Похідні піперидин- або піперазинзаміщеної тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти, що інгібують mtp

Реферат: Даний винахід стосується нових похідних піперидинабо піперазинзаміщеної тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти, що мають інгібуючу активність відносно секреції апоВ/МТР та супутню гіполіпідемічну активність. Крім того, винахід стосується способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, а також застосування зазначених сполук як лікарського засобу UA 99109 C2 (12) UA 99109 C2 для лікування атеросклерозу, панкреатиту, ожиріння, гіпертригліцеридемії, гіперхолестериномії, гіперліпідемії, діабету та діабету типу II. UA 99109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до нових похідних піперидин або піперазин заміщеної тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти, що мають інгібуючу активність відносно секреції апоВ/МТР та супутню гіполіпідемічну активність. Крім того, винахід підноситься до способів одержання зазначених сполук, фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, а також до застосування зазначених сполук як лікарського засобу для лікування атеросклерозу, панкреатиту, ожиріння, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, діабету та діабету типу II. Ожиріння є причиною безлічі серйозних проблем зі здоров'ям, таких як розвиток діабету та захворювання серця у дорослих. Крім того, зниження маси тіла є нав'язливою ідеєю у зростаючої частини населення. На даний час широко визнається причинно-наслідковий зв'язок між гіперхолестеринемією, особливо пов'язаною з підвищеними концентраціями в плазмі крові ліпопротеїнів низькою густини (надалі позначаються як ЛНГ) та ліпопротеїнів дуже низької густини (надалі позначаються як ЛДНГ), та передчасним розвитком атеросклерозу та/або серцево-судинного захворювання. Проте, на даний час для лікування гіперліпідемії доступна тільки обмежена кількість лікарських препаратів. Лікарські препарати, які, в основному застосовуються для лікування гіперліпідемії, включають смоли для зв'язування жовчних кислот, такі як холестирамін та холестипол, похідні фіброєвої кислоти, такі як безафібрат, клофібрат, фенофібрат, ципрофібрат та гемфіброзил, нікотинова кислота та інгібітори синтезу холестерину, такі як інгібітори HMG кофермент-А редуктази. Проте, залишається потреба в нових засобах для зниження рівнів ліпідів, що мають більшу ефективність та/або діють за допомогою інших механізмів, ніж вищевказані лікарські препарати. Ліпопротеїни плазми являють собою водорозчинні високомолекулярні комплекси, утворені з ліпідів (холестерину, тригліцеридів, фосфоліпідів) та аполіпопротеїнів. Відповідно до їх густини (визначеної ультрацентрифугуванням) визначені п'ять основних груп ліпопротеїнів, які розрізняються за кількістю ліпідів та типом аполіпопротеїну, всі вони утворюються в печінці та/або кишечнику. Вони включають ЛНГ, ЛДНГ, ліпопротеїни проміжної густини (надалі позначаються як ЛПГ), ліпопротеїни високої густини (надалі позначаються як ЛВГ) та хіломікрони. Ідентифіковано десять основних аполіпопротеїнів у плазмі людини. ЛДНГ, які секретуються печінкою й містять аполіпопротеїн В (надалі позначаються як Апо-В), піддаються розкладанню до ЛНГ, які переносять 60-70% від загальної кількості холестерину в сироватці крові. Крім того, Апо-В є основним білковим компонентом ЛНГ. Підвищений рівень ЛНГхолестерину в сироватці крові внаслідок надлишкового синтезу або зниженого метаболізму причинно пов'язаний з атеросклерозом. Навпаки, ліпопротеїни високої густини (надалі зазначені як ЛВГ), які містять аполіпопротеїн A1, мають захисну дію та зворотно пропорційно співвідносяться з ризиком розвитку захворювання коронарних судин серця. Таким чином, співвідношення ЛВГ/ЛНГ є зручним способом оцінки атерогенного потенціалу ліпідного профілю плазми крові у індивідуума. Дві ізоформи аполіпопротеїну (апо) В, апо В-48 та апо В-100, є важливими білками в ліпопротеїновому метаболізмі людини. Апо В-48, який мас розмір, що становить приблизно 48 % від апо В-100 при аналізі в натрій додецилсульфат поліакридамідних гелях, синтезується в кишечнику людини. Апо В-48 необхідний для зборки хіломікрон та, отже, відіграє необхідну роль у процесі усмоктування жирів їжі в кишечнику. Апо В-100, що виробляється в печінці людини, необхідний для синтезу та секреції ЛДНГ. ЛНГ, які містять приблизно 2/3 холестерину плазми крові людини, являють собою продукти метаболізму ЛДНГ. Фактично, апо В-100 представляє тільки один білковий компонент ЛНГ. Визнано, що підвищені концентрації апо B-100 та ЛНГхолестерину в плазмі крові є факторами ризику розпитку атеросклеротичного захворювання коронарних судин. Велика кількість спадкоємних та набутих захворювань може привести до гіперліпідемії. Їх можна підрозділити на первинні та вторинні гіперліпідемічні стани. Найбільш частими причинами вторинних гіперліпідемій є цукровий діабет, зловживання алкоголем, лікарськими препаратами, гіпотиреоїдизм, хронічна ниркова недостатність, нефротичний синдром, холестаз та булімія. Первинні гіперліпідемії також підрозділяються на звичайну гіперхолестеринемію, сімейну комбіновану гіперліпідемію, сімейну гіперхолестеринемію, залишкову гіперліпідемію, синдром хіломікронемії та сімейну гіпертригліцеридемію. Відомо, що мікросомальний білок переносу тригліцеридів (надалі позначається як MTP) каталізує транспорт тригліцеридів, холестерилового ефіру та фосфоліпідів, таких як фосфатидилхолін. Це вказує на те, що MTP необхідний для синтезу Апо В-вмісних ліпопротеїнов, таких як хіломікрони та ЛДНГ, попередників ЛНГ. Отже, це означає, що інгібітор 1 UA 99109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 MTP буде інгібувати синтез ЛДНГ та ЛНГ, тим самим знижуючи рівні ЛДНГ, ЛНГ, холестерину та тригліцеридів у людини. Вважають, що сполуки, здатні інгібувати MTP, можуть бути використані при лікуванні розладів, таких як ожиріння, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, діабет типу II, атеросклероз, та для зниження виникаючих після прийому їжі рівнів тригліцеридів у плазмі сироватки. Даний винахід базується на несподіваному відкритті того, що група похідних тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти має інгібуючу активність відносно секреції апоВ/МТР. Ці сполуки формули (І) можуть діяти системно та/або як селективні інгібітори MTP, тобто вони здатні селективно блокувати MTP на рівні стінки кишечнику у ссавців. Даний винахід відноситься до сімейства нових сполук формули (І) їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, їх N-оксидів та їх стереохімічно ізомерних форм, де X являє собою N або CH; 1 А являє собою -СН2- або -(C=O)-; 2 А відсутній або являє собою -СН2-, коли X являє собою N, або 2 6 6 А являє собою NR -, коли X являє собою CH, де R являє собою водень або С1-4 алкіл; 1 7 8 9 R являє собою -NR R або -OR ; 7 8 де кожен R й R , незалежно, вибраний з водню, C1-8 алкілу, C1-8 алкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно від іншого вибраний з галогену, ціано, С3-8 циклоалкілу, С1-4 алкілкарбонілу, С1-4 алкілоксикарбонілу, 10 10 11 12 13 полігалогенС1-4 