтил, 5,6,7,8-тетрагідронафтил, нафтил або інденіл. 8. Сполука за п. 7, де R3 має формулу (а) та є необов’язково заміщеним. 9. Сполука за п. 1, де сполукою є (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметилбензолацетамід; (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметил-3-етилбензолацетамід; (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметил-3-метоксибензолацетамід; (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметил-3-гідроксибензолацетамід; 14 (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметил-3,5-диметилбензолацетамід; (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-3(фенілметокси)бензолацетамід; (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметил-3-(карбоксиметокси)бензолацетамід; (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметил-3-[2-(4морфолініл)етокси]бензолацетамід; (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5-фтортрицикло[3.3.1.13,7]дец2-ил)-a,a-диметилбензолацетамід; (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметилбензолацетамід; (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметилбензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметилбензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,a-диметил3(карбоксиметокси)бензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,a-диметил-3-[2(4-морфолініл)етокси]бензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,a-диметил-3,5диметоксибензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,a-диметил-3метилбензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,a-диметил-3метоксибензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,a-диметил-3гідроксибензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,a-диметил-3,5диметилбензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,a-диметил-4фторбензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-1фенілциклопропанкарбоксамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,a-диметил-2,6дифторбензолацетамід; N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,a-диметил-2тіофенацетамід; N-(5-гідроксі-2-адамантил)-2-метил-2-(5метилпіридин-3-іл)пропанамід; N-(5-гiдpoкcі-2-aдaмaнтил)-2-мeтил-2-(6мeтилпipидин-2-iл)пpoпaнaмiд; 3-(3-{2-[(5-фтор-2-адамантил)аміно]-1,1-диметил2-оксоетил}-5-метилфеніл)пропіонова кислота; 4-(3-{2-[(5-гідроксі-2-адамантил)аміно]-1,1диметил-2-оксоетил}-5-метилфеніл)бутанова кислота; або їх N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль або стереохімічно ізомерна форма. 10. Сполука за формулою (I') R12 R1 R2 R4 N O R11 (I') U , 15 її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де R1 і R2 кожен незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, NR9R10, С1-4алкілокси або Неt3-О-С1-4алкіл; або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють С3-6циклоалкіл, R4 являє собою водень, С1-4алкіл, С2-4алкеніл; U являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси, феніл, галоген, оксо, карбоніл або гідрокси; R5 і R6 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С1-4алкілоксіС1-4алкілу, С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілу і С1-4алкілокси, або R5 і R6 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл, заміщений фенілом; R7 і R8 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R9 і R10 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу або С1-4алкілоксикарбонілу; R11 і R12 кожен незалежно вибраний з водню, галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, Het4, фенілу, фенілокси, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 і NR7R8, С2-4алкенілу, заміщеного одним замісником, вибраним з фенілС1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, Неt5-карбонілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, диметиламіну, триметиламіну, аміну, ціано, Het6, Неt7-карбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу або гідроксикарбонілу; Het2 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, 2Н-піролілу, піролілу, 2-піролінілу, 3-піролінілу, піролідинілу або морфолінілу, зазначений Het2 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het3 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з 2Н-піранілу, 4Н-піранілу, фуранілу, тетрагідро-2Н-піранілу, піридинілу, піперидинілу або фуранілу; Het4 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу, триазолілу, тетразолілу або морфолінілу, зазначений Het4 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het5 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het5 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; 86755 16 Het6 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het6 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het7 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het7 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси. 11. Сполука за п. 10, де R1 і R2 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл; або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють С3-6циклоалкіл; 12. Сполука за п. 10, де R1 i R2 кожен незалежно вибраний з С1-4алкілу. 13. Сполука формули (І") R4 N Q (I'') O U , її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де R4 являє собою водень, С1-4алкіл, С2-4алкеніл; U являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси, феніл, галоген, оксо, карбоніл або гідрокси; Q являє собою Het1 або Аr2, де зазначені Het1 або Аr2 є необов'язково заміщеними одним або, де можливо, більшою кількістю замісників, вибраних з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, Het4, фенілу, фенілокси, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 і NR7R8, і С1-4алкілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену або гідроксикарбонілу; R5 і R6 кожен незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С1-4алкілоксіС1-4алкілу, С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, заміщеного одним або, де можливо, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілу і С1-4алкілокси, або R5 і R6 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл, заміщений фенілом; R7 і R8 кожен незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; Het1 являє собою біциклічний гетероцикл, вибраний з індолілу, ізоіндолілу, індолінілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, 1,8-нафтиридинілу, 1,6нафтиридинілу, хінолінілу, 1,2,3,4тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4тетрагідроізохінолінілу, хіназолінілу, фталазинілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4-дигідро-2Н-бензопіранілу, 2Н-бензотіопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензотіопіранілу або 1,3-бензодіоксолілу; Het2 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піридинілу, піридазинілу, 17 86755 піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, 2Н-піролілу, піролілу, 2-піролілу, 3-піролінілу, піролідинілу або морфолінілу, зазначений Het2 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het4 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het4 необов'язково є заміщеним одним або, де можливо, двома або більшою кількістю замісників, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Аr2 являє собою карбоциклічний радикал, що містить два цикли, вибраний з групи, що складається з бензоциклобутенілу, бензоциклогептанілу, бензосуберенілу, інденілу, 2,3-дигідроінденілу, 5,6,7,8тетрагідронафтилу. 14. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з: (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметилбензолацетамід; (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметил-3-метоксибензолацетамід; або (1a,2b,3b,5b,7b)-N-(5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-a,aдиметил-3-метилбензолацетамід; або їх N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль або стереохімічно ізомерна форма. 15. Сполука за п.1, де сполука вибрана з H N O 18 або O OH N H S , або її N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль або стереохімічно ізомерна форма. 16. Фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, ефективну кількість сполуки, що інгібірує 11b-HSD1, описаної в будь-якому з пп. 1-15. 17. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, як визначено в п. 16, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій ретельно перемішують з ефективною кількістю сполуки, що інгібірує 11b-HSDl, описаної в будь-якому з пп. 1-15. 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 для використання як лікарський засіб. 19. Спосіб одержання лікарського засобу для лікування патології, пов’язаної з надлишком утворення кортизолу, такої як, наприклад, ожиріння, діабет, серцево-судинні захворювання, пов’язані з ожирінням, деменція, когнітивний розлад, остеопороз і глаукома, з застосуванням сполуки за будь-яким з пп. 1-15. 20. Спосіб одержання 1-гідрокси-4аміноадамантану, який характеризується тим, що включає і) відновне амінування відповідного кетону (XIII); іі) розділення отриманих у такий спосіб стереомерів аміну формули (XVIII); і ііі) дебензилування сполук формули (XVIII) OH O N O Відновне амінування HO H N H N O HO + (XVIII-A) HO (XVIII-B) 3:1 (XIII) H2 , Pd/C H2, Pd/C NH 2 NH2 HO HO (II-A) (II-B) . 19 Метаболічний синдром являє собою захворювання із частотою, що збільшується, не тільки в Західних країнах, але також в Азії та країнах, що розвиваються. Він характеризується ожирінням, зокрема центральним або вісцеральним ожирінням, цукровим діабетом 2 типу, гіперліпідемією, гіпертонією, артеріосклерозом, ішемічною хворобою серця й, в остаточному підсумку, хронічною нирковою недостатністю (С.