2-аміно-7,8-дигідро-6н-піридо[4,3-d]піримідин-5-они

1. Сполука формули (І): (I) , або її стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, у якій Ra вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) галоген, (3) гідроксил, (4) С1-С6алкоксигрупу, (5) тіол, (6) С1-С6алкілтіол, (7) заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, (8) аміногрупу або заміщену аміногрупу, (9) заміщений або незаміщений арил, (10) заміщений або незаміщений гетероарил, та (11) заміщений або незаміщений гетероцикліл; R вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, (3) заміщений або незаміщений С2-С6алкеніл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6алкініл, (5) заміщений або незаміщений С3-С7циклоалкіл, (6) заміщений або незаміщений C5C7циклоалкеніл, (7) заміщений або незаміщений арил, (8) заміщений або незаміщений гетероарил, та (9) заміщений або незаміщений гетероцикліл; Rb вибирають з групи, що включає (1) заміщений або незаміщений С3-С7циклоалкіл, (2) заміщений або незаміщений C5C7циклоалкеніл, (3) заміщений або незаміщений арил, (4) заміщений або незаміщений гетероарил, та (5) заміщений або незаміщений гетероцикліл; та за умови, що, коли Ra являє собою аміногрупу, тоді Rb не являє собою феніл, 4-алкілфеніл, 4алкоксифеніл або 4-галофеніл. 2. Сполука за п. 1, у якій Ra являє собою водень. C2 Rb (13) N R 93522 H2N N (11) N O UA Ra (19) (21) a200805390 (22) 28.09.2006 (24) 25.02.2011 (86) PCT/US2006/038181, 28.09.2006 (31) 60/722,796 (32) 30.09.2005 (33) US (31) 60/836,886 (32) 09.08.2006 (33) US (46) 25.02.2011, Бюл.№ 4, 2011 р. (72) МАЧАЖЕВСКІ ТІМОТІ Д., US, ШАФЕР СІНТІЯ М., US, МАКБРАЙД КРІСТОФЕР, US, АНТОНІОСМАККРІ УІЛЬЯМ, US, ДОУГХЕН БРЕНДОН М., US, ЛЕВАЙН БАРРІ Г., US, КСІА ЙІ, US, МАККЕННА МОРІН, US, ВОНГ К. МАЙКЛ, US, МЕНДЕНХОЛЛ КРІС, US, ЖОУ ЙАШІН, CN/US, ГОНГ БАОКВІНГ, US, ГУ ДАН, CN/US, ДОЛАН ДЖОН, US, ТУЛІНСКІ ДЖОН, US, БРІННЕР КРІСТІН, US, ГАО ЖЕНХАЙ, US, ЛІН КСІАОДОНГ, US, КОСТАЛЕС АБРАН, US, РІКО ЕЛІС, US, БРАММЕІЕР НАТАН, US, ПІК ТЕРЕЗА, US, ПУН ДЕНІЕЛ, US, БАРСАНТІ ПОЛ А., US, РЕНХОУВ ПОЛ А., US (73) НОВАРТІС АГ, CH (56) WO2006074293 A2 13.07.2006 WO2005105797 A 10.11.2005 EP0188094 A2 23.07.1986 EP0192783 A1 03.09.1986 EP0278742 A2 17.08.1988 ASHTON, MICHAEL J. ET AL: "Synthesis of 6-aryl-4hydroxypiperidin-2-ones and a possible application to the synthesis of a novel HMG-CoA reductase inhibitor" HETEROCYCLES , 28(2), 1015-35 CODEN: HTCYAM; ISSN: 0385-5414, vol. 28, no. 2, 1989, pages 1015-1035, XP008074272 KUMAR, ARVIND ET AL: "Ketene dithioacetals. Part 11. Reaction of 3-cyano-4-methylthio-2(1H)pyridones with hydrazine and guanidine: synthesis of novel substituted and fused pyrazolo[4,3-c]pyridone and pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-1999) , (8), 857-62 CODEN: JCPRB4; ISSN: 0300-922X, 1978, XP008074286 2 3 93522 3. Сполука за п. 1, у якій Ra являє собою С1С6алкіл або галоС1-С6алкіл. 4. Сполука за п. 3, у якій Ra являє собою метил. 5. Сполука за п. 1, у якій Rb являє собою арил або гетероарил. 6. Сполука за п. 5, у якій Rb вибирають з групи, що включає феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, індоліл, тіазоліл та тієніл. 7. Сполука за п. 1, у якій Rb вибирають з групи, що включає заміщений феніл, заміщений піридил, заміщений піримідиніл, заміщений піразиніл, заміщений індоліл, заміщений тіазоліл та заміщений тієніл. 8. Сполука за п. 7, у якій зазначений феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, індоліл, тіазоліл та тієніл заміщений за допомогою заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного гетероарилу. 9. Сполука за п. 7, у якій зазначений феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, індоліл, тіазоліл та тієніл заміщений за допомогою галогрупи. 10. Сполука за п. 9, у якій зазначена галогрупа являє собою фтор. 11. Сполука за п. 1, у якій R вибирають з групи, що включає водень, незаміщений алкіл та заміщений алкіл. 12. Сполука за п. 11, у якій R вибирають з групи, що включає водень, бензил, 1-(4метоксифеніл)етил, метил, 3-амінопропіл та 2метил-2-морфолінопропіл. 13. Сполука за п. 1, що має формулу (Іa) Ra O N H2N N R (Ia) Rb N , у якій R, Ra та Rb приймають значення, визначені вище для формули (І). 14. Сполука за п. 1, що має формулу (II): Ra N H2N O N N R X Y Y Y Y (II) [Z]n , або її стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, у якій n являє собою 0 або 1, де Ra вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) галоген, (3) гідроксил, (4) С1-С6алкоксигрупу, (5) тіол, (6) С1-С6алкілтіол, (7) заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, (8) аміногрупу або заміщену аміногрупу, (9) заміщений або незаміщений арил, (10) заміщений або незаміщений гетероарил,та (11) заміщений або незаміщений гетероцикліл; де R вибирають з групи, що включає (1) водень, 4 (2) заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, (3) заміщений або незаміщений С2-С6алкеніл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6алкініл, (5) заміщений або незаміщений C3-C7циклоалкіл, (6) заміщений або незаміщений C 5C7циклоалкеніл, (7) заміщений або незаміщений арил, (8) заміщений або незаміщений гетероарил, та (9) заміщений або незаміщений гетероцикліл, де, коли n являє собою 1, Х являє собою С, Y у кожному положенні незалежно вибирають з CQ1 та N, та Z вибирають з CR2 та N, за умови, що не більшеніж 3 Y та Z групи являють собою N, та де, коли n являє собою 0, Х являє собою С або N, Y у кожному положенні незалежно вибирають з CQ1, N, NQ2, О та S, за умови, що не більше ніж 4 Х та Y групи являють собою N та NQ2 та не більше ніж 1 Y група являє собою S або О; де Q1 у кожному положенні незалежно вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) галоген, (3) заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6алкеніл, (5) заміщений або незаміщений С2-С6алкініл, (6) заміщений або незаміщений С3-С7циклоалкіл, (7) заміщений або незаміщений C5C7циклоалкеніл, (8) заміщений або незаміщений арил, (9) заміщений або незаміщений гетероарил, (10) заміщений або незаміщений гетероцикліл, (11) заміщена або незаміщена аміногрупа, (12) -OR3 або -SR3, (13) -C(O)R3, -CO2R3, -С(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3 або -SO2N(R3)2, (14) -OC(O)R3, N(R3)С(O)R3 або -N(R3)SO2R3, (15) -СN,та (16) -NO2; де Q2 у кожному положенні незалежно вибирають з групи, що включає (1) водень, (3) заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6алкеніл, (5) заміщений або незаміщений С2-С6алкініл, (6) заміщений або незаміщений С3-С7циклоалкіл, (7) заміщений або незаміщений C5C7циклоалкеніл, (8) заміщений або незаміщений арил, (9) заміщений або незаміщений гетероарил, та (10) заміщений або незаміщений гетероцикліл; де R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) галоген, (3) заміщений або незаміщений С1-С3алкіл, та (4) -OR3, -SR3 або -NHR3; де R3 у кожному положенні незалежно вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, (3) заміщений або незаміщений С2-С6алкеніл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6алкініл, (5) заміщений або незаміщений С3-С7циклоалкіл, 5 (6) заміщений або незаміщений C5C7циклоалкеніл, (7) заміщений або незаміщений арил, (8) заміщений або незаміщений гетероарил, та (9) заміщений або незаміщений гетероцикліл, за умови, що, коли Ra являє собою аміногрупу, тоді X, Y, Z та n разом не утворюють фенільну, 4алкілфенільну, 4-алкоксифенільну або 4галофенільну групу. 15. Сполука за п. 14, у якій Ra являє собою водень. 16. Сполука за п. 14, у якій Ra являє собою заміщений або незаміщений С1-С6алкіл. 17. Сполука за п. 16, у якій Ra являє собою метил. 18. Сполука за п. 14, у якій один з Q1 або Q2 вибирають з групи, що включає заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений C3-C7циклоалкіл та заміщений або незаміщений C5-C7циклоалкеніл. 19. Сполука за п. 18, у якій зазначений арил, гетероцикліл, гетероарил, С3-С7циклоалкіл та C5C7циклоалкеніл вибирають з групи, що включає феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, індоліл, оксадіазол, тіадіазол, фураніл, хінолініл, ізохінолініл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл, морфоліно, піперидиніл, піролідиніл, тієніл, циклогексил, циклопентил, циклогексеніл та циклопентеніл. 20. Сполука за п. 19, у якій один з Q1 або Q2 вибирають з групи, що включає (2-гідроксіетиламіно)піразин-2-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-(5-метилпіридин-2іл)-феніл, 2,3-дифторфеніл, 2,3-диметоксифеніл, 2,4-дифторфеніл, 2,4-диметоксифеніл, 2,4диметоксипіримідин-5-іл, 2,5-дифторфеніл, 2,6дифторфеніл, 2,6-диметилпіридин-3-іл, 2ацетамідофеніл, 2-амінокарбонілфеніл, 2амінопіримідин-5-іл, 2-хлор-4-метоксипіримідин-5іл, 2-хлор-5-фторпіридин-3-іл, 2-хлорфеніл, 2хлорпіридин-3-іл, 2-хлорпіридин-4-іл, 2-дифтор-3метоксифеніл, 2-етилфеніл, 2-етокситіазол-4-іл, 2фтор-3-метоксифеніл, 2-фтор-3-метилфеніл, 2фтор-4-метилфеніл, 2-фтор-5-метоксифеніл, 2фтор-5-метилфеніл, 2-фторфеніл, 2-фторпіридин3-іл, 2-гідроксиметил-3-метоксифеніл, 2гідроксиметилфеніл, 2-ізохінолін-4-іл, 2-метокси-5трифторметилфеніл, 2-метоксифеніл, 2метоксипіридин-3-іл, 2-метоксипіримідин-4-іл, 2метокситіазол-4-іл, 2-метилфеніл, 2-метилпіридин3-іл, 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл, 2феноксифеніл, 2-піридин-3-іл, 2-піримідин-5-іл, 2трифторметоксифеніл, 2-трифторметоксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл, 3,6-диметилпіразин-2-іл, 3-ацетамідофеніл, 3амінокарбонілфеніл, 3-бромфеніл, 3-хлорпіразин2-іл, 3-ціанофеніл, 3-диметиламінофеніл, 3етоксифеніл, 3-етил-4-метилфеніл, 3-етинілфеніл, 3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл, 3-фторфеніл, 3фторпіразин-2-іл, 3-метансульфонамідофеніл, 3метоксикарбонілфеніл, 3-метоксифеніл, 3метоксипіразин-2-іл, 3-метил-3Н-імідазо[4,5b]піразин-5-іл, 3-метилфеніл, 3-метилпіридин-2-іл, 3-трифторметоксифеніл, 3-трифторметилфеніл, 4,5-диметоксипіримідин-2-іл, 4-аміно-5фторпіримідин-2-іл, 4-хлор-2,5-диметоксифеніл, 4 93522 6 хлор-2-фторфеніл, 4-хлор-2-метокси-5метилфеніл, 4-хлорпіридин-3-іл, 4-дифтор-2метилфеніл, 4-етокси-5-фторпіримідин-2-іл, 4етоксипіримідин-2-іл, 4-етоксипіримідин-5-іл, 4етил-1Н-піразол-3-іл, 4-фтор-2-метоксифеніл, 4фтор-2-метилфеніл, 4-фторфеніл, 4-метокси-5метилпіримідин-2-іл, 4-метоксипіридин-3-іл, 4метоксипіримідин-2-іл, 4-метоксипіримідин-5-іл, 4метилфеніл, 4-метилпіридин-2-іл, 4-метилпіридин3-іл, 4-піролідин-1-ілпіримідин-2-іл, 5,6диметоксипіразин-2-іл, 5-ацетилтіофен-2-іл, 5аміно-6-етоксипіразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-3метилпіразин-2-іл, 5-аміно-6-метоксипіридин-2-іл, 5-хлор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-хлор-6метоксипіразин-2-іл, 5-диметиламіно-6метоксипіразин-2-іл, 5-фтор-2-метоксифеніл, 5фтор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-фтор-6метоксипіразин-2-іл, 5-фторпіридин-2-іл, 5метоксипіридин-3-іл, 5-метокситіофен-2-іл, 5трифторметилпіримідин-2-іл, 6-ацетилпіридин-2-іл, 6-хлорпіразин-2-іл, 6-етоксипіразин-2-іл, 6етоксипіридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 6фторпіридин-3-іл, 6-гідроксипіридин-2-іл, 6метокси-5-метиламінопіразин-2-іл, 6-метокси-5метилпіразин-2-іл, 6-метоксипіразин-2-іл, 6метоксипіридин-2-іл, 6-метоксипіридин-3-іл, 6метиламінопіразин-2-іл, 6-метилпіридин-2-іл, 5аміно-6-(2,2,2-трифторетокси)піразин-2-іл та 6трифторметилпіридин-2-іл. 21. Сполука за п. 14, що має формулу (ІІа): Ra O N H2N N R X N Y Y Y (IIa) Y [Z]n , або її таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де Ra, R, X, Y, Z та n приймають значення, визначені вище для формули (II). 