алкілу, гідроксикарбонілу, -OR , -NR R , -CONR R , арилу, поліциклічного арилу або гетероарилу; С3-8 циклоалкілу; С3-8 циклоалкенілу; С3-8 алкенілу; С3-8 алкінілу; арилу; поліциклічного арилу; гетероарилу; 7 8 7 8 або R й R , взяті разом з атомом азоту, що несе R й R , можуть утворювати азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, морфолінільне, азепанільне або азоканільне кільце, де кожне із цих кілець може необов'язково бути заміщене одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з С1-4 алкілу, С1-4 алкілокси, гідрокси, гідроксикарбонілу, C 1-4 алкілоксикарбонілу або C1-4 алкілоксикарбонілС1-4 алкілу; 10 12 де R являє собою водень, С1-4 алкіл, С1-4 алкілкарбоніл, C1-4 алкілоксикарбоніл, R -NHкарбоніл, арил, арилС1-4 алкіл, поліциклічний арил, гетероарил; 11 R являє собою водень або С1-4 алкіл; 12 R являє собою водень, С1-4 алкіл, феніл або фенілС1-4 алкіл: 13 R являє собою водень, С1-4 алкіл, феніл або фенілС1-4 алкіл; 9 R являє собою C1-8 алкіл, С1-8 алкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен незалежно від іншого вибраний з галогену, ціано, С3-8 циклоалкілу, С1-4 алкілкарбонілу, C1-4 алкілоксикарбонілу, 10 10 11 12 11 полігалогенС1-4 алкілу, гідроксикарбонілу, -OR , -NR R , -CONR R , арилу, поліциклічного арилу або гетероарилу; С3-8 циклоалкіл; С3-8 циклоалкеніл; С3-8 алкеніл; 2 UA 99109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 С3-8 алкініл; арил; поліциклічний арил; гетероарил; де арил являє собою феніл; феніл, заміщений від одного до п'яти замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з С1-4 алкілу, С1-4 алкілокси, галогену, гідрокси, трифторметилу, ціано, С1-4 алкілоксикарбонілу, С 1-4 алкілоксикарбоніл-С1-4 алкілу, метилсульфоніламіно, 10 11 10 11 12 13 12 13 метилсульфонілу, NR R , С1-4 алкілNR R , CONR R або C1-4 алкілCONR R ; поліциклічний арил являє собою нафталініл, інданіл, флуореніл або 1,2,3,4тетрагідронафталініл, та зазначений поліциклічний арил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з С1-6 алкілу, С1-6 алкілокси, фенілу, галогену, ціано, C1-4 алкілкарбонілу, C1-4 алкілоксикарбонілу, С1-4 алкілоксикарбонілС1-4 алкілу, 10 11 10 11 12 13 12 13 NR R , C1-4 алкілNR R , CONR R , C1-4 алкілCONR R або C1-4 алкілоксикарбоніламіно, тагетероарил являє собою піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, триазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піроліл, фураніл, тієніл; хінолініл; ізохінолініл; 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолініл; бензотіазоліл; бензо[1,3]діоксоліл; 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл; індоліл; 2,3-дигідро-1Н-індоліл; 1Н-бензоімідазоліл; та зазначений гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з С1-6 алкілу, С1-6 алкілокси, фенілу, галогену, ціано, C1-4 алкілкарбонілу, C1-4 10 11 10 11 12 13 алкілоксикарбонілу, С1-4 алкілоксикарбонілС1-4 алкілу, NR R , С1-4 алкілNR R , CONR R або 12 13 C1-4 алкілCONR R ; 2а 2b 2с R , R та R незалежно один від одного вибрані з водню, С1-4 алкілу, C1-4 алкілокси, галогену, гідрокси, ціано, нітро, полігалогенС1-4 алкілу, полігалогенС1-4 алкілокси або C1-4 алкілоксикарбонілу; 3a 3b 3с R , R та R незалежно один від одного вибрані з водню, C1-4 алкілу, C1-4 алкілокси, галогену, гідрокси, ціано, нітро, полігалогенС1-4 алкілу, полігалогенС1-4 алкілокси або C1-4 алкілоксикарбонілу; 4 R являє собою феніл; феніл, заміщений від одного до п'яти замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з C1-4 алкілу, галогену, гідрокси, С1-4 алкілокси, аміно, ціано, нітро, полігалогенС1-4 алкілу, полігалогенС1-4 алкілокси, С1-4 алкілкарбонілу, C1-4 алкілоксикарбонілу, сульфамоїлу, гетероциклічної групи або фенілу, необов'язково заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з С 1-4 алкілу, галогену, С1-4 алкілокси або трифторметилу; або гетероарил, вибраний із групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, триазинілу, уранілу та тієнілу, де кожний із них гетероарилів може необов'язково бути заміщений одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з C1-4 алкілу, галогену, гідрокси, C1-4 алкілокси, оксо, ціано, полігалогенС1-4 алкілу, C1-4 алкілкарбонілу, C1-4 алкілоксикарбонілу або гетероциклічної групи; де гетероциклічна група вибрана з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, азепанілу та азоканілу, які можуть бути необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з C1-4 алкілу або галогену; та 5 R являє собою водень, C1-4 алкіл, C1-4 алкілокси. гідрокси або галоген. Як використовується у вищевказаних визначеннях: - галоген включає фтор, хлор, бром та йод; - С1-4 алкіл означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл тощо; - С1-6 алкіл включає C1-4 алкіл та його більш високі гомологи, що містять 5 або 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2-метилбутил, пентил, гексил тощо; - C1-8 алкіл включає C1-6 алкіл та його більш високі гомологи, що містять від 7 до 8 атомів вуглецю, такі як, наприклад, гептил, етилгексил, октил тощо; - полігалогенС1-4 алкіл визначений як полігалогензаміщений C1-4 алкіл, зокрема, С1-4 алкіл (який визначений у даній заявці вище), заміщений 1-4 атомами галогену, такий як фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторетил тощо; С3-8 циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил; - С3-8 циклоалкеніл включає циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл та циклооктеніл; 3 UA 99109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - С3-8 алкеніл означає вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять один подвійний зв'язок та містять від 3 до 8 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2пропеніл, 3-бутеніл, 2-бутеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 3-метил-2-бутеніл, 3-гексеніл, 2-гексеніл, 2-пентеніл, 2-октеніл тощо; - С3-8 алкініл означає вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять один потрійний зв'язок та містять від 3 до 8 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2пропініл, 3-бутиніл, 2-бутиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 3-метил-2-бутиніл, 3-гексиніл, 2гексиніл, 2-пентиніл, 2-октиніл тощо. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, описані в даній заявці вище, включають види терапевтично активних нетоксичных кислотно-адитивних солей, які можуть бути утворені сполуками формули (І). Звичайно, ці фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути отримані обробкою сполуки у вигляді основи такою відповідною кислотою. Підходящі кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галоген водневі кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота або бромисто-воднева кислота, сірчана, азотна, фосфорна та подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксіоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто, етандіоновая), малонова, бурштинова (тобто, бутандіонова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова та подібні кислоти. З іншого боку, зазначені солі можна перетворити у вільну основу обробкою відповідною основою. Сполуки формули (І) можуть існувати як у несольватованому, гак і у сольватованому вигляді. Для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку за даним винаходом та одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу, у даній заявці використовують термін "сольват". Коли зазначений розчинник являє собою воду, використовують термін "гідрат". N-оксидна форма сполуки відповідно до формули (І) включає сполуку формули (І), де один або кілька атомів азоту окиснені до так названих N-оксидів, зокрема, до N-оксидів. де один або кілька третинних атомів азоту (наприклад, піперазинільного або піперидинільного радикала) є N-окисненими. Такі N-оксиди можуть бути легко отримані фахівцем у даній галузі техніки, що не має які-небудь винахідницькі навички, та нони, очевидно, є альтернативами сполук відповідно до формули (І), тому що ці сполуки є метаболітами, що утворюються шляхом окиснення в організмі людини при засвоєнні. Загальновідомо, що окиснення звичайно є першою стадією метаболізму лікарського препарату (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, pages 70-75). Крім того, загальновідомо, що майже з такими ж ефектами людині замість самої сполуки також можуть бути введені сполуки у вигляді метаболітів. Сполука формули (І) може бути перетворена на відповідну форму N-оксиду у відповідності зі способами, відомими в даній галузі техніки для перетворення тривалентного азоту на форму його N-оксиду. Звичайно, зазначена реакція N-окиснення може бути здійснена шляхом взаємодії сполуки формули (І) з підходящим органічним або неорганічним пероксидом. Підходящі неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, пероксид нагрію, пероксид калію: підходящі органічні пероксиди можуть включати пероксокислоти, такі як, наприклад, пероксобензойна кислота або галоген заміщена пероксобензойна кислота, наприклад, 3-хлорпероксобензойна кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутил гідропероксид. Підходящими розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол, тощо, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників. Як використовується в даній заявці вище, термін "стереохімічно ізомерні форми" означає всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (1). Якщо не зазначене інше, хімічна назва сполук означає суміш усіх стереохімічно ізомерних форм, при цьому зазначені суміші містять всі діастереомери та енантіомери основної молекулярної структури. Більш конкретно, стереоцентри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники на бівалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть знаходитися або в цис- або в транс-конфігурації. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть мати E або Z-стереохімію зазначеного подвійного зв'язку. Очевидно, що стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) входять в обсяг даного винаходу. Абсолютна стереохімічна конфігурація сполук формули (І) та проміжних сполук, що використовуються при їх одержанні, легко може бути визначена фахівцем у даній галузі техніки, використовуючи добре відомі методи, такі як, наприклад, дифракція рентгенівських променів. 4 UA 99109 C2 Сполуки формули (І) мають принаймні два асиметричні атоми вуглецю, як показано нижче на схемі, де асиметричні атоми вуглецю позначені зірочкою *. 5 10 15 Через присутність принаймні двох асиметричних атомів вуглецю загальний термін "сполуки формули (І)" включає суміш чотирьох стереоізомерів. Більша частина отриманих сполук за даним винаходом має або транс-конфігурацію або цис-конфігурацію: Кожна з наведених "цис"- або "транс"-сполук складається з рацемічної суміші двох енантіомерів, та для позначення зазначеної відносно стереохімічної конфігурації було використано позначення зв'язків жирним шрифтом або штрихуванням. У випадку, коли "цис"- або "транс"-сполука розділена на два окремих енантіомери, позначення зв'язків жирним шрифтом або штрихуванням замінено па клиноподібне позначення цих зв'язків для вказівки того, що сполука являє собою індивідуальний снантіомер. Якщо абсолютна стереохімія конкретного хірального атома вуглецю в окремому енантіомері не визначена, тоді її стереохімічна конфігурація позначена як R*, або S*, позначаючи відносну стереохімію. 5 UA 99109 C2 5 10 15 20 25 30 35 Крім того, деякі сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки, що використовуються при їх одержанні, можуть проявляти поліморфізм. Зрозуміло, що даний винахід включає будь-які поліморфні форми, що мають властивості, які можуть бути використані при лікуванні зазначених вище станів. Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати у вигляді таутомерних форм. Передбачається, що такі форми, хоча й не зазначені конкретно у вищевказаній формулі, включені в обсяг даного винаходу. Наприклад, коли ароматичне гетероциклічне кільце заміщене гідроксигрупою, то кетоформа може представляти найбільш поширений таутомер. В обсязі даної заявки вираз "сполуки за даним винаходом" також включає сполуку, що відповідає загальній формулі (І), та її проліки або її ізотопно-мічену сполуку. Також в обсяг винаходу включені так названі "проліки" сполук формули (І). Проліки являють собою деякі похідні фармацевтично активних сполук, які можуть маги невелику або не мати фармакологічної активності самі по собі, але здатні при введенні в організм перетворюватися на сполуку формули (І), що має бажану фармацевтичну активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні називають "проліками". В обсязі даної заявки сполука за даним винаходом, власне кажучи, включає всі ізотопні сполучення її хімічних елементів. В обсязі даної заявки хімічний елемент, зокрема, коли зазначений для сполуки відповідно до формули (І), містить всі ізогони та ізотопні суміші цього елемента, або природні, або отримані шляхом синтезу, або у розповсюдженій у природі формі, або в ізотопно-збагаченій формі. Зокрема, коли зазначений водень, зрозуміло, що мається на 1 2 3 11 12 увазі H, H, H та їх суміші; коли зазначений вуглець, зрозуміло, що мається на увазі C, C, 13 14 13 14 15 С, С та їх суміші; коли зазначений азот, зрозуміло, що мається на увазі N, N, N та їх 14 15 16 17 18 суміші; коли зазначений кисень, зрозуміло, що мається на увазі O, O, O, O, O та їх 18 19 суміші; та коли зазначений фтор, зрозуміло, що мається на увазі F, F та їх суміші. Відповідно, сполука за даним винаходом, власне кажучи, містить сполуку з одним або декількома ізотопами одного або декількох елементів, та їх суміші, включаючи радіоактивну сполуку, також названу радіоміченою сполукою, де один або кілька нерадіоактивних атомів замінені на один зі своїх радіоактивних ізотопів. Термін "радіомічена сполука" означає будь-яку сполуку відповідно до формули (І), її фармацевтично прийнятну кислотно- або основноадитивну сіль, її N-оксидну форму, або її сіль четвертинного амонію, які містять принаймні один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути мічена позитроном або гамма-активними радіоізотопами. Для методу радіолігандного зв'язування (дослідження мембранного рецептора), 3 І25 Н-атом або І-атом являє собою атом для заміщення, на вибір. Для одержання зображення найчастіше використовуваними радіоактивними ізотопами, що випускають позитрони (PET), є 11 18 15 13 C, F, О та N, кожний з яких отриманий на прискорювачі елементарних часток та має період напіврозпаду 20, 100, 2 та 10 хвилин, відповідно. Оскільки ці радіоактивні ізотопи мають дуже короткий період напіврозпаду, то можливість їх використання є лише в установах, що мають власний прискорювач для їх одержання, обмежуючи в такий спосіб їх застосування. 