Т. Montague et al. (2000), Diabetes, 49, 883-888). Відомо, що глюкокортикоїди та 11b-HSD1 є важливими факторами в диференціюванні жирових стромальних клітин у зрілі жирові клітини. У вісцеральних стромальних клітинах пацієнтів з ожирінням рівень мРНК 11b-HSD1 є збільшеним у порівнянні з підшкірною тканиною. Крім того, підвищена експресія в жировій тканині 11b-HCD1 у трансгенних мишей асоційована з підвищеним рівнем кортикостерону в жировій тканині, вісцеральним ожирінням, чутливістю до інсуліну, діабетом 2 типу, гіперліпідемією і гіперфагією (Н. Masuzaki et al (2001), Science, 294, 2166-2170). Таким чином, 11b-HSD1 є найбільше ймовірно залученою в розвиток вісцерального ожиріння й метаболічного синдрому. Інгібування 11b-HCD1 приводить до зниження диференціювання та підвищенню проліферації жирових стромальних клітин. Більше того, дефіцит глюкокортикоїдів (адреналектомія) підсилює здатність інсуліну й лептину викликати втрату апетиту й втрату ваги, і такий ефект є оборотним введенням глюкокортикоїдів (P.M. Stewart et al (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). Такі дані припускають, що посилена реактивація кортізону 11bHCD1 може сприяти ожирінню і може бути корисним інгібувати даний фермент у жировій тканині таких пацієнтів. Ожиріння також пов'язане із серцево-судинним ризиком. Існує значне співвідношення між швидкістю екскреції кортізолу й холестерином ЛПВП у чоловіків і жінок, припускаючи, що глюкокортикоїди регулюють ключові компоненти серцево-судинного ризику. Аналогічно, ригідність аорти також асоційована з вісцеральним ожирінням у літніх людей. Глюкокортикоїди і глаукома Глюкокортикоїди збільшують ризик глаукоми, підвищуючи внутрішньоочний тиск при екзогенному введенні й у певних умовах підвищеної продукції, як синдром Кушинга. Індуковане кортикостероїдами підвищення внутрішньоочного тиску викликано підвищеним опором відтоку рідини через індукований глюкокортикоїдами зміни у трабекулярній мережі і її внутрішньоклітинного матриксу. Zhou et al. (Int J Mol Med (1998) 1, 339-346) 86755 20 також повідомляють, що кортикостероїди збільшують кількість фібронектину, а також колагену типу І і типу IV у трабекулярній мережі органної культури бичачого переднього сегмента бика. 11b-HCD1 експресується в базальних клітинах корнеального епітелію й непігментованих епітеліальних клітин. МРНК рецептора глюкокортикоїдів визначали тільки в трабекулярній мережі, тоді як у непігментованих епітеліальних клітинах була присутня мРНК рецептора глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів та 11b-HCD1. Введення карбеноксолону пацієнтам приводило до значного зниження внутрішньоочного тиску (S. Rauz et al. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), припускаючи роль інгібіторів HSD1 у лікуванні глаукоми. Відповідно, основною проблемою для вирішення даним винаходом було визначення ефективних інгібіторів 11b-HSD, з високою селективністю до 11b-HSD1, і їх використання для лікування патології, асоційованої з надлишковим утворенням кортізолу, такої як ожиріння, діабет, серцевосудинні захворювання, пов'язані з ожирінням, і глаукома. Даний винахід стосується сполук формули (І) їх форми N-оксидів, фармацевтично прийнятних адитивних солей та стереохімічно ізомерної форми, де n являє собою ціле число, що становить 0, 1 або 2; m являє собою ціле число, що становить 0 або 1; R1 й R2 кожен незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, NR9R10, С1-4алкілокси, Het3-O-С1-4алкіл; або R1 й R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворять карбоніл, або C3-6циклоалкіл; і де n є 2, обоє R1 або R2 можуть бути відсутніми з утворенням ненасиченого зв'язку; R3 являє собою водень, Аr1, С1-8алкіл, С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал, що має одну з наступних формул 21 де зазначений Аr1, C6-12циклоалкіл або моновалентний радикал може бути необов'язково заміщеними одним або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, фенілу, галогену, оксо, карбонілу, 1,3-діоксолілу або гідрокси; зокрема R3 являє собою моновалентний радикал, що має формулу а) або b), необов'язково заміщений одним, або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, фенілу, галогену, оксо, карбонілу, 1,3-діоксолілу або гідрокси; R4 являє собою водень, С1-4алкіл, або С2-4алкеніл; Q являє собою С3-8циклоалкіл, Het1 або Аr2, де зазначений С3-8циклоалкіл, Het1 або Аr2 є незалежно заміщеними одним або де можливо більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, Het4, фенілу, фенілокси, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з С1-4алкілу, гідроксикарбонілу, Het2, С1-4алкілу або NR7R8, С2-4алкенілу, заміщеного одним замісником, вибраним з феніл-С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу або Неt5карбонілу, і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, диметилуміну, триметилуміну, аміну, ціано, Het6, Het7-карбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу або гідроксикарбонілу; R5 і R6 є кожен незалежно вибраними з водню, С1-4алкілу, С1-4алкілоксиС1-4алкілу, С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілу, і С1-4алкілокси або R5 й R6 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл, заміщений фенілом; 86755 22 R7 й R8 є кожен незалежно вибраними з водню або С1-4алкілу; R9 й R10 є кожен незалежно вибраними з водню, С1-4алкілу або С1-4алкілоксикарбонілу; L являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або де можливо більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу або фенілу; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піперидинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індолінілу, фуранілу, бензофуранілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, бензотіофенілу, тіофенілу, 1,8-нафтиридинілу, 1,6нафтиридинілу, хінолінілу, 1,2,3,4тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4тетрагідроізохінолінілу, хіноксалінілу, хіназолінілу, фталазинілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензопіранілу, 2Н-бензотіопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензотіопіранілу або 1,3-бензодіоксолілу; Het2 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, 2Н-піролілу, піролілу, 2-піролінілу, 3-піролінілу, піролідинілу, або морфолінілу, зазначений Het2 є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het3 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з 2Н-піранілу, 4Н-піранілу, фуранілу, тетрагідро-2Н-піранілу, піридинілу, піперидинілу, або фуранілу; Het4 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу, триазолілу, тетразолілу або морфолінілу, зазначений Het4 є необов'язково заміщеним одним або де можливо двома або більше замісниками, кожен незалежно вибраними з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het5 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het5 необов'язково є заміщеним одним 23 або де можливо двома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; зокрема піперазиніл або морфолініл; Het6 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het6 необов'язково є заміщеним одним або де можливо двома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het7 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het7 необов'язково є заміщеним одним або де можливо двома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; зокрема, вибраний піперазиніл або морфолініл; Ar1 являє собою карбоциклічні радикали, що містять один або більше циклів, вибрані із групи, що складається з фенілу, біфенілу, інденілу, 2,3дигідроінденіл, флуоренілу, 5,6,7,8тетрагідронафтилу або нафтилу. Аr2 являє собою карбоциклічні радикали, що містять один або більше циклів, вибрані із групи, що складається з фенілу, біфенілу, бензоциклобутенілу, бензоциклогептанілу, бензосуберенілу, інденілу, 2,3-дигідроінденілу, флуоренілу, 1,2дигідронафтилу, 5,6,7,8-тетрагідронафтилу або нафтилу. Як використається у вищезгаданих визначеннях і далі по тексту, галоген є загальним для фтору, хлору, брому і йоду; С1-4алкіл визначає насичені вуглеводневі радикалів з лінійним і розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл, 2,2диметилетил, тощо; С1-8алкіл визначає насичені вуглеводневі радикалів з лінійним і розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 8 атомів вуглецю, такі як групи, обумовлені для С1-4алкілу й пентил, гексил, октил, 2-метилбутил, 2-метилпентил, 2,2диметилпентил і подібні; С3-6циклоалкіл є загальним для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу й циклогексилу; С6-12циклоалкіл є загальним для циклогептилу й циклооктанілу, циклононану, циклодекану, циклоундекану й циклододекану; С1-4алкілокси визначає насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, такі як метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, 1метилетилокси, 2-метилпропілокси, тощо. Як використається в даному описі вище, терміни оксо або карбоніл відносяться до (=ПРО), що утворить карбонільний компонент із атомом вуглецю, до якого він прикріплений. Фармацевтично прийнятні адитивні солі, як згадано вище, мають на увазі включення терапевтично активних нетоксичних форм адитивних солей кислоти, які сполуки формули (І), здатні утворювати. Останні можуть звичайно бути отримані обробкою лужної форми такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як гідрогалогенові кислоти, наприклад, соляна або бромистоводнева кис 86755 24 лота; сірчана; азотна; фосфорна й подібна кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропіонова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бурштинова (тобто бутандіоєва кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, виннокам'яна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, птолуолсульфонова, цикламова, саліцилова, паміносаліцилова, памоїнова і подібні кислоти. Фармацевтично прийнятні адитивні солі, як згадано вище, позначають