Інгібітори пролілгідроксилаз

Реферат: Винахід стосується визначених піримідинтріонових N-заміщених похідних гліцину формули (І), які є антагоністами HIF пролілгідроксилаз і які корисні при лікуванні захворювань, шляхом інгібування даного ферменту, одним з прикладів яких є анемія. UA 100225 C2 (12) UA 100225 C2 OH Y R3 R4 N X R2 N H N R1 O O (I) UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід відноситься до визначених гетероароматичних N-заміщених похідних гліцину, які є інгібіторами HIF пролілгідроксилаз і, таким чином, знаходять застосування для лікування захворювань, надаючи доброчинну дію шляхом інгібування даного ферменту, одним з прикладів яких є анемія. Анемія виникає, коли спостерігається зниження числа еритроцитів у крові або при аномалії їхнього розвитку, що призводить до зниження вмісту кисню в крові. Анемія часто виникає у хворих раком, особливо у таких, що отримують хіміотерапію. Анемія часто спостерігається в осіб літнього віку, пацієнтів із захворюванням нирок і при цілому ряді станів, асоційованих із хронічним захворюванням. Часто причиною анемії є зниження продукції еритропоетину (Epo), результатом чого є запобігання еритропоезу (дозрівання еритроцитів). Продукція Epo може бути посилена шляхом інгібування пролілгідроксилаз, які регулюють індукований гіпоксією фактор (HIF). Одна стратегія посилення продукції еритропоетину (Epo) полягає в стабілізації і, таким чином, у посиленні транскрипційної активності фактора HIF. Субодиниці HIF-α (HIF-1α, HIF-2α і HIF-3α) легко руйнуються протеосомами в умовах нормального вмісту кисню шляхом гідроксилювання пролінових залишків пролілгідроксилазами (EGLN1, 2, 3). Гідроксилювання пролінових залишків робить можливою взаємодію з білком Гіппеля-Ліндау (VHL), компонентом E3 убіквітинлігази. Це призводить до убіквітинації HIFα і його наступного руйнування. В умовах гіпоксії інгібуюча активність пролілгідроксилаз пригнічена, тому субодиниці HIFα стабілізовані, і транскрибуються гени, що відповідають на HIF, включаючи ген Epo. Таким чином, інгібування пролілгідроксилаз призводить до підвищення вмісту HIFα і, таким чином, посиленню продукції Epo. Сполуки за даним винаходом забезпечують засоби інгібування вказаних гідроксилаз, підсилюючи продукцію Epo і забезпечуючи, тим самим, лікування анемії. Шляхом введення таких сполук також може досягатися сприятливий ефект при ішемії, інфаркті міокарда, інсульті та для цитопротекції. У першому аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули (I): де: 1 4 5 6 R і R , кожен незалежно, вибирають з групи, що складається з водню, -NR R , C1-C10алкілу, C2-C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3-C8циклоалкілу, C3-C8циклоалкіл-C1-C10алкілу, C5C8циклоалкенілу, C5-C8циклоалкеніл-C1-C10алкілу, C3-C8гетероциклоалкілу, C3C8гетероциклоалкіл-C1-C10алкілу, арилу, арил-C1-C10алкілу, гетероарилу і гетероарил-C1C10алкілу; 2 7 8 9 R являє собою -NR R або -OR ; 3 R являє собою H або C1-C4алкіл; 5 6 де R і R , кожен незалежно, вибирають з групи, що складається з водню, C 1-C10алкілу, C3C8циклоалкілу, C3-C8циклоалкіл-C1-C10алкілу, C3-C8гетероциклоалкілу, C3-C8гетероциклоалкілC1-C10алкілу, арилу, арил-C1-C10алкілу, гетероарилу, гетероарил-C1-C10алкілу, -C(O)C1-C4алкілу, -C(O)C3-C6циклоалкілу, -C(O)C3-C6гетероциклоалкілу, -C(O)арилу, -C(O)гетероарилу і -S(O)2C15 6 5 6 C4алкілу, або, якщо R і R поєднані одним і тим самим атомом азоту, то R і R , узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6- або 7-членне насичене кільце, яке необов'язково містить один інший гетероатом, вибраний з кисню, азоту і сірки, 7 8 R і R , кожен незалежно, вибирають з групи, що складається з водню, C 1-C10алкілу, C2C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3-C8циклоалкілу, C3-C8гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, і 9 R являє собою H або катіон, або C1-C10алкіл, що є незаміщеним або заміщений одним або декількома замісниками, відповідно 1-6 замісниками, відповідно 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з C3-C6циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу; X являє собою O або S; і Y являє собою O або S; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 де будь-який атом вуглецю або гетероатом в R , R , R , R , R , R , R , R , R є незаміщеним або заміщений, де це можливо, одним або декількома замісниками, відповідно 1-6 замісниками, відповідно 1-3 замісниками, незалежно вибраними з C1-C6алкілу, C1-C6галогеналкілу, галогену, 10 5 6 10 10 10 10 10 5 6 OR , -NR R , оксо, ціано, нітро, -C(O)R , -C(O)OR , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -NR R , 5 6 5 10 5 10 5 6 5 5 6 5 6 CONR R , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)OR , -OC(O)NR R , -N(R )C(O)NR R , -SO2NR R , 1 UA 100225 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 N(R )SO2R , C2-C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3-C6циклоалкілу, C3-C6гетероциклоалкілу, арилу, 5 6 C1-C6алкіларилу, гетероарилу і C1-C6алкілгетероарилу, де R і R є такими, як визначено вище, і 10 R вибирають з водню, C1-C10алкілу, C2-C10алкенілу, C2-C10алкінілу, -C(O)C1-C4алкілу, C(O)арилу, -C(O)гетероарилу, -C(O)C3-C6циклоалкілу, -C(O)C3-C6гетероциклоалкілу, -S(O)2C1C4алкілу, C3-C8циклоалкілу, C3-C8гетероциклоалкілу, C6-C14арилу, арил-C1-C10алкілу, гетероарилу і гетероарил-C1-C10алкілу; і/або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. В другому аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і/або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для застосування в терапії ссавця, включаючи терапію людини, наприклад, для лікування анемії. Прикладом такого терапевтичного підходу є спосіб лікування анемії, що здійснюється шляхом посилення продукції еритропоетину (Epo), інгібування HIF пролілгідроксилази, що включає введення сполуки формули (I) і/або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту, який цього потребує, у чистому вигляді або в суміші з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або ексципієнтами, у кількості, достатній для посилення продукції Epo. У третьому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (I) і/або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів. У четвертому аспекті даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (I) і/або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату при одержанні лікарського засобу для застосування при лікуванні порушення, опосередкованого інгібуванням HIF пролілгідроксилаз, такого як анемія, яке можна лікувати шляхом інгібування HIF пролілгідроксилаз. У п'ятому аспекті даний винахід відноситься до способів спільного введення сполук формули (I) за даним винаходом з іншими додатковими інгредієнтами. Щоб уникнути сумнівів, якщо інше не зазначене особливо, то термін «заміщений» означає заміщення однією або декількома визначеними групами. У випадку, коли групи можуть бути вибрані з цілого ряду альтернативних груп, вибрані групи можуть бути однаковими або різними. Термін «незалежно» означає, що якщо з цілого ряду можливих замісників вибирають більше одного замісника, то ці замісники можуть бути однаковими або різними. Термін «ефективна кількість» означає таку кількість лікарського засобу або фармацевтичного засобу, що індукує біологічну або медичну відповідь з боку тканини, системи, тварини або людини, шукану, наприклад, дослідником або лікарем. Крім того, термін «терапевтично ефективна кількість» означає будь-яку кількість, що при порівнянні з відповідним пацієнтом, який не одержував такої кількості, приводить до поліпшення лікування, вилікування, профілактики або зменшення інтенсивності захворювання, порушення або побічного ефекту, або до зниження швидкості прогресування захворювання або порушення. Термін також включає у свій обсяг кількості, ефективні для посилення нормальної фізіологічної функції. Використовуваний у даному описі термін «алкіл» відноситься до прямого або розгалуженого вуглеводневого радикалу, що містить вказане число атомів вуглецю, наприклад, використовувані в даному описі терміни «C1-C4алкіл» і «C1-C10алкіл» відносяться до алкільної групи, що містить щонайменше 1 і до 4 або 10 атомів вуглецю, відповідно. Приклади таких розгалужених або прямих алкільних груп, використовуваних у даному винаході, включають, але, не обмежуючись ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і н-децил, і розгалужені аналоги останніх 5 нормальних алканів. Якщо використовується термін «алкеніл» (або «алкенілен»), то він відноситься до прямих або розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що містять вказане число атомів вуглецю і щонайменше 1 і до 5 подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади включають етеніл (або етенілен) або пропеніл (або пропенілен). Якщо використовується термін «алкініл» (або «алкінілен»), то він відноситься до прямих або розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що містять зазначене число атомів вуглецю і щонайменше 1 і до 5 потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади включають етиніл (або етинілен) і пропініл (або пропінілен). Термін «галогеналкіл» відноситься до алкільної групи, яка заміщена одним або декількома галогеновими замісниками, відповідно 1-6 замісниками. Галогеналкіл включає трифторметил. Якщо використовується термін «циклоалкіл», то він відноситься до неароматичного, насиченого, циклічного вуглеводневого кільця, що містить вказане число атомів вуглецю. Так, наприклад, термін «C3-C8циклоалкіл» відноситься до неароматичного, циклічного вуглеводневого кільця, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю. Типові «C 3-C8циклоалкільні» групи, використовувані в даному винаході, включають, але, не обмежуючись ними, циклопропіл, 2 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Термін «C5-C8циклоалкеніл» відноситься до неароматичного моноциклічного карбоксициклічного кільця, що містить вказане число атомів вуглецю і до 3 подвійних вуглецьвуглецевих зв'язків. Як приклад, «циклоалкеніл» включає циклопентеніл і циклогексеніл. Якщо використовується термін «C3-C8гетероциклоалкіл», то він означає неароматичне гетероциклічне кільце, що містить вказане число кільцевих атомів, насичене або з одним або декількома ступенями ненасиченості, і містить один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з O, S і N. Таке кільце може бути необов'язково конденсоване з одним або декількома іншими «гетероциклічними» кільцями або циклоалкільними кільцями. Приклади «гетероциклічних» фрагментів включають, але, не обмежуючись ними, азиридин, тіїран, оксиран, азетидин, оксетан, тіетан, тетрагідрофуран, піран, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, піперидин, піперазин, 2,4-піперазиндіон, піролідин, імідазолідин, піразолідин, морфолін, тіоморфолін, тетрагідротіопіран, тетрагідротіофен тощо. Термін «арил» відноситься до необов'язково заміщених моноциклічних і полікарбоциклічних неконденсованих або конденсованих груп, що містять 6-14 атомів вуглецю і містять щонайменше одне ароматичне кільце, яке підпорядковується правилу Хюккеля. Прикладами арильних груп є феніл, біфеніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл тощо. Термін «гетероарил» означає необов'язково заміщене ароматичне моноциклічне кільце або полікарбоциклічну конденсовану кільцеву систему, де щонайменше одне кільце підпорядковується правилу Хюккеля, містить вказане число кільцевих атомів, і вказане кільце містить щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний з N, O і S. Приклади «гетероарильних» груп включають фураніл, тіофеніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксопіридил, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, хінолінил, ізохінолінил, бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл та індазоліл. Термін «необов'язково» означає, що послідовно описана(і) подія(ї) може(можуть) відбуватися або не відбуватися і включає як подію(ї), яка(і) відбувається(ються), так і подію(ї), яка(і) не відбувається(ються). Термін «сольват» відноситься до комплексу різного стехіометричного складу, утвореного розчиненою речовиною і розчинником. Такі розчинники для мети даного винаходу можуть не впливати на біологічну активність розчиненої речовини. Приклади підходящих розчинників включають, але, не обмежуючись ними, воду, метанол, етанол і оцтову кислоту. Переважно використовуваним розчинником є фармацевтично прийнятний розчинник. Приклади підходящих фармацевтично прийнятних розчинників включають, але, не