6 UA 99109 C2 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 99m 201 123 Найбільше часто використовуваними з них є F, Tc, TI та I. Способи роботи із цими радіоактивними ізотопами, їх одержання, виділення та введення в молекулу добре відомі фахівцю в даній галузі техніки. Зокрема, радіоактивний атом вибраний із групи, що включає водень, вуглець, азот, сірку, кисень та галоген. Переважно, радіоактивний атом вибраний із групи, що включає водень, вуглець та галоген. 3 11 18 122 123 125 131 Зокрема, радіоактивний ізотоп вибраний із групи, що включає H, C, F, І, І, І, I, 75 76 77 82 3 11 Br, Br, Br та Br. Переважно, радіоактивний ізотон вибраний із групи, що включає H, C та 18 F. Сполуками формули (І), що представляють інтерес, є сполуки формули (І), де мають місце одне або кілька наступних обмежень: a) X являє собою CH; або b) X являє собою N; або 2a 3a 2b 3b 2c 3c 2a 3a 2b 3b 2c 3c c) R = R , R = R й R = R ; зокрема, R = R = H, R = R = H, та R = R = H, або 1 d) А являє собою -(C=O)-; або 1 e) А являє собою -СН2-; або 1 7 8 7 8 f) R являє собою NR R , де кожен R та R незалежно вибраний з водню; C1-8 алкілу; C1-8 алкілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно від іншого 10 11 вибраний з гідрокси, C1-4 алкілокси, C1-4 алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, NR R , 12 13 CONR R , арилу або гетероарилу; або арилу; або 1 7 8 7 8 7 8 g) R являє собою NR R , де R та R взяті разом з атомом азоту, що несе R й R , з утворенням піролідинільного або піперидинільного кільця, де кожне із цих кілець може необов'язково бути заміщене одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з С1-4 алкілу, С1-4 алкілокси, гідрокси, гідроксикарбонілу або C1-4 алкілоксикарбонілу; або 1 9 9 h) R являє собою OR , де R являє собою C1-6 алкіл або С3-8 алкеніл; або 4 і) R являє собою феніл; феніл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з С1-4 алкілу, галогену, гідрокси, С1-4 алкілокси, полігалогенС1-4 алкілокси, сульфамоїлу, фенілу, заміщеного трифторметилом, або гетероциклічної групи, де зазначена гетероциклічна група являє собою морфолініл або піперазиніл, заміщені C1-4 алкілом; або 4 j) R являє собою гетероарил, де зазначений гетероарил являє собою піридиніл або піридазиніл, необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з C1-4 алкілу, гідрокси, C1-4 алкілокси або оксо; або k) арил являє собою феніл; або феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з С1-4 алкілу. C1-4 алкілокси, галогену або гідрокси; або 9 I) R являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою індоліл; або 5 m) R являє собою водень або C1-4 алкілокси. В одному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де X являє 2 6 6 собою CH або N; коли X являє собою CH, тоді А являє собою -NR -, де R являє собою водень 2 1 або С1-4 алкіл, або, коли X являє собою N, тоді A відсутній; А являє собою -(C=O)- або -CH2-; 2a 3a 2b 3b 2c 3c 1 7 8 7 8 R = R = H, R = R = H, та R = R = H; R являє собою NR R , де кожен R та R незалежно вибраний з водню; C1-8 алкілу; С1-8 алкілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно від іншого вибраний з гідрокси, C1-4 алкілокси, C1-4 10 11 12 13 алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, NR R , CONR R , арилу або гетероарилу; або 1 7 8 7 8 7 8 арилу; або R являє собою NR R , де R й R взяті разом з атомом азоту, що несе R й R , з утворенням піролідинільного або піперидинільного кільця, де кожне із цих кілець може необов'язково бути заміщене одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний 1 з С1-4 алкілу, C1-4 алкілокси, гідрокси, гідроксикарбонілу або C1-4 алкілоксикарбонілу; або R 9 9 4 являє собою OR , де R являє собою водень, С1-6 алкіл або С3-8 алкеніл; R являє собою феніл; або феніл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з С1-4 алкілу, галогену, гідрокси, C1-4 алкілокси, полігалогенС1-4 алкілокси, сульфамоїлу, фенілу, заміщеного трифторметилом, або гетероциклічної групи, де зазначена гетероциклічна група являє собою 4 морфолініл або піперазиніл, заміщені С1-4 алкілом; або R являє собою гетероарил, де зазначений гетероарил являє собою піридиніл або піридазиніл, необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з С1-4 алкілу, гідрокси, 5 С1-4 алкілокси або оксо; R являє собою водень або С1-4 алкілокси; арил являє собою феніл; або феніл, заміщений від одного до двох замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-4 алкілу, C1-4 алкілокси, галогену або гідрокси; та гетероарил являє собою індоліл. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до 2a 3a 2b 3b 2c 3c a) сполук формули (І), де R = R = H, R = R = H, та R = R = H; 7 UA 99109 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 b) сполук формули (І), де R являє собою феніл, заміщений гетероциклічною групою, де зазначена гетероциклічна група являє собою піперазиніл, заміщений C1-4 алкілом, зокрема, метилом або ізопропілом; c) сполук формули (І), де замісники 1,2,3,4-тетрагідро-нафталінільної групи мають трансконфігурацію; d) сполук формули (І), де замісники 1,2,3,4-тетрагідро-нафталінільної групи мають (1R,4S) конфігурацію. Конкретними сполуками формули (І) є сполуки (34), (39), (47), (129), (199), (208), (246), (247), (248), (249), (252) та (276). 1 Звичайно сполуки формули (I-а), визначені як сполуки формули (І), де А являє собою -СН2-, можуть бути отримані шляхом N-алкілування проміжної сполуки формули (III) проміжною сполукою формули (II), де W являє собою підходящу групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор, бром, йод, або, у деяких випадках. W може також являти собою сульфонілоксигрупу, наприклад, метансульфонілокси, арилсульфонілокси, таку як бензолсульфонілокси або п-метилбензолсульфонілокси, трифторметансульфонілокси, та подібні реакційноздатні групи, що відходять. Взаємодія може бути проведена в реакційноінертному розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, 2-пентанол, ізобутанол, диметилацетамід, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан або ДМФ, та, необов'язково, у присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію або триетиламін. Перемішування може підвищити швидкість реакції. Взаємодію можна, відповідно, проводити при температурі в межах від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші зі зворотним холодильником. Швидкість реакції та вихід продукту можуть бути підвищені за допомогою мікрохвильового впливу. Сполуки формули (I-b), визначені як сполуки формули (І), в яких радикал A1 являє собою (C=O)-, можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (V) із проміжною сполукою формули (IV), принаймні в одному реакційно-інертному розчиннику та, необов'язково, у присутності принаймні одного підходящого конденсуючого агента, наприклад, такого як описаний в "Solid-Phase Synthesis: A Practical Guide" pages 275-330 by S. Kates and F. Albericio, Marcel Dekker, Inc., 2000, (ISBN 0-8247-0359-6) та/або підходящої основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, триетиламін, N,N-діізопропілетиламін або Nметилморфолін, при цьому зазначений спосіб також необов'язково включає перетворення сполуки формули (І-b) на її адитивну сіль, та/або одержання її стереохімічно ізомерних форм. Швидкість реакції та вихід продукту можуть бути підвищені за допомогою мікрохвильового впливу. 