включення терапевтично активних нетоксичних форм адитивних солей основ, які сполуки формули (І), здатні утворювати. Прикладами таких форм адитивних солей основ є, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, а також солі з фармацевтично прийнятними амінами, такими як, наприклад, аміак, алкіламін, бензатин, Nметил-D-глюкамін, гідрабамін, амінокислоти, наприклад, аргінін, лізин. Зворотньо, зазначені сольові форми можуть бути перетворені обробкою відповідною основою або кислотою у форму вільної кислоти або основи. Термін адитивні солі, як використається вище, також включає сольвати, які сполуки формули (І), а також їх солі, здатні утворювати. Такі сольвати являють собою, наприклад, гідрати, алкоголяти, тощо. Термін стереохімічно ізомерні форми, як використається вище, визначає можливі різні ізомерні, а також конформаційні форми, якими сполуки формули (І), можуть володіти. Якщо не згадано або не зазначене інакше, хімічне позначення сполук позначає суміш всіх можливих стереохімічно й конформаційно ізомерних форм, зазначені суміші містять всі діастереомери, енатіомери й/або конформери основної молекулярної структури. Всі стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І), як у чистій формі, так й у суміші один з одним призначені для включення в рамки даного винаходу. Форми N-оксидів сполук формули (І), позначають включення таких сполук формули (І), де один або кілька атомів азоту окислені до так названого N-оксиду. група сполук, яка є об'єктом інтересу, складається з таких сполук формули (І), де має місце одне або більше з наступних обмежень: (і) n являє собою ціле число 1 або 2 за умови, що коли n являє собою 2, Q являє собою Het1 або Аr2, де зазначені Het1 або Аr2 є необов'язково заміщеними одним або де можливо більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, Het4, фенілу, фенілокси, гідроксикарбонілу, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо, двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 й NR7R8, і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома галогеновими замісниками; (іі) R1 й R2 кожен незалежно являють собою водень, С1-4алкіл, NR9R10, С1-4алкілокси, Неt3-ОС1-4алкіл; або R1 й R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворять карбоніл, або С3-6циклоалкіл; 25 86755 26 (ііі) R3 являє собою феніл, С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал, що має одну з наступних формул де зазначений феніл, С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену, карбонілу, фенілу або гідрокси; зокрема, R3 являє собою моновалентний радикал, що має формулу а) або b), необов'язково заміщений одним або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену, карбонілу, фенілу або гідрокси; (iv) R4 являє собою водень або С1-4алкіл; (ν) Q являє собою Het1 або Ar2, де зазначені Het1 або Аr2 є необов'язково заміщеними одним або де можливо більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, Het4, фенілу, фенілокси, гідроксикарбонілу, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо, двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з С1-4алкілгідроксикарбонілу, Het2 й NR7R8, і С1-4алкілу заміщеного одним або де можливо двома або трьома галогеновими замісниками; (vi) Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індолінілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, 1,8нафтиридинілу, 1,6-нафтиридинілу, хіназолінілу, фталазинілу, або 1,3-бензодіоксолілу; (vii) Ar2 являє собою феніл або нафтил необов'язково заміщений С1-4алкілом, С1-4алкілокси або галогеном; переважно заміщений метилом або метокси. Інша цікава група сполук складається з таких сполук формули (І), де застосовується одне або більше з наступних обмежень: (і) R1 й R2 кожен незалежно являють собою водень, С1-4алкіл, NR9R10; або R1 та R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворять С3-6циклоалкіл; і де n становить 2, кожний з R1 або R2 може бути відсутнім із утворенням ненасиченого зв'язку; (іі) R3 являє собою С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал, що має одну з наступних формул 27 де зазначений С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал може бути необов'язково заміщеним одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену, карбонілу, гідрокси, або 1,3-діоксолілу; зокрема R3 являє собою моновалентний радикала, що має формулу а) або b), необов'язково заміщений одним або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними із групи, складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену, карбонілу, або гідрокси; (ііі) Q являє собою Het1 або Аr2 де зазначений 1 Het або Аr2 є необов'язково заміщеним одним або де можливо двома або більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкокси, гідрокси, С1-4алкілоксикарбонілу, Het4, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 й NR7R8, С2-4алкенілу, заміщеного одним замісником, вибраним з феніл-С1-4алкілоксикарбонілу або Неt5карбонілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з галогену, диметилуміну, аміну, ціано, Het6, Неt7-карбонілу або гідроксикарбонілу; (iv) R5 й R6 є кожен незалежно вибраними з водню, С1-4алкілу, С1-4алкілкарбонілу, С14алкілкарбонілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома галогеновими замісниками. (ν) R9 й R10 є кожен незалежно вибраними з водню або С1-4алкілу; (vi) L являє собою С1-4алкіл, переважно метил; (vii) Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піримідинілу, індолілу, тіофенілу, бен 86755 28 зотіофенілу, хінолінілу, 1,2,3,4тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4тетрагідроізохінолінілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4дигідро-2Н-бензопіранілу, 2Н-бензотіопіранілу, 3,4дигідро-2Н-бензотіопіранілу або 1,3бензодіоксолілу; (viii) Het2 являє собою моноциклічний гетероцикл вибраний з піперидинілу, піперазинілу, піридинілу, піролідинілу або морфолінілу, зазначений Het2 є необов'язково заміщеним одним або де можливо двома або більше С1-4алкільними замісниками; (ix) Het4 являє собою тетразолил; (х) Het5 являє собою морфолініл; (хі) Het6 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піролідинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het6 необов'язково є заміщеним одним або де можливо двома або більше гідрокси замісниками, переважно одним гідрокси замісником; (хіі) Het7 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперазинілу або морфолінілу, переважно морфолініл; (хііі) Аr2 являє собою карбоциклічні радикали, що містять один або більше циклів, вибрані із групи, що складається з фенілу, бензоциклобутену, бензоциклогептанілу, бензосуберенілу, інденілу, 2,3-дигідроінденілу, 5,6,7,8-тетрагідронафтилу або нафтилу. Певною групою сполук формули (І) були такі сполуки, які як показано є дуже специфічні до HSD1. Для таких сполук формули (І) застосовується одне або більше з наступних обмежень: (і) n являє собою ціле число, що становить 0,1 або 2; 29 86755 30 (іі) R1 й R2 кожен незалежно являють собою водень, С1-4алкіл, NR9R10; або R1 й R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворять С3-6циклоалкіл; і де n стано вить 2, кожний з R1 або R2 може бути відсутнім із утворенням ненасиченого зв'язку; (iii) R являє собою С6-12циклоалкіл, переважно циклооктаніл або моновалентний радикал, що має одну з наступних формул зокрема формулу (а) або (b) з вищевказаних, де зазначений С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним, або де можливо, двома, трьома або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену або гідрокси; переважно має формулу а), зазначену вище, необов'язково заміщений С1-4алкілом, С1-4алкілокси, галогеном або гідрокси; (iv) Q являє собою Het1 або Аr2 де зазначені 1 Het або Аr2 є необов'язково заміщеними одним, або де можливо двома або більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 або NR7R, С2-4алкенілу, заміщеного одним замісником, вибраним з феніл-С1-4алкілоксикарбонілу або Неt5карбонілу, і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, Het6, С1-4алкілоксикарбонілу або гідроксикарбонілу; (v) R5 й R6 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл; (vi) R9 й R10 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкілоксикарбоніл; (vii) L являє собою С1-4алкіл; (viii) Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піперидинілу, тіофенілу, 1,2,3,4тетрагідрохінолінілу, 1,2,3,4тетрагідроізохінолінілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4дигідро-2Н-бензопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензотіопіранілу або 1,3-бензодіоксолу; (ix) Het2 являє собою піридиніл, піролідиніл або морфолініл; (х) Het6 являє собою морфолініл; (хі) Аr2 являє собою феніл, бензоциклобутен, бензоциклогептаніл, бензосубереніл, 2,3дигідроінденіл, 5,6,7,8-тетрагідронафтил, нафтил або інденіл. Було показано, що підгрупа таких високоспецифічних інгібіторів HSD1 має більшу клітинну активність і складається із сполук формули (І), де застосовується одне або більше з наступних обмежень (і) n являє собою ціле число, що становить 0,1 або 2; (іі) R1 й R2 кожен незалежно являють собою водень, С1-4алкіл; або R1 й R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворять С3-6циклоалкіл; і де n становить 2, кожний з R1 або R2 можуть бути відсутні із утворенням ненасиченого зв'язку; (ііі) R3 являє собою С6-12циклоалкіл, переважно циклооктаніл або моновалентний радикал, що має одну з наступних формул 31 86755 32 (ііі) R3, являє собою С6-12циклоалкіл, переважно вибраний із циклооктанілу й циклогексилу, або R3 являє собою моновалентний радикал, що має одну з наступних формул зокрема формулу (а) або (b) із зазначених вище, де зазначений С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену або гідрокси; переважно має формулу а) зазначену вище, необов'язково заміщений С1-4алкілом, С1-4алкілокси, галогеном або гідрокси; (iv) Q являє собою Het1 або Аr2, де зазначені 1 Het або Аr2 є необов'язково заміщеними одним або де можливо більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 й NR7R8, С2-4алкенілу, заміщеного Неt5-карбонілом і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, Het6, С1-4алкілоксикарбонілу або гідроксикарбонілу; (v) R5 та R6 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл; (vi) L являє собою С1-4алкіл; (vii) Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піперидинілу, тіофенілу, 2Нбензопіранілу, 3,4-дигідро-2Н-бензопіранілу, 3,4дигідро-2Н-бензотіопіранілу або 1,3-бензодіоксолу; (viii) Het2 являє собою піролідиніл або морфолініл; (ix) Het5 являє собою морфолініл; (х) Het6 являє собою морфолініл; (хі) Het7 являє собою морфолініл; (їх) Аr2 являє собою феніл, бензоциклобутен, бензоциклогептаніл, бензосубереніл, 5,6,7,8тетрагідронафтил, нафтил або інденіл. Наступними цікавими сполуками згідно з винаходом є такі сполуки формули (І), де застосовується одне або більше з наступних обмежень (і) n являє собою ціле число, що становить 1 або 2; (іі) R1 й та R2 кожен незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, NR9R10, С1-4алкілокси; або R1 та R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворять С3-6циклоалкіл; і де n становить 2, кожний з R1 або R2 може бути відсутнім із утворенням ненасиченого зв'язку; де зазначений С6-12циклоалкіл або моновалентний радикала можуть необов'язково бути заміщеними одним, або де можливо, двома, трьома або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену або гідрокси; зокрема, що має формулу (а) або (b), зазначені вище, де зазначений С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену або гідрокси; переважно має формулу а), зазначену вище, необов'язково заміщений С1-4алкілом, С1-4алкілокси, галогеном або гідрокси; (iv) Q являє собою С3-8циклоалкіл, Het1 або Аr2 де зазначений С3-8циклоалкіл, Het1 або Аr2 є необов'язково заміщеними одним або де можливо двома або більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 й NR7R8, і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома галогеновими замісниками, переважно трифторметил (v) R5 і R6 кожен незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, або С1-4алкіл, заміщений фенілом; (vi) L являє собою С1-4алкіл; (vii) Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піперидинілу, або тіофенілу; (viii) Het2 являє собою піперидиніл, піролідиніл або морфолініл; (ix) Аr2 являє собою феніл, нафтил або інденіл. Певною групою сполук формули (І) є такі, де застосовується одне або більше з наступних обмежень: (і) n являє собою ціле число, що становить 0,1 або 2; (іі) R1 й R2 кожен незалежно являє собою водень С1-4алкіл, NR9R10, С1-4алкілокси; або R1 й R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворять С3-6циклоалкіл; і де n стано 33 86755 34 вить 2, кожний з R1 або R2 може бути відсутнім із утворенням ненасиченого зв'язку; (ііі) R3 являє собою С6-12циклоалкіл, переважно вибраний із циклооктанілу та циклогексилу, або R3 являє собою моновалентний радикал, що має одну з наступних формул переважно формулу (а), зазначену вище, де зазначений С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, вибраними із групи, що складається із С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену або гідрокси; (iv) R4 являє собою водень або С1-4алкіл; (v) Q являє собою Het1 або Аr2 де зазначені С3-8циклоалкіл, Het1 або Аr2 є необов'язково заміщеними одним або де можливо двома або більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 або NR7R8, С2-4алкенілу, заміщеного феніл-С1-4алкілоксикарбонілом і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, Het6, Неі7-карбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу або гідроксикарбонілу; (vi) R5 та R6 кожен незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, або С1-4алкіл, заміщений фенілом; (vii) L являє собою С1-4алкіл; (viii) Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, тіофенілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4 дигідро-2Н-бензопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензотіопіранілу або 1,3-бензодіоксолілу; (ix) Het2 являє собою піперидиніл, піролідиніл або морфолініл; (х) Het6 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперазинілу або морфолінілу, переважно морфолініл; (хі) Аr2 являє собою феніл, бензоциклобутен, бензоциклогептаніл, бензосубереніл, 2,3дигідроінденіл, 1,2-дигідронафтил, 5,6,7,8тетрагідронафтил, нафтил або інденіл. Краща група сполук складається з таких сполук формули (І), де застосовується одне або більше з наступних обмежень: (і) Q являє собою феніл, зазначений феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, переважно хлор або фтор, або С1-4алкілокси, переважно метокси; (іі) n становить 1; (ііі) m становить 0; (iv) R1 та R2 являють собою С1-4алкіл, переважно метил; або R1 та R разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворять С3-6циклоалкіл, переважно циклопропіл; (v) R4 являє собою водень; (vi) R3 являє собою моновалентний радикал, що має одну з наступних формул де зазначений моновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або де мож ливо двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, карбонілу, гідрокси або С1-4алкілокси, 35 86755 36 переважно метокси, зокрема R3 являє собою моновалентний радикал, що має формулу (а) або (b), зазначені вище, необов'язково заміщений одним, або де можливо двома, трьома або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, карбонілу, гідрокси або С1-4алкілокси; переважно має формулу а), зазначену вище, необов'язково заміщений гідрокси або С1-4алкілокси, переважно метокси. Також цікавими є такі сполуки формули (І), де застосовується одне з наступних обмежень: (і) Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індолінілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, 1,8нафтиридинілу, 1,6-нафтиридинілу, хіназолінілу, фталазинілу, або 1,3-бензодіоксолілу; (іі) Q являє собою Het1 або Аr2 де зазначені 1 Het або Аr2 є необов'язково заміщеними одним або де можливо двома або більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 та NR7R8, і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома галогеновими замісниками; або Q являє собою феніл, зазначений феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, переважно хлору або фтору, або С1-4алкілокси, переважно метокси; (ііі) n являє собою ціле число, що становить 1 або 2; або n становить 1; (iv) m становить 0; (ν) R1 та R2 являють собою водень, С1-4алкіл, NR9R10, переважно С1-4алкіл, зокрема метил; або R1 та R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворять С3-6циклоалкіл, переважно циклопропіл; і де n становить 2, кожний з R1 або R2 може бути відсутнім з утворенням ненасиченого подвійного зв'язку (vi) R4 являє собою водень; (vii) R3 являє собою моновалентний радикал, що має одну з наступних формул де зазначений моновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, карбонілу, гідрокси або С1-4алкілокси, переважно метокси; або R3 являє собою С6-12циклоалкіл, переважно циклооктаніл або моновалентний радикал, що має одну з наступних формул де зазначений С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, вибраними із групи, що складається із С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену або гідрокси; або R3 являє собою С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал, що має одну з наступних формул 37 де зазначений С6-12циклоалкіл або моновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або де можливо двома, трьома або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену або гідрокси; переважно R3 являє собою моновалентний радикал, що має одну з наступних формул де зазначений моновалентний радикал може необов'язково бути заміщеним одним або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, карбонілу, гідрокси або С1-4алкілокси, переважно замісником, вибраним із брому, фтору, хлору, гідрокси або метокси; ще більш переважно такі сполуки, де замісник R3 є 2-адамантилом, необов'язково заміщеним одним або де можливо двома або трьома замісниками, вибраними із групи, що складається з С1-4алкілу, С1-4алкілокси, галогену, оксо, карбонілу або гідрокси, переважно замісник, вибраний з брому, фтору, хлору, гідрокси або метокси; (viii) R5 та R6 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкіл; (ix) R9 та R10 кожен незалежно являє собою водень або С1-4алкілоксикарбоніл; (х) L являє собою С1-4алкіл; (xi) Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піперидинілу, тіофенілу або 1,3бензодіоксолу; (хіі) Het2 являє собою піридиніл, піролідиніл або морфолініл; (хііі) Аr2 являє собою феніл, нафтил або інденіл. Певною групою сполук є такі сполуки формули (І), де R3 є необов'язково заміщеним 2адамантилом і де Q являє собою необов'язково заміщений феніл, далі позначуваний як сполуки формули (l`) 86755 38 їх форми N-оксиду, фармацевтично прийнятні солі та стереохімічно ізомерні форми, де R1 та R2 кожен незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, NR9R10, С1-4алкілокси або Неt3-ОС1-4алкіл; переважно С1-4алкіл, зокрема метил; або R1 та R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворять С3-6циклоалкіл, зокрема циклопропіл або циклобутил; R4 являє собою водень, С1-4алкіл, С2-4алкеніл; U являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси, феніл, галоген, оксо, карбоніл або гідрокси R5 та R6 є кожен незалежно вибраним з водню, С1-4алкілу, С1-4алкілокси1-4алкілу, С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілу, і