обмежуючись ними, воду, етанол і оцтову кислоту. Найбільш переважно використовуваним розчинником є вода. У даному описі термін «фармацевтично прийнятні солі» відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність досліджуваної сполуки і виявляють мінімальні небажані токсичні ефекти. Такі фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані in situ в процесі кінцевого виділення й очищення сполуки або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки у формі вільної кислоти або вільної основи з підходящою основою або кислотою, відповідно. Під використовуваними в даному описі терміном «спільне введення» і його похідними розуміють або одночасне введення, або будь-який спосіб роздільного послідовного введення інгібуючої пролілгідроксилази сполуки, описаної в даному описі, і додаткового активного інгредієнта або інгредієнтів, відомих як корисні для лікування захворювань кровотворної системи, зокрема, анемій, включаючи EPO або його похідні. Використовуваний у даному описі термін «додатковий активний інгредієнт або інгредієнти» включає будь-яку відому сполуку або терапевтичний засіб, який володіє корисними властивостями при введенні пацієнту, який потребує лікування захворювань кровотворної системи, зокрема, анемій, або будь-яку сполуку, відому як корисну при застосуванні в комбінації з інгібуючою пролілгідроксилазу сполукою. Якщо введення не є одночасним, то сполуки переважно вводять у межах короткого тимчасового інтервалу. Крім того, необов'язково вводити сполуки в одній і тій же дозованій формі, наприклад, одна сполука може бути введена місцево, аінша сполука може бути введена перорально. У визначених прикладах здійснення сполуки формули (I) можуть містити кислотну функціональну групу, однієї якої досить для утворення солей. Характерні представники солей включають фармацевтично прийнятні солі металів, такі як солі натрію, калію, літію, кальцію, магнію, алюмінію і цинку; карбонати і бікарбонати фармацевтично прийнятного катіона металу, такого як натрій, калій, літій, кальцій, магній, алюміній і цинк; фармацевтично прийнятні органічні первинні, вторинні і третинні аміни, включаючи аліфатичні аміни, ароматичні аміни, аліфатичні діаміни і гідроксиалкіламіни, такі як метиламін, етиламін, 2-гідроксіетиламін, діетиламін, 3 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 триетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін і циклогексиламін. У визначених прикладах варіантів здійснення сполуки формули I можуть містити основну функціональну групу, і тому здатні утворювати фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі при обробці підходящою кислотою. Підходящі кислоти включають фармацевтично прийнятні неорганічні кислоти і фармацевтично прийнятні органічні кислоти. Характерні представники кислотно-адитивних солей включають гідрохлорид, гідробромід, нітрат, метилнітрат, сульфат, бісульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гідроксіацетат, фенілацетат, пропіонат, бутират, ізобутират, валерат, малеат, гідроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, саліцилат, парааміносаліцилат, гліколят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, ортоацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, форміат, стеарат, аскорбат, пальмітат, олеат, піруват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, естолат, метансульфонат (мезилат), етансульфонат (езилат), 2-гідроксіетансульфонат, бензолсульфонат (безилат), параамінобензолсульфонат, паратолуолсульфонат (тозилат) і нафталін-2-сульфонат. Сполуки формули (I), які становлять особливий інтерес, включають сполуки, де: X являє собою O; Y являє собою O; 1 4 R і R , кожен незалежно, вибирають з групи, що складається з водню, C1-C10алкілу, C2C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3-C8циклоалкілу, C3-C8циклоалкіл-C1-C10алкілу, C5C8циклоалкенілу, C5-C8циклоалкеніл-C1-C10алкілу, C3-C8гетероциклоалкілу, C3C8гетероциклоалкіл-C1-C10алкілу, арилу, арил-C1-C10алкілу, гетероарилу і гетероарил-C1C10алкілу; 2 7 8 9 R являє собою -NR R або -OR ; 3 R являє собою H або C1-C4алкіл; 7 8 де R і R , кожен незалежно, вибирають з групи, що складається з водню, C 1-C10алкілу, C2C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3-C8циклоалкілу, C3-C8гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, і 9 R являє собою H або катіон, або C1-C10алкіл, що є незаміщеним або заміщений одним або декількома замісниками, відповідно 1-6 замісниками, відповідно 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з C3-C6циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу; 1 2 3 4 7 8 9 де будь-який атом вуглецю або гетероатом у R , R , R , R , R , R , R є незаміщеним або заміщений, де це можливо, одним або декількома замісниками, відповідно 1-6 замісниками, відповідно 1-3 замісниками, незалежно вибраними з C1-C6алкілу, C1-C6галогеналкілу, галогену, 10 5 6 10 10 10 10 10 5 6 OR , -NR R , оксо, ціано, нітро, -C(O)R , -C(O)OR , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -NR R , 5 6 5 10 5 10 5 6 5 5 6 5 6 CONR R , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)OR , -OC(O)NR R , -N(R )C(O)NR R , -SO2NR R , 5 10 N(R )SO2R , C2-C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3-C6циклоалкілу, C3-C6гетероциклоалкілу, арилу, 5 6 C1-C6алкіларилу, гетероарилу і C1-C6алкілгетероарилу, де R і R є такими, як визначено вище, і 10 R вибирають з водню, C1-C10алкілу, C2-C10алкенілу, C2-C10алкінілу, -C(O)C1-C4алкілу, C(O)арилу, -C(O)гетероарилу, -C(O)C3-C6циклоалкілу, -C(O)C3-C6гетероциклоалкілу, -S(O)2C1C4алкілу, C3-C8циклоалкілу, C3-C8гетероциклоалкілу, C6-C14арилу, арил-C1-C10алкілу, гетероарилу і гетероарил-C1-C10алкілу; і/або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват. Сполуками формули (I), які додатково представляють інтерес, є сполуки, де: X являє собою O; Y являє собою O; 1 4 R і R , кожен незалежно, вибирають з групи, що складається з водню, C 1-C10алкілу, C2C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3-C8циклоалкілу, C3-C8циклоалкіл-C1-C10алкілу, C5C8циклоалкенілу, C5-C8циклоалкеніл-C1-C10алкілу C3-C8гетероциклоалкілу, C3C8гетероциклоалкіл-C1-C10алкілу, арилу, арил-C1-C10алкілу, гетероарилу і гетероарил-C1C10алкілу; 2 9 R являє собою -OR ; 3 R являє собою H або C1-C4алкіл; 9 R являє собою H або катіон, або C1-C10алкіл, що є незаміщеним або заміщений одним або декількома замісниками, відповідно 1-6 замісниками, відповідно 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з C3-C6циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу; 1 2 3 4 9 де будь-який атом вуглецю або гетероатом у R , R , R , R , R є незаміщеним або заміщений, де це можливо, одним або декількома замісниками, відповідно 1-6 замісниками, відповідно 1-3 замісниками, незалежно вибраними з C1-C6алкілу, C1-C6галогеналкілу, галогену, 10 5 6 10 10 10 10 10 5 6 OR , -NR R , оксо, ціано, нітро, -C(O)R , -C(O)OR , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -NR R , 5 6 5 10 5) 10 5 6 5 5 6 5 6 CONR R , -N(R )C(O)R , -N(R C(O)OR , -OC(O)NR R , -N(R )C(O)NR R , -SO2NR R , 5 10 N(R )SO2R , C2-C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3-C6циклоалкілу, C3-C6гетероциклоалкілу, арилу, 4 UA 100225 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 C1-C6алкіларилу, гетероарилу і C1-C6алкілгетероарилу, де R і R є такими, як визначено вище, і 10 R вибирають з водню, C1-C10алкілу, C2-C10алкенілу, C2-C10алкінілу, -C(O)C1-C4алкілу, C(O)арилу, -C(O)гетероарилу, -C(O)C3-C6циклоалкілу, -C(O)C3-C6гетероциклоалкілу, -S(O)2C1C4алкілу, C3-C8циклоалкілу, C3-C8гетероциклоалкілу, C6-C14арилу, арил-C1-C10алкілу, гетероарилу і гетероарил-C1-C10алкілу; і/або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват. Додатково такими, що представляють інтерес, є сполуки формули (I), де: X являє собою O; Y являє собою O; 1 4 R і R , кожен незалежно, вибирають з групи, що складається з водню, C 1-C10алкілу, C2C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3-C8циклоалкілу, C3-C8циклоалкіл-C1-C10алкілу, C5C8циклоалкенілу, C5-C8циклоалкеніл-C1-C10алкілу, C3-C8гетероциклоалкілу, C3C8гетероциклоалкіл-C1-C10алкілу, арилу, арил-C1-C10алкілу, гетероарилу і гетероарил-C1C10алкілу; 2 9 R являє собою -OR ; 3 R являє собою H; 9 R являє собою H або катіон; 1 2 3 4 де будь-який атом вуглецю або гетероатом у R , R , R , R є незаміщеним або заміщений, де це можливо, одним або декількома замісниками, відповідно 1-6 замісниками, відповідно 1-3 10 5 6 замісниками, незалежно вибраними з C1-C6алкілу, C1-C6галогеналкілу, галогену, -OR , -NR R , 10 10 10 10 10 5 6 5 6 оксо, ціано, нітро, -C(O)R , -C(O)OR , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -NR R , -CONR R , 5 10 5 10 5 6 5 5 6 5 6 5 10 N(R )C(O)R , -N(R )C(O)OR , -OC(O)NR R , -N(R )C(O)NR R , -SO2NR R , -N(R )SO2R , C2C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3-C6циклоалкілу, C3-C6гетероциклоалкілу, арилу, C1-C6алкіларилу, 5 6 10 гетероарилу і C1-C6алкілгетероарилу, де R і R є такими, як визначено вище, і R вибирають з водню, C1-C10алкілу, C2-C10алкенілу, C2-C10алкінілу, -C(O)C1-C4алкілу, -C(O)арилу, C(O)гетероарилу, -C(O)C3-C6циклоалкілу, -C(O)C3-C6гетероциклоалкілу, -S(O)2C1-C4алкілу, C3C8циклоалкілу, C3-C8гетероциклоалкілу, C6-C14арилу, арил-C1-C10алкілу, гетероарилу і гетероарил-C1-C10алкілу; і/або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват. Конкретними сполуками, які представлені як приклад у даному описі і які корисні для застосування в даному винаході, є: N-{[1-(4-хлорфеніл)-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[1-{[2,4-біс(метилокси)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[1-(4-хлорфеніл)-6-гідрокси-4-оксо-3-(фенілметил)-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-[3-(трифторметил)феніл]-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-1-феніл-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(1-(1,1-диметилетил)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-(2-піридиніл)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[6-гідрокси-1-(2-нітрофеніл)-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[1-[(3-ціанофеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-{[4-(трифторметил)феніл]метил}-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[6-гідрокси-1-{[3-(метилокси)феніл]метил}-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[1-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; 5 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-{[6-гідрокси-1-метил-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[1-циклогексил-3-(2-цикопропілетил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(1,3-дициклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[1-гексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[1-етил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-пропіл-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[1-бутил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(1-циклогексил-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[6-гідрокси-1,3-біс(1-метилетил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[3-[(2-бромфеніл)метил]-1-(1,1-диметилетил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(1-(2,6-дихлорфеніл)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-[(1-(2,4-дихлорфеніл)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-[(1-(2-бромфеніл)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-[(1-(2-біфеніліл)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-(2-тієніл)-1,2,3,4-тетрагідро5-піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({1-циклогексил-6-гідрокси-3-[3-(4-морфолініл)пропіл]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-(3-піридиніл)-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({1-циклогексил-3-[(2-фторфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({3-[(2-хлорфеніл)метил]-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагідро-2нафталеніл)метил]-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({1-циклогексил-3-[(2,4-диметилфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-[(2,4,6-трифторфеніл)метил]-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-[(1-циклогексил-6-гідрокси-3-{[4-(1-метилетил)феніл]метил}-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-({1-циклогексил-3-[(2-етилфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({1-циклогексил-3-[(4-етилфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-[(2,4,6-триметилфеніл)метил]-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[1-циклогексил-3-(2-циклогексилетил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5 