8 UA 99109 C2 5 10 15 20 25 Проміжна сполука формули (IV) прийнятно може бути перетворена на похідне ацилгалогеніду шляхом її взаємодії, наприклад, з тіонілхлоридом, оксалілбромидом, оксалілхлоридом, фосгеном, трихлоридом фосфору або трибромідом фосфору, з наступним додаванням проміжної сполуки формули (V) та підходящої основи. Також може бути прийнятним активувати карбонову кислоту формули (IV) шляхом додавання ефективної кількості промотору реакції. Необмежуючі приклади таких промоторів реакції включають карбонілдіімідазол, дііміди, такі як Ν,Ν'-дициклогексил-карбодіімід або 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід та їх функціональні похідні. У випадку використання хірально чистого реагенту формули (IV), можна провести швидку та без енантіомеризації взаємодію проміжної сполуки формули (IV) із зазначеною проміжною сполукою (V) у присутності, додатково, ефективної кількості сполуки, такої як гідроксибензотриазол (HOBT), бензотриазолілокситрис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфат, тетрапіролідинофосфоній гексафторфосфат, бромтрипіролідинофосфоній гексафторфосфат або їх функціональні похідні, як описано D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), 53:617. Або може бути прийнятним перетворити проміжну сполуку формули (IV) на похідне ацилгалогеніду шляхом його взаємодії, наприклад, з тіонілхлоридом, оксалілбромідом, оксалілхлоридом, фосгеном, трихлоридом фосфору або трибромідом фосфору, з наступним додаванням проміжної сполуки формули (V) та підходящої основи. 2a 2b 2c 3a 3b 3c 4 5 1 2 Проміжні сполуки формули (XVII), де замісники R , R , R , R , R , R , R , R , A , A й X є такими, як визначено для сполук формули (І), можуть бучи перетворені на сполуки формули (I1 7 8 е), визначені як сполуки формули (І), де R являє собою NR R , за допомогою відомих в даній 7 8 галузі техніки способів N-ацилювання. використовуючи як реагент H-NR R . 1 9 9 Також сполуки формули (І), де R являє собою OR , та R являє собою C1-6 алкіл, можуть 1 9 9 бути перетворені на сполуки формули (І), де R являє собою OR , та R являє собою водень, 9 UA 99109 C2 1 5 10 9 9 шляхом гідролізу в кислотних умовах. Сполуки формули (I), де R являє собою OR й R являє 1 9 собою С3-8 алкеніл, можуть бути перетворені на сполуки формули (І), де R являє собою OR , та 9 R являє собою водень, за допомогою відомих в даній галузі способів відновлення, таких як, наприклад, обробка боргідридом натрію у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладія в 1 підходящому розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ. Сполуки формули (І), де R являє собою 9 9 OR й R являє собою захисну групу, таку як аліл, бензил або трет-бутил, можуть бути 1 9 9 перетворені на сполуки формули (І), де R являє собою OR , та R являє собою водень, за допомогою відомих в даній галузі техніки способів видалення захисних груп, таких як гідроліз у присутності паладію, каталізуєме кислотою та основою зняття захисної групи, або будь-яким способом, описаним в "'Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience; 3 edition (May 15, 1999) (ISBN 0471160199). 1 Проміжні сполуки формули (XIII), визначені як проміжні сполуки формули (IV), де R являє 9 2a 3a 2b 3b 2c 3с собою OR , R = R , R = R й R = R , можуть бути отримані способом, представленим нижче. 15 10 UA 99109 C2 Проміжні сполуки формули (XV) можуть бути отримані способом, описаним нижче. Проміжні 1 сполуки формули (XV) являють собою проміжні сполуки формули (IV), де R являє собою 7 8 NR R . 5 Проміжні сполуки формули (II) можуть бути отримані способом, наведеним нижче. Проміжні 1 7 8 сполуки формули (ІІ-а) визначені як проміжні сполуки формули (II), де R являє собою NR R , та 1 проміжні сполуки формули (ΙΙ-b) визначені як проміжні сполуки формули (II), де R являє собою 9 OR . 11 UA 99109 C2 5 10 15 Сполуки формули (І), отримані способами, описаними вище, можна синтезувати у вигляді рацемічних сумішей енантіомерів, які можна відокремити один від одного, відповідно до відомих в даній галузі техніки способів розділення. Ці сполуки формули (І), отримані у вигляді рацематів, можна перетворити на відповідні форми діастереомерних солей шляхом взаємодії з підходящою хіральною кислотою. Потім зазначені форми діастереомерних солей розділяють, наприклад, за допомогою селективної або фракційної кристалізації, та енантіомери виділяють за допомогою лугу. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені стереохімічні чисті форми ізомерів можна також одержати з відповідних стереохімічно чистих форм ізомерів відповідних вихідних речовин. за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Якщо бажаним є стереоізомер, то зазначену сполуку, переважно, варто синтезувати стереспецифічними способами одержання. У цих способах переважно будуть використовуватися енантіомерно чисті вихідні речовини. Сполуки формули (І), їх N-оксидні форми, їх фармацевтично прийнятні солі та стереоізомерні форми впливають на секрецію апоВ та мають інгібуючу активність у відношенні MTP, а також супутню гіполіпідемічну активністю. Отже, сполуки за даним винаходом формули 12 UA 99109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (І) можуть бути використані як лікарський засіб, особливо в способі лікування пацієнтів, що страждають гіперліпідемією, ожирінням, атеросклерозом або діабетом типу II. Відповідно, сполуки за даним винаходом можуть бути використані при одержанні лікарського засобу для лікування розладів, викликаних надлишком ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛДНГ) або ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ). та особливо розладів, викликаних холестерином, пов'язаним із зазначеними ЛДНГ та ЛНГ. Зокрема, сполуки за даним винаходом можуть бути використані при одержанні лікарського засобу для лікування гіперліпідемії, ожиріння, атеросклерозу або діабету типу II. Виявилося, що основний механізм дії сполук формули (І) включає інгібування активності MTP (мікросомального білка переносу тригліцеридів) у гепатоцитах та епітеліальних клітинах кишечнику, приводячи, відповідно, до зниження рівня ЛДНГ та вироблення хіламікронів. Це є новим та інноваційним підходом до лікування гіперліпідемії, та вважають, що він приводить до зниження рівня ЛНГ-холестерину та тригліцеридів за допомогою зниження вироблення ЛДНГ у печінці та хіломікронів у кишечнику. Велика кількість спадкових та набутих захворювань може привести до розвитку гіперліпідемії. Їх можна підрозділити на первинні й вторинні гіперліпідемічні стани. Найбільш частими причинами вторинних гіперліпідемій є цукровий