С1-4алкілокси, або R5 та R6 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл, заміщений фенілом; R7 та R8 є кожен незалежно вибраним з водню або С1-4алкілу; R9 та R10 є кожен незалежно вибраним з водню, С1-4алкілу або С1-4алкілоксикарбонілу; R11 та R12 є кожен незалежно вибраними з водню, галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, Het4, фенілу, фенілокси, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Her2 й NR7R8, C2-4алкенілу, заміщеного одним замісником, вибраним з феніл-С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, Неt5-карбонілу, і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, диметилуміну, триметилуміну, аміну, ціано, Het6, Неі7-карбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу або гідроксикарбонілу; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піридинілу, піперидинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індолінілу, фуранілу, бензофуранілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, бензотіофенілу, тіофенілу, 1,8-нафтиридинілу, 1,6нафтиридинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4тетрагідроізохінолінілу, хіноксалінілу, хіназолінілу, фталазинілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензопіранілу, 2Н-бензотіопіранілу, 3,4-дигідро-2Нбензотіопіранілу або 1,3-бензодіоксолілу; Het2 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, 2Н-піролілу, піролілу, 2-піролинілу, 3-піролинілу, піролідинілу, або морфолінілу, зазначений Het2 необов'язково є заміщеним одним або де можливо двома або бі 39 льше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het3 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з 2Н-піранілу, 4Н-піранілу, фуранілу, тетрагідро-2Н-піранілу, піридинілу, піперидинілу, або фуранілу; Het4 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу, триазолілу, тетразолілу або морфолінілу, зазначений Het4 необов'язково є заміщеним одним або де можливо двома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het5 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het5 необов'язково є заміщеним одним або де можливо двома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; переважно піперазинілу або морфолінілу; Het6 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het6 необов'язково є заміщеним одним або де можливо двома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het7 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het7 необов'язково є заміщеним одним або де можливо двома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; переважно піперазинілу або морфолінілу; зокрема морфолінілу. Також цікавими є такі сполуки формули (l`) де застосовується одне або більше з наступних обмежень: (і) R1 й R2 кожен незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси; переважно метил або метокси; (іі) R4 являє собою водень; (ііі) U являє собою водень, гідрокси або галоген, зокрема водень, гідрокси, фтор або хлор; (iv) R5 й R6 є кожен незалежно вибраним з водню, С1-4алкілу, С1-4алкілоксималкілу, С1-4алкілкарбонілу, або С1-4алкілкарбонілу, заміщеного галогеном; (v) R7 й R8 являють собою С1-4алкіл, переважно метил; (vi) R11 й R12 є кожен незалежно вибраним з водню, С1-4алкілу, такого як зокрема метил або пропіл, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, Het4, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2, С1-4алкіли або NR7R8, С2-4алкенілу, заміщеного одним замісником, вибраним з феніл1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу або Неt5карбонілу, і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, незалежно вибра 86755 40 ними з галогену, диметилуміну, триметилуміну, аміну, Het6, Неt7-карбонілу або гідроксикарбонілу; (vii) Het2 являє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл або морфолініл, зазначений Het2 необов'язково є заміщеним С1-4алкілом, зокрема метилом; (viii) Het4 являє собою тетразоліл; (ix) Het5 являє собою морфолініл; (х) Het6 являє собою піридазиніл, піролідиніл або морфолініл, зазначений Het4 необов'язково є заміщеним карбонілом або С1-4алкілом. Також цікавими є такі сполуки формули (І") їх форми N-оксидів, фармацевтично прийнятні солі та стереохімічно ізомерні форми, де R4 являє собою водень, С1-4алкіл, С2-4алкеніл; U являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси, феніл, галоген, оксо, карбоніл або гідрокси; Q являє собою Het1 або Ar2, де зазначені Het1 або Ar2 є необов'язково заміщеними одним або де можливо більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, нітро, Het4, фенілу, фенілокси, С1-4алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, NR5R6, С1-4алкілокси, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з гідроксикарбонілу, Het2 й NR7R8, і С1-4алкілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену або гідроксикарбонілу; R5 та R6 є кожен незалежно вибраним з водню, С1-4алкілу, С1-4алкілоксиС1-4алкілу, С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, С1-4алкілкарбонілу, заміщеного одним або де можливо двома або трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілу, і С1-4алкілокси, або R5 й R6 кожен незалежно являє собою С1-4алкіл, заміщений фенілом; R7 та R8 є кожен незалежно вибраним з водню або С1-4алкілу; R9 та R10 є кожен незалежно вибраним з водню, С1-4алкілу або С1-4алкілоксикарбонілу; Het1 являє собою біциклічний гетероцикл, вибраний з індолілу, ізоіндолілу, індолінілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, 1,8-нафтиридинілу, 1,6нафтиридинілу, 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу, хіноксалінілу, хіназолінілу, фталазинілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4дигідро-2Н-бензопіранілу, 2Н-бензотіопіранілу, 3,4дигідро-2Н-бензотіопіранілу або 1,3бензодіоксолілу; Het2 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піперидинілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, піперазинілу, 2Н 41 86755 42 піролила, піролила, 2-піролинілу, 3-піролинілу, піролідинілу, або морфолінілу, зазначений Het2 необов'язково є заміщеним одним або де можливо двома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Het3 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з 2Н-піранілу, 4Н-піранілу, фуранілу, тетрагідро-2Н-піранілу, піридинілу, піперидинілу, або фуранілу; Het4 являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з піридазинілу, піримідинілу, піролідинілу, піразинілу, піперазинілу або морфолінілу, зазначений Het4 необов'язково є заміщеним одним або де можливо двома або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з гідрокси, карбонілу, С1-4алкілу або С1-4алкілокси; Аr2 являє собою карбоциклічні радикали, що містять два цикли, вибрані із групи, що складається з бензоциклобутену, бензоциклогептанілу, бензосурбенілу, інденілу, 2,3-дигідроінденілу, 5,6,7,8тетрагідронафтилу. Наступною групою сполук є такі сполуки формули (І") де застосовується одне або більше з наступних обмежень: (і) U являє собою водень, галоген або гідрокси; (іі) Q являє собою Het1 або Аr2, де зазначені Het1 або Аr2 є необов'язково заміщеними одним або де можливо двома або більше замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілокси, гідрокси, С1-4алкілоксикарбонілу, С1-4алкілокси, заміщеного гідроксикарбонілом, і С1-4алкілу, заміщеного гідроксикарбонілом; (ііі) Het1 являє собою біциклічний гетероцикл, вибраний з бензотіофенілу, хінолінілу, 1,2,3,4тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4 тетрагідроізохінолінілу, 2Н-бензопіранілу, 3,4дигідро-2Н-бензопіранілу, або 2Н-бензотіопіранілу; (iv) Ar2 являє собою бензоциклобутен, бензоциклогептаніл, бензосубереніл, інденіл, 2,3дигідроінденіл або 5,6,7,8-тетрагідронафтил. Амідні сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані кожним з декількох стандартних синтетичних способів, звичайно використовуваних фахівцем в галузі органічної хімії й описаних, наприклад, в: "Introduction to organic chemistry" Streitweiser and Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - second edition - New York Section 24.7 (part) p.753-756. Загалом, аміди можуть бути одержані за допомогою нуклеофільного приєднання, що каналізується основою, між відповідною карбоновою кислотою й відповідним аміном (схема 1), або за допомогою реакції нуклеофільного заміщення, де відповідний амін реагує з відповідним ацилгалоїдом (схема 2), ангідридом або складним ефіром для одержання необхідного аміду. При зв'язуванні кислот з амінами використовують стандартні реагенти хімічного зв'язування, такі як карбонілдиімідазол (CDI), 1,3дициклогексилкарбодиімід (DCC) або гідрохлорид 1-етил-3-(3'-диметилумінопропіл)карбодиіміда (EDCI) у присутності або відсутності гідроксибензотріалзолу (HOBt). Загалом, додавання карбонових кислот по формулі (III) до амінів по формулі (II) в умовах реакції, що каналізується основою, приводить до утворення солі аміну, що перебуває в рівновазі з його слабкою кислотою й основою. Для зрушення рівноваги убік утворення аміду за формулою (І), до реакційної суміші додають дегідрогенізуючий агент, такий як карбодиіміди, наприклад DCC й CDI. coupling reagent = зв'язувальний реагент В альтернативному варіанті втілення карбонові кислоти перетворять у відповідні ацилгалоїди реакцією з, наприклад, тіонілхлоридом або оксалілхлоридом. Потім зазначений ацилгалоїд (V) до дають до аміну за формулою (II) для одержання аміду за формулою (І) з використанням відомих в галузі техніки методик реакції, таких як метод Schotten-Bauman. 