22. Сполука за п. 1, що має формулу (III): Ra O 4 N H2N N R R9 R8 N (III) R5 R6 R7 , або її стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де Ra вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) галоген, (3) гідроксил, (4) С1-С6алкоксигрупу, (5) тіол, (6) С1-С6алкілтіол, (7) заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, (8) аміногрупу або заміщену аміногрупу, (9) заміщений або незаміщений арил, (10) заміщений або незаміщений гетероарил, та 7 (11) заміщений або незаміщений гетероцикліл; R4 являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-С6алкіл; R5 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу або галогрупу; кожен з R6, R7, R8 та R9 незалежно вибирають з групи, що включає водень, алкіл, алкоксигрупу, галогрупу, заміщений або незаміщений арил та заміщений або незаміщений гетероарил; або її стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, та, за умови, що, коли Ra являє собою аміногрупу та R6, R7, R8 та R9 являють собою водень, тоді R5 не являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу або галогрупу. 23. Сполука за п. 22, у якій Ra являє собою водень. 24. Сполука за п. 22, у якій Ra являє собою заміщений або незаміщений С1-С6алкіл. 25. Сполука за п. 24, у якій Ra являє собою метил. 26. Сполука за п. 25, у якій R4 вибирають з групи, що включає водень, бензил, 1-(4метоксифеніл)етил, метил, 3-амінопропіл та 2метил-2-морфолінопропіл. 27. Сполука за п. 26, у якій R4 являє собою водень. 28. Сполука за п. 22, у якій R5 являє собою водень або фтор. 29. Сполука за п. 22, у якій кожен з R7, R8 та R9 являє собою водень. 30. Сполука за п. 22, у якій R6 вибирають з групи, що включає заміщений арил та заміщений гетероарил. 31. Сполука за п. 30, у якій зазначений арил та гетероарил вибирають з групи, що включає фураніл, піроліл, феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, індоліл, оксадіазол, тіадіазол, хінолініл, ізохінолініл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл та тіоніл. 32. Сполука за п. 31, у якій R6 вибирають з групи, що включає (2-гідроксіетиламіно)-піразин-2-іл, 1Нпіразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Нпіразол-4-іл, 2-(5-метилпіридин-2-іл)-феніл, 2,3дифторфеніл, 2,3-диметоксифеніл, 2,4дифторфеніл, 2,4-диметоксифеніл, 2,4диметоксипіримідин-5-іл, 2,5-дифторфеніл, 2,6дифторфеніл, 2,6-диметилпіридин-3-іл, 2ацетамідофеніл, 2-амінокарбонілфеніл, 2амінопіримідин-5-іл, 2-хлор-4-метоксипіримідин-5іл, 2-хлор-5-фторпіридин-3-іл, 2-хлорфеніл, 2хлорпіридин-3-іл, 2-хлорпіридин-4-іл, 2-дифтор-3метоксифеніл, 2-етилфеніл, 2-етокситіазол-4-іл, 2фтор-3-метоксифеніл, 2-фтор-3-метилфеніл, 2фтор-4-метилфеніл, 2-фтор-5-метоксифеніл, 2фтор-5-метилфеніл, 2-фторфеніл, 2-фторпіридин3-іл, 2-гідроксиметил-3-метоксифеніл, 2гідроксиметилфеніл, 2-ізохінолін-4-іл, 2-метокси-5трифторметилфеніл, 2-метоксифеніл, 2метоксипіридин-3-іл, 2-метоксипіримідин-4-іл, 2метокситіазол-4-іл, 2-метилфеніл, 2-метилпіридин3-іл, 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл, 2феноксифеніл, 2-піридин-3-іл, 2-піримідин-5-іл, 2трифторметоксифеніл, 2-трифторметоксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл, 3,6-диметилпіразин-2-іл, 3-ацетамідофеніл, 3амінокарбонілфеніл, 3-бромфеніл, 3-хлорпіразин2-іл, 3-ціанофеніл, 3-диметиламінофеніл, 3етоксифеніл, 3-етил-4-метилфеніл, 3-етинілфеніл, 93522 8 3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл, 3-фторфеніл, 3фторпіразин-2-іл, 3-метансульфонамідофеніл, 3метоксикарбонілфеніл, 3-метоксифеніл, 3метоксипіразин-2-іл, 3-метил-3Н-імідазо[4,5b]піразин-5-іл, 3-метилфеніл, 3-метилпіридин-2-іл, 3-трифторметоксифеніл, 3-трифторметилфеніл, 4,5-диметоксипіримідин-2-іл, 4-аміно-5фторпіримідин-2-іл, 4-хлор-2,5-диметоксифеніл, 4хлор-2-фторфеніл, 4-хлор-2-метокси-5метилфеніл, 4-хлорпіридин-3-іл, 4-дифтор-2метилфеніл, 4-етокси-5-фторпіримідин-2-іл, 4етоксипіримідин-2-іл, 4-етоксипіримідин-5-іл, 4етил-1Н-піразол-3-іл, 4-фтор-2-метоксифеніл, 4фтор-2-метилфеніл, 4-фторфеніл, 4-метокси-5метилпіримідин-2-іл, 4-метоксипіридин-3-іл, 4метоксипіримідин-2-іл, 4-метоксипіримідин-5-іл, 4метилфеніл, 4-метилпіридин-2-іл, 4-метилпіридин3-іл, 4-піролідин-1-ілпіримідин-2-іл, 5,6диметоксипіразин-2-іл, 5-ацетилтіофен-2-іл, 5аміно-6-етоксипіразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-3метилпіразин-2-іл, 5-аміно-6-метоксипіридин-2-іл, 5-хлор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-хлор-6метоксипіразин-2-іл, 5-диметиламіно-6метоксипіразин-2-іл, 5-фтор-2-метоксифеніл, 5фтор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-фтор-6метоксипіразин-2-іл, 5-фторпіридин-2-іл, 5метоксипіридин-3-іл, 5-метокситіофен-2-іл, 5трифторметилпіримідин-2-іл, 6-ацетилпіридин-2-іл, 6-хлорпіразин-2-іл, 6-етоксипіразин-2-іл, 6етоксипіридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 6фторпіридин-3-іл, 6-гідроксипіридин-2-іл, 6метокси-5-метиламінопіразин-2-іл, 6-метокси-5метилпіразин-2-іл, 6-метоксипіразин-2-іл, 6метоксипіридин-2-іл, 6-метоксипіридин-3-іл, 6метиламінопіразин-2-іл, 6-метилпіридин-2-іл, 5аміно-6-(2,2,2-трифторетокси)піразин-2-іл та 6трифторметилпіридин-2-іл. 33. Сполука за п. 22, що має формулу (ІІІа): Ra N H2N O N R4 R9 R8 N (IIIa) R5 R6 R7 , або її таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де Ra, R4, X, Y, Z та n приймають значення, попередньо описані для формули (III), та, за умови, що, коли Ra являє собою аміногрупу та R6, R7, R8 та R9 являють собою водень, тоді R5 не являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу або галогрупу. 34. Сполука за п. 1, що має формулу (IV): 9 CH3 93522 O 4 N H2N N R H H N (IV) R5 R6a H , або її стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, у якій R4 являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, R5 являє собою водень або галогрупу, R6a вибирають з групи, що включає водень, галогрупу, заміщений або незаміщений арил та заміщений або незаміщений гетероарил. 35. Сполука за п. 34, у якій R4 вибирають з групи, що включає водень, бензил, 1-(4метоксифеніл)етил, метил, 3-амінопропіл та 2метил-2-морфолінопропіл. 36. Сполука за п. 35, у якій R5 являє собою водень або фтор. 37. Сполука за п. 34, у якій R6a вибирають з групи, що включає заміщений арил та заміщений гетероарил. 38. Сполука за п. 37, у якій зазначений арил та гетероарил вибирають з групи, що включає фураніл, піроліл, феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, індоліл, оксадіазол, тіадіазол, хінолініл, ізохінолініл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл та тієніл. 39. Сполука за п. 38, у якій R6a вибирають з групи, що включає (2-гідроксіетиламіно)-піразин-2-іл, 1Нпіразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Нпіразол-4-іл, 2-(5-метилпіридин-2-іл)-феніл, 2,3дифторфеніл, 2,3-диметоксифеніл, 2,4дифторфеніл, 2,4-диметоксифеніл, 2,4диметоксипіримідин-5-іл, 2,5-дифторфеніл, 2,6дифторфеніл, 2,6-диметилпіридин-3-іл, 2ацетамідофеніл, 2-амінокарбонілфеніл, 2амінопіримідин-5-іл, 2-хлор-4-метоксипіримідин-5іл, 2-хлор-5-фторпіридин-3-іл, 2-хлорфеніл, 2хлорпіридин-3-іл, 2-хлорпіридин-4-іл, 2-дифтор-3метоксифеніл, 2-етилфеніл, 2-етокситіазол-4-іл, 2фтор-3-метоксифеніл, 2-фтор-3-метилфеніл, 2фтор-4-метилфеніл, 2-фтор-5-метоксифеніл, 2фтор-5-метилфеніл, 2-фторфеніл, 2-фторпіридин3-іл, 2-гідроксиметил-3-метоксифеніл, 2гідроксиметилфеніл, 2-ізохінолін-4-іл, 2-метокси-5трифторметилфеніл, 2-метоксифеніл, 2метоксипіридин-3-іл, 2-метоксипіримідин-4-іл, 2метокситіазол-4-іл, 2-метилфеніл, 2-метилпіридин3-іл, 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл, 2феноксифеніл, 2-піридин-3-іл, 2-піримідин-5-іл, 2трифторметоксифеніл, 2-трифторметоксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл, 3,6-диметилпіразин-2-іл, 3-ацетамідофеніл, 3амінокарбонілфеніл, 3-бромфеніл, 3-хлорпіразин2-іл, 3-ціанофеніл, 3-диметиламінофеніл, 3етоксифеніл, 3-етил-4-метилфеніл, 3-етинілфеніл, 3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл, 3-фторфеніл, 3фторпіразин-2-іл, 3-метансульфонамідофеніл, 3 10 метоксикарбонілфеніл, 3-метоксифеніл, 3метоксипіразин-2-іл, 3-метил-3Н-імідазо[4,5b]піразин-5-іл, 3-метилфеніл, 3-метилпіридин-2-іл, 3-трифторметоксифеніл, 3-трифторметилфеніл, 4,5-диметоксипіримідин-2-іл, 4-аміно-5фторпіримідин-2-іл, 4-хлор-2,5-диметоксифеніл, 4хлор-2-фторфеніл, 4-хлор-2-метокси-5-метилфеніл, 4-хлорпіридин-3-іл, 4-дифтор-2метилфеніл, 4-етокси-5-фторпіримідин-2-іл, 4етоксипіримідин-2-іл, 4-етоксипіримідин-5-іл, 4етил-1Н-піразол-3-іл, 4-фтор-2-метоксифеніл, 4фтор-2-метилфеніл, 4-фторфеніл, 4-метокси-5метилпіримідин-2-іл, 4-метоксипіридин-3-іл, 4метоксипіримідин-2-іл, 4-метоксипіримідин-5-іл, 4метилфеніл, 4-метилпіридин-2-іл, 4-метилпіридин3-іл, 4-піролідин-1-ілпіримідин-2-іл, 5,6диметоксипіразин-2-іл, 5-ацетилтіофен-2-іл, 5аміно-6-етоксипіразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-3метилпіразин-2-іл, 5-аміно-6-метоксипіридин-2-іл, 5-хлор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-хлор-6метоксипіразин-2-іл, 5-диметиламіно-6метоксипіразин-2-іл, 5-фтор-2-метоксифеніл, 5фтор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-фтор-6метоксипіразин-2-іл, 5-фторпіридин-2-іл, 5метоксипіридин-3-іл, 5-метокситіофен-2-іл, 5трифторметилпіримідин-2-іл, 6-ацетилпіридин-2-іл, 6-хлорпіразин-2-іл, 6-етоксипіразин-2-іл, 6етоксипіридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 6фторпіридин-3-іл, 6-гідроксипіридин-2-іл, 6метокси-5-метиламінопіразин-2-іл, 6-метокси-5метилпіразин-2-іл, 6-метоксипіразин-2-іл, 6метоксипіридин-2-іл, 6-метоксипіридин-3-іл, 6метиламінопіразин-2-іл, 6-метилпіридин-2-іл, 5аміно-6-(2,2,2-трифторетокси)піразин-2-іл та 6трифторметилпіридин-2-іл. 40. Сполука за п. 34, що має формулу (IVa): CH3 O 4 N H2N N R H H N (IVa) R5 R6a H , або її таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, у якій R4, R5 та R6a приймають значення, попередньо описані для формули (IV). 