діабет, зловживання алкоголем, лікарськими препаратами, гіпотиреоз, хронічна ниркова недостатність, нефротичний синдром, холестаз та булімія. Первинними гіперліпідеміями, як правило, є гіперхолестеринемія, сімейна комбінована гіперліпідемія, сімейна гіперхолестеринемія. залишкова гіперліпідемія, синдром хіломікронемії, сімейна гіпертригліцеридемія. Сполуки за даним винаходом також можна використовувати для профілактики або лікування пацієнтів, що страждають на ожиріння або атеросклероз, зокрема, коронарний атеросклероз, та більше того, у цілому ряді захворювань, які пов'язані з атеросклерозом, таких як ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних посудин, церебрально-васкулярне захворювання. Сполуки за даним винаходом можуть приводити до регресії атеросклерозу та придушувати клінічні наслідки атеросклерозу, зокрема, захворюваність та смертність. З погляду корисності сполук формули (І) даний винахід також відноситься до способу лікування теплокровних тварин, включаючи людину, (звичайно названого в даній заявці пацієнтом), що страждає на розлади, викликані надлишковою кількістю ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛДНГ) або ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ), та, зокрема, розлади, викликані холестерином, пов'язаним із зазначеними ЛДНГ та ЛНГ. Отже, запропонований спосіб лікування пацієнтів, що страждають на, наприклад, такі захворювання, як гіперліпідемія, ожиріння, атеросклероз або діабет типу II. Апо В-48, синтезований у кишечнику, необхідний для зборки хіломікронів, та, таким чином, відіграє важливу роль у всмоктуванні харчових жирів у кишечнику. Даний винахід відноситься до сполук, які діють як селективні інгібітори МТР на рівні стінки кишечнику. Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять принаймні один фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І). Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом, ефективну кількість конкретної сполуки, у вигляді основно- або кислотно-адитивної солі, як активний інгредієнт поєднують в однорідну суміш принаймні з одним фармацевтично прийнятним носієм, що може бути різного виду, залежно від виду препарату, призначеного для введення. Ці фармацевтичні композиції, при бажанні, мають вигляд лікарської форми для однократного прийому, що підходить, переважно, для перорального введення, ректального введення, крізь шкірного введення або парентеральної ін'єкції. Наприклад, при одержанні композицій у вигляді лікарського препарату для перорального введення можна використовувати, у випадку рідких лікарських форм для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини, будь-які звичайні рідкі фармацевтичні носії, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо; або, у випадку порошків, пігулок, капсул та таблеток, тверді фармацевтичні носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змазуючи речовини, зв'язувальні речовини, розпушуючі речовини, тощо. Через простоту введення, таблетки та капсули є найбільш переважними стандартними пероральними лікарськими засобами, при цьому звичайно використовуються тверді фармацевтичні носії. Для композицій для парентерального введення фармацевтичний носій буде в основному містити стерильну воду, хоча можуть бути включені й інші інгредієнти для поліпшення розчинності активної речовини. Наприклад, розчини для ін'єкцій можуть бути одержані з використанням фармацевтичного носія, що містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш їх обох. Також можуть бути отримані суспензії для ін'єкцій, використовуючи підходящі рідкі носії, 13 UA 99109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 суспендувальні речовини, тощо. У композиціях, що підходять для «ведення через шкіру, фармацевтичний носій може необов'язково містити засіб для посилення проникнення та/або підходящу змочувальну речовину, необов'язково, у суміші з невеликими кількостями підходящих добавок, які не здійснюють істотного подразливого впливу на шкіру. Зазначені добавки можуть бути вибрані для полегшення нанесення активного інгредієнту на шкіру та/або для сприяння одержання бажаних композицій. Ці композиції для місцевого нанесення можна вводити різними способами, наприклад, у вигляді трансдермального пластиру, наклейки або мазі. Адитивні солі сполук формули (І), внаслідок їх підвищеної водорозчинності порівняно з формою відповідної основи, очевидно, є більш підходящими при одержанні водних композицій. Для простоти введення та однаковості дозування особливо переважно виготовляти фармацевтичні композиції за даним винаходом у вигляді стандартних лікарських форм для однократного прийому. Як використовується у даній заявці, термін "стандартна лікарська форма" відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як однократні дози, де кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання бажаного терапевтичного ефекту, у суміші з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких стандартних лікарських форм є таблетки (включаючи таблетки з надсічками або покриті оболонкою таблетки), капсули, пігулки, пакети з порошками, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, препарати, відміряні чайною ложкою, препарати, відміряні столовою ложкою, тощо, та їх об'єднані розділені дози. Для перорального введення фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути представлені у вигляді твердих дозованих форм, наприклад, у вигляді таблеток (як у формі для проковтування, так й у формі для жування), капсул або м'яких капсул, отриманих звичайними способами, з фармацевтично прийнятними наповнювачами та носіями, такими як зв'язуючі речовини (наприклад, попередньо желатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза, тощо), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, фосфат кальцію, тощо), змазуючі речовини (наприклад, етеарат магнію, тальк, діоксид кремнію, тощо), розпушуючі речовини (наприклад, картопляний крохмаль, натрій гліколят крохмаль, тощо), зволожуючі речовини (наприклад, лаурилсульфат натрію), тощо. Також такі таблетки можуть бути покриті оболонками способами, добре відомими в даній галузі техніки. Рідкі препарати для перорального введення можуть бути виготовлені у вигляді, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або їх можуть бути виготовлені у вигляді сухого продукту для змішування з водою та/або іншим підходящим рідким носієм перед застосуванням. Такі рідкі препарати можна одержати звичайними способами, необов'язково, з іншими фармацевтично прийнятними добавками, такими як суспендувальні речовини (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або гідрогенізовані харчові жири), емульгуючи речовини (наприклад, лецитин або аравійська камедь), неводні носії (наприклад, мигдальна олія, жирні ефіри або етиловий спирт), підсолоджувані, ароматизатори, речовини, що маскують смак, та консерванти (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота). Фармацевтично прийнятні підсолоджувачі, що використовуються у фармацевтичних композиціях за винаходом, містять, переважно, принаймні, один інтенсивний підсолоджувач, такий як аспартам, ацесульфам калію, цикломат