6 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(3-{[3,5-біс(метилокси)феніл]метил}-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[1-циклогексил-6-гідрокси-3-(2-нафталенілметил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({1-циклогексил-6-гідрокси-3-[(4-метилфеніл)метил]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[3-(4-біфенілілметил)-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(3-{[4-(1,3-бензоксазол-2-іл)феніл]метил}-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-({3-[2-(4-біфеніліл)-2-оксоетил]-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-[(1,3-біс{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[1-циклогексил-6-гідрокси-3-(4-метилциклогексил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({1-циклогексил-3-[4-(1,1-диметилетил)циклогексил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-[(1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-({1-циклогексил-3-[4-(1,1-диметилетил)феніл]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[1-циклогексил-3-(циклогексилметил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(3-циклогептил-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин; 3,7 N-[(3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-іл-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-({1-[(1R,2S,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2-іл]-3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл)гліцин; N-{[1-циклогексил-6-гідрокси-3-(3-метилциклогексил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(3-циклогексил-1-циклопропіл-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-[(1-циклобутил-3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-[(3-циклогексил-1-циклопентил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[6-гідрокси-1,3-біс(3-метилбутил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(6-гідрокси-1,3-біс{[2-(метилокси)феніл]метил}-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-({1,3-біс[(2-хлорфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-[(1,3-дигексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[1-циклогексил-6-гідрокси-3-(2-метилциклогексил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[1-циклогексил-6-гідрокси-3-(2-нафталеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(1-циклогексил-3-гексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-[(1,3-дициклогептил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-[(1,3-дициклопентил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[1-циклогексил-3-(2,3-диметилциклогексил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; 4-[5-{[(карбоксиметил)аміно]карбоніл}-3-циклогексил-4-гідрокси-2,6-діоксо-3,6-дигідро-1(2H)піримідиніл]циклогексанкарбонова кислота; N-{[1-циклогексил-3-(4-етилциклогексил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; 7 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цис-4-[3-циклогексил-5-({[2-(етилокси)-2-оксоетил]аміно}карбоніл)-4-гідрокси-2,6-діоксо-3,6дигідро-1(2H)-піримідиніл]циклогексанкарбонова кислота; N-{[1-циклогексил-6-гідрокси-3-(1-метилциклогексил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; 3-[5-{[(карбоксиметил)аміно]карбоніл}-3-циклогексил-4-гідрокси-2,6-діоксо-3,6-дигідро-1(2Н)піримідиніл]циклогексанкарбонова кислота; N-{[1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(2-оксо-2-фенілетил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(1-циклогексил-6-гідрокси-3-{2-[4-(метилокси)феніл]-2-оксоетил}-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-({1-циклогексил-6-гідрокси-3-[2-(4-метилфеніл)-2-оксоетил]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[1-циклогексил-3-(3,3-диметил-2-оксобутил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({1-циклогексил-3-[2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({3-[2-(4-ціанофеніл)-2-оксоетил]-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({3-[2-(1-бензофуран-2-іл)-2-оксоетил]-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[3-циклогексил-6-гідрокси-1-(1-нафталеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[3-циклогексил-1-(4,4-диметилциклогексил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({1-циклогексил-3-[(2,3-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; етил-N-[(1,3-дициклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбонотіоїл]гліцинат; N-[(1,3-дициклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбонотіоїл]гліцин; 6-[5-{[(карбоксиметил)аміно]карбоніл}-3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3,4-дигідро-1(2H)піримідиніл]гексанова кислота; 6-[5-{[(карбоксиметил)аміно]карбонотіоїл}-3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3,4-дигідро1(2H)-піримідиніл]гексанова кислота; N-({1-циклогексил-3-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-[(1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-({3-циклогексил-6-гідрокси-1-[транс-4-(метилокси)циклогексил]-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({1-[1,1'-бі(циклогексил)-4-іл]-3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-1,3-біс(1-пропілбутил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({3-(2-циклопропілетил)-6-гідрокси-1-[3-(метилокси)феніл]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-(4-фенілциклогексил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({1-циклогексил-3-[(3,4-дифторфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({3-(2-циклопропілетил)-6-гідрокси-1-[4-(метилокси)феніл]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[3-(2-циклопропілетил)-6-гідрокси-1-(3-нітрофеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({3-(2-циклопропілетил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-[4-(2-тієніл)феніл]-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[1,3-біс(1-етилпропіл)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-[(1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-{[4-(трифторметил)феніл]метил}-1,2,3,4-тетрагідро5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; 8 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N-[(1,3-дибутил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-{[1,3-біс(2-цикопропілетил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[6-гідрокси-1,3-біс(2-метилпропіл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({3-(2-циклопропілетил)-6-гідрокси-1-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)феніл]-2,4-діоксо1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({3-(2-циклопропілетил)-6-гідрокси-1-[4-(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)феніл]-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-(4-піперидиніл)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-({3-(2-циклопропілетил)-1-[4-(2-фураніл)феніл]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[1,3-біс(1,1-диметилпропіл)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-(3-піперидиніл)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-(1-{[(фенілметил)окси]карбоніл}-3-піперидиніл)1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-{[1-(1-ацетил-3-піперидиніл)-3-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин; N-[(1-циклогексил-3-{[4-фтор-2-(трифторметил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-({3-[(2-бромфеніл)метил]-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-({1-циклогексил-3-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-[(3-{[2-бром-5-(метилокси)феніл]метил}-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-[(3-{[2,4-біс(трифторметил)феніл]метил}-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-({3-[(2-бром-5-фторфеніл)метил]-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-[(3-{[2-бром-4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-1-циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин; N-({1-циклогексил-6-гідрокси-3-[(2-метилфеніл)метил]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин; N-{[1-циклогексил-3-(1,1-диметилпропіл)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин і N-{[1,3-біс(2,6-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин. Способи одержання сполуки формули (I) також входять в обсяг даного винаходу. Як ілюстрація представлений спосіб одержання сполуки формули (I) 1 1 50 2 3 4 де X, Y, R , R , R і R є такими, як визначено вище для формули (I), причому спосіб включає обробку сполуки формули A: 4 де R і R є такими, як визначений для зазначених груп у формулі (I), з гліцином і підходящою основою, такою як 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, у підходящому розчиннику, такому як етанол, або в звичайних температурних умовах, або при мікрохвильовому 9 UA 100225 C2 2 опроміненні, з одержанням сполуки формули (I), де Y представляє собою O, R являє собою 3 OH, і R являє собою H; 1 2 3 4 або спосіб одержання сполуки формули (I), де X, Y, R , R , R і R є такими, як визначено вище для формули (I), причому спосіб включає обробку сполуки формули B: 5 10 1 1 15 2 3 4 де X, Y, R , R , R і R є такими, як визначено вище для формули (I), лугом, таким як гідроксид натрію, у підходящому розчиннику, такому як водний розчин етанолу, при підходящій 2 температурі, такій як кімнатна температура, з одержанням сполуки формули (I), де R являє собою -OH; 1 2 3 або спосіб одержання сполуки формули (I), де X, Y, R , R , R є такими, як визначено вище 4 для зазначених груп у формулі (I), і R являє собою піперидиніл, причому спосіб включає обробку сполуки формули C: 3 де X, Y, R і R є такими, як визначено вище для зазначених груп у формулі (I), алкілуючим агентом, таким як оцтовий ангідрид, у підходящому розчиннику, такому як оцтова кислота, при 2 підходящій температурі, такій як 130°C, з одержанням сполуки формули (I), де R являє собою 4 OH, і R являє собою ацилпіперидиніл. Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки формули (I) можуть існувати в одній або декількох таутомерних формах, таких як: 20 25 30 Передбачається, що всі таутомерні форми описаних у даному описі сполук, включаючи їх суміші, входять в обсяг даного винаходу. Назви сполукам, представленим у даному описі як приклади, як правило, привласнюються на підставі структури таутомера формули (IA). Варто розуміти, що будь-яке посилання на названу сполуку за даним винаходом покликане охоплювати всі таутомери названих сполук і будь-які суміші таутомерів названих сполук. Сполуки формули (I) можуть бути отримані в кристалічній або в некристалічній формі, і у випадку кристалічної форми можуть бути необов'язково сольватовані, наприклад, у вигляді гідрату. Даний винахід включає у свій обсяг стехіометричні сольвати (наприклад, гідрати), а також сполуки, що містять різні кількості розчинника (наприклад, води). Деякі з описаних у даному описі сполук можуть містити один або декілька хіральних атомів або можуть бути іншим способом здатні існувати у вигляді двох енантіомерів. Сполуки, представлені нижче у формулі 10 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу, включають суміші енантіомерів, а також очищені енантіомери або енантіомерно збагачені суміші. В обсяг даного винаходу також включені окремі ізомери сполук, представлених формулою (I) або представлених нижче у формулі винаходу, а також будь-які їх цілком або частково рівноважні суміші. Даний винахід також охоплює окремі ізомери представлених у формулі винаходу сполук, у вигляді сумішей з їхніми ізомерами, де один або декілька хіральних центрів є інвертованими. При наявності різних ізомерних форм вони можуть бути виділені або відділені одна від одної традиційними способами, або будь-який даний ізомер може бути отриманий традиційними способами синтезу або шляхом стереоспецифічного або асиметричного синтезу. Хоча можливо, що для застосування в терапії сполуки формули (I), а також солі, сольвати тощо, можуть вводитися у вигляді бездомішкового препарату, тобто такого, що не містить додаткового носія, більш частою практикою є приготування суміші активного інгредієнта і носія або розріджувача. Відповідно, даний винахід додатково відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (I) або солі, сольвати тощо й один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів. Сполуки формули (I) і солі, сольвати тощо описані вище. Носій (носії), розріджувач (розріджувачі) або ексципієнт (ексципієнти) повинні бути прийнятними в змісті