41. Сполука за п. 14, що має формулу (V): Ra N H2N O N R N N R10 N (V) Q2 R11 , у якій R10 та R11 незалежно являють собою Q1, та Ra R, Q1 та Q2 приймають значення, попередньо описані для формули (II). 42. Сполука за п. 41, що має формулу (Va): 11 Ra O N H2N 93522 N R N N R10 N (Va) Q2 R11 , у якій R та R незалежно являють собою Q1, та Ra, R, Q1 та Q2 приймають значення, попередньо описані для формули (V). 43. Сполука або її стереоізомер, таутомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, вибрана з Таблиць 1-5. 44. Сполука за п. 43, вибрана з групи, яка включає: (R)-2-аміно-7-[4-фтор-2-(6-метоксипіридин-2-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-[4-фтор-2-(6-метоксипіразин-2-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-(2-бром-4-фторфеніл)-4-метил-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-(4-фтор-2-(2-метокситіазол-4-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-((R)-2-(5-аміно-6-метоксипіразин-2іл)-4-метилфеніл)4-метил-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-5(6Н)-он; (R)-2-аміно-7-((S)-4-фтор-2-(6-гідроксипіридин-2іл)-феніл)-4-метил-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-5(6Н)-он та (R)-2-аміно-7-((R)-4-фтор-2-(6-гідроксипіразин-2іл)-феніл)-4-метил-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-5(6Н)-он, або її фармацевтично прийнятна сіль. 45. Сполука за п. 43, яка являє собою (R)-2-аміно7-[4-фтор-2-(6-метоксипіридин-2-іл)-феніл]-4метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он, або її фармацевтично прийнятна сіль. 46. Композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за будь-яким з пп. 1-45. 47. Композиція за п. 46, що додатково містить принаймні один додатковий агент, вибраний з групи, що включає іринотекан, топотекан, гемцитабін, іматиніб, транстузумаб, 5-фторурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, таксани, тезацитабін, циклофосфамід, алкалоїди вінка, гефтиніб, ваталаніб, санітиніб, сорафеніб, ерлотиніб, дексразоксан, антрацикліни та ритуксимаб. 48. Композиція за п. 46, яка включає фармацевтично прийнятний носій та сполуку, вибрану з групи, яка включає: (R)-2-аміно-7-[4-фтор-2-(6-метоксипіридин-2-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-[4-фтор-2-(6-метоксипіразин-2-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3сі]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-(2-бром-4-фторфеніл)-4-метил-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 10 11 12 (R)-2-аміно-7-(4-фтор-2-(2-метокситіазол-4-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-((R)-2-(5-аміно-6-метоксипіразин-2іл)-4-метилфеніл)4-метил-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-5(6Н)-он; (R)-2-аміно-7-((S)-4-фтор-2-(6-гідроксипіридин-2іл)-феніл)-4-метил-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-5(6Н)-он та (R)-2-аміно-7-((R)-4-фтор-2-(6-гідроксипіразин-2іл)-феніл)-4-метил-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-5(6Н)-он, або її фармацевтично прийнятну сіль. 49. Композиція за п. 46, яка включає фармацевтично прийнятний носій та (R)-2-aміно-7-[4-фтор-2(6-метоксипіридин-2-іл)-феніл]-4-метил-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он або його фармацевтично прийнятну сіль. 50. Спосіб лікування стану шляхом модулювання HSP90 активності, що включає введення людині або тварині, яка потребує такого лікування, ефективної кількості композиції за п. 46. 51. Спосіб за п. 50, у якому стан являє собою рак. 52. Спосіб одержання сполуки за п. 1 формули (І) або її стереоізомера, таутомеру, фармацевтично прийнятної солі або проліків, що включає (a) введення у реакцію сполуки формули (І) з кислотою з утворенням солі приєднання кислоти; або (b) введення у реакцію солі приєднання кислоти формули (І) з утворенням вільної основної сполуки формули (І); або (c) введення у реакцію проміжної сполуки формули (VI) з гуанідином або похідною гуанідину W O N Ra R (VI) Rb O , у якій R , R та R приймають значення, описані для формули (І), та W являє собою О або NR'R", де R' та R" незалежно являють собою Н або алкіл, з утворенням сполуки формули (І). 53. Спосібза п. 52, де проміжна сполука має формулу (VI), у якій Ra являє собою метил. 54. Спосіб за п. 53, де проміжна сполука має формулу (VII) a O H3C b O N R H H O R6a (VII) R5 H , у якій R приймає значення, представлені для формули (VI); R5 являє собою водень або галогрупу; та R6a вибирають з групи, що включає галогрупу, заміщений або незаміщений арил та заміщений або незаміщений гетероарил. 13 Дана заявка заявляє пріоритет за 35 U.S.С 119(е) до попередніх заявок США серійний № 60/722,796, поданої 30 вересня 2005 року, та США серійний № 60/836,886, поданої 9 серпня 2006 року, кожна з яких включена у даний опис шляхом посилання у всій її повноті. Галузь винаходу Даний винахід відноситься до нових 2-аміно7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-оновий сполук, їх стереоізомерів, таутомерів, фармацевтично прийнятних солей, та їх проліків; до композицій нових сполук, або окремо або у комбінації з принаймні одним додатковим терапевтичним агентом, з фармацевтично прийнятним носієм; та до застосування нових сполук та композицій, або окремо або у комбінації з принаймні одним додатковим терапевтичним агентом, у профілактиці або лікуванні клітинних проліферативних, вірусних, аутоімунних, серцево-судинних хвороб та хвороб центральної нервової системи. Передумови створення винаходу Тепловий шок або стрес значно збільшують клітинне вироблення деяких класів високо консервативних супровідних білків (шаперонів, chaperone), загально відомих як білки теплового шоку (HSPs). Ці шаперони, включаючи члени HSP60, HSP70, та HSP90 сімейств, являють собою АТФ-залежні молекули, які полегшують/забезпечують укладку характерного клієнтного (client) білку (наприклад, білок, який потребує взаємодії з шаперонами для його активності та стабільності), запобігають неспецифічним агрегаціям, та підтримують активні білкові конформації. HSP90 сімейство, що складається з HSP90  та , Grp94 та TRAP-1, являє собою один з найбільш розповсюджених клітинних білків, що нараховує 1-2% загального білку у клітині ссавця за нормальних умов. HSP90 є унікальним серед клітинних шаперонів тим, що він не потребує загальної котрансляційної укладки білку, але замість цього виділений в унікальний набір клітинних білків, багато з яких являють собою ключові сигнальні молекули, які критично залучені у клітинний ріст, диференціацію та апоптоз. Наразі задокументовано, що понад 100 білків пов'язані з HSP90 та цей перелік клієнтних білків швидко розширюється. Кристалографічні дослідження виявили існування незвичайного розщеплення АТФ зв'язування низької афінності на їх N-кінцевому домені, що добре захищений серед чотирьох членів HSP90 сімейства. АТФ зв'язування та гідроліз грають важливу роль у регулюванні функцій шаперона. Заняття АТФ зв'язуючого сайту ансаміциновими антибіотиками: гелданаміцин (GM) та хербіміцин А (НА), а також структурно незв'язаним грибковим метаболітним радициколом, інгібує внутрішню АТФазну активність HSP90 та блокує АТФ/АДФрегульовані цикли асоціації-дисоціації між HSP90 та клієнтними білками. В результаті, АТФконкурентні HSP90 інгібітори викликають дестабілізацію та кінцевий убіквітин-залежний розклад клієнтних білків. 93522 14 HSP90 викликав величезний інтерес як нова ціль для боротьби з раком, після розуміння того, що багато з його комітентів являють собою доброякісні онкогенні білки, які часто надекспресовані, мутовані або конститутивно активні у пухлинних клітинах. Вони включають добре відомі та встановлені цілі протиракових лікарських засобів, таких як рецептор тирозинкіназ (HER-2/neu, рецептор епідермального фактору росту EGFR, рецептор Met та інсуліно-подібного фактору росту-1 IGF-1R), метастабільні серін/треонін кінази (Akt та Raf-1), мутовані сигнальні білки (Flt3, v-Src), химерні онкогенні білки (Bcr-Abl, NPM-ALK), регулятори клітинного циклу (CDK4 та CDK6), транскрипційні фактори (рецептори естрогену та андрогену ER та AR, викликаний гіпоксією фактор HIF-l) тa регулятори апоптозу (Survivin та Apaf-1). Слід зауважити, що HSP90 клієнтні білки функціонально вносять свій вклад у всі з шести "ознак раку", які включають (з прикладами релевантних HSP90 клієнтних білків у дужках) 1) автономність у сигналах росту (ErbB2, Raf-1), 2) інтенсивність у сигналах пригнічення росту (Рlk, Myt1), 3) ухилення від апоптозу (Akt, RIP), 4) набуття безкінечного реплікативного потенціалу (hTERT), 5) безперервний ангіогенез (HIF1, FAK) та 6) інвазія та метастазування (Met). Асоціація з HSP90 гарантує, що ці у іншому випадку нестабільні онкогенні білки функціонують правильно у багатьох сигнальних шляхах, що є важливим у підтриманні нерегульованого росту та злоякісних фенотипів пухлин. Дезактивація HSP90 за допомогою АТФконкурентного інгібітору викликає одночасне зниження множинних онкогенних білків та спричиняє конкурентне інгібування різних онкогенних сигнальних шляхів. Тому, шляхом порушення функції одномолекулярного об'єкту HSP90, HSP90 інгібітор може однозначно забезпечити комбінаторний вплив на багатостадійний онкогенез та блокувати всі з шести ознак раку. В залежності від клітинного оточення, HSP90 інгібітори ефективно спричиняють припинення росту, диференціацію або апоптоз пухлинних клітин як in vitro, так і in vivo. Крім того, сам HSP90 надекспресований (приблизно у 2-20 разів) у багатьох типах пухлин як результат онкогенної трансформації (наприклад, накопичення мутованих білків) та клітинного стресу (наприклад, низьке рН та недостатність поживних речовин). Було показано, що надекспресія HSP90 корелює з поганим прогнозом при раку молочної залози. Ракові клітини можуть легко адаптуватися до ворожих мікрооточеннях та здатні набувати стійкості