натрію, алітам, дигідрохальконовий підсолоджувач, монелін, стевіозид, сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридеоксигалактосахароза) або, переважно, сахарин, сахарин натрію або кальцію, та, необов'язково, принаймні один об'ємний підсолоджувач, такий як сорбіт, маніт, фруктоза, сахароза, мальтоза, солод, глюкоза, гідрогенізований глюкозний сироп, ксиліт, карамель або мед. Звичайно інтенсивні підсолоджувачі застосовують у низьких концентраціях. Наприклад, у випадку сахарину натрію, зазначена концентрація може перебувати в межах від приблизно 0,04 % до 0,1 % (мас./об.) від кінцевої композиції. Об'ємний підсолоджувач можна ефективно використовувати в більш високих концентраціях від приблизно 10 % до приблизно 35 %, переважно, від приблизно 10 % до 15 % (мас/об.). Фармацевтично прийнятні ароматизатори, які можуть маскувати гіркий смак інгредієнтів у композиціях з низькими дозами, переважно, являють собою фруктові смакові речовини, наприклад, зі смаком та запахом вишні, малини, чорної смородини або полуниці. Дуже добрі результати може давати сполучення двох смакових речовин. У композиціях з високими дозами можуть бути необхідними більш сильні фармацевтично прийнятні ароматизатори, такі як Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy, тощо. Кожний ароматизатор може бути присутній в кінцевій композиції в концентрації в межах від приблизно 0,05 % до 1 % (мас./об.). Переважно, застосовують сполучення зазначених сильних смакових речовин. Переважно, використовують 14 UA 99109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 смакову речовину, що не має будь-якої зміни або втрати смаку та/або кольору в умовах композиції. Сполуки формули (І) можуть входити до складу препарату для парентерального введення шляхом ін'єкції, звичайно внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, наприклад, болюс-ін'єкції або тривалої внутрішньовенної інфузії. Композиції для ін'єкції можуть бути у вигляді стандартної лікарської форми, наприклад, у вигляді ампул або контейнерів для дробових доз, що включають доданий консервант. Вони можуть бути у вигляді таких форм, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях, та можуть містити агенти, що використовуються при виготовленні препаратів, такі як ізотонуючі, суспендувальні, стабілізуючі та/або диспергуючі речовини. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для змішування з підходящим носієм перед використанням, наприклад, для змішування зі стерильною непірогенною водою. Сполуки формули (І) можуть входити до складу препарату у вигляді композиції для ректального застосування, у вигляді супозиторіїв або клізм, що їх містять, наприклад, що містять звичайні основи для супозиторіїв, такі як масло какао та/або інші гліцериди. Сполуки формули (І) можна використовувати в сполученні з іншими фармацевтичними засобами, зокрема, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть додатково містити принаймні один додатковий засіб для зниження рівнів ліпідів, забезпечуючи в такий спосіб так названу комбіновану терапію для зниження рівня ліпідів. Зазначений додатковий засіб для зниження рівня ліпідів може являти собою, наприклад, відомий препарат, що звичайно застосовується для контролю гіперліпідемії, такий як. наприклад, полімер для зв'язування жовчних кислот, похідне фіброєвої кислоти або нікотинової кислоти, як уже було згадано вище в частині "рівень техніки". Підходящі додаткові засоби для зниження рівня ліпідів також включають інші інгібітори біосинтезу холестерину та інгібітори всмоктування холестерину, зокрема, інгібітори HMG-Co редуктази та інгібітори HMG-CoA-синтази, інгібітори гена експресії HMG-CoA-редуктази, інгібітори CETP, інгібітори ACAT, інгібітори скваленсинтетази, антагоністи CB-1, інгібітори всмоктування холестерину, такі як езетиміб, тощо. Будь-який інгібітор HMG-Co редуктази можна використовувати як другу сполуку в аспекті комбінованої терапії за даним винаходом. Як використовується в даній заявці, термін "інгібітор HMG-Co редуктази", якщо не зазначено інше, відноситься до сполуки, що інгібує біотрансформацію гідроксиметилглутарил-кофермента А у мевалонову кислоту, каталізуєму ферментом HMG-Co редуктази. Такими "інгібіторами HMG-Co редуктази" є, наприклад, ловастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин, ривастатин та аторвастатин. Будь-який інгібітор HMG-CoA-синтази можна використовувати як другу сполуку в аспекті комбінованої терапії за даним винаходом. Як використовується в даній заявці, термін "інгібітор HMG-CoA-синтази", якщо не зазначено інше, відноситься до сполуки, що інгібує біосинтез гідроксиметилглутарил-кофермента А з ацетилу-коферменту А та ацетоацетил-коферменту А, каталізуємий ферментом HMG-CoA-синтази. Будь-який інгібітор гена експресії HMG-CoA-редуктази можна використовувати як другу сполуку в аспекті комбінованої терапії за даним винаходом. Ці засоби можуть бути інгібіторами транскрипції HMG-CoA-редуктази, які блокують транскрипцію ДНК, або інгібіторами трансляції, які попереджають трансляцію мРНК, що кодує HMG-CoA-редуктази, у білок. Такі інгібітори можуть впливати на транскрипцію або трансляцію безпосередньо або можуть біотрансформуватися в сполуки, що мають вищевказані властивості, під дією одного або декількох ферментів у каскаді біосинтезу холестерину, або можуть приводити до нагромадження метаболіту, що має вищевказані активності. Будь-який інгібітор CETP можна використовувати як другу сполуку в аспекті комбінованої терапії за даним винаходом. Як використовується в даній заявці, термін "інгібітор CETP", якщо не зазначено інше, відноситься до сполуки, що інгібує транспортний білок холестеринового ефіру (CETP), опосередкованого транспортом річних холестеринових ефірів та тригліцеридів від ЛВГ до ЛНГ та ЛДНГ. Будь-який інгібітор ACAT можна використовувати як другу сполуку в аспекті комбінованої терапії за даним винаходом. Як використовується в даній заявці, термін "інгібітор ACAT", якщо не зазначено інше, відноситься до сполуки, що інгібує внутрішньоклітинну етерифікацію холестерину їжі, здійснювану під дією ферменту ацил Со:холестерин-ацилтрансферази. Будь-який інгібітор скваленсинтетази можна використовувати як другу сполуку в аспекті комбінованої терапії за даним винаходом. Як використовується в даній заявці, термін "інгібітор скваленсинтетази", якщо не зазначено інше, відноситься до сполуки, що інгібує конденсацію двох молекул фарнезилпірофосфату з утворенням сквалену, каталізуємого ферментом скваленсинтетази. 15 UA 99109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фахівець в галузі лікування гіперліпідемії легко зможе визначити терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) на основі результатів тестів, представлених нижче. Звичайно передбачається, що терапевтично ефективна доза буде перебувати в межах від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 50 мг/кг маси тіла, більш переважно, від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 5 мг/кг маси тіла пацієнта, що піддається лікуванню. Може бути зручним вводити терапевтично ефективну дозу у вигляді двох або більше піддоз із відповідними інтервалами протягом доби. Зазначені піддози можуть бути виготовлені у вигляді лікарських форм для однократного прийому, наприклад, кожна містить від приблизно 0.1 мг до приблизно 350 мг, більш переважно, від приблизно 1 до приблизно 200 мг, активного інгредієнта на одну лікарську форму для однократного прийому. Точне дозування та частота введення залежать від конкретної сполуки формули (І), що використовується, конкретного стану, що піддається лікуванню, важкості стану, що піддається лікуванню, віку, маси та загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від виду іншого медикаментозного лікування (включаючи вищевказані додаткові засоби для зниження рівня ліпідів), якому може піддаватися пацієнт, як це добре відомо фахівцеві в даній галузі техніки. Крім того, зазначена ефективна добова кількість може бути знижена або підвищена залежно від відповідної реакції пацієнта, що піддається лікуванню, та/або залежно від оцінки лікаря, що призначає сполуки за даним винаходом. Таким чином, межі ефективних добових кількостей, зазначених вище, є тільки рекомендаціями. Експериментальна частина У способах, описаних нижче, використовують наступні скорочення: "DCM" означає дихлорметан; "DMA" означає Ν,Ν-диметилацетамід, "ДМФ" означає Ν,Ν-диметилформамід; "ТФО" означає трифтороцтову кислоту, "ТГФ" означає тстрагідрофуран; "EtOH" означає етанол; "MeOH" означає метанол та "DIPE" означає діізопропіловий ефір. N-циклогексилкарбодіімід N-метил полістирольна HL смола (1,90 ммоль/г) являє собою смолу Novabiochem 01-64-021; карбонатно основна [полістирилметил]-триметил амоній бікарбонатна смола на полімерній основі (5,8 ммоль/г) являє собою смолу Novabiochem 01-64041; полістирол-карбодіімідна смола (1,90 ммоль/г) являє собою смолу Novabiochem 01-64-024; полістирол-N-метил морфолінова HL (3,80 ммоль/г) смола являє собою смолу Novabiochem 0164-0211; полістирол-бікарбонатна (5,8 ммоль/г) смола являє собою смолу Novabiochem-01-0640419. Смоли Novabiochem можуть бути отримані від фирми Calbiochem-Novabiochem AG, Weidenmattweg 4, СН-4448 Laufelfingen, Швейцарія. PS-карбодіімідна смола (полістирольна смола-зв'язана з N-циклогексилкарбодіімідом) та PS-ізоціанатна смола (1 % перехресносполучена полістирол-ко-дивінілбензольна смола з бензилізоціанатними функціональними групами) отримані від фірми Argonaut (Biotage), New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, Великобританія. TM Extrelut є продуктом фірми Merck Kga, Дармштадт, Німеччина, та являє собою коротку колонку, що містить діатомову землю. Chiralcel OD, OJ та AD являють собою матеріали колонки з хіральною нерухомою фазою від фірми Daicel Chemical Industries. Ltd., Японія. Колонка Prochrom® Dynamic Axial Compression отримана від фірми Novasep S.A.S., Boulevard de Ia Moselle, B.P. 50 F- 54340 Pompey, Франція. Абсолютну стереохімічну конфігурацію деяких сполук визначали, використовуючи коливально-обертальний дихроизм (vibrational circular dichroism (VCD)). Опис використання VCD при визначенні абсолютної конфігурації може бути знайдений в роботі Dyatkin А.В. et. al, Chirality, 14:215-219(2002). А. Синтез проміжних сполук Приклад А.1 Метиловий ефір 2-гідрокси-2-феніл-пропіонової кислоти (0,1 моль) додавали до розчину сірчаної кислоти (300 мл) у воді (250 мл), та реакційну суміш перемішували при температурі 100 °С протягом 20 годин. Осад відокремлювали фільтруванням і розчиняли в DCM (600 мл) та промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили, фільтрували, та розчинник випарювали до об'єму 100 мл. Осад відокремлювали фільтруванням та сушили, одержуючи 9 г проміжної сполуки (1). Приклад А.2 16 UA 99109 C2 5 10 15 20 25 30 Суміш проміжної сполуки (1) (1,327 моль) у сухому етанолі (2360 мл) перемішували та додавали концентровану сірчану кислоту (4 мл). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 22 годин в атмосфері азоту, та потім реакційну суміш залишали охолоджуватися протягом ночі до кімнатної температури. Одержаний осад відокремлювали фільтруванням, промивали сухим етанолом та сушили, одержуючи 120 г проміжної сполуки (2 ) (т.пл. 186- 187 °С). Етанольні шари об'єднували та випарювали, та отриманий залишок розчиняли в DCM (1450 мл), промивали водним розчином NaHCO3 (двічі по 500 мл), сушили та розчинник випарювали. Залишок перемішували в DIPE (680 мл) при температурі 50-55 °C, та залишок DCM відганяли, а концентрат витримували протягом більше 2 годин при кімнатній температурі. Тверді продукти, що випали в осад, видаляли фільтруванням, промивали за допомогою DIPE (120 мл) та пентану, та потім сушили при температурі 40 °C, одержуючи ще додатково 103,2 г проміжної сполуки (2 ) (т.пл. 187-188 °C). Зазначені вище шари DIPE/пентан випарювали, та залишок розчиняли в сухому ацетонітрилі (200 мл), потім розчинник знову випарювали, одержуючи 166,3 г проміжної сполуки (3) (т.пл. 75 °С). Приклад А.3 Проміжну сполуку (2) (0,03 моль) перемішували в хлороформі (50 мл). Додавали тіонілхлорид (0,06 моль), та реакційну суміш перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин до припинення виділення газу. Реакційну суміш концентрували шляхом випарювання розчинника. Додавали хлороформ (200 мл), та розчинник знову випарювали, одержуючи залишок, який повільно додавали в сухий етанол (100 мл), охолоджений на водно-крижаній бані до температури ± 5 °С. Водно-крижану баню відставляли, та реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, одержуючи проміжну сполуку (4) (т.пл. 78-80 °С). Проміжну сполуку (5) одержували аналогічним чином, але виходячи із проміжної сполуки (3). Приклад А.4 17 UA 99109 C2 5 10 Суміш проміжної сполуки (4) (0,0567 моль) та п-толуолсульфонової кислоти (1 г) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником у суміші мурашиної кислоти (500 мл) та концентрованої HCl (125 мл) протягом 3 годин. Реакційну суміш концентрували шляхом випарювання розчинника, залишок розчиняли в DCM, промивали водним розчином NaHCO3 та сушили. Розчинник випарювали, та залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гексан 1/9), одержуючи проміжну сполуку (6) (т.пл. 115-118 °C). Проміжну сполуку (7) (т.пл. 133-135 °С) одержували аналогічним чином, але виходячи із проміжної сполуки (5). Приклад А.5 15 20 25 Проміжну сполуку (1) (0,1 моль) розчиняли в етанолі (500 мл), додавали H2SO4 (5 мл), та реакційну суміш перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі, потім охолоджували, та етанол випарювали. Залишок розчиняли в DCM, промивали водою (2(200 мл) та насиченим сольовим розчином (100 мл). Органічний шар сушили, розчинник концентрували та залишок розтирали в DIPE, фільтрували та сушили, одержуючи 18 г проміжної сполуки (8). До розчину проміжної сполуки (8) (0,03409 моль) у трихлорметані (200 мл) додавали тіонілхлорид (0,255 моль). Суміш перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли в DCM (125 мл) у потоці азоту. Суміш охолоджували до температури -10 °C. Додавали по краплях розчин бензоламіну (0,230 моль) в DCM (75 мл) при температурі -10 °С у потоці азоту. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад відокремлювали фільтруванням, промивали 1 M HCl (до рН