їхньої сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не чинити несприятливого впливу на реципієнта. Відповідно до іншого аспекту даний винахід також відноситься до способу одержання фармацевтичного складу, що включає змішування сполуки формули (I) або солей, сольватів тощо з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ексципієнтами. Фахівцям у даній галузі буде очевидно, що деякі захищені похідні сполук формули (I), які можуть бути отримані перед кінцевою стадією зняття захисту, можуть не мати фармакологічної активності як такі, але можуть, у визначених випадках, вводитися перорально або парентерально і потім метаболізуватися в організмі з утворенням сполук за даним винаходом, що є фармакологічно активними. Такі похідні можуть бути описані як «проліки». Крім того, деякі сполуки за даним винаходом можуть діяти як проліки інших сполук за даним винаходом. Усі захищені похідні і проліки за даним винаходом включені в обсяг даного винаходу. Фахівцям у даній галузі варто додатково розуміти, що деякі фрагменти, відомі фахівцям у даній галузі як «профрагменти» можуть розміщатися на підходящих функціональних групах, якщо такі функціональні групи містяться в сполуких за даним винаходом. Кращі проліки для сполук за даним винаходом включають складні ефіри, карбонатні ефіри, напівефіри, фосфатні ефіри, нітроефіри, сульфатні ефіри, сульфоксиди, аміди, карбамати, азосполуки, фосфаміди, глікозиди, прості ефіри, ацеталі та кеталі. Фармацевтичні композиції можуть бути представлені в одиничних дозованих формах, що містять задану кількість активного інгредієнта. Така одиниця може містити, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, більш переважно від 5 мг до 100 мг сполуки формули (I), залежно від стану, що піддається лікуванню, шляху введення, віку, маси і загального стану пацієнта, або фармацевтичні композиції можуть бути представлені у вигляді одиничних дозованих форм, що містять задану кількість активного інгредієнта. Кращими одиничними дозованими композиціями є такі композиції, що містять добову дозу або субдозу, зазначену вище в даному описі, або його підходящу частину, активного інгредієнта. Крім того, такі фармацевтичні композиції можуть бути отримані будь-яким зі способів, добре відомих в галузі фармацевтики. Фармацевтичні композиції можуть бути адаптовані для введення будь-яким підходящим шляхом, наприклад, пероральним (включаючи букальний і під'язичний), ректальним, назальним, місцевим (включаючи букальний, під'язичний або черезшкірний), вагінальним або парентеральним (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний або інтрадермальний) шляхом. Такі композиції можуть бути отримані будь-якимспособом, відомим в галузі фармацевтики, наприклад, шляхом об'єднання сполуки формули (I) з носієм (носіями) або ексципієнтом (ексципієнтами). Фармацевтичні композиції, адаптовані для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді окремих форм, таких як капсули або таблетки; порошків або гранул; розчинів або суспензій у водних і неводних рідинах; їстівних пін або кремів; рідких емульсій типу «масло у воді» або рідких емульсій типу «вода в маслі». Капсули виготовляють шляхом готування порошкової суміші, як описано вище, і заповнення формованних желатинових оболонок. Перед операцією наповнення в порошкову суміш можуть бути додані гліданти і лубриканти, такі як колоїдний кремнезем, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію і твердий поліетиленгліколь. Для поліпшення доступності лікарського засобу після проковтування в капсули також можуть бути додані розпушувачі і солюбілізатори, такі як агар 11 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агар, карбонат кальцію і карбонат натрію. Більш того, при бажанні або необхідності, до складу суміші можуть бути також включені підходящі зв'язувальні речовини, лубриканти, розпушувачі і барвники. Підходящі зв'язувальні речовини включають крохмаль, желатин, нейтральні цукри, такі як глюкоза або β-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, нейтральні або синтетичні камеді, такі як акація, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, воски тощо. Лубриканти, використовувані в зазначених дозованих формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію тощо. Розпушувачі включають, але, не обмежуючись ними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь тощо. Таблетки роблять, наприклад, шляхом готування порошкової суміші, гранулювання або спікання, додавання лубриканта і розпушувача і пресування в таблетки. Порошкову суміш приготовлюють шляхом змішування сполуки, підходящим чином здрібненої, з описаним вище розріджувачем або основою і необов'язково зі зв'язувальною речовиною, такою як карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівинилпіролідон, сповільнювачем розчинення, таким як парафін, підсилювачем усмоктування, таким як четвертинна сіль, і/або поглинаючою речовиною, такою як бентоніт, каолін або дикальційфосфат. Порошкова суміш може бути гранульована за допомогою формувального преса для таблетування шляхом додавання стеаринової кислоти, стеарата, тальку або мінеральної олії. Потім змазану суміш пресують у таблетки. Сполуки за даним винаходом можуть бути також об'єднані з вільнотекучим інертним носієм і спресовані в таблетки відразу, без стадій гранулювання або спікання. Можуть бути нанесені прозорі або непрозорі захисні покриття, що складаються з плівки шелаку, покриття з цукру або полімерного матеріалу і глянсове покриття з воску. Для розпізнавання різних дозованих форм у покриття можуть бути додані барвники. Рідини для перорального введення, такі як розчин, сиропи й еліксири, можуть бути приготовлені у вигляді одиничної дозованої форми таким чином, що дана кількість містить заздалегідь визначену кількість сполуки формули (I). Сиропи можуть бути приготовлені шляхом розчинення сполуки в ароматизованому підходящим чином водному розчині, тоді як еліксири готують з використанням нетоксичного спиртового розчинника. Суспензії можуть бути отримані шляхом диспергування сполуки в нетоксичному розчиннику. Також можуть бути додані солюбілізатори і емульгатори, такі як етоксильовані ізостеарилові спирти і прості ефіри поліоксіетиленсорбіту, консерванти, смакова добавка, така як олія перцевої м'яти, і натуральні підсолоджувачі або сахарин, або інші штучні підсолоджувачі тощо. Коли це доцільно, одиничні дозовані форми композиції для перорального введення можуть бути мікроінкапсульовані. Для продовження або затримки вивільнення також може бути отримана композиція, наприклад шляхом нанесення покриття або занурення дисперсного матеріалу в полімери, віск тощо. Фармацевтичні композиції, адаптовані для ректального введення, можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв або клізм. Фармацевтичні композиції, адаптовані для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або аерозольних складів. Фармацевтичні склади, адаптовані для парентерального введення, включають водні і неводні стерильні ін'єковані розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати і розчинні речовини, що роблять композицію ізотоничною по відношенню до крові вибраного реципієнта; і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендуючі речовини і загусники. Фармацевтичні композиції можуть бути представлені в упаковках з однією або декількома разовими дозами, наприклад, герметично закритими ампулами або флаконами, і можуть зберігатися у висушеному сублімацією (ліофілізованому) стані, потребуючи лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Зі стерильних порошків, гранул і таблеток можуть бути приготовлені ін'єкційні розчини і суспензії для негайного застосування. Слід розуміти, що на додаток до конкретно зазначених вище інгредієнтів фармацевтична композиція може містити інші загальновизнані в даній галузі засоби залежно від типу композиції, наприклад, композиції для перорального введення можуть містити ароматизатори. Терапевтично ефективна кількість сполуки за даним винаходом залежить від цілого ряду факторів, наприклад, від віку або маси реципієнта, конкретного стану, що потребує лікування, і його важкості, природи композиції і шляху введення, і, у кінцевому рахунку, може бути вибрана особою, що призначає лікарське лікування. Проте, ефективна кількість сполуки формули (I) для лікування анемії, як правило, знаходиться в діапазоні від 0,001 до 100 мг/кг маси тіла реципієнта на добу, переважно від 0,01 до 10 мг/кг маси тіла на добу. Для дорослого ссавця масою 70 кг, фактична добова кількість підходящим чином складає від 7 до 700 мг, і ця кількість може 12 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 вводитися у вигляді однократної добової дози і може бути розділена на ряд (наприклад, на дві, три, чотири, п'ять або шість) субдоз так, що загальна добова доза залишається тією ж самою. Ефективна кількість солі або сольвату тощо може бути визначена per se як пропорція ефективної кількості сполуки формули (I). Передбачається, що подібні дози можуть бути підходящими для лікування інших станів, наведених вище в даному описі. Визначення CDI - карбонілдіімідазол DBU - 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен DIAD - діізопропілазодикарбоксилат DMA - N,N-диметилацетамід ДМФА - N,N-диметилформамід ДМСО - диметилсульфоксид ВЕРХ – високоефективна рідинна хроматографія РХ/МС – рідинна хроматографія/мас-спектрометрія ЯМР – ядерний магнітний резонанс к.т. – кімнатна температура ТФОК – трифтороцтова кислота ТГФ - тетрагідрофуран Хімічна додаткова інформація: Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані цілим рядом способів, включаючи класичну хімію. Будь-яке раніше визначене значення перемінної продовжує мати раніше визначене значення, якщо інше не вказане окремо. Ілюстративні загальні способи синтезу представлені нижче, і конкретні сполуки за даним винаходом одержували, як зазначено в прикладах. Сполуки загальної формули (I) можуть бути отримані відомими фахівцям в галузі органічного синтезу способами, як частково представлено на наступних схемах синтезу. Для всіх описаних нижче схем слід розуміти, що відповідно до загальних правил хімії для швидкореагуючих або реакційноздатних груп за необхідності використовуються захисні групи. Захисні групи використовують у відповідності зі стандартними способами органічного синтезу (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons). Такі групи видаляють на підходящій стадії синтезу сполуки з використанням способів, які цілком очевидні фахівцям у даній галузі. Вибір способів, а також умов проведення реакцій і порядок їхнього здійснення повинні узгоджуватися з одержанням сполук формули (I). Фахівцям у даній галузі повинно бути очевидно, чи мається стереоцентр у сполуках формули (I). Відповідно, даний винахід включає обидва можливі стереоізомери і включає не тільки рацемічні сполуки, але й окремі енантіомери. Якщо сполука бажана у вигляді окремого енантіомеру, то вона може бути отримана шляхом стереоспецифічного синтезу або шляхом розділення кінцевого продукту або будь-якого підходящого проміжного продукту. Розділення кінцевого продукту, проміжного продукту або вихідної речовини може бути здійснене будь-яким підходящим способом, відомим у даній галузі (див., наприклад, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994). Ілюстративні способи одержання Схема 1 1 4 a) 1. NaН, ТГФ, к.т. 2. R NCO, 60°C; b) 1. NaН, ТГФ або діоксан, к.т. 2. R NCX, нагрівання; c) H2NCH2CO2H, DBU, EtOH, 160°C, мікрохвильове опромінення. Схема 2 13 UA 100225 C2 1 5 10 15 1 a) R NH2, CH2Cl2 або R NH2-HCl, основа, CH2Cl2; b) CH2(C(O)Cl)2, CH2Cl2, нагрівання при кипінні зі зворотним холодильником або CH2(CO2Et)2, NaOEt, MеО(CH2)2OH, нагрівання при кипінні зі зворотним холодильником або 1. Et2CCH2COCl, CHCl3, 70°C 2. DBU, CHCl3, 70°C; c) 1. YCNCH2CO2Et, EtPr'2N, CHCl3 або CH2Cl2 2. водн. NaOH, EtOH, к.т. 1 4 Схема 3 (для R =R ) a) CDI, ДМФА, 70°C або Схема 4 , EtOAc, к.т. 1 a) OCNCH2CO2Et, EtPr'2N, CHCl3 або CH2Cl2; b) 1. R Hal, Na/K2CO3, ДМФА або DMA, 100°C 1 або R Hal, pol-BEMP, ДМФА, 120°C, мікрохвильове опромінення 2. водн. NaOH, MeOH або EtOH, к.т. Схема 5 20 a) 1. CH2(CO2H)2, ТГФ, 0°C-к.т. 2. EtOH, нагрівання при кипінні зі зворотним холодильником; b) 1. OCNCH2CO2Et, EtPr'2N, CH2Cl2 2. водн. NaOH, EtOH, к.т. Схема 6 25 14 UA 100225 C2 a) 1. Фталімід, DIAD, PPh3, ТГФ 2. (NH2)2, EtOH, нагрівання при кипінні зі зворотним холодильником. Схема 7 5 10 15 20 25 30 35 40 a) Ac2O, AcOH, 130°C. Експериментальна частина Приклад 1 N-{[1-(4-Хлорфеніл)-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 1a) Діетил{[(фенілметил)аміно]карбоніл}пропандіоат До суспензії гідриду натрію (60% суспензія в мінеральному маслі, 500 мг, 12,5 ммоль) в атмосфері аргону при кімнатній температурі додавали розчин діетилмалонату (1,52 мл, 10,0 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (20 мл). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали розчин бензилізоціанату (1,33 мл, 10,0 ммоль) і нагрівали суміш при 60°C протягом 3 годин. Суміш охолоджували, обережно підкисляли додаванням 1М хлористоводневої кислоти і випарювали тетрагідрофуран. Суміш розбавляли водою і двічі екстрагували хлороформом. Об'єднані екстракти двічі промивали насиченим розчином солі, сушили й упарювали. Кристалізація із суміші ефір-гексан давала зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої 1 речовини (1,2 г, 40%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,20 (т, J=7,20 Гц, 6H) 4,11-4,20 (м, 4H) 4,33 (д, J=6,06 Гц, 2H) 4,56 (с, 1H) 7,24 (с, 1H) 7,25-7,36 (м, 5H) 8,74 (т, J=5,68 Гц, 1H). 1b) Етил-1-(4-хлорфеніл)-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідинкарбоксилат До суспензії гідриду натрію (60% суспензія в мінеральному маслі, 100 мг, 2,5 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (50 мл) додавали діетил{[(фенілметил)аміно]карбоніл}пропандіоат (293 мг, 1,0 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин в атмосфері аргону. Додавали 4-хлорфенілізоціанат, суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджували, підкисляли додаванням 1М хлористоводневої кислоти й екстрагували етилацетатом. Флеш-хроматографія (гексан1 етилацетат) давала зазначену в заголовку сполуку (225 мг, 56%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,06 (т, J=7,07 Гц, 3H) 3,45 (кв, J=7,07 Гц, 2H) 5,00 (с, 2H) 7,25-7,28 (м, 1H) 7,30-7,37 (м, 6H) 7,53 (д, J=8,59 Гц, 2H). 1c) N-{[1-(4-Хлорфеніл)-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш етил-1-(4-хлорфеніл)-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідинкарбоксилату (225 мг, 0,56 ммоль), DBU (200 мг, 1,31 ммоль) і гліцину (100 мг, 1,33 ммоль) у етанолі (10 мл) герметично закривали в посудині і нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 1 години. Реакційну суміш упарювали, розчиняли в хлороформі і промивали 1М хлористоводневою кислотою. Випарювання залишку і розділення препаративною ВЕРХ (10-80% ацетонітрил-вода-0,1% ТФОК) давали зазначену в заголовку 1 сполуку (25 мг, 10%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 4,13 (д, J=5,81 Гц, 2H) 5,03 (с, 2H) 7,247,29 (м, 1H) 7,31-7,38 (м, 4H) 7,42 (д, J=8,34 Гц, 2H) 7,52-7,58 (м, 2H) 10,07 (с, 1H) 13,11 (с, 1H). Приклад 2 15 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N-{[1-{[2,4-Біс(метилокси)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідин]карбоніл}гліцин 2a) Етил-1-{[2,4-біс(метилокси)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат До суспензії гідриду натрію (60% суспензія в мінеральному маслі, 280 мг, 7,0 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (50 мл) додавали діетил{[(фенілметил)аміно]карбоніл}пропандіоат (820 мг, 2,8 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин в атмосфері аргону. Додавали 2,4-диметоксибензилізоціанат (1,0 мл, 6,0 ммоль), суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 3 годин, охолоджували, підкисляли додаванням 1М хлористоводневої кислоти й екстрагували етилацетатом. Флешхроматографія (30% метанол у дихлорметані) давала зазначену в заголовку сполуку (480 мг, 1 39%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,15 (т, J=6,69 Гц, 3H) 3,71 (с, 3H) 3,78 (с, 3H) 4,09 (кв, J=5,05 Гц, 1H) 4,81 (с, 2H) 4,92 (с, 2H) 6,40-6,59 (м, 3H) 6,62-7,26 (м, 5H). 2b) N-{[1-{[2,4-біс(метилокси)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш етил-1-{[2,4-біс(метилокси)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідинкарбоксилату (110 мг, 0,25 ммоль), DBU (76 мг, 0,5 ммоль) і гліцину (38 мг, 0,5 ммоль) в етанолі (5 мл) герметично закривали в посудині і нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли 1М хлористоводневою кислотою й екстрагували етилацетатом. Очищення препаративною ВЕРХ (10-80% ацетонітрил1 вода-0,1% ТФОК) давало зазначену в заголовку сполуку (50 мг, 42%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ м.д. 3,71-3,81 (м, 6H) 4,13 (д, J=5,31 Гц, 2H) 4,92 (с, 2H) 5,03 (с, 2H) 6,39-6,49 (м, 1H) 6,56 (с, 1H) 6,81 (д, J=8,08 Гц, 1H) 7,24-7,36 (м, 5H) 10,10 (с, 1H) 13,10 (с, 1H). Приклад 3 N-{[1-(4-Хлорфеніл)-6-гідрокси-4-оксо-3-(фенілметил)-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 3a) Етил-1-(4-хлорфеніл)-6-гідрокси-4-оксо-3-(фенілметил)-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідинкарбоксилат До суспензії гідриду натрію (60% суспензія в мінеральному маслі, 200 мг, 5,0 ммоль) у безводному діоксані (15 мл) додавали діетил{[(фенілметил)аміно]карбоніл}пропандіоат (400 мг, 1,36 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин в атмосфері аргону. Додавали 4хлорфенілізотіоціанат (340 мг, 2,0 ммоль) і нагрівали герметично закриту в посудині високого тиску суміш у мікрохвильовому реакторі при 100°C протягом 1 години. Суміш поглинали дихлорметаном, промивали 1М хлористоводневою кислотою і сушили. Флеш-хроматографія 1 (гексан-етилацетат) давала зазначену в заголовку сполуку (85 мг, 20%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,18 (т, J=7,20 Гц, 3H) 4,01-4,06 (кв, J=7,20 Гц, 2H) 4,89 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,59 Гц, 2H) 7,26-7,31 (м, 5H) 7,39 (д, J=8,59 Гц, 2H). 3b) N-{[1-(4-хлорфеніл)-6-гідрокси-4-оксо-3-(фенілметил)-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш етил-1-(4-хлорфеніл)-6-гідрокси-4-оксо-3-(фенілметил)-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідинкарбоксилату (85 мг, 0,21 ммоль), DBU (90 мг, 0,6 ммоль) і гліцину (60 мг, 0,8 ммоль) в етанолі (5 мл) герметично закривали в посудині і нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли 1М хлористоводневою кислотою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М хлористоводневою кислотою, сушили й упарювали. Очищення препаративною ВЕРХ (10-80% ацетонітрил-вода-0,1% ТФОК) 1 давало зазначену в заголовку сполуку (23 мг, 24%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 4,14 (д, 16 UA 100225 C2 J=5,81 Гц, 2H) 5,67 (с, 2H) 7,24 (т, J=6,95 Гц, 1H) 7,29-7,40 (м, 7H) 7,54 (д, J=8,59 Гц, 2H) 10,10 (с, 1H) 13,11 (с, 1H). Приклад 4 5 10 15 20 25 N-({6-Гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-[3-(трифторметил)феніл]-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин 4a) Етил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-[3-(трифторметил)феніл]-1,2,3,4-тетрагідро5-піримідинкарбоксилат До суспензії гідриду натрію (60% суспензія в мінеральному маслі, 100 мг, 2,5 ммоль) у безводному діоксані (5 мл) додавали діетил{[(фенілметил)аміно]карбоніл}пропандіоат (200 мг, 0,68 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин в атмосфері аргону. Додавали 3трифторфенілізоціанат (140 мкл, 1,02 ммоль) і нагрівали герметично закриту в посудині високого тиску суміш у мікрохвильовому реакторі при 100°C протягом 40 хвилин. Суміш поглинали дихлорметаном, промивали 1М хлористоводневою кислотою і сушили. Суміш упарювали і піддавали азеотропній перегонці з етанолом. Залишок суспендували в діетиловому 1 ефірі, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (110 мг, 37%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,10 (т, J=6,95 Гц, 3H) 3,39 (кв, J=6,99 Гц, 2H) 4,89-4,94 (м, 2H) 7,18-7,23 (м, 2H) 7,24-7,31 (м, 3H) 7,44-7,55 (м, 2H) 7,59-7,69 (м, 2H). 4b) N-({6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-[3-(трифторметил)феніл]-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл}карбоніл)гліцин Суміш етил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-[3-(трифторметил)феніл]-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідинкарбоксилату (110 мг, 0,25 ммоль), DBU (100 мг, 0,6 ммоль) і гліцину (40 мг, 0,5 ммоль) в етанолі (5 мл) герметично закривали в посудині і нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли 1М хлористоводневою кислотою і двічі екстрагували дихлорметаном. Очищення препаративною ВЕРХ (10-80% 1 ацетонітрил-вода-0,1% ТФОК) давало зазначену в заголовку сполуку (15 мг, 13%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,79 (д, J=5,05 Гц, 2H) 4,97 (с, 2H) 7,19-7,30 (м, 5H) 7,46-7,57 (м, 2H) 7,607,71 (м, 2H) 8,27 (с, 1H) 9,60 (с, 1H). Приклад 5 30 35 40 45 N-{[6-Гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин 5a) Етил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат Етил-1-{[2,4-біс(метилокси)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат (260 мг, 0,59 ммоль) перемішували в суміші сірчаної кислоти (5,0 мл) і води (1,0 мл) протягом 3 годин. Суміш виливали на лід і відокремлювали тверду речовину. Значення pН водної фази доводили до pН 3 і тричі екстрагували етилацетатом. Екстракти сушили, упарювали і поєднували із зібраною твердою речовиною. Очищення препаративною ВЕРХ (ацетонітрил-вода-0,1% ТФОК) давало зазначену в заголовку сполуку 1 (106 мг, 62%). H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,28 (т, J=7,07 Гц, 3H) 4,14 (кв, J=7,16 Гц, 2H) 5,09 (с, 1H) 5,14 (с, 1H) 7,25-7,37 (м, 3H) 7,42-7,52 (м, 2H) 10,22 (с, 1H) 15,53 (с, 1H). 5b) N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш етил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилату (100 мг, 0,34 ммоль), DBU (106 мг, 0,7 ммоль) і гліцину (52 мг, 0,7 ммоль) в етанолі (5 мл) герметично закривали в посудині і нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 1 години. Реакційну суміш поглинали етилацетатом і промивали 1М хлористоводневою кислотою. Очищення препаративною ВЕРХ (10-80% ацетонітрил-вода-0,1 % ТФОК) давало зазначену в 17 UA 100225 C2 1 заголовку сполуку (15 мг, 14%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 4,11 (с, 2H) 4,95 (с, 2H) 7,237,35 (м, 5H) 9,84 (с, 1H) 12,09 (с, 1H). Приклад 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-1-феніл-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 6a) Етил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-феніл-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідинкарбоксилат До суспензії гідриду натрію (60% суспензія в мінеральному маслі, 220 мг, 5,5 ммоль) у безводному діоксані (10 мл) додавали діетил{[(фенілметил)аміно]карбоніл}пропандіоат (420 мг, 1,43 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин в атмосфері аргону. Додавали фенілізоціанат (240 мкл, 2,21 ммоль) і нагрівали герметично закриту в посудині високого тиску суміш у мікрохвильовому реакторі при 110°C протягом 1 години. Суміш поглинали дихлорметаном, промивали 1М хлористоводневою кислотою й упарювали на силікагелі. Флеш-хроматографія 1 (етилацетат) давала зазначену в заголовку сполуку (300 мг, 57%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,15 (т, J=7,07 Гц, 3H) 3,99-4,07 (кв, J=7,07 Гц, 2H) 4,94 (с, 1H) 7,08-7,13 (м, 2H) 7,21 (ддд, J=8,46, 4,42, 4,29 Гц, 1H) 7,26-7,33 (м, 5H) 7,37 (т, J=7,45 Гц, 2H). 6b) N-{[6-Гідрокси-2,4-діоксо-1-феніл-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш етил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1-феніл-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідинкарбоксилату (300 мг, 0,82 ммоль), DBU (150 мг, 1,0 ммоль) і гліцину (120 мг, 1,6 ммоль) в етанолі (15 мл) герметично закривали в посудині і нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли дихлорметаном і промивали 1М хлористоводневою кислотою. Водну фазу екстрагували дихлорметаном, об'єднані екстракти сушили й упарювали, з одержанням зазначеної в заголовку 1 сполуки (50 мг, 15%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,81 (с, 2H) 4,99 (с, 2H) 7,14 (д, J=7,33 Гц, 2H) 7,19-7,23 (м, 1H) 7,25-7,34 (м, 5H) 7,39 (т, J=7,45 Гц, 2H) 9,84 (с, 1H). Приклад 7 N-[(1-(1,1-Диметилетил)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин 7a) 1-(1,1-Диметилетил)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон Суміш трет-бутилізоціанату (571 мкл, 5,0 ммоль) і 4-трет-бутилбензиламіну (880 мкл, 5,0 ммоль) у безводному дихлорметані перемішували протягом 1 години. Додавали дихлормалонат (486 мкл, 5,0 ммоль) і нагрівали суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш промивали 1н хлористоводневою кислотою й упарювали на силікагелі. Флешхроматографія (10-35% етилацетат-гексан) давала зазначену в заголовку сполуку (1,3 г, 79%). 1 Η-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,32 (с, 9H) 1,63 (с, 9H) 3,60 (с, 2H) 4,99 (с, 2H) 7,37 (д, J=2,78 Гц, 4H). 7b) Етил-N-[(1-(1,1-диметилетил)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцинат 1-(1,1-Диметилетил)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон (1,3 г, 3,93 ммоль) і діізопропілетиламін (1,36 мл, 7,86 ммоль) перемішували разом у безводному хлороформі (25 мл) і обробляли етилізоціанатоацетатом (335 мкл, 3,93 ммоль). Суміш перемішували протягом 3 годин, двічі промивали 1М хлористоводневою кислотою, 1 сушили й упарювали, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,8 г, кільк.). Η-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,32 (т, J=7,07 Гц, 3H) 1,71 (с, 9H) 1,73 (с, 9H) 4,28-4,34 (м, 2H) 5,03 18 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5,07 (м, 2H) 7,33-7,39 (м, 4H) 10,21-10,30 (м, 1H). 7c) N-[(1-(1,1-Диметилетил)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин Суміш етил-N-[(1-(1,1-диметилетил)-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцинату (1,8 г, 3,9 ммоль) і 1М розчину гідроксиду натрію (6,0 мл) в етанолі (5,0 мл) перемішували протягом ночі. Реакція була незавершеною, тому додавали 6М гідроксид натрію. Через 2 години суміш розподіляли між етилацетатом і 1М хлористоводневою кислотою, органічну фазу промивали 1М хлористоводневою кислотою, сушили й упарювали. Зазначену в заголовку сполуку одержували 1 кристалізацією з холодного гексану (700 мг, 41%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,25 (с, 9H) 1,65 (с, 9H) 4,11 (д, J=5,81 Гц, 2H) 4,93 (с, 2H) 7,20 (д, J=8,59 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,34 Гц, 2H) 10,06 (т, J=5,56 Гц, 1H) 13,06 (с, 1H). Приклад 8 N-{[6-Гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-(2-піридиніл)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 8a) 2-Ізоціанатопіридин 2-Піколінову кислоту (1,0 г, 8,0 ммоль) перемішували в толуолі (25 мл) і обробляли дифенілфосфорилазидом (2,0 мл, 9,3 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. По краплинах додавали триетиламін (1,34 мл, 9,6 ммоль), перемішували протягом 30 хвилин і потім нагрівали до 80°C протягом 2 годин. Суміш охолоджували, тверду речовину відокремлювали, промивали невеликою кількістю етилацетату, гексаном і сушили у вакуумі, з 1 одержанням зазначеної в заголовку сполуки (750 мг, 78%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,62 (дд, J=4,93, 1,14 Гц, 1H), 8,44 (д, J=6,32 Гц, 1H), 8,04 (тд, J=7,71, 2,02 Гц, 1H), 7,91 (ддд, J=8,84, 6,95, 1,64 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,84 Гц, 1H), 7,00 (тд, J=6,95, 1,26 Гц, 1H). 8b) Етил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-(2-піридиніл)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідинкарбоксилат До суспензії гідриду натрію (200 мг, 5 ммоль) і діетил{[(фенілметил)аміно]карбоніл}пропандіоату (приклад 1a, 425 мг, 1,45 ммоль) у безводному діоксані (10 мл) додавали 2-ізоціанатопіридин (265 мг, 2,2 ммоль). Суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 110°C протягом 1 години, охолоджували, розчиняли в дихлорметані, промивали 1М хлористоводневою кислотою й очищали флеш-хроматографією (етилацетат-10% метанол у етилацетаті), з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (90 мг, 1 12%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,93 (дд, J=7,20, 1,39 Гц, 1H), 8,11-8,26 (м, 1H), 7,197,45 (м, 7H), 4,78-5,01 (м, 2H), 4,15 (кв, J=7,24 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,07 Гц, 3H). 8c) N-{[6-Гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-(2-піридиніл)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-(2-піридиніл)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцину (90 мг, 0,24 ммоль), гліцину (90 мг, 1,2 ммоль) і DBU (150 мг, 1,0 ммоль) у етанолі (5 мл) нагрівали при 170°C протягом 1 години в мікрохвильовому реакторі. Очищення препаративною ВЕРХ (ацетонітрил-0,1% ТФОК у воді, 20-100%) давало зазначену в 1 заголовку сполуку (17 мг, 18%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,13 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,58 (дд, J=4,93, 1,14 Гц, 1H), 8,01 (тд, J=7,71,1,77 Гц, 1H), 7,49-7,58 (м, 2H), 7,26-7,36 (м, 6H), 5,02 (с, 2H), 4,15 (д, J=5,81 Гц, 2H). Приклад 9 19 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N-{[6-Гідрокси-1-(2-нітрофеніл)-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 9a) Етил-6-гідрокси-1-(2-нітрофеніл)-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідинкарбоксилат До суспензії гідриду натрію (60% суспензія в мінеральному маслі, 220 мг, 5,5 ммоль) у безводному діоксані (10 мл) додавали діетил{[(фенілметил)аміно]карбоніл}пропандіоат (420 мг, 1,43 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин в атмосфері аргону. Додавали 2нітрофенілізоціанат (360 мг, 2,20 ммоль) і нагрівали герметично закриту в посудині високого тиску суміш у мікрохвильовому реакторі при 110°C протягом 1 години. Суміш поглинали дихлорметаном, промивали 1М хлористоводневою кислотою й упарювали на силікагелі. Флешхроматографія (гексан0,5% мурашина кислота в етилацетаті) давала зазначену в заголовку 1 сполуку (59 мг, 7%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,16 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,08-7,38 (м, 5H), 4,77-5,16 (м, 2H), 4,12 (кв, J=5,31 Гц, 2H), 0,97-1,31 (м, 3H). 9b) N-{[6-Гідрокси-2,4-діоксо-1-феніл-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл]гліцин Суміш етил-6-гідрокси-1-(2-нітрофеніл)-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідинкарбоксилату (59 мг, 0,14 ммоль), DBU (80 мг, 0,52 ммоль) і гліцину (40 мг, 0,53 ммоль) в етанолі (3 мл) герметично закривали в посудині і нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 170°C протягом 1 години. Реакційну суміш вливали в 1М хлористоводневу кислоту, екстрагували дихлорметаном (×2) і промивали 1М хлористоводневою кислотою. Зазначену в заголовку сполуку одержували очищенням препаративною ВЕРХ (10-80% ацетонітрил-вода1 0,1% ТФОК) (17 мг, 28%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,14 (шир. с, 1H), 10,04 (шир. с, 1H), 8,25 (дд, J=8,21, 1,14 Гц, 1H), 7,93 (дт, J=7,71, 1,26 Гц, 1H), 7,71-7,81 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,14 (д, J=5,56 Гц, 2H). Приклад 10 N-{[1-Циклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Пробірку для мікрохвильового реактора з гідридом натрію (60% суспензія в маслі, 46 мг, 1,15 ммоль) у діоксані (3 мл) обробляли діетил{[(фенілметил)аміно]карбоніл}пропандіоатом (приклад 1a, 100 мг, 0,34 ммоль) і перемішували в атмосфері аргону до закінчення газоутворення. Додавали циклогексилізоціанат (90 мкл, 0,7 ммоль) і нагрівали суміш при 100°C протягом 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Додавали гліцин (48 мг, 0,65 ммоль) і DBU (4 краплини), посудину повторно герметично закривали і нагрівали при 160°C протягом 1 години в мікрохвильовому реакторі. Суміш вливали в 1М хлористоводневу кислоту й екстрагували дихлорметаном (×3). Об'єднані екстракти промивали 1М хлористоводневою кислотою і насиченим розчином солі, сушили й упарювали, з одержанням неочищеного продукту. Очищення препаративною ВЕРХ (ацетонітрил-вода-0,1% ТФОК, 20-100%) давало зазначену в 1 заголовку сполуку (10 мг, 7%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,12 (т, J=5,18 Гц, 1H), 7,237,34 (м, 6H), 4,99 (с, 2H), 4,65 (т, J=11,62 Гц, 1H), 4,10 (д, J=5,81 Гц, 2H), 2,21-2,32 (м, 2H), 1,78 (д, J=12,63 Гц, 2H), 1,62 (с, 3H), 1,22-1,33 (м, 3H), 1,06-1,17 (м, 1H). Приклад 11 N-{[1-[(3-Ціанофеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 11a) Етил-N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцинат 20 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 До розчину 1-(фенілметил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріону (4,4 г, 20 ммоль) і етилдіізопропіламіну (6,9 мл, 40 ммоль) в дихлорметані (120 мл) по краплинах додавали етилізоціанатоацетат (2,24 мл, 20 ммоль) і перемішували протягом ночі в атмосфері аргону. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою, водою і насиченим розчином солі, сушили й упарювали. Тверду речовину суспендували в діетиловому ефірі, відокремлювали, промивали діетиловим ефіром і гексаном, сушили, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (5,1 г, 73 1 %). Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,13 (шир. с, 1H), 9,84 (шир. с, 1H), 7,13-7,48 (м, 5H), 4,95 (с, 2H), 4,17 (д, 2H), 4,15 (кв, 2H), 1,21 (т, J=7,20 Гц, 3H). 11b) Етил-N-{[1-[(3-ціанофеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцинат Суміш етил-N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцинату (350 мг, 1,0 ммоль), 3-ціанобензилброміду (250 мг, 1,22 ммоль) і карбонату натрію (300 мг, 2,9 ммоль) в диметилформаміді (5,0 мл) перемішували в атмосфері аргону при 100°C протягом 2 годин. Суміш охолоджували, вливали в 1М хлористоводневу кислоту й екстрагували етилацетатом (×2). Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим розчином солі. Очищення препаративною ВЕРХ (ацетонітрил-вода-0,1% ТФОК, 20-100%) 1 давало зазначену в заголовку сполуку (300 мг, 65%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,12 (т, J=5,81 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,71-7,76 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,83 Гц, 1H), 7,32 (д, J=4,29 Гц, 4H), 7,23-7,29 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,22 (д, J=6,06 Гц, 2H), 4,15 (кв, J=7,07 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,20 Гц, 3H). 11e) N-{[1-[(3-Ціанофеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Етил-N-{[1-[(3-ціанофеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцинат (280 мг, 0,6 ммоль) розчиняли в метанолі (5 мл), обробляли 1М розчином гідроксиду натрію (4 мл) і перемішували протягом 3 годин. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом. Очищення препаративною ВЕРХ (ацетонітрил-вода-0,1% ТФОК, 20-100%) і кристалізація із суміші етанол-вода давали зазначену в заголовку сполуку (50 мг, 1 20%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,11 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,71 Гц, 1H), 7,29-7,35 (м, 4H), 7,23-7,29 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,14 (д, J=5,81 Гц, 2H). Приклад 12 N-[(6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-{[4-(трифторметил)феніл]метил}-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин Суміш етил-N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцинату (приклад 11a, 356 мг, 1,03 ммоль), 4трифторметилбензилброміду (175 мкл, 1,13 ммоль) і карбонату натрію (330 мг, 3,1 ммоль) в диметилформаміді (6,0 мл) перемішували в атмосфері аргону при 100°C протягом 2,5 годин. Суміш охолоджували, вливали в 1М хлористоводневу кислоту й екстрагували етилацетатом (×2). Складний ефір гідролізовали шляхом перемішування в суміші етанолу (3 мл) і 1М розчину гідроксиду натрію (3 мл) протягом 3 годин. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом. Очищення препаративною ВЕРХ (ацетонітрил-вода-0,1% ТФОК, 20-100%) і кристалізація із 1 суміші етанол-вода давали зазначену в заголовку сполуку (150 мг, 30%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,12 (с, 1H), 10,12 (т, J=5,56 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,08 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,08 Гц, 2H), 7,24-7,35 (м, 5H), 5,11 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,14 (д, J=5,81 Гц, 2H). Приклад 13 21 UA 100225 C2 5 10 N-{[1-[(3,4-Дихлорфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш етил-N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцинату (приклад 11a, 357 мг, 1,03 ммоль), 3,4-дихлорбензилброміду (193 мкл, 1,13 ммоль) і карбонату натрію (330 мг, 3,1 ммоль) в диметилформаміді (6,0 мл) перемішували в атмосфері аргону при 100°C протягом 2,5 годин. Суміш охолоджували, вливали в 1М хлористоводневу кислоту й екстрагували етилацетатом (×2). Складний ефір гідролізовали шляхом перемішування в суміші етанолу (3 мл) і 1М розчину гідроксиду натрію (3 мл) протягом 3 годин. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом. Очищення препаративною ВЕРХ (ацетонітрил-вода-0,1% ТФОК, 20-100%) і кристалізація із суміші етанол-вода давали зазначену 1 в заголовку сполуку (50 мг, 10%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,13 (с, 1H), 10,11 (т, J=5,68 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=5,18, 3,16 Гц, 2H), 7,24-7,34 (м, 6H), 5,01 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 4,14 (д, J=5,81 Гц, 2H). Приклад 14 15 20 25 N-{[6-Гідрокси-1-{[3-(метилокси)феніл]метил}-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш етил-N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцинату (приклад 11a, 369 мг, 1,06 ммоль), 3-метоксибензилброміду (163 мкл, 1,17 ммоль) і карбонату натрію (330 мг, 3,1 ммоль) в диметилформаміді (6,0 мл) перемішували в атмосфері аргону при 100°C протягом 2,5 годин. Суміш охолоджували, вливалив 1М хлористоводневу кислоту й екстрагували етилацетатом (×2). Складний ефір гідролізовали шляхом перемішування в суміші етанолу (3 мл) і 1М розчину гідроксиду натрію (3 мл) протягом 3 годин. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом. Очищення препаративною ВЕРХ (ацетонітрил-вода-0,1% ТФОК, 20-100%) і кристалізація із суміші етанол-вода давали зазначену 1 в заголовку сполуку (50 мг, 11%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,10 (шир. с, 1H), 10,12 (т, 1H), 7,14-7,47 (м, 6H), 6,69-6,97 (м, 3H), 5,00 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,13 (д, J=5,56 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H). Приклад 15 30 35 40 N-{[1-[(2,6-Дихлорфеніл)метил]-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш етил-N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцинату (приклад 11a, 388 мг, 1,12 ммоль), 2,6-дихлорбензилброміду (295 мкл, 1,23 ммоль) і карбонату натрію (330 мг, 3,1 ммоль) в диметилформаміді (6,0 мл) перемішували в атмосфері аргону при 100°C протягом 2,5 годин. Суміш охолоджували, вливали в 1М хлористоводневу кислоту й екстрагували етилацетатом (×2). Складний ефір гідролізовали шляхом перемішування в суміші етанолу (3 мл) і 1М розчину гідроксиду натрію (3 мл) протягом 3 годин. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом. Очищення препаративною ВЕРХ (ацетонітрил-вода-0,1 % ТФОК, 20-100%) і кристалізація із суміші етанол-вода давали 1 зазначену в заголовку сполуку (60 мг, 11%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,12 (шир. с, 1H), 10,02 (шир. с, 1H), 7,42 (д, 2H), 7,22-7,35 (м, 6H), 5,30 (с, 2H), 5,01 (с, 2H), 4,12 (д, J=5,81 Гц, 2H). Приклад 16 22 UA 100225 C2 5 10 N-{[6-Гідрокси-1-метил-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш етил-N-{[6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцинату (295 мг, 0,85 ммоль), метилйодиду (62 мкл, 1,0 ммоль) і карбонату натрію (320 мг, 3,0 ммоль) в диметилформаміді (5,0 мл) перемішували в атмосфері аргону при 100°C протягом 2,5 годин. Суміш охолоджували, вливали в 1М хлористоводневу кислоту й екстрагували етилацетатом (×2). Складний ефір гідролізовали шляхом перемішування в суміші етанолу (5 мл) і 1М розчину гідроксиду натрію (4 мл) протягом 4 годин. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом. Очищення препаративною ВЕРХ (ацетонітрилвода-0,1% ТФОК, 20-100%) і кристалізація із суміші ефір-гексан давали зазначену в заголовку 1 сполуку (80 мг, 28%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,11 (шир. с, 1H), 10,09 (шир. с, 1H), 7,28-7,36 (м, 4H), 7,19-7,29 (м, 1H), 5,01 (с, 2H), 4,14 (д, J=5,81 Гц, 2H), 3,21 (с, 3H). Приклад 17 15 20 25 30 35 40 45 N-{[1-Циклогексил-3-(2-циклопропілетил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 17a) N-Циклогексил-N-(2-циклопропілетил)сечовина До розчину гідрохлориду цикопропілетиламіну (537 мг, 4,4 ммоль) і триетиламіну (615 мкл, 4,4 ммоль) в хлороформі (10 мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі додавали циклогексилізоціанат (564 мкл, 4,7 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години, промивали 1М хлористоводневою кислотою, сушили й упарювали. Розтирання з гексаном давало тверду 1 речовину (550 мг, 59%). H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 4,55 (шир. с, 1H), 3,47-3,59 (м, 1H), 3,27 (т, J=6,95 Гц, 2H), 1,95 (дд, J=12,63, 3,54 Гц, 2H), 1,67-1,79 (м, 2H), 1,58-1,67 (м, 1H), 1,43 (кв, J=6,99 Гц, 2H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,07-1,24 (м, 3H), 0,63-0,77 (м, 1H), 0,44-0,51 (м, 2H), 0,05-0,12 (м, 2H). 17b) 1-Циклогексил-3-(2-циклопропілетил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон До розчину N-циклогексил-N'-(2-цикопропілетил)сечовини (500 мг, 2,38 ммоль) у дихлорметані в атмосфері аргону по краплинах додавали малонілдихлорид (250 мкл, 2,57 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі і потім нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Флеш-хроматографія (гексан20% етилацетат-гексан) 1 давала зазначену в заголовку сполуку (230 мг, 35%). Η-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 4,57-4,71 (м, 1H), 3,94-4,04 (м, 2H), 3,60-3,68 (м, 2H), 2,20-2,36 (м, 2H), 1,86 (д, J=13,39 Гц, 2H), 1,60-1,73 (м, 3H), 1,45-1,60 (м, 2H), 1,29-1,44 (м, 2H), 1,15-1,29 (м, 1H), 0,62-0,77 (м, 1H), 0,400,51 (м, 2H), -0,00-0,12 (м, 2H). 17c) N-{[1-Циклогексил-3-(2-цикопропілетил)-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Розчин 1-циклогексил-3-(2-цикопропілетил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріону (225 мг, 0,8 ммоль) і діізопропілетиламіну (280 мкл, 1,6 ммоль) у хлороформі (10 мл) обробляли етил-2ізоціанатоацетатом (91 мкл, 0,81 ммоль) і перемішували протягом 1 години. Суміш промивали хлористоводневою кислотою (×2) і упарювали. Залишок розчиняли в етанолі (3 мл), обробляли 1М розчином гідроксиду натрію і перемішували протягом 3 годин. Суміш розподіляли між етилацетатом і 1М хлористоводневою кислотою, розділяли, органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили й упарювали. Твердий залишок знову осаджували із суміші 1 ефір-гексан, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (190 мг, 63%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,07 (шир. с, 1H), 10,14 (т, J=5,81 Гц, 1H), 4,64 (с, 1H), 4,12 (д, J=5,81 Гц, 2H), 23 UA 100225 C2 3,87-3,92 (м, 2H), 2,22-2,34 (м, 2H), 1,79 (д, J=13,14 Гц, 2H), 1,61 (т, J=12,13 Гц, 3H), 1,45 (кв, J=7,16 Гц, 2H), 1,23-1,33 (м, 2H), 1,08-1,18 (м, 1H), 0,62-0,70 (м, 1H), 0,35-0,40 (м, 2H), 0,04-0,00 (м, 2H). Приклад 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N-[(1,3-Дициклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин Спосіб 1 18.1a) 1,3-Дициклогексил-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон Дициклогексилсечовину (3,0 г, 13,39 ммоль) перемішували в хлороформі (80мл) і обробляли розчином малонілдихлориду (1,3 мл, 13,39 ммоль) у хлороформі (20 мл), який додавали по краплинах в атмосфері аргону. Суміш нагрівали при 50°C протягом 4 годин, промивали 1М хлористоводневої кислоти й упарювали на силікагелі. Флеш-хроматографія (10-30% етилацетат 1 у гексані) давала зазначену в заголовку сполуку (2,13 г, 55%). Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 4,46 (тт, J=12,13, 3,54 Гц, 2H), 3,69 (с, 2H), 2,15 (кв д, J=12,46, 3,28 Гц, 4H), 1,77 (д, J=13,14 Гц, 4H), 1,59 (т, J=12,76 Гц, 6H), 1,26 (кв, J=12,97 Гц, 4H), 1,04-1,16 (м, 2H). 18.1b) N-[(1,3-Дициклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин До суміші 1,3-дициклогексил-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріону (2,1 г, 7,15 ммоль) і діізопропілетиламіну (2,47 мл, 14,3 ммоль) в дихлорметані (100 мл) додавали етилізоціанатоацетат (802 мкл, 7,15 ммоль) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою (×2) і упарювали. Залишок розчиняли в етанолі (10 мл) і обробляли 1М гідроксидом натрію (5 мл). Суміш перемішували протягом 72 годин, підкисляли й екстрагували етилацетатом. Залишалася деяка кількість складного ефіру, тому розчин упарювали, розчиняли залишок у 1М розчині гідроксиду натрію при нагріванні і перемішували протягом 2 годин. Суміш підкисляли додаванням 1M HCl і екстрагували етилацетатом (×2). Об'єднані екстракти промивали 1М хлористоводневою кислотою, сушили й упарювали до твердої речовини, яку суспендували в суміші діетилового ефіру і гексану, відокремлювали, промивали тією ж сумішшю розчинників і сушили, з одержанням зазначеної в 1 заголовку сполуки (1,86 г, 66%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,07 (шир. с, 1H), 10,19 (т, J=5,31 Гц, 1H), 4,63 (т, J=10,99 Гц, 2H), 4,12 (д, J=5,56 Гц, 2H), 2,27 (кв, J=11,71 Гц, 4H), 1,79 (д, J=12,88 Гц, 4H), 1,50-1,69 (м, 6H), 1,28 (кв, J=12,97 Гц, 4H), 1,12 (кв, J=12,72 Гц, 2H). Спосіб 2 18.2a) 1,3-Дициклогексил-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон До холодного (0°C) розчину малонової кислоти (64,1 г; 0,616 моль) у безводному ТГФ (300 мл) протягом ~30 хвилин по краплинах додавали розчин N,N-дициклогексилкарбодііміду (254 г; 1,23 моль) у безводному ТГФ (700 мл). Суміш перемішували і залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 2 год. (Через 1 год суміш ставала дуже густою від осаду, тому для поліпшення перемішування додавали додаткову кількість ТГФ (500 мл)). Суміш фільтрували, упарювали фільтрат, з одержанням жовтої твердої речовини, яку негайно суспендували в етанолі (1 л) і нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, потім фільтрували і промивали тверду речовину холодним метанолом (250 мл), з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (129,4 г; 1 72%) у вигляді безбарвної твердої речовини. Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,03-1,18 (м, 2H) 1,18-1,34 (м, 4H) 1,59 (т, J=13,14 Гц, 6H) 1,76 (д, J=12,88 Гц, 4H) 2,04-2,24 (м, 4H) 3,69 (с, 2H) 4,35-4,54 (м, 2H). 18.2b) Етил-N-[(1,3-дициклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцинат Розчин 1,3-дициклогексил-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріону (120,0 г; 0,41 моль) і діізопропілетиламіну (105,8 г; 0,82 моль) в дихлорметані (1 л) перемішували, по краплинах обробляли розчином етилізоціаноацетату (53,0 г; 0,41 моль) у дихлорметані (500 мл) і потім перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш по краплинах обробляли 6M водною хлористоводневою кислотою (500 мл), відділений органічний шар сушили й упарювали. Отриману тверду речовину суспендували в гексанах (500 мл) і нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником. Потім суміш залишали охолоджуватися і 24 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 фільтрували, з одержанням етил-N-[(1,3-дициклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро1 5-піримідиніл)карбоніл]гліцинату (159,1 г; 92%) у вигляді кремового порошку. H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,24 (с, 2H) 1,37 (с, 7H) 1,52-1,76 (м, 6H) 1,78-1,94 (м, 4H) 2,25-2,48 (м, 4H) 4,17 (д, J=5,81 Гц, 2H) 4,28 (кв, J=7,24 Гц, 2H) 4,74 (с, 2H) 10,37 (т, J=4,67 Гц, 1H). 18.2c) N-[(1,3-Дициклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцин Перемішану суспензію етил-Ν-[(1,3-дициклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл)карбоніл]гліцинату (159,0 г; 0,377 моль) в етанолі (1,5 л) по краплинах обробляли 6M водним гідроксидом натрію (250 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 3 год. Потім розчин підкисляли додаванням по краплинах 6M водної хлористоводневої кислоти (300 мл), розбавляли водою (1 л) і потім фільтрували. Неочищену тверду речовину суспендували у воді (2 л), потім енергійно перемішували і нагрівали при 35°C протягом 1 год, фільтрували і сушили. Потім тверду речовину (~138 г) кристалізували з "крижаної" оцтової кислоти (1,5 л) (з гарячим фільтруванням для видалення невеликої кількості нерозчинних речовин). Тверду речовину, що кристалізувалася при охолодженні, відокремлювали і промивали холодною "крижаною" оцтовою кислотою (3×100 мл), з одержанням N-[(1,3дициклогексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцину (116,2 г; 1 78%) у вигляді безбарвної твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,11 (д, J=12,88 Гц, 2H) 1,27 (кв, J=12,80 Гц, 4H) 1,62 (с, 6H) 1,70-1,90 (м, J=12,88 Гц, 4H) 2,11-2,44 (м, 4H) 4,11 (д, J=5,81 Гц, 2H) 4,45-4,77 (м, 2H) 10,19 (т, J=5,81 Гц, 1H) 13,08 (с, 1H). Приклад 19 N-{[1-Гексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 19a) N-Гексил-N'-(фенілметил)сечовина До розчину гідрохлориду бензиламіну (610 мг, 4,24 ммоль) і діізопропілетиламіну (735 мкл, 4,24 ммоль) в хлороформі (10 мл) додавали н-гексилізоціанат (620 мкл, 4,24 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години, промивали 1М хлористоводневою кислотою (×2), сушили й 1 упарювали, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (993 мг, 91%). H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,18-7,45 (м, 5H), 4,37 (с, 2H), 3,15 (т, J=7,20 Гц, 2H), 1,42-1,53 (м, 2H), 1,231,36 (м, 6H), 0,84-0,94 (м, 3H). 