до лікарських засобів, частково завдяки їх природній генетичній нестабільності та гнучкості. Більш того, більшість форм раку є полігенними та накопичують багато сигнальних оберацій. HSP90 може являти собою ключовий компонент самого механізму, який дозволяє певним раковим клітинам уникнути апоптотичної смерті та викликає альтернативне сигналювання або сигналювання, що перекривається, для того, щоб ефективно розвинути стійкість до лікування специфічними лікарськими засобами. Отже, можна довести, що інгібу 15 вання HSP90 шляхом конкурентного переривання широкого ряду онкогенних шляхів є дуже ефективним підходом для боротьби з цілим рядом складних для лікування пухлин [20-23]. Зазначені види раку включають, наприклад, рак молочної залози [1], яєчнику [2], передміхурової залози [3], хронічну мієлогенну лейкемію (CML) [4], меланоми [5], шлунково-кишкові стромальні пухлини (GISTs) [6], лейкемії мастоцитів [7], пухлину яєчку [7], гостру мієлогенну лейкемію [8, 9], пухлини шлунку [10], легені [11], голови та шиї [12], гліобластоми [13], товстої кишки [14], щитовидної залози [15], шлунку, печінки, мієломну хворобу [16], нирок [17] та лімфоми [18,19]. Окрім раку, HSP90 інгібітори також можуть мати потенціал для лікування не-онкологічних показань, при яких хворі клітини показують підвищену експресію та застосування HSP90. Вони включають, не обмежуючись наведеними, вірусні хвороби, опосередковані вірусом гепатиту В (HBV), вірусом гепатиту С (HCV) та вірусом простого герпесу типу 1 (HSV-1), а також аутоімунні хвороби, включаючи ті, що опосередковані хронічною активацією лімфоцитів. У всіх цих випадках, підвищена HSP90 активність або полегшує скупчення та реплікацію вірусів або потрібна для аберантної сигнальної трансдукції у неналежно активованому лімфоциті. Більш того, також відомо, що HSP90 інгібітори викликають підвищену регуляцію інших білків теплового шоку (наприклад, HSP70), що може забезпечити нейропротективну дію та кардіопротективну дію проти ішемічного ушкодження, а також уражень, спричинених агрегацією білку. Тому, HSP90 інгібітори пропонують терапевтичний потенціал у лікуванні розладів центральної нервової системи (ЦНС) та серцево-судинних хвороб. Короткий опис винаходу У одному аспекті даного винаходу, забезпечені нові 2-аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-онові сполуки, таутомери та стереоізомери, та фармацевтично прийнятні солі та їх проліки. 2-Аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-онові сполуки, фармацевтично прийнятні солі та проліки являють собою HSP90 інгібітори та є корисними у лікуванні клітинних проліферативних, вірусних, аутоімунних, серцевосудинних хвороб та хвороб центральної нервової системи. У одному варіанті втілення, 2-аміно-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-онові сполуки мають формулу (І): або їх стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, у яких Ra вибирають з групи, що включає 93522 16 (1) водень, (2) галоген, (3) гідроксил, (4) С1-С6 алкокси групу, (5) тіол, (6) С1-С6 алкілтіол, (7) заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, (8) аміно групу або заміщену аміно групу, (9) заміщений або незаміщений арил, (10) заміщений або незаміщений гетероарил, та (11) заміщений або незаміщений гетероцикліл; R вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, (3) заміщений або незаміщений С2-С6 алкеніл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6 алкініл, (5) заміщений або незаміщений С3-С7 циклоалкіл, (6) заміщений або незаміщений С5-С7 циклоалкеніл, (7) заміщений або незаміщений арил, (8) заміщений або незаміщений гетероарил, та (9) заміщений або незаміщений гетероцикліл; Rb вибирають з групи, що включає (1) заміщений або незаміщений С3-С7 циклоалкіл, (2) заміщений або незаміщений С5-С7 циклоалкеніл, (3) заміщений або незаміщений арил, (4) заміщений або незаміщений гетероарил, та (5) заміщений або незаміщений гетероцикліл; за умови, що коли Ra являє собою аміно групу, тоді Rb не являє собою феніл, 4-алкіл-феніл, 4алкокси-феніл, або 4-гало-феніл. У іншому аспекті, даний винахід забезпечує способи лікування клітинних проліферативних хвороб у людини або тварини, яка потребує такого лікування, що включає введення зазначеному суб'єкту кількості сполуки формули (І) ефективної для зниження або запобігання клітинної проліферації у зазначеного суб'єкта. У іншому аспекті, даний винахід забезпечує способи лікування клітинних проліферативних хвороб у людини або тварини, яка потребує такого лікування, що включає введення зазначеному суб'єкту кількості сполуки формули (І), ефективної для зниження або запобігання клітинної проліферації у зазначеного суб'єкта у комбінації з принаймні одним додатковим агентом для лікування раку. У інших аспектах, даний винахід забезпечує терапевтичні композиції, що включають принаймні одну сполуку формули (І) у комбінації з одним або більше додатковими агентами для лікування раку, що зазвичай використовують у терапії раку. У одному варіанті втілення, забезпечують сполуки, композиції та способи лікування стану шляхом модулювання HSP90 активності. У деяких аспектах, зазначений стан являє собою клітинну проліферативну, вірусну, аутоімунну, серцевосудинну хворобу або хворобу центральної нервової системи. У одному варіанті втілення, забезпечують сполуки, композиції та способи лікування раку, такого як, наприклад, рак легені або бронх; передміхуро 17 вої залози; пухлина яєчку; молочної залози; підшлункової залози; товстої кишки та прямої кишки; щитовидної залози; шлунку; печінки та внутрішньопечінкового жовчного протоку; нирки та ренальної області; ниркової лоханки; сечового міхура; тіла матки; шийки матки; яєчнику; мієломної хвороби; стравоходу; гострої мієлогенної лейкемії; хронічної мієлогенної лейкемії; лімфолейкозу; лімфоми; мієлоїдної лейкемії; лейкемії мастоцитів, мозку; ротової порожнини та глотки; гортані; голови; шиї; гліобластоми; тонкої кишки; шлунковокишкових стромальних пухлин (GISTs); пухлини шлунку; неходжкіновської лімфоми; меланоми; та ворсинчастої пухлини товстої кишки. У одному варіанті втілення, забезпечують сполуки, композиції та способи лікування вірусної хвороби. Такі хвороби включають, наприклад, вірусні хвороби, опосередковані вірусом гепатиту В (HBV), вірусом гепатиту С (HCV), або вірусом простого герпесу типу 1 (HSV-1). У одному варіанті втілення, забезпечують сполуки, композиції та способи лікування аутоімунної хвороби. У деяких аспектах, аутоімунна хвороба опосередкована постійною активацією лімфоцитів. У одному варіанті втілення, забезпечують сполуки, композиції та способи лікування серцевосудинної хвороби або хвороби центральної нервової системи. Даний винахід додатково забезпечує композиції, набори, способи застосування та способи виробництва та зв'язаних синтетичних проміжних речовин як описано у детальному описі винаходу. Детальний опис винаходу У одному аспекті даного винаходу, забезпечують нові 2-аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-онові сполуки, стереоізомери та таутомери та фармацевтично прийнятні солі та їх проліки. 2-Аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-онові сполуки, їх стереоізомери та таутомери та фармацевтично прийнятні солі та проліки являють собою HSP90 інгібітори та є корисними у лікуванні клітинних проліферативних, вірусних, аутоімунних, серцево-судинний хвороб та хвороб центральної нервової системи. У одному варіанті втілення, 2-аміно-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-онові сполуки даного винаходу мають формулу (І): або їх стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, у яких Ra вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) галоген, (3) гідроксил, (4) С1-С6 алкокси групу, 93522 18 (5) тіол, (6) С1-С6 алкілтіол, (7) заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, (8) аміно групу або заміщену аміно групу, (9) заміщений або незаміщений арил, (10) заміщений або незаміщений гетероарил, та (11) заміщений або незаміщений гетероцикліл; R вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, (3) заміщений або незаміщений С2-С6 алкеніл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6 алкініл, (5) заміщений або незаміщений С3-С7 циклоалкіл, (6) заміщений або незаміщений С5-С7 циклоалкеніл, (7) заміщений або незаміщений арил, (8) заміщений або незаміщений гетероарил, та (9) заміщений або незаміщений гетероцикліл; Rb вибирають з групи, що включає (1) заміщений або незаміщений С3-С7 циклоалкіл, (2) заміщений або незаміщений С5-С7 циклоалкеніл, (3) заміщений або незаміщений арил, (4) заміщений або незаміщений гетероарил, та (5) заміщений або незаміщений гетероцикліл; та за умови, що коли Ra являє собою аміно, тоді Rb не являє собою феніл, 4-алкіл-феніл, 4алкокси-феніл, або 4-гало-феніл. Інші варіанти втілення забезпечують сполуку, що має формулу (Іа) або її таутомер, фармацевтично прийнятну сіль або проліки, де R, Ra, та Rb приймають значення, попередньо описані для формули (І), та за умови, що коли Ra являє собою аміно групу, тоді Rb не являє собою феніл, 4-алкіл-феніл, 4алкокси-феніл, або 4-гало-феніл. У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (la), Ra являє собою водень. У інших варіантах втілення, Ra являє собою заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл. У деяких варіантах втілення, Ra являє собою С1-С6 алкіл або гало С1-С6 алкіл. У деяких таких варіантах втілення, Ra являє собою метил. У деяких варіантах втілення, Rb являє собою арил або гетероарил. У деяких таких варіантах втілення, Rb вибирають з групи, що включає феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, індоліл, тіазоліл та тієніл, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. У деяких аспектах, даний винахід забезпечує сполуки, у яких описані вище Rb групи заміщені за допомогою заміщеного або незаміще 19 ного арилу, або заміщеного або незаміщеного гетероарилу. У інших аспектах Rb групи заміщені за допомогою гало-групи. У інших аспектах Rb групи заміщені фтором. У інших аспектах, Rb групи заміщені за допомогою алкілу, галоалкілу, алкокси групи та галоалкокси групи. У деяких аспектах, Rb групи заміщені метилом. У інших аспектах, Rb групи заміщені метокси групою. У інших варіантах втілення, Rb вибирають з групи, що включає заміщений арил, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероарил, заміщений С3-С7 циклоалкіл, та заміщений С5-С7 