43 86755 44 Карбонові кислоти по формулі (III) і аміни за формулою (II) є легко доступними або можуть бути отримані з використанням способів, які є добре відомими в галузі техніки. Багато сполук є комерційно доступними, наприклад, від Aldrich Chemicals, або коли сполуки не є комерційно доступними, вони можуть бути легко отримані з доступних попередників з використанням прямих перетворень, які добре відомі в цій галузі техніки. Наприклад, карбонові кислоти найбільше часто одержують гідролізом нітрилів (схема 3), карбоксилюванням металоорганічних сполук або окислюванням первинних спиртів або альдегідів, див., наприклад, в: "Introduction to organic chemistry" Streitweiser й Heathcock -Macmillan Publishing Co., Inc. - second edition - New York -Section 19.6 p.509511. Зокрема карбонові кислоти по формулі (III) одержують із відповідних (гете ро)арилацетонітрилів (VI) перетворенням у диалкільні або спіроалкільні похідні (VH) з використанням, наприклад, гексаметилдисилузана натрію й метилйодиду або дибромбутану (див. наприклад, Trivedi et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 3300), з наступним гідролізом у кислих або лужних умовах до бажаної карбонової кислоти llІ. Відповідними кислотами і основами в гідролізі є, наприклад, H2SO4 й КОН. Реакція гідролізу може бути звичайно проведена з використанням мікрохвильового нагрівання. Безліч нітрилів по формулі (VI) є комерційно доступними, або коли вони не є доступними, вони можуть бути легко отримані з доступних похідних (гетеро)арилметилу (X) у відомі в галузі техніки умовах, наприклад, бромуванням з використанням N-бромсукцинаміду (NBS) з наступним заміщенням брому CN з використанням, наприклад, KCN. reflux = нагрівання в колбі зі зворотним холодильником. У багатьох випадках карбонові кислоти, де Q являє собою бромзаміщений арил (llΙ-Α) далі модифікували у відповідності зі схемою реакції 4. На першій стадії бромистий замісник модифікували з використанням реакції Heck з акриловими ефірами, амідами або акрилонітрілом для одержання сполук формули (XII). Відновлення подвійного зв'язку й функціональних груп давало заміщені аміни по формулі (XIV). 45 86755 46 Heck reaction = реакція Гека, reduction = відновлення, or = або, alkylation = алкілування. Для таких сполук формули (І) де Q являє собою карбоциклічні радикали, що містять два цикли, що відповідають біциклічні карбонові кислоти за формулою (3) синтезували, наприклад, дода ванням триметилсиліцианіду до відповідної кетонам (XV) з наступним кислотним або лужним гідролізом нітрильних сполук (XVI) з використанням стандартних умов. Кетони, які не є доступними, синтезували внутрішньомолекулярною циклізацією відповідних кислот (XVIII) (див. схему 5). cyclisation = циклізація, hydrolysis = гідроліз. Аміни по формулі (II) звичайно одержують із використанням відомих в галузі техніки методик, див. Наприклад: "Introduction to organic chemistry" Streitweiser й Heathcock -Macmillan Publishing Co., Inc. - second edition - New York - Section 24.6 p.742-753, і включає синтез за допомогою непрямого алкілювання відповідних (гетеро)арилгалоїдів зокрема, синтезом Габріеля, за допомогою відновлення відповідних нітро- або нітрільних сполук, за допомогою відбудовного амінування з використанням, наприклад, реакції Eschweiler-Clarke і зокрема за допомогою відновлення оксимів (IX), які можуть бути отримані з альдегідів або кетонів (VIII) реакцією з гідроксилуміном (схема 6). У цьому останньому випадку оксими відновлюють алюмогідридом літію або каталітичним гідрогенуванням з використанням відповідного каталізатора, такого як нікель Ранея, зазначене відновлення проводять в інертному безводному розчиннику, такому як ефір або тетрагідрофуран (ТГФ). 47 Наступні приклади для синтезу сполук формули (l) з використанням кожного з вищезгаданих синтетичних методів представлені далі в експериментальній частині. Коли необхідно або бажано, будь-яка одна або більше з наступних подальших стадій у будьякому порядку можуть бути проведені: (і) видалення будь-якої захисної груп(и), що залишилась; (іі) перетворення сполуки формули (І) або його захищеної форми в наступну сполуку формули (І) або її захищену форму; (ііі) перетворення сполуки формули (І) або його захищеної форми в N-оксид, сіль, четвертинний амін або сольват сполуки формули (І) або її захищену форму; (iv) перетворення N-оксиду, солі, четвертинного аміну або сольвату сполуки формули (І) або її захищеної форми в сполуку формули (І) або її захищену форму; (ν) перетворення N-оксиду, солі, четвертинного аміну або сольвату сполуки формули (І) або її захищеної форми в інший N-оксид, фармацевтично прийнятну адитивну сіль, четвертинний 86755 48 амін або сольват сполуки формули (І) або її захищену форму; (vi) де сполуку формули (І) одержують у вигляді суміші (R) і (S) енантіомерів, розділяючи суміш для одержання бажаного енантіомера; (vii) де сполука формули (І), де Q складається із бром заміщених карбоциклічних радикалів, що містять один або два цикли, можливі різні перетворення, див. наприклад схему 7, що включає; a) алкілювання з використанням, наприклад, алкілйодиду b) перетворення в амін з використанням реакції Бухвальда c) арилювання з використанням умов реакції Гека d) алкілювання з використанням умов реакції Гека e) перетворення в нітрил з використанням, наприклад, ціаніду калію й можливим наступним перетворенням у такий спосіб отриманого нітрилу в амін, що може бути алкільований або ацильований в умовах, відомих в цій галузі техніки. 49 alkylation= алкілювання, Buchwald reaction = реакція Бухвальда, Heck reaction = реакція Гека, reduction = відновлення, ester = складний ефір, acid = кислота, hydrogenation= гідрогенування, acylation = ацилування. Фахівець в галузі техніки повинен брати до уваги, що в способах, описаних вище, функціональні групи проміжних сполук можуть мати потребу в блокуванні захисними групами. Функціональні групи, які є бажаними для захисту, включають гідрокси, аміно й карбонову кислоту. Підходящі захисні групи для гідрокси включають триалкілсилілові групи (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, третбутилдифенілсиліл або триметилсиліл), бензил і тетрагідропіраніл. Підходящі захисні групи для аміно включають трет-бутилоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Підходящі захисні групи для карбонової кислоти включають С(1-6)алкільні або бензилові ефіри. Захист і депротектування функціональних груп може мати місце до або після стадії реакції. Застосування захисних груп повно описане в «Protective Groups in Organic Chemistry», edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), і «Protective Groups in Organic Synthesis» 2nd edition, Τ W Greene & Ρ G Μ Wutz, WHey Interscience (1991). Крім того, N-атоми в сполуках формули (І) можуть бути метильовані способами, відомими в цій галузі техніки з використанням СH3-І у підходящому розчиннику, такому як, наприклад, 2пропанон, тетрагідрофуран або диметилформамід. Сполуки формули (І), також можуть бути перетворені один в одного, згідно з відомими в цій галузі техніки методикам перетворення функціональних груп, з яких деякі приклади згадані в описі вище. Сполуки формули (І), також можуть бути перетворені у відповідні форми N-оксиду, згідно з відомими в цій галузі техніки методиками перетворення тривалентного азоту в його форму Nоксиду. Зазначена реакція N-окислювання може звичайно проводитися реакцією вихідної речовини за формулою (І) з 3-феніл-2(фенілсульфоніл)оксазиридіном або з відповідним органічним або неорганічним перекисом. Відповідні неорганічні перекиси включають, наприклад, перекис водню, перекис лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, перекис натрію, перекис калію; відповідні органічні перекиси можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопероксова кислота або галоген-заміщена бензолкарбопероксова 86755 50 кислота, наприклад 3-хлорбензолкарбопероксова кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад пероксооцтова кислота, алкілгідроперекиси, наприклад т-бутилгідроперекис. Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад етанол і подібні, вуглеводні, наприклад толуол, кетони, наприклад 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, і суміші таких розчинників. Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І), можуть бути отримані із застосуванням методик, відомих в цій галузі техніки. Діастереомери можуть бути розділені фізичними способами, такими як селективна кристалізація й хроматографічними методиками, наприклад противотоковим розділенням, рідинною хроматографією, тощо. Деякі із сполук формули (І), і деякі із проміжних сполук у даному винаході можуть містити асиметричний атом вуглецю. Чисті стереохімічно ізомерні форми зазначених сполук і зазначених проміжних продуктів можуть бути отримані застосуванням відомих в цій галузі техніки методик. Наприклад, діастереоізомери можуть бути розділені фізичними методами, такими як селективна кристалізація, або хроматографічними методиками, противотоковим розділенням, рідинною хроматографією й подібними способами. Енантіомери можуть бути отримані з рацемічних сумішей спочатку перетворенням зазначених рацемічних сумішей придатними розділяючими агентами, такими як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; потім фізичним розділеням зазначених сумішей діастереомерних солей або сполук за допомогою, наприклад, селективної кристалізації або хроматографічних методик, наприклад рідинної хроматографії й подібних способів; і, нарешті, перетворенням зазначених розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані зі стереохімічно ізомерних форм відповідних проміжних продуктів і вихідних речовин, що забезпечено тим, що реакції, що відбуваються, протікають стереоспецифічно. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) і проміжних продуктів включає рідинну хроматографію, зокрема рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Певна група енантіомерних проміжних продуктів для сполук формули згідно з винаходом складається із син й анти-ізомера 1-гідрокси-4аміноадамантану, проміжного продукту, що вико 51 86755 52 ристовується в синтезі таких сполук формули (І), де R3являє собою необов'язково заміщений 2адамантил. 1-гідрокси-4-аміноадамантан звичайно одержують гідроксилюванням 2-аміноадамантану, наприклад, з використанням суміші азотної і сірчаної кислоти (Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 1986,20,810; Zhurnal Organichsekoi Khimii 1976,2369). anti = анти, syn = син. Реакція дає два стереомери 1-гідрокси-4аміноадамантану в співвідношенні від 3:1 до 1:1 на користь син-ізомера. Тому що було виявлено, що анти-ізомер має поліпшену активність інгібування HSD1, є бажаним мати спосіб синтезу, що дає більшу селективність на користь антиізомера. Альтернативно, 1-гідрокси-4-аміноадамантан може бути отриманий з відповідного кетону після відбудовного амінування, тобто циклічний кетон може бути перетворений в амін через утворення іміну оксиму й наступного відновлення подвійного зв'язку. Відновлення може бути проведене з використанням алюмогідриду літію, нікелю Ранея або благородних металів, як паладій, платина, рутеній або родій на вуглеці. Відбудовне амінування з використанням борогідридів є альтернативою однією стадією (добре відомий спосіб, описаний, наприклад, в Advanced of organic chemistry from March 2003). Селективність відновлення залежить від структури речовини (кетону) і використовуваного каталізатора. Через факт, що два ізомери 1-гідрокси-4аміноадамантану, отримані після відновлення оксиму або після відбудовного амінування аміаком, не визначаються ЖХМС або ГХМС, їх дуже важко розділити. Реакція сполучення з кислотою за формулою (III) дає суміш двох продуктів сполук формули (І), які є розділеними з використанням хроматографії. Однак з метою зменшення вартості синтезу й для поліпшення виходу антиізомеров замість цього є бажаним відхилитися від енантіомерно чистих проміжних продуктів. Задачею даного винаходу є вирішення вищезгаданої проблеми, що складається зі способу одержання 1-гідрокси-4-аміноадамантану, зазначений спосіб включає відбудовне амінування 5гідроксиадамантан-2-ону L(-)-1-фенілетилуміном з каталізом з використанням, наприклад, рутенію на вуглеці (Схема 8). Досягнута селективність склала 3:1 на користь анти-стереомера. Отримані ізомери легко розділити, і наступне дебензилювання анти 4-(1-феншетилуміно)адамантан-1-олу дає чистий анти-і-гідрокси-4-аміноадамантан. Зокрема 1-гідрокси-4-аміноадамантан одержували з: а) 4-(1-фенілетилуміно)адамантан-1-ол Одержання 53 86755 54 Комерційно доступний 5-гідроксиадамантан2-он (0,1моль), L(-)-альфа-метилбензиламін (0,105моль), ізопропоксид алюмінію (0,1моль) і родій на активованому вугіллі (20моль%) суспендували в 500мол толуолу, додавали 20мол 4% розчину тіофену. Реакційну суміш перемішували при 50°С протягом 24год. Каталізатор відфільт ровували, а фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок, що містить два ізомери в співвідношенні 3:1 транс:цис, очищали колонковою хроматографією для одержання 12м проміжного продукту XVIII-А й 4м проміжні продукти XVIII-B. b) 1-гідрокси-4-аміноадамантан Одержання Амін XVIII-А (0,05моль) розчиняли в метанолі (100мол), додавали паладій на активованому вугіллі (0,002моль) і суміш гідрогенізували при кімнатній температурі протягом 16год. Каталізатор відфільтровували, фільтрат випаровували у вакуумі. Залишок розтирали з дихлорметаном для одержання зазначеної в заголовку сполуки (ІІ-А) (7,5г). Деякі із проміжних продуктів і вихідних речовин, які використовуються в методиках реакцій, згаданих вище, є відомими сполуками і можуть бути комерційно доступними або можуть бути отримані відповідно до методик, відомих в цій галузі техніки. Сполуки згідно з даним винаходом є сполуками, які використовуються, тому що вони мають фармакологічні властивості. У такий спосіб вони можуть бути використані як лікарські засоби, зокрема, для лікування патології, пов'язаної з надлишком утворення кортізолу, такими як, наприклад, ожиріння, діабет, серцево-судинні захворювання, пов'язані з ожирінням, і глаукома. Як описано в експериментальній частині далі, інгібуючий ефект даних сполук на активність 11bHCD1-редуктази (перетворення кортізону в кортізол) був продемонстрований in vitro, у ферментному аналізі з використанням рекомбінантного ферменту 11b-HSD1, виміром перетворення кортізону в кортізол з використанням очищення ВЭЖХ і методів кількісного аналізу. Інгібування 11b-HCD1редуктази також було показано in vitro, у дослідженні клітин, що включає контакт клітин, що експресують 11b-HCD1, зі сполуками, що тестуються, та оцінку ефекту зазначених сполук на утворення кортізолу в клітинному середовищі таких клітин. Клітини, переважно використовувані в аналізі за даним винаходом, вибирали із групи, що складається із клітин мишачих фібргалузів 3T3-L1, клітин Нер2, клітин нирок свиней, зокрема, клітин LCCPK1 і гепатоцитів щурів. Відповідно, даний винахід створює сполуки формул (І), (l`), (І") і їх фармацевтично прийнятні N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни й стереохімічно ізомерні форми для використання в терапії. Зокрема, у лікуванні або запобіганні захворювань, опосередкованих проліферацією клітин. Сполуки формул (І), (l`), (І") і їх фармацевтично прийнятні N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни й стереохімічно ізомерні форми можуть далі бути позначені як сполуки згідно з винаходом. У світлі корисності сполуки згідно з винаходом, забезпечують спосіб лікування тварини, наприклад, ссавця, включаючи людину, що страждає від клітинного проліферативного розладу, такого як атеросклероз, рестеноз і рак, що включає введення ефективної кількості сполуки згідно з винаходом. Зазначений спосіб включає системне або місцеве введення ефективної кількості сполуки згідно з винаходом теплокровній тварині, включаючи людей. Отже, завданням даного винаходу є одержання сполуки згідно з винаходом для використання як лікарського засобу. Зокрема, для використання сполуки згідно з винаходом в одержанні лікарського засобу для лікування патології, асоційованої з надлишковим утворенням кортізолу, такої як, наприклад, ожиріння, діабет, серцево-судинні захворювання, пов'язані з ожирінням, і глаукома. У ще одному аспекті, даний винахід забезпечує застосування сполук згідно з винаходом в одержанні лікарського засобу для лікування кожного зі згаданих вище клітинних проліферативних розладів або ознак. Кількість сполуки згідно з винаходом, також позначуваного в описі як активний інгредієнт, що 55 потрібно для досягнення терапевтичного ефекту, буде, звичайно, варіюватися від певної сполуки, шляху введення, віку й стану реципієнта й певного розладу або захворювання, що піддається лікуванню. Придатна добова доза становить від 0,001мг/кг до 500мг/кг маси тіла, зокрема, від 0,005мг/кг до 100мг/кг маси тіла. Спосіб лікування може також включати введення активного інгредієнта за схемою від одного до чотирьох разів у день. Хоча для активного інгредієнта можливе введення окремо, є кращим представляти його у вигляді фармацевтичної композиції. Відповідно, даний винахід, крім того, забезпечує фармацевтичну композицію, що включає сполуки згідно з винаходом, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Носій або розріджувач повинен бути «прийнятним» у змісті бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції і не шкідливим для її споживачів. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути отримані будь-якими способами, добре відомими в галузі техніки фармації, наприклад, з використанням способів, таких як описані в Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, див. особливо частина 8: Pharmaceutical preparations й their Manufacture). Терапевтично ефективна кількість певної сполуки, у формі основи або формі адитивної солі, як активний інгредієнт змішують у щільну суміш із фармацевтично прийнятним носієм, що може приймати широку безліч форм, залежно від форми препарату, бажаного для введення. Такі фармацевтичні композиції перебувають бажано в однократних лікарських формах, що підходять, переважно, для системного введення, такого як пероральне, підшкірне або парентеральное введення; або місцевого введення, такого як за допомогою інгаляції, назального спрея, очних крапель або за допомогою крему, гелю, шампуню або подібного. Наприклад, при одержанні композицій у пероральній лікарській формі, кожна зі звичайних фармацевтичних середовищ може застосовуватися, такі як, наприклад, вода, гликолі, олії, спирти і подібні у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири й розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні речовини, в'яжучі речовини, розпушувальні речовини, тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток. Через простоту введення, таблетки і капсули являють собою найбільш корисні пероральні стандартні лікарські форми, у такому випадку, звичайно, застосовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій, носій звичайно включає стерильну воду, щонайменше, у більшій частині, хоча інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності, можуть бути включені. Наприклад, можуть бути отримані ін'єкційні розчини, у яких носій включає сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину й розчину глюкози. Також можуть бути отримані ін'єкційні суспензії, у такому випадку відповідні рідкі носії, суспендируючі агенти і подібні можуть бути використані. У композиціях, що підходять для підшкірного введення, носій необов'язково включає 86755 56 агент, що підсилює проникність, і/або придатний змочувальний агент, що, необов'язково комбінуються з придатними добавками будь-якого виду в мінімальних пропорціях, такі добавки не проявляють якого-небудь ефекту на ушкодження шкіри. Зазначені добавки можуть полегшувати введення в шкіру й/або можуть бути корисними для одержання бажаних композицій. Такі композиції можуть бути уведені різними шляхами, наприклад, у вигляді крізьшкірного пластиру, у вигляді крапкового або у вигляді мазі. Як придатні композиції для місцевого нанесення в даному описі можуть бути запропоновані всі композиції, звичайно застосовувані для місцевого введення лікарських засобів, наприклад креми, гелі, пов'язки, шампуні, настоянки, пасти, мазі, бальзами, порошки, тощо. Нанесення зазначених композицій може бути за допомогою аерозолю, наприклад, із пропелентом, таким як азот, діоксид вуглецю, фреон, або без пропеленту, пульверизатор, краплі, лосьйони або напівтверді речовини, такі як загущені композиції, які можуть бути нанесені тампоном. Зокрема, звичайно використаються напівтверді композиції, такі як бальзами, креми, гелі, мазі, тощо. Згадані вище фармацевтичні композиції краще одержувати в стандартній лікарській формі для простоти введення й однаковості дозування. Стандартна лікарська форма, яка використовується в описі й формулі винаходу в даному описі, відноситься до фізично окремих одиниць, що підходять як однократні дози, кожна одиниця містить заздалегідь певну кількість активного інгредієнта, розрахована для викликання бажаного терапевтичного ефекту, у зв'язку з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких стандартних лікарських форм є таблетки (включаючи рифлені або покриті оболонкою таблетки), капсули, пігулки, упаковки порошків, пластини, ін'єкційні розчини або суспензії, чайні ложки, столові ложки, тощо, і їх окремі одиниці. З метою підсилення розчинності і/або стабільності сполук формул (І), (l`), (І") у фармацевтичних композиціях, може бути корисним використати a-, b-, або g-циклодекстрини або їхні похідні. Також зрозчинники, такі як спирти, можуть поліпшувати розчинність і/або стабільність сполук формул (І), (l`), (І") у фармацевтичних композиціях. При одержанні водних композицій, адитивні солі сполук згідно з винаходом є, звичайно, більше придатними через їхню підвищену розчинність у воді. Експериментальна частина Надалі термін «КТ» позначає кімнатну температуру, «ТГФ» позначає тетрагідрофуран, «АсОН» позначає оцтову кислоту, «ЕtOН» позначає етанол, «ДМЕ» позначає диметиловий ефір, «ДИПЕ» позначає диізопропіловий ефір, «ТФУ» позначає трифтороцтову кислоту, «ЕtOАс» позначає етилуцетат, «іРrOН» позначає ізопропанол, «HOBt» позначає 1-гідрокси-1Н-бензотріазол, «ДМА» позначає Ν,Ν-диметилуцетамід, «ДМФ» позначає Ν,Νдиметилформамід, «Nагмдс» позначає Nгексметилдисилузан натрію, «DPPP» позначає 1,3пропандиилбис[дифенілфосфін], «EDCI» позначає моногідрохлорид N'-(етилкарбонимідоіл)-N,N 57 диметил-1,3-пропандиаміну, «DAST» позначає трифторид (диетилуміно)сірки, і Extrelut™ є продуктом Merck Kga (Darmstadt, Germany) і є коротким стовпчиком, що містить діатомову землю. А. Одержання проміжних продуктів Приклад A1 Одержання проміжного продукту 1 Одержання проміжного продукту 2. Оксим біцикло[3.3.1]нонан-2-она [16473-10-2] (1,4г) розчиняли в безводному ТГФ (30мол) і додавали розчин алюмогідриду літію (15мол, 1М у диетиловому ефірі). Розчин кип'ятили в колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Додавання води (0,6мол), 15% NaOH (0,6мол), і води (1,8мол), з наступною фільтрацією, сушінням фільтрату (MgSO4) і випарюванням давало сирі аміни. Залишок розчиняли в дихлорметані і екстрагували 15% лимонною кислотою. Водний шар підлуговували 1Μ КОН і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали соляним розчином, сушили й випаровували для одержання суміші амінів 1:1 (0,5г) проміжного продукту (1) до проміжного продукту (2); ЯМР (CDCl3) δ 1,2-2,1 (м, СН), 2,45 (t, 1Н), 2,9 (м, 1H). Приклад А2 а) Одержання проміжного продукту 3. Комерційно доступний спіро[1,3-діоксолан-2,2'трицикло[3.3.1.13,7]декан]-6'-он [50776-11-9] (2,3м, 0,012моль) (що містить близько 30% дикеталю) розчиняли в етанолі й додавали розчин гідрохлориду гідроксилуміну (1,7м, 0,025моль) і NaOH (1,0г) у воді (30мол). Суміш перемішували протягом ночі. Летючі фракції випаровували у вакуумі, і залишок екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили й випаровували для одержання проміжного продукту оксиму (3) (2,4г). ЯМР (DMSO-d6) δ 1,3-2,3 (m, СН), 2,5 (bs, 1H), 3,5 (bs, 1H, 3,95 (s, 4Н, СН2СН2) b) Одержання 86755 58 проміжного продукту 4 Етиленкеталь 6-гідроксиіміноадамантан-2-ілу (2,4г) розчиняли 7М NН3/МеОН (100мол), додавали нікель Ранея (1г) і суміш гідрогенізували при 14°С. Суміш фільтрували й випаровували для одержання 2,0м проміжного продукту (4). ЯМР (DMSO-d6) δ 1,3-2,3 (m, СН), 3,23 (bs, 2Н, NH2), 3,95 (s, 4H, CH2CH2) Приклад A3 а) Одержання проміжного продукту 5 Розчин 3-метокси-5-метилбензолацетонітрилу (0,016моль) у ТГФ (20 мол) охолоджували до -40°С і потім додавали NаГМДС (0,0355моль) по краплях і суміш перемішували протягом 1 години при 30°С. Суміш йодметану (0,0355моль) у ТГФ (q.s.) додавали по краплях при < -30°С і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при -40°С, потім суміші дозволяли досягти кімнатної температури й перемішували протягом ночі. Отриману суміш обробляли 1Н HCl і шари розділяли. Сирий продукт екстрагували й обробляли СН2Сl2/гексаном (3/2) для виділення бажаного продукту, одержуючи 2,5м (83%) проміжного продукту (5). b) Одержання проміжного продукту 6 Гідрохлорид калію 6Н у воді (20мол) додавали до розчину проміжного продукту (5) (0,013моль) в етанолі (40мол) і потім реакційну суміш перемішували протягом 4 годин у мікрохвильових умовах при 160°С. Суміш розводили водою й екстрагували ДИПЕ. Водний шар підкисляли конц. HCl до р: 1 й екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти промивали водою й сольовим розчином, потім сушили й розчинник випаровували. Отриманий залишок розтирали в гексані і бажаний продукт збирали, одержуючи 1,69м (61,5%) проміжного продукту (6). с) Одержання 59 86755 60 проміжного продукту 7 Розчин проміжного продукту (6) (0,005моль) у дихлорметані (20мол) охолоджували до -78°С і потім по краплях додавали трибромборан (1М) у дихлорметані (10,5мол). Реакційній суміші дозволяли досягти кімнатної температури й перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду (50мол), потім 6Н КОН (10мол) і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Водний шар відокремлювали й екстрагували дихлорметаном, потім підкисляли конц. HCl до р: 1 й екстрагували дихлорметаном (3 ´ 40мол). Органічні екстракти промивали водою й сольовим розчином, сушили й розчинник випаровували, одержуючи 0,620м проміжного продукту (7). d) Одержання проміжного продукту 10 Розчин проміжного продукту (9) (0,036моль) у ТГФ (150 мол) прохолоджували до -40°С в атмосфері азоту, додавали по краплях NaTMДC (2M) у ТГФ (0,080моль) при < -25°С, і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при -30°С. Суміш йодметану (0,080мол) у ТГФ (20мол) додавали по краплях при < -30°С й отриманій суміші дозволяли досягти кімнатної температури, потім перемішували протягом ночі. Додавали HCl (1H, 100мол) і шари розділяли. Водний шар екстрагували 2 рази EtOAc, потім органічні шари комбінували, промивали 5% розчином NaHCO3, водою, сольовим розчином і сушили. Нарешті, розчинник випаровували, одержуючи 8,2м проміжні продукти (10). с) Одержання проміжного продукту 8 Хлор(1,1-диметилетил)диметилсилун (0,0048моль), 1H-імідазол (0,0048моль) і N,Nдиметил-4-піридинамін (0,020г) додавали до розчину проміжного продукту (7) (0,0032моль) у дихлорметані (30мол), і потім реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриманий осад фільтрували й фільтрат випаровували. Залишок (1,6г) розтирали в ДИПЕ й потім бажаний продукт збирали, одержуючи 0,85м проміжного продукту (8). Приклад A4 а) Одержання проміжного продукту 11 Суміш гідроксиду калію (10г) у воді (60 мол) додавали до розчину проміжного продукту (10) (0,034моль) в етанолі (160мол) і потім реакційну суміш перемішували й нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом вихідних днів. Суміш розводили крижаною водою й екстрагували дихлорметаном, для одержання екстракту (І) і водного шару (І). Водний шар (І) підкисляли HCl й екстрагували дихлорметаном. Екстракт промивали сольовим розчином, сушили й розчинник випаровували, одержуючи 8м залишку (ЖХМС: 90% Ч). Залишок розтирали в гексані й дві фракції продукту збирали, одержуючи фракцію 1:2,8м проміжного продукту (11). d) Одержання проміжного продукту 9 Розчин ціаніду калію (0,09моль) у воді (20мол) додавали до розчину 1-бром-3-(бромметил)-5метилбензолу [51719-69-8] (0,085моль) в етанолі (100мол), і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім суміш (18г) очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СН2Сl2/гептан 2/1). Фракції продукту збирали, і розчинник випаровували, одержуючи 7,5м (90%) проміжного продукту (9). b) Одержання 45 проміжного продукту 12 Ν,Ν-диетилетанамін (0,005моль), 2-акрилову кислоту, фенілметиловий ефір (0,002моль), трис(4-метилфеніл)фосфін (0,0006моль) і потім Рd2(дибензиліденацетон)3 комплекс (0,0002моль) додавали до розчину проміжного продукту (11) (0,001моль) у ДМФ (6мол). Реакційну суміш нагрівали до 90°С і струшували протягом 4 годин при 90°С. Суміш розводили ЕtOАс і ДИПЕ, потім отриманий осад фільтрували й фільтрат промивали 3 рази водою. Водний шар підкисляли 1Н HCl й екстрагували EtOAc. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили, фільтрували й розчин