19b) 1-Гексил-3-(фенілметил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон До розчину N-гексил-N'-(фенілметил)сечовини (900 мг, 3,8 ммоль) у дихлорметані (25 мл) додавали малонілдихлорид (411 мкл, 4,2 ммоль) і нагрівали суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою й упарювали. Флеш-хроматографія (10-15% етилацетат у гексані) давала зазначену в заголовку сполуку (480 мг, 42%). 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,46 (дд, J=7,83, 1,52 Гц, 2H), 7,28-7,41 (м, 3H), 5,07 (с, 2H), 3,82-3,91 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 1,52-1,66 (м, 2H), 1,19-1,38 (м, 6H), 0,79-0,97 (м, 3H). 19c) N-{[1-Гексил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин Суміш 1-гексил-3-(фенілметил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріону (470 мг, 1,55 ммоль), діізопропілетиламіну (280 мкл, 1,6 ммоль) і етил-2-ізоціанатоацетату (132 мкл, 1,55 ммоль) перемішували в хлороформі (10 мл) протягом 3 годин. Суміш промивали хлористоводневою кислотою (×2) і упарювали. Залишок розчиняли в етанолі (15 мл), обробляли 1М розчином гідроксиду натрію і перемішували протягом 4 годин. Суміш розподіляли між етилацетатом і 1М хлористоводневою кислотою. Водну фазу екстрагували етилацетатом, об'єднані екстракти промивали 1М хлористоводневою кислотою і насиченим розчином солі, сушили й упарювали. Тверду речовину одержували із суміші діетиловий ефір-гексан і перекристалізовували із суміші 1 толуол-гексан, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (280 мг, 46%). Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,11 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 7,24-7,34 (м, 5H), 5,01 (с, 2H), 4,13 (д, J=5,81 Гц, 2H), 3,77-3,86 (м, 2H), 1,54 (д, J=6,82 Гц, 2H), 1,26 (с, 6H), 0,81-0,89 (м, 3H). Приклад 20 25 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N-{[1-Етил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 20a) 1-Етил-3-(фенілметил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон До розчину N-етил-N'-(фенілметил)сечовини (685 мг, 3,84 ммоль) у дихлорметані (25 мл) додавали малонілдихлорид (411 мкл, 4,2 ммоль) і нагрівали суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою й упарювали. Флеш-хроматографія (10-30% етилацетат у гексані) давала зазначену в заголовку 1 сполуку (390 мг, 42%). Η-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,41-7,49 (м, 2H), 7,25-7,34 (м, 3H), 5,03 (с, 2H), 3,92 (кв, J=7,07 Гц, 2H), 3,64 (с, 2H), 1,20 (т, J=7,07 Гц, 3H). 20b) N-{[1-Етил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин Розчин 1-етил-3-(фенілметил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріону (390 мг, 1,58 ммоль) і діізопропілетиламіну (546 мкл, 3,16 ммоль) у хлороформі (10 мл) обробляли етилізоціанатоацетатом (135 мкл, 1,58 ммоль) і перемішували протягом 2 годин в атмосфері аргону. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою (×2), сушили й упарювали. Залишок розчиняли в етанолі (10 мл), обробляли 1М розчином гідроксиду натрію (5 мл) і перемішували протягом ночі. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили й упарювали. Кристалізація із суміші метанол-вода давала зазначену в заголовку сполуку (350 мг, 1 64%). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,12 (шир. с, 1H), 10,10 (с, 1H), 7,24-7,35 (м, 5H), 5,01 (с, 2H), 4,14 (д, J=5,56 Гц, 2H), 3,87 (кв, J=6,99 Гц, 2H), 1,14 (т, J=6,95 Гц, 3H). Приклад 21 N-{[6-Гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-пропіл-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 21a) 1-(Фенілметил)-3-пропіл-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон До розчину N-(фенілметил)-N'-пропілсечовини (778 мг, 4,04 ммоль) у дихлорметані (25 мл) додавали малонілдихлорид (427 мкл, 4,4 ммоль) і нагрівали суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою й упарювали. Флеш-хроматографія (10-20% етилацетат у гексані) давала зазначену в заголовку 1 сполуку (730 мг, 70%). Η-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,46 (дд, J=8,08, 1,52 Гц, 2H), 7,29-7,38 (м, 3H), 5,07 (с, 2H), 3,79-3,87 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 1,57-1,69 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,45 Гц, 3H). 21b) N-{[6-Гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-пропіл-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин Розчин 1-(фенілметил)-3-пропіл-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріону (730 мг, 2,8 ммоль) і діізопропілетиламіну (970 мкл, 5,6 ммоль) в хлороформі (12 мл) обробляли етилізоціанатоацетатом (239 мкл, 2,8 ммоль) і перемішували протягом 2 годин в атмосфері аргону. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою (×2), сушили й упарювали. Залишок розчиняли в етанолі (10 мл), обробляли 1М розчином гідроксиду натрію (5 мл) і перемішували протягом ночі. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили й упарювали. Кристалізація із суміші етанол-вода давала зазначену в заголовку сполуку (800 мг, 1 71%). Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,11 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 7,24-7,34 (м, 5H), 5,01 (с, 2H), 4,13 (д, J=5,81 Гц, 2H), 3,75-3,84 (м, 2H), 1,52-1,63 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) Приклад 22 26 UA 100225 C2 5 10 15 20 N-{[1-Бутил-6-гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 22a) 1-Бутил-3-(фенілметил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон До розчину N-бутил-N'-(фенілметил)сечовини (959 мг, 4,65 ммоль) у дихлорметані (25 мл) додавали малонілдихлорид (497 мкл, 5,1 ммоль) і нагрівали суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою й упарювали. Флеш-хроматографія (0-15% етилацетат у гексані) давала зазначену в заголовку 1 сполуку (676 мг, 53%). Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,29-7,35 (м, 4H), 7,20-7,28 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,71 (т, 2H), 1,48 (тт, 2H), 1,28 (ткв, J=7,49, 7,33 Гц, 2H), 0,88 (т, J=7,33 Гц, 3H). 22b) N-{[6-Гідрокси-2,4-діоксо-3-(фенілметил)-1-пропіл-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин Розчин 1-бутил-3-(фенілметил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріону (676 мг, 2,46 ммоль) і діізопропілетиламіну (826 мкл, 4,93 ммоль) у хлороформі (12 мл) обробляли етилізоціанатоацетатом (211 мкл, 2,46 ммоль) і перемішували протягом 3 годин в атмосфері аргону. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою (×2), сушили й упарювали. Залишок розчиняли в етанолі (10 мл), обробляли 1М розчином гідроксиду натрію (7 мл) і перемішували протягом ночі. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили й упарювали. Кристалізація із суміші етанол-вода давала зазначену в заголовку сполуку (580 мг, 1 63%). Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,10 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 7,24-7,35 (м, 5H), 5,01 (с, 2H), 4,13 (д, J=5,81 Гц, 2H), 3,79-3,87 (м, 2H), 1,54 (д кв, J=7,58, 7,41 Гц, 2H), 1,29 (д кв, J=14,97, 7,39 Гц, 2H), 0,89 (т, J=7,45 Гц, 3H). Приклад 23 25 30 35 40 45 N-{[6-Гідрокси-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5піримідиніл]карбоніл}гліцин 23a) N-(2-Фенілетил)-N'-(фенілметил)сечовина До перемішуваного розчину гідрохлориду бензиламіну (635 мг, 4,42 ммоль) і діізопропіламіну (766 мкл, 4,42 ммоль) у хлороформі в атмосфері аргону додавали фенетилізоціанат (612 мкл, 4,42 ммоль) і перемішували протягом 1 години. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою (×2), сушили й упарювали, з одержанням зазначеної в 1 заголовку сполуки (1,0 г, 89%). H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,20-7,41 (м, 8H), 7,18 (д, J=6,82 Гц, 2H), 4,34 (с, 1H), 3,47 (т, J=6,82 Гц, 2H), 2,82 (т, J=6,95 Гц, 2H). 23b) 1-(2-Фенілетил)-3-(фенілметил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон До розчину N-(2-фенілетил)-N'-(фенілметил)сечовини (1,0 г, 3,93 ммоль) у дихлорметані (25 мл) додавали малонілдихлорид (546 мкл, 5,6 ммоль) і нагрівали суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою й упарювали. Флеш-хроматографія (10-25% етилацетат у гексані) давала зазначену в заголовку 1 сполуку (930 мг, 73%). Η-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,43 (дд, J=7,96, 1,64 Гц, 2H), 7,14-7,40 (м, 8H), 5,06 (с, 2H), 4,08-4,17 (м, 2H), 3,64 (с, 2H), 2,87-2,97 (м, 2H) 23c) N-{[6-Гідрокси-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-3-(фенілметил)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин Розчин 1-(2-фенілетил)-3-(фенілметил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріону (930 мг, 2,89 ммоль) і діізопропілетиламіну (1,0 мл, 5,78 ммоль) в хлороформі (15 мл) обробляли етилізоціанатоацетатом (250 мкл, 2,89 ммоль) і перемішували протягом 3 годин в атмосфері аргону. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою (×2), сушили й упарювали. Залишок 27 UA 100225 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 розчиняли в етанолі (10 мл), обробляли 1М розчином гідроксиду натрію (10 мл) і перемішували протягом ночі. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили й упарювали до твердої речовини. Тверду речовину суспендували в діетиловому ефірі, відокремлювали, промивали діетиловим ефіром і гексаном і сушили, з одержанням зазначеної в 1 заголовку сполуки (580 мг, 47%). Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,11 (шир. с, 1H), 10,10 (шир. с, 1H), 7,08-7,44 (м, 10H), 5,00 (с, 2H), 4,14 (д, J=5,81 Гц, 2H), 3,98-4,10 (м, 2H), 2,87 (т, 2H). Приклад 24 N-{[3-{[4-(1,1-Диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин 24a) 1-{[4-(1,1-Диметилетил)феніл]метил}-3-(1-метилетил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон Суміш 4-трет-бутилбензиламіну (704 мкл, 4,0 ммоль) та ізопропілізоціанату (392 мкл, 4,0 ммоль) перемішували в хлороформі (10 мл) протягом 1 години. Додавали малонілдихлорид (388 мкл, 4,0 ммоль) і нагрівали суміш при 45°C протягом 1 години. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою й очищали флеш-хроматографією (10-25% етилацетат-гексан), з 1 одержанням зазначеної в заголовку сполуки (385 мг, 30%). Η-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,34-7,43 (м, 4H), 5,03-5,09 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 1,45 (д, J=7,07 Гц, 6H), 1,32 (с, 9H). 24b) N-{[3-{[4-(1,1-Диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл]карбоніл}гліцин Розчин 1-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-3-(1-метилетил)-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріону (385 мг, 1,21 ммоль) та діізопропілетиламіну (418 мкл, 2,42 ммоль) в хлороформі (10 мл) обробляли етилізоціанатоацетатом (103 мкл, 1,21 ммоль) і перемішували протягом 3 годин в атмосфері аргону. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою (×2), сушили й упарювали. Залишок розчиняли в етанолі (5 мл), обробляли 1М розчином гідроксиду натрію (8 мл) і перемішували протягом 3 годин. Суміш підкисляли й екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили й упарювали. Тверду речовину одержували розтиранням у гексані з невеликою кількістю діетилового ефіру, відокремлювали, промивали гексаном, з одержанням 1 зазначеної в заголовку сполуки (338 мг, 67%). Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,09 (шир. с, 1H), 10,12 (шир. с, 1H), 7,34 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,59 Гц, 2H), 5,06 (ддд, J=13,52, 6,69, 6,57 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,13 (д, J=5,81 Гц, 2H), 1,41 (д, J=7,07 Гц, 6H), 1,25 (с, 9H). Приклад 25 N-[(1-Циклогексил-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідро-5-піримідиніл)карбоніл]гліцин 25a) 1-Циклогексил-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-2,4,6(1H,3H,5H)-піримідинтріон Суміш 4-трет-бутилбензиламіну (880 мкл, 5,0 ммоль) і циклогексилізоціанату (638 мкл, 5,0 ммоль) перемішували в дихлорметані (40 мл) протягом 1 години. Додавали малонілдихлорид (388 мкл, 4,0 ммоль) і обережно нагрівали суміш при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою й очищали флешхроматографією (10-25% етилацетат-гексан), з одержанням зазначеної в заголовку сполуки 1 (1,23 г, 69%). H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,33-7,43 (м, 4H), 5,02 (с, 2H), 4,56-4,70 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 2,20-2,35 (м, 2H), 1,85 (д, J=13,39 Гц, 2H), 1,65 (т, J=16,42 Гц, 3H), 1,20-1,43 (м, 11H). 25b) N-[(1-Циклогексил-3-{[4-(1,1-диметилетил)феніл]метил}-6-гідрокси-2,4-діоксо-1,2,3,4 28