циклоалкеніл, де зазначений арил, гетероцикліл, гетероарил, С3-С7 циклоалкіл та С5-С7 циклоалкеніл вибирають з групи, що включає піроліл, феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, індоліл, оксадіазол, тіадіазол, фураніл, хінолініл, ізохінолініл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл, морфоліно, піперидиніл, піролідиніл, тієніл, циклогексил, циклопентил, циклогексеніл та циклопентеніл. У деяких аспектах, зазначені вище групи заміщені за допомогою одного - двох замісників, вибраних з групи, що включає гало групу, алкокси групу, алкіл, аміно групу, алкіламіно групу, галоалкіл та галоалкокси групу. У деяких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає водень, незаміщений алкіл та заміщений алкіл. У деяких таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає метил, етил, аліл, 3-метил-бутил та ізобутил. У інших варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає водень, бензил, 1-(4-метоксифеніл)етил, метил, 3амінопропіл, та 2-метил-2-морфолінопропіл. У ще одному іншому варіанті втілення, R являє собою водень. У іншому варіанті втілення, 2-аміно-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-онові сполуки мають формулу (II): або їх стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, у яких n являє собою 0 або 1, де Ra вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) галоген, (3) гідроксил, (4) С1-С6 алкокси групу, (5) тіол, (6) С1-С6 алкілтіол, (7) заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, (8) аміно групу або заміщену аміно групу, (9) заміщений або незаміщений арил, (10) заміщений або незаміщений гетероарил, та 93522 20 (11) заміщений або незаміщений гетероцикліл; де R вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, (3) заміщений або незаміщений С2-С6 алкеніл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6 алкініл, (5) заміщений або незаміщений С3-С7 циклоалкіл, (6) заміщений або незаміщений С5-С7 циклоалкеніл, (7) заміщений або незаміщений арил, (8) заміщений або незаміщений гетероарил, та (9) заміщений або незаміщений гетероцикліл, у яких коли n являє собою 1, X являє собою С, Υ у кожному положенні незалежно вибирають з CQ1 та Ν, та Ζ вибирають з CR2 та Ν, за умови, що не більше ніж 3 Υ та Ζ групи являють собою Ν, та у яких коли n являє собою 0, X являє собою С або Ν, Υ у кожному положенні незалежно вибирають з CQ1, N, NQ2, О та S, за умови, що не більше ніж 4 X та Υ групи являють собою N та NQ2 та не більше ніж 1 Υ група являє собою S або О; де Q1 у кожному положенні незалежно вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) галоген, (3) заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6 алкеніл, (5) заміщений або незаміщений С2-С6 алкініл, (6) заміщений або незаміщений С3-С7 циклоалкіл, (7) заміщений або незаміщений С5-С7 циклоалкеніл, (8) заміщений або незаміщений арил, (9) заміщений або незаміщений гетероарил, (10) заміщений або незаміщений гетероцикліл, (11) заміщену або незаміщену аміно групу, (12) -OR3 або -SR3, (13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, SO2R3, або -SO2N(R3)2, 3 3 3 3 3 (14) -OC(O)R , -N(R )C(O)R , або -N(R )SO2R , (15) -CN, тa (16) -NO2; де Q2 у кожному положенні незалежно вибирають з групи, що включає (1) водень, (3) заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6 алкеніл, (5) заміщений або незаміщений С2-С6 алкініл, (6) заміщений або незаміщений С3-С7 циклоалкіл, (7) заміщений або незаміщений С5-С7 циклоалкеніл, (8) заміщений або незаміщений арил, (9) заміщений або незаміщений гетероарил, та (10) заміщений або незаміщений гетероцикліл; де R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) галоген, (3) заміщений або незаміщений С1-С3 алкіл, та (4) -OR3, -SR3, або -NHR3; де R3 у кожному положенні незалежно вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, 21 (3) заміщений або незаміщений С2-С6 алкеніл, (4) заміщений або незаміщений С2-С6 алкініл, (5) заміщений або незаміщений С3-С7 циклоалкіл, (6) заміщений або незаміщений С5-С7 циклоалкеніл, (7) заміщений або незаміщений арил, (8) заміщений або незаміщений гетероарил, та (9) заміщений або незаміщений гетероцикліл, за умови, що коли Ra являє собою аміно, тоді Φ, Υ, Ζ, та n разом не утворюють фенільну, 4алкіл-фенільну, 4-алкокси-фенільну або 4-галофенільну групу. У інших варіантах втілення, 2-аміно-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-онові сполуки мають формулу (IIа): або їх таутомер, фармацевтично прийнятну сіль або проліки, де Ra, R, Φ, Υ, Ζ, та n приймають значення, визначені вище для формули (II), та за a умови, що коли R являє собою аміно групу, тоді Φ, Υ, Z, та n разом не утворюють фенільну, 4алкіл-фенільну, 4-алкокси-фенільну або 4-галофенільну групу. У деяких варіантах втілення, коли n являє собою 0, X являє собою С, та Υ суміжний до X не являє собою О. У деяких варіантах втілення сполук формули (II) або (IIа), Ra являє собою водень. a У інших варіантах втілення, R являє собою заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл. У деяких варіантах втілення, Ra являє собою С1-С6 алкіл або гало С1-С6 алкіл. У деяких таких варіантах втілення, Ra являє собою метил. Для сполук формули (І), (Іа), (II), або (IIа), типові заміщені алкільні групи включають арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклілалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл та сульфонамідоалкіл. Типові арильні групи включають фенільні групи. Типові гетероарильні групи включають групи: піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл та тієніл. У одному варіанті втілення, один з Q1 або Q2 вибирають з групи, що включає заміщений та незаміщений феніл, заміщений та незаміщений піридил, заміщений та незаміщений піримідиніл, заміщений та незаміщений піразиніл, заміщений та незаміщений індоліл, заміщений та незаміщений тіазоліл, та заміщений та незаміщений тієніл. 93522 22 У одному варіанті втілення, один з Q1 або Q2 вибирають з групи, що включає піперидиніл, морфолініл, піролідиноніл та бензиламіно групу. У одному варіанті втілення, один з Q1 або Q2 вибирають з групи, що включає циклогексил та циклопентил. У одному варіанті втілення, один з Q1 або Q2 вибирають з групи, що включає циклогексеніл та циклопентеніл. У одному варіанті втілення, один з Q1 або Q2 вибирають з групи, що включає заміщений арил, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероарил, заміщений С3-С7 циклоалкіл, та заміщений С5-С7 циклоалкеніл, де зазначений арил, гетероцикліл, гетероарил, С3-С7 циклоалкіл, та С5-С7 циклоалкеніл вибирають з групи, що включає піроліл, феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, індоліл, оксадіазол, тіадіазол, фураніл, хінолініл, ізохінолініл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл, морфоліно, піперидиніл, піролідиніл, тієніл, циклогексил, циклопентил, циклогексеніл та циклопентеніл. У деяких аспектах, зазначені вище групи заміщені за допомогою одного - двох замісників, вибраних з групи, що включає гало групу, алкокси групу, алкіл, аміно групу, алкіламіно групу, галоалкіл та галоалкокси групу. У одному варіанті втілення, один з Q1 або Q2 вибирають з таких як: заміщений та незаміщений піридил, заміщений та незаміщений піразиніл, заміщений та незаміщений феніл, заміщений та незаміщений ізохінолініл, заміщений та незаміщений піримідиніл, заміщений та незаміщений піразоліл, та заміщений та незаміщений фураніл. У деяких аспектах, зазначені вище групи заміщені за допомогою одного - двох замісників, вибраних з групи, що включає гало групу, алкоксигрупу, алкіл, аміно групу, алкіламіно групу, галоалкіл та галоалкокси групу. У інших варіантах втілення один з Q1 або Q2 вибирають з групи, що включає такі як: (2-гідроксиетиламіно)-піразин-2-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1-метил1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-(5метил-піридин-2-іл)-феніл, 2,3-дифтор-феніл, 2,3диметокси-феніл, 2,4-дифтор-феніл, 2,4диметокси-феніл, 2,4-диметокси-піримідин-5-іл, 2,5-дифтор-феніл, 2,6-дифтор-феніл, 2,6-диметилпіридин-3-іл, 2-ацетамідофеніл, 2амінокарбонілфеніл, 2-аміно-піримідин-5-іл, 2хлор-4-метокси-піримідин-5-іл, 2-хлор-5-фторпіридин-3-іл, 2-хлор-феніл, 2-хлор-піридин-3-іл, 2хлор-піридин-4-іл, 2-дифтор-3-метоксифеніл, 2етил-феніл, 2-етокси-тіазол-4-іл, 2-фтор-3метокси-феніл, 2-фтор-3-метилфеніл, 2-фтор-4метил-феніл, 2-фтор-5-метокси-феніл, 2-фтор-5метилфеніл, 2-фторфеніл, 2-фтор-піридин-3-іл, 2гідроксиметил-3-метоксифеніл, 2гідроксиметилфеніл, 2-ізохінолін-4-іл, 2-метокси-5трифторметил-феніл, 2-метокси-феніл, 2-метоксипіридин-3-іл, 2-метокси-піримідин-4-іл, 2-метокситіазол-4-іл, 2-метил-феніл, 2-метил-піридин-3-іл, 2оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл, 2-феноксифеніл, 2піридин-3-іл, 2-піримідин-5-іл, 2трифторметоксифеніл, 2-трифторметокси-феніл, 3,4-диметокси-феніл, 3,5-диметил-ізоксазол-4-іл, 3,6-диметил-піразин-2-іл, 3-ацетамідофеніл, 3 23 амінокарбонілфеніл, 3-бром-феніл, 3-хлорпіразин-2-іл, 3-ціанофеніл, 3-диметиламінофеніл, 3-етокси-феніл, 3-етил-4-метил-феніл, 3-етинілфеніл, 3-фтор-6-метокси-піридин-2-іл, 3фторфеніл, 3-фтор-піразин-2-іл, 3метансульфонамідофеніл, 3метоксикарбонілфеніл, 3-метоксифеніл, 3метокси-піразин-2-іл, 3-метил-3H-імідазо[4,5b]піразин-5-іл, 3-метилфеніл, 3-метил-піридин-2-іл, 3-трифторметоксифеніл, 3-трифторметилфеніл, 4,5-диметокси-піримідин-2-іл, 4-аміно-5-фторпіримідин-2-іл, 4-хлор-2,5-диметокси-феніл, 4хлор-2-фтор-феніл, 4-хлор-2-метокси-5-метилфеніл, 4-хлор-піридин-3-іл, 4-дифтор-2-метилфеніл, 4-етокси-5-фтор-піримідин-2-іл, 4-етоксипіримідин-2-іл, 4-етокси-піримідин-5-іл, 4-етил-1Нпіразол-3-іл, 4-фтор-2-метокси-феніл, 4-фтор-2метил-феніл, 4-фторфеніл, 4-метокси-5-метилпіримідин-2-іл, 4-метокси-піридин-3-іл, 4-метоксипіримідин-2-іл, 4-метокси-піримідин-5-іл, 4-метилфеніл, 4-метил-піридин-2-іл, 4-метил-піридин-3-іл, 4-піролідин-1-іл-піримідин-2-іл, 5,6-диметоксипіразин-2-іл, 5-ацетил-тіофен-2-іл, 5-аміно-6етокси-піразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-3-метилпіразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-піридин-2-іл, 5хлор-4-метокси-піримідин-2-іл, 5-хлор-6-метоксипіразин-2-іл, 5-диметиламіно-6-метокси-піразин-2іл, 5-фтор-2-метоксифеніл, 5-фтор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-фтор-6-метокси-піразин-2-іл, 5фтор-піридин-2-іл, 5-метокси-піридин-3-іл, 5метокси-тіофен-2-іл, 5-трифторметил-піримідин-2іл, 6-ацетил-піридин-2-іл, 6-хлор-піразин-2-іл, 6етокси-піразин-2-іл, 6-етокси-піридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 6-фтор-піридин-3-іл, 6-гідроксипіридин-2-іл, 6-метокси-5-метиламіно-піразин-2-іл, 6-метокси-5-метил-піразин-2-іл, 6-метокси-піразин2-іл, 6-метокси-піридин-2-іл, 6-метокси-піридин-3іл, 6-метиламіно-піразин-2-іл, 6-метил-піридин-2іл, 5-аміно-6-(2,2,2-трифторетокси)піразин-2-іл та 6-трифторметил-піридин-2-іл. 1 У одному варіанті втілення Q являє собою гало групу. У одному варіанті втілення Q1 являє собою алкіл. У деяких аспектах, Q1 являє собою метил. У одному варіанті втілення, R2 вибирають з водню та фтору. У деяких аспектах, R2 являє собою фтор. У одному варіанті втілення, R2 вибирають з алкілу. У деяких аспектах, R2 являє собою метил. У одному варіанті втілення, R2 вибирають з алкокси групи. У деяких аспектах, R2 являє собою метокси групу. У одному варіанті втілення Q1 являє собою 3 OR . У одному варіанті втілення, R3 вибирають з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, циклопентил та циклогексил. У одному варіанті втілення, R3 вибирають з таких як: заміщений та незаміщений феніл, заміщений та незаміщений тіазоліл, заміщений та незаміщений піридил, заміщений та незаміщений піразиніл, та заміщений та незаміщений піримідиніл. У одному варіанті втілення, R3 вибирають з групи, що включає 2-аміноетил, 2-піперидинілетил, 93522 24 2-піперазинілетил, 2-морфолінілетил, та 2-(Nметилпіперазиніл)етил. У деяких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає водень, незаміщений алкіл, та заміщений алкіл. У деяких таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає метил, етил, аліл, 3-метил-бутил та ізобутил. У інших варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає водень, бензил, 1-(4-метоксифеніл)етил, метил, 3амінопропіл та 2-метил-2-морфолінопропіл. У іншому варіанті втілення даного винаходу, забезпечені сполуки формули (III): або їх стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де де Ra вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) галоген, (3) гідроксил, (4) С1-С6 алкокси групу, (5) тіол, (6) С1-С6 алкілтіол, (7) заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, (8) аміно групу або заміщену аміно групу, (9) заміщений або незаміщений арил, (10) заміщений або незаміщений гетероарил, та (11) заміщений або незаміщений гетероцикліл; R4 являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл; R5 являє собою водень, алкіл, алкокси групу або гало групу; кожен з R6, R7, R8 та R9 незалежно вибирають з групи, що включає водень, алкіл, алкокси групу, гало групу, заміщений або незаміщений арил, та заміщений або незаміщений гетероарил; або їх стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль, або проліки, та за умови, що коли Ra являє собою аміно та R6, R7, R8, та R9 являють собою водень, тоді R5 не являє собою водень, алкіл, алкокси групу або гало групу. У деяких варіантах втілення, забезпечують сполуки формули (IIIа): 25 або їх таутомер, фармацевтично прийнятну сіль, або проліки, де Ra, R4, R5, R6, R7, R8 та R9 приймають значення, попередньо описані для формули (III), та за умови, що коли Rd являє собою аміно групу та R6, R7, R8 та R9 являють собою водень, тоді R5 не являє собою водень, алкіл, алкокси групу або гало групу. У деяких варіантах втілення, Ra являє собою водень. У деяких варіантах втілення, Ra являє собою заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл. У деяких варіантах втілення, Ra являє собою С1-С6 алкіл або галоС1-С6 алкіл. У деяких таких варіантах втілення, Ra являє собою метил. У деяких варіантах втілення даного винаходу, R4 вибирають з групи, що включає водень, бензил, 1-(4-метоксифеніл)етил, метил, 3-амінопропіл, та 2-метил-2-морфолінопропіл. У інших варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає метил, етил, аліл, 3-метил-бутил та ізобутил. У деяких варіантах втілення, R5 являє собою водень або фтор. У деяких аспектах, R5 являє собою фтор. У деяких варіантах втілення, R5 являє собою метил або метокси групу. У деяких варіантах втілення, R7, R8, та R9 кожен являє собою водень. У деяких варіантах втілення, R6 являє собою арил або гетероарил, заміщений за допомогою одного - двох замісників, вибраних з групи, що включає гало групу, алкокси групу, алкіл, аміно групу, алкіламіно групу, галоалкіл та галоалкокси групу. У деяких варіантах втілення R6 вибирають з групи, що включає заміщений арил та заміщений гетероарил, де зазначений арил та гетероарил вибирають з групи, що включає фураніл, піроліл, феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, індоліл, оксадіазол, тіадіазол, хінолініл, ізохінолініл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл та тієніл. У деяких аспектах, зазначені вище групи заміщені за допомогою одного - двох замісників, вибраних з групи, що включає гало групу, алкокси групу, алкіл, аміно групу, алкіламіно групу, галоалкіл та галоалкокси групу. 6 У інших варіантах втілення R вибирають з групи, що включає (2-гідрокси-етиламіно)-піразин2-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 1метил-1Н-піразол-4-іл, 2-(5-метил-піридин-2-іл)феніл, 2,3-дифтор-феніл, 2,3-диметокси-феніл, 2,4-дифтор-феніл, 2,4-диметокси-феніл, 2,4диметокси-піримідин-5-іл, 2,5-дифтор-феніл, 2,6 93522 26 дифтор-феніл, 2,6-диметил-піридин-3-іл, 2ацетамідофеніл, 2-амінокарбонілфеніл, 2-амінопіримідин-5-іл, 2-хлор-4-метокси-піримідин-5-іл, 2хлор-5-фтор-піридин-3-іл, 2-хлор-феніл, 2-хлорпіридин-3-іл, 2-хлор-піридин-4-іл, 2-дифтор-3метоксифеніл, 2-етил-феніл, 2-етокси-тіазол-4-іл, 2-фтор-3-метокси-феніл, 2-фтор-3-метилфеніл, 2фтор-4-метил-феніл, 2-фтор-5-метокси-феніл, 2фтор-5-метилфеніл, 2-фторфеніл, 2-фтор-піридин3-іл, 2-гідроксимeтил-3-мeтоксифеніл, 2гідроксимeтилфеніл, 2-ізохінолін-4-іл, 2-мeтокси-5трифторметил-феніл, 2-метокси-феніл, 2-метоксипіридин-3-іл, 2-метокси-піримідин-4-іл, 2-метокситіазол-4-іл, 2-метил-феніл, 2-метил-піридин-3-іл, 2оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл, 2-феноксифеніл, 2піридин-3-іл, 2-піримідин-5-іл, 2трифторметоксифеніл, 2-трифторметокси-феніл, 3,4-диметокси-феніл, 3,5-диметил-ізоксазол-4-іл, 3,6-диметил-піразин-2-іл, 3-ацетамідофеніл, 3амінокарбонілфеніл, 3-бром-феніл, 3-хлорпіразин-2-іл, 3-ціанофеніл, 3-диметиламінофеніл, 3-етокси-феніл, 3-етил-4-метил-феніл, 3-етинілфеніл, 3-фтор-6-метокси-піридин-2-іл, 3фторфеніл, 3-фтор-піразин-2-іл, 3метансульфонамідофеніл, 3метоксикарбонілфеніл, 3-метоксифеніл, 3метокси-піразин-2-іл, 3-метил-3H-імідазо[4,5b]піразин-5-іл, 3-метилфеніл, 3-метил-піридин-2-іл, 3-трифторметоксифеніл, 3-трифторметилфеніл, 4,5-диметокси-піримідин-2-іл, 4-аміно-5-фторпіримідин-2-іл, 4-хлор-2,5-диметокси-феніл, 4хлор-2-фтор-феніл, 4-хлор-2-метокси-5-метилфеніл, 4-хлор-піридин-3-іл, 4-дифтор-2-метилфеніл, 4-етокси-5-фтор-піримідин-2-іл, 4-етоксипіримідин-2-іл, 4-етокси-піримідин-5-іл, 4-етил-1Нпіразол-3-іл, 4-фтор-2-метокси-феніл, 4-фтор-2метил-феніл, 4-фторфеніл, 4-метокси-5-метилпіримідин-2-іл, 4-метокси-піридин-3-іл, 4-метоксипіримідин-2-іл, 4-метокси-піримідин-5-іл, 4-метилфеніл, 4-метил-піридин-2-іл, 4-метил-піридин-3-іл, 4-піролідин-1-іл-піримідин-2-іл, 5,6-диметоксипіразин-2-іл, 5-ацетил-тіофен-2-іл, 5-аміно-6етокси-піразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-3-метилпіразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-піридин-2-іл, 5хлор-4-метокси-піримідин-2-іл, 5-хлор-6-метоксипіразин-2-іл, 5-диметиламіно-6-метокси-піразин-2іл, 5-фтор-2-метоксифеніл, 5-фтор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-фтор-6-метокси-піразин-2-іл, 5фтор-піридин-2-іл, 5-метокси-піридин-3-іл, 5метокси-тіофен-2-іл, 5-трифторметил-піримідин-2іл, 6-ацетил-піридин-2-іл, 6-хлор-піразин-2-іл, 6етокси-піразин-2-іл, 6-етокси-піридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 6-фтор-піридин-3-іл, 6-гідроксипіридин-2-іл, 6-метокси-5-метиламіно-піразин-2-іл, 6-метокси-5-метил-піразин-2-іл, 6-метокси-піразин2-іл, 6-метокси-піридин-2-іл, 6-метокси-піридин-3іл, 6-метиламіно-піразин-2-іл, 6-метил-піридин-2іл, 5-аміно-6-(2,2,2-трифторетокси)піразин-2-іл та 6-трифторметил-піридин-2-іл. У іншому варіанті втілення даного винаходу, забезпечують сполуки формули (IV): 27 або їх стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятну сіль або проліки, де R4 являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-С6 алкіл, R5 являє собою водень або гало групу, R6a вибирають з групи, що включає гало групу, заміщений або незаміщений арил, та заміщений або незаміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення забезпечують сполуки формули (IVа): або їх таутомер, фармацевтично прийнятну сіль або проліки, де R4, R5 та R6a приймають значення, попередньо описані для формули (IV). У деяких варіантах втілення сполук формули (IV) або (IVa), R4 вибирають з групи, що включає водень, бензил, 1-(4-метоксифеніл)етил, метил, 3амінопропіл, та 2-метил-2-морфолінопропіл. У інших варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає метил, етил, аліл, 3-метил-бутил та ізобутил. У деяких варіантах втілення, R5 являє собою водень або фтор. У деяких аспектах R5 являє собою фтор. У деяких аспектах, Rа являє собою арил або гетероарил, заміщений за допомогою одного двох замісників, вибраних з групи, що включає гало групу, алкокси групу, алкіл, аміно групу, алкіламіно групу, галоалкіл та галоалкокси групу. У деяких варіантах втілення R6a вибирають з групи, що включає заміщений арил та заміщений гетероарил, де зазначений арил та гетероарил вибирають з групи, що включає фураніл, піроліл, феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, індоліл, оксадіазол, тіадіазол, хінолініл, ізохінолініл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл, та тієніл. У деяких аспектах, 93522 28 зазначені вище групи заміщені за допомогою одного - двох замісників, вибраних з групи, що включає гало групу, алкокси групу, алкіл, аміно групу, алкіламіно групу, галоалкіл та галоалкокси групу. 6a У деяких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: (2-гідрокси-етиламіно)піразин-2-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-(5-метил-піридин2-іл)-феніл, 2,3-дифтор-феніл, 2,3-диметоксифеніл, 2,4-дифтор-феніл, 2,4-диметокси-феніл, 2,4-диметокси-піримідин-5-іл, 2,5-дифтор-феніл, 2,6-дифтор-феніл, 2,6-диметил-піридин-3-іл, 2ацетамідофеніл, 2-амінокарбонілфеніл, 2-амінопіримідин-5-іл, 2-хлор-4-метокси-піримідин-5-іл, 2хлор-5-фтор-піридин-3-іл, 2-хлор-феніл, 2-хлорпіридин-3-іл, 2-хлор-піридин-4-іл, 2-дифтор-3метоксифеніл, 2-етил-феніл, 2-етокси-тіазол-4-іл, 2-фтор-3-метокси-феніл, 2-фтор-3-метилфеніл, 2фтор-4-метил-феніл, 2-фтор-5-метокси-феніл, 2фтор-5-метилфеніл, 2-фторфеніл, 2-фтор-піридин3-іл, 2-гідроксиметил-3-метоксифеніл, 2гідроксиметилфеніл, 2-ізохінолін-4-іл, 2-метокси-5трифторметил-феніл, 2-метокси-феніл, 2-метоксипіридин-3-іл, 2-метокси-піримідин-4-іл, 2-метокситіазол-4-іл, 2-метил-феніл, 2-метил-піридин-3-іл, 2оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл, 2-феноксифеніл, 2піридин-3-іл, 2-піримідин-5-іл, 2трифторметоксифеніл, 2-трифторметокси-феніл, 3,4-диметокси-феніл, 3,5-диметил-ізоксазол-4-іл, 3,6-диметил-піразин-2-іл, 3-ацетамідофеніл, 3амінокарбонілфеніл, 3-бром-феніл, 3-хлорпіразин-2-іл, 3-ціанофеніл, 3-диметиламінофеніл, 3-етокси-феніл, 3-етил-4-метил-феніл, 3-етинілфеніл, 3-фтор-6-метокси-піридин-2-іл, 3фторфеніл, 3-фтор-піразин-2-іл, 3метансульфонамідофеніл, 3метоксикарбонілфеніл, 3-метоксифеніл, 3метокси-піразин-2-іл, 3-метил-3H-імідазо[4,5b]піразин-5-іл, 3-метилфеніл, 3-метил-піридин-2-іл, 3-трифторметоксифеніл, 3-трифторметилфеніл, 4,5-диметокси-піримідин-2-іл, 4-аміно-5-фторпіримідин-2-іл, 4-хлор-2,5-диметокси-феніл, 4хлор-2-фтор-феніл, 4-хлор-2-метокси-5-метилфеніл, 4-хлор-піридин-3-іл, 4-дифтор-2-метилфеніл, 4-етокси-5-фтор-піримідин-2-іл, 4-етоксипіримідин-2-іл, 4-етокси-піримідин-5-іл, 4-етил-1Нпіразол-3-іл, 4-фтор-2-метокси-феніл, 4-фтор-2метил-феніл, 4-фторфеніл, 4-метокси-5-метилпіримідин-2-іл, 4-метокси-піридин-3-іл, 4-метоксипіримідин-2-іл, 4-метокси-піримідин-5-іл, 4-метилфеніл, 4-метил-піридин-2-іл, 4-метил-піридин-3-іл, 4-піролідин-1-іл-піримідин-2-іл, 5,6-диметоксипіразин-2-іл, 5-ацетил-тіофен-2-іл, 5-аміно-6етокси-піразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-3-метилпіразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-піридин-2-іл, 5хлор-4-метокси-піримідин-2-іл, 5-хлор-6-метоксипіразин-2-іл, 5-диметиламіно-6-метокси-піразин-2іл, 5-фтор-2-метоксифеніл, 5-фтор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-фтор-6-метокси-піразин-2-іл, 5фтор-піридин-2-іл, 5-метокси-піридин-3-іл, 5метокси-тіофен-2-іл, 5-трифторметил-піримідин-2іл, 6-ацетил-піридин-2-іл, 6-хлор-піразин-2-іл, 6етокси-піразин-2-іл, 6-етокси-піридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 6-фтор-піридин-3-іл, 6-гідроксипіридин-2-іл, 6-метокси-5-метиламіно-піразин-2-іл, 29 6-метокси-5-метил-піразин-2-іл, 6-метокси-піразин2-іл, 6-метокси-піридин-2-іл, 6-метокси-піридин-3іл, 6-метиламіно-піразин-2-іл, 6-метил-піридин-2іл, 5-аміно-6-(2,2,2-трифторетокси)піразин-2-іл та 6-трифторметил-піридин-2-іл. У іншому варіанті втілення, забезпечують сполуки, що мають формулу (V) де R10 та R11 незалежно являють собою Q1, та R , R, Q1, та Q2 приймають значення, попередньо описані для формули (II). У іншому варіанті втілення, 2-аміно-хіназолін5-онові сполуки мають формулу (Va) a де R10 та R11 незалежно являють собою Q1, та R , R, Q1, та Q2 приймають значення, попередньо описані для формули (V). У деяких аспектах сполук формули (V) та (Va), Ra являє собою метил. У інших аспектах сполук формули (V) та (Va), Ra являє собою водень. У деяких аспектах сполук формули (V) та (Va), R вибирають з групи, що включає водень, бензил, 1-(4-метоксифеніл)етил, метил, 3-амінопропіл, та 2-метил-2-морфолінопропіл. У інших аспектах, R вибирають з групи, що включає метил, етил, аліл, 3-метил-бутил та ізобутил. У деяких аспектах сполук формули (V) та (Va), Q2 вибирають з групи, що включає заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений С3-С7 циклоалкіл, та заміщений або незаміщений С5-С7 циклоалкеніл. У інших аспектах зазначений арил, гетероцикліл, гетероарил, С3-С7 циклоалкіл, та С5С7 циклоалкеніл вибирають з групи, що включає феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, індоліл, оксадіазол, тіадіазол, фураніл, хінолініл, ізохінолініл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл, морфоліно, піперидиa 93522 30 ніл, піролідиніл, тієніл, циклогексил, циклопентил, циклогексеніл та циклопентеніл. У деяких аспектах, зазначені вище групи заміщені за допомогою одного - двох замісників, вибраних з групи, що включає гало групу, алкокси групу, алкіл, аміно групу, алкіламіно групу, галоалкіл та галоалкокси групу. У інших аспектах сполук формули (V) та (Va), Q2 вибирають з групи, що включає (2-гідроксиетиламіно)-піразин-2-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1-метил1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-(5метил-піридин-2-іл)-феніл, 2,3-дифтор-феніл, 2,3диметокси-феніл, 2,4-дифтор-феніл, 2,4диметокси-феніл, 2,4-диметокси-піримідин-5-іл, 2,5-дифтор-феніл, 2,6-дифтор-феніл, 2,6-диметилпіридин-3-іл, 2-ацетамідофеніл, 2амінокарбонілфеніл, 2-аміно-піримідин-5-іл, 2хлор-4-метокси-піримідин-5-іл, 2-хлор-5-фторпіридин-3-іл, 2-хлор-феніл, 2-хлор-піридин-3-іл, 2хлор-піридин-4-іл, 2-дифтор-3-метоксифеніл, 2етил-феніл, 2-етокси-тіазол-4-іл, 2-фтор-3метокси-феніл, 2-фтор-3-метилфеніл, 2-фтор-4метил-феніл, 2-фтор-5-метокси-феніл, 2-фтор-5метилфеніл, 2-фторфеніл, 2-фтор-піридин-3-іл, 2гідроксиметил-3-метоксифеніл, 2гідроксиметилфеніл, 2-ізохінолін-4-іл, 2-метокси-5трифторметил-феніл, 2-метокси-феніл, 2-метоксипіридин-3-іл, 2-метокси-піримідин-4-іл, 2-метокситіазол-4-іл, 2-метил-феніл, 2-метил-піридин-3-іл, 2оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл, 2-феноксифеніл, 2піридин-3-іл, 2-піримідин-5-іл, 2трифторметоксифеніл, 2-трифторметокси-феніл, 3,4-диметокси-феніл, 3,5-диметил-ізоксазол-4-іл, 3,6-диметил-піразин-2-іл, 3-ацетамідофеніл, 3амінокарбонілфеніл, 3-бром-феніл, 3-хлорпіразин-2-іл, 3-ціанофеніл, 3-диметиламінофеніл, 3-етокси-феніл, 3-етил-4-метил-феніл, 3-етинілфеніл, 3-фтор-6-метокси-піридин-2-іл, 3фторфеніл, 3-фтор-піразин-2-іл, 3метансульфонамідофеніл, 3метоксикарбонілфеніл, 3-метоксифеніл, 3метокси-піразин-2-іл, 3-метил-3H-імідазо[4,5b]піразин-5-іл, 3-метилфеніл, 3-метил-піридин-2-іл, 3-трифторметоксифеніл, 3-трифторметилфеніл, 4,5-диметокси-піримідин-2-іл, 4-аміно-5-фторпіримідин-2-іл, 4-хлор-2,5-диметокси-феніл, 4хлор-2-фтор-феніл, 4-хлор-2-метокси-5-метилфеніл, 4-хлор-піридин-3-іл, 4-дифтор-2-метилфеніл, 4-етокси-5-фтор-піримідин-2-іл, 4-етоксипіримідин-2-іл, 4-етокси-піримідин-5-іл, 4-етил-1Нпіразол-3-іл, 4-фтор-2-метокси-феніл, 4-фтор-2метил-феніл, 4-фторфеніл, 4-метокси-5-метилпіримідин-2-іл, 4-метокси-піридин-3-іл, 4-метоксипіримідин-2-іл, 4-метокси-піримідин-5-іл, 4-метилфеніл, 4-метил-піридин-2-іл, 4-метил-піридин-3-іл, 4-піролідин-1-іл-піримідин-2-іл, 5,6-диметоксипіразин-2-іл, 5-ацетил-тіофен-2-іл, 5-аміно-6етокси-піразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-3-метилпіразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-піридин-2-іл, 5хлор-4-метокси-піримідин-2-іл, 5-хлор-6-метоксипіразин-2-іл, 5-диметиламіно-6-метокси-піразин-2іл, 5-фтор-2-метоксифеніл, 5-фтор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-фтор-6-метокси-піразин-2-іл, 5фтор-піридин-2-іл, 5-метокси-піридин-3-іл, 5метокси-тіофен-2-іл, 5-трифторметил-піримідин-2 31 іл, 6-ацетил-піридин-2-іл, 6-хлор-піразин-2-іл, 6етокси-піразин-2-іл, 6-етокси-піридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 6-фтор-піридин-3-іл, 6-гідроксипіридин-2-іл, 6-метокси-5-метиламіно-піразин-2-іл, 6-метокси-5-метил-піразин-2-іл, 6-метокси-піразин2-іл, 6-метокси-піридин-2-іл, 6-метокси-піридин-3іл, 6-метиламіно-піразин-2-іл, 6-метил-піридин-2іл, 5-аміно-6-(2,2,2-трифторетокси)піразин-2-іл та 6-трифторметил-піридин-2-іл. У одному варіанті втілення сполук формули (V) та (Va), R9 та R10 являють собою водень. У іншому аспекті один з R9 або R10 являє собою водень та інший являє собою гало або С1-С6 алкокси групу. У деяких аспектах, один з R9 або R10 являє собою фтор. У інших аспектах один з R9 або R10 являє собою метокси групу. У одному варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуку або її стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятну сіль або проліки, вибрані з групи, що включає сполуки у Прикладі 9, Таблиці 1-5. У іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуку або її стереоізомер, таутомер, фармацевтично прийнятну сіль або проліки, вибрані з групи, що включає такі як: (R)-2-aмiнo-7-[2-(2-фтop-пipидин-3-iл)-фeнiл]-4мeтил-7,8-дигiдpo-6H-пipидo[4,3-d]піримідин-5-он; (S)-2-аміно-6-бензил-7-[4-фтор-2-(2-фторпіридин-3-іл)-феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Нпіридо[4,3-d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-[4-фтор-2-(2-фтор-піридин-3-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-(2-бром-4-фтор-феніл)-6-[(S)-1(4-метокси-феніл)-етил]-4-метил-7,8-дигідро-6Нпіридо[4,3-d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-[2-(6-метокси-піридин-2-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; (R)-2-aмiнo-7-[4-фтop-2-(6-мeтoкcи-пipидин-2iл)-фeнiл]-4-мeтил-7,8-дигiдpo-6H-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[4-фтор-2-(6-метокси-піридин-2-іл)феніл]-4,6-диметил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[4-фтор-2-(2-фтор-піридин-3-іл)феніл]-4,6-диметил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[4-фтор-2-(6-метоксипіридин-2іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-5(6H)-он; 2-аміно-7-[2-(6-метокси-піразин-2-іл)-феніл]-4метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-[4-фтор-2-(6-метокси-піразин-2іл)-феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[4-фтор-2-(6-метокси-піразин-2-іл)феніл]-4,6-диметил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[2-(2-метокси-піридин-3-іл)-феніл]-4метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(5,2'-дифтор-біфеніл-2-іл)-4-метил7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 93522 32 2-аміно-7-(5-фтор-2'-трифторметокси-біфеніл2-іл)-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[2-(2-хлор-піридин-3-іл)-4-фторфеніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[4-фтор-2-(6-фтор-піридин-3-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(4-фтор-2-ізохінолін-4-іл-феніл)-4метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(5,3'-дифтор-біфеніл-2-іл)-4-метил7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[2-(4-хлор-піридин-3-іл)-4-фторфеніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(5,2'-дифтор-3'-метокси-біфеніл-2іл)-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин5-он; 2-аміно-7-(5,4'-дифтор-2'-метил-біфеніл-2-іл)4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5он; 2-аміно-7-(5-фтор-2'-метокси-біфеніл-2-іл)-4метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(4-фтор-2-піримідин-5-іл-феніл)-4метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[4-фтор-2-(2-метокси-піридин-3-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(5-фтор-3'-метокси-біфеніл-2-іл)-4метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-6-(3-аміно-пропіл)-7-[4-фтор-2-(6метокси-піридин-2-іл)-феніл]-4-метил-7,8-дигідро6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(4-фтор-2-піридин-3-іл-феніл)-4метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(5,2'-дифтор-4'-метил-біфеніл-2-іл)4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5он; 2-аміно-7-[4-фтор-2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[4-фтор-2-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-4метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-4-метил-7-(5,2',3'-трифтор-біфеніл-2іл)-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(2-бром-4-фтор-феніл)-4-метил-6-(2метил-2-морфолін-4-іл-пропіл)-7,8-дигідро-6Нпіридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(3'-диметиламіно-5-фтор-біфеніл-2іл)-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин5-он; 2-аміно-7-[2-(2,4-диметокси-піримідин-5-іл)-4фтор-феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[4-фтор-2-(5-метокси-піридин-3-іл)феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-(4-фтор-2-піримідин-5-іл-феніл)-4метил-6-(2-метил-2-морфолін-4-іл-пропіл)-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; 2-аміно-7-[4-фтор-2-(2-метокси-піридин-3-іл)феніл]-4-метил-6-(2-метил-2-мopфoлiн-4-iлпpoпiл)-7,8-дигiдpo-6H-пipидo[4,3-d]пipимiдин-5-oн; 33 2-аміно-7-(5-фтор-3'-метокси-біфеніл-2-іл)-4метил-6-(2-метил-2-морфолін-4-іл-пропіл)-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он; (R)-2-аміно-7-[4-фтор-2-(4-метокси-5-метилпіримідин-2-іл)-феніл]-4-метил-7,8-дигідро-6Нпіридо[4,3-d]піримідин-5-он;та 2-аміно-7-(4-фтор-2-фуран-3-іл-феніл)-4метил-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-он. У іншому варіанті втілення, сполуки даного винаходу показують гвинтову асиметрію. Більш переважно, сполуки даного винаходу можуть являти собою атропізомери, які являють собою підклас конформаційних ізомерів, які можуть бути виділені як окремі хімічні частки та які виникають з обмеженого обертання навколо простого зв'язку. У інших аспектах, даний винахід забезпечує способи виробництва 2-аміно-7,8-дигідро-6Нпіридо[4,3-d]піримідин-5-онових сполук. Способи одержання типових сполук даного винаходу описані у Прикладах 1-8. Додатково передбачено, що окрім сполук формули (І) у обсяг даного винаходу включені проміжні сполуки та їх відповідні способи синтезу. У інших аспектах, даний винахід забезпечує композиції, які включають HSP90 інгібітори, розкриті у цьому описі, та способи, які використовують HSP90 інгібітори, розкриті у цьому описі. У одному аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, що включають принаймні одну 2-аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-онову сполуку (наприклад, сполуку формули (І), (Іа), (II), (IIа), (III), (IIIа), (IV), (IVa), (V), або (Va)) або її стереоізомер, таутомер, або фармацевтично прийнятну сіль або проліки, разом з фармацевтично прийнятним носієм, придатним для введення людині або тварині, або окремо або разом з іншими протираковими агентами. Цілий ряд прийнятних протиракових агентів, що повинні застосовуватися як комбінація терапевтичних засобів, передбачений для застосування у композиціях та способах даного винаходу. Прийнятні протиракові агенти, що мають застосовуватися у комбінації зі сполуками даного винаходу, включають агенти, які спричиняють апоптоз; полінуклеотиди (наприклад, рибозими); поліпептиди (наприклад, ферменти); лікарські засоби; біологічні міметики; алкалоїди; алкілюючі агенти; протипухлинні антибіотики; антиметаболіти; гормони; сполуки платини; моноклональні антитіла, кон'юговані з протираковими лікарськими засобами, токсини, та/або радіонукліди; модифікатори біологічної відповіді (наприклад, інтерферони [наприклад, IFN-] та інтерлейкіни [наприклад, IL-2]); агенти адоптивної імунотерапії; гематопоетичні ростові фактори; агенти, які викликають диференціювання пухлинних клітин (наприклад, всі-транс-ретиноїдна кислота); реагенти генної терапії; реагенти антисмислової терапії та нуклеотиди; пухлинні вакцини; інгібітори ангіогенезу та подібні. Численні інші приклади хіміотерапевтичних сполук та протиракові терапії, прийнятні для спів-введення з 2-аміно-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-оновими сполуками даного винаходу, відомі спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі техніки. 93522 34 У певних варіантах втілення, протиракові агенти для застосування у комбінації з 2-аміно-7,8дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-оновими сполуками даного винаходу включають агенти, які викликають або стимулюють апоптоз. Агенти, які викликають апоптоз, включають, не обмежуючись наведеними, радіацію; інгібітори кінази (наприклад, кіназний інгібітор Рецептору епідермального фактору росту [EGFR], кіназний інгібітор Рецептору судинного ендотеліального фактору росту [VEGFR], кіназний інгібітор Рецептору фібробластового фактору росту [FGFR], кіназний інгібітор Рецептору тромбоцит-одержаного фактору росту [PGFR] І, та Bcr-Abl кіназні інгібітори, такі як STI571 [Глевке (Gleevec) або Глівек (Glivec)]); антисмислові молекули; антитіла [наприклад, Херсептин та Рітуксан]; анти-естрогени [наприклад, ралоксифен та тамоксифен]; анти-андрогени [наприклад, флутамід, бікалутамід, фінастерид, аміноглутетамід, кетоконазол, та кортикостероїди]; циклооксигеназні 2 (СОХ-2) інгібітори [наприклад, Целекоксиб, мелоксикам, NS-398, та не-стероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAIDs)]; та протиракові хіміотерапевтичні лікарські засоби [наприклад, іринотекан (Camptosar), СРТ-11, флударабін (Fludara), дакарбазин (DTIC), дексаметазон, мітоксантрон, Мілотарг, VP-16, цисплатинум, 5-FU, Доксорубіцин, Таксотере або Таксол]; клітинні сигнальні молекули; цераміди та цитокіни; та стауроспарин; та подібні. У інших аспектах, даний винахід забезпечує способи застосування сполук та композицій, розкритих у цьому описі. Наприклад, сполуки та композиції, розкриті у цьому описі, можуть бути використані у лікуванні раку. Сполуки та композиції, розкриті у цьому описі, також можуть бути використані у виробництві лікарського засобу для лікування раку. У одному варіанті втілення, даний винахід забезпечує способи лікування людини або тварини, що страждає від клітинної проліферативної хвороби, такої як рак. Даний винахід забезпечує способи лікування людини або тварини, яка потребує такого лікування, що включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості 2аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5онової сполуки або композиції (наприклад, сполуки або композиції формули (І), (Іа), (II), (IIа), (III), (IIIа), (IV), (IVa), (V), або (Va)), або окремо або у комбінації з іншими протираковими агентами. У іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує способи лікування клітинної проліферативної хвороби у людини або тварини, яка потребує такого лікування, що включає введення зазначеному суб'єкту кількості 2-аміно-7,8-дигідро6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-онової сполуки або композиції (наприклад, сполуки або композиції формули (I)-(V)), ефективної для зниження або запобігання клітинної проліферації або росту пухлини у зазначеного суб'єкта. У іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує способи лікування клітинної проліферативної хвороби у людини або тварини, яка потребує такого лікування, що включає введення зазначеному суб'єкту кількості 2-аміно-7,8-дигідро 35 6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5-онової сполуки (наприклад, сполуки формули (І), (Іа), (II), (IIа), (III), (IIIа), (IV), (IVa), (V), та (Va)), ефективної для зниження або запобігання клітинної проліферації у зазначеного суб'єкта, у комбінації з принаймні одним додатковим агентом для лікування раку. Даний винахід забезпечує сполуки, які являють собою інгібітори HSP90. Зазначені інгібітори є корисними у фармацевтичних композиціях для людського або ветеринарного застосування, де показане інгібування HSP90, наприклад, у лікуванні клітинних проліферативних хвороб, таких як ріст пухлинних та/або ракових клітин, опосередкований HSP90. Зокрема, зазначені сполуки є корисними у лікуванні раку людини або тварини (наприклад, миші), включаючи, наприклад, рак легені або бронх; передміхурової залози; молочної залози; підшлункової залози; товстої кишки та прямої кишки; щитовидної залози; шлунку; печінки та внутрішньопечінкового жовчного протоку; нирки та ренальної області ниркової лоханки; сечового міхура; тіла матки; шийки матки; яєчнику; мієломної хвороби; стравоходу; гострої мієлогенної лейкемії; хронічної мієлогенної лейкемії; лімфолейкозу; мієлоїдної лейкемії; мозку; ротової порожнини та глотки; гортані; тонкої кишки; неходжкіновської лімфоми; меланоми; та ворсинчастої пухлини товстої кишки. У іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує способи лікування HSP90 опосередкованого розладу. У одному способі, ефективну кількість 2-аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-онової сполуки (наприклад, сполуки формули (І), (Іа), (II), (IIа), (III), (IIIа), (IV), (IVa), (V), та (Va)) вводять пацієнту (наприклад, людині або тварині), якому це необхідно, для опосередкування (або модулювання) HSP90 активності. У деяких аспектах, HSP90 опосередкований розлад являє собою клітинний проліферативний, вірусний, аутоімунний, серцево-судинний розлад та розлад центральної нервової системи. У іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує способи лікування клітинного проліферативного, вірусного, аутоімунного, серцевосудинного розладу або розладу центральної нервової системи. У одному способі, ефективну кількість 2-аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-онової сполуки (наприклад, сполуки формули (І), (Іа), (II), (IIа), (III), (IIIа), (IV), (IVa), (V), та (Va)) вводять пацієнту (наприклад, людині або тварині), якому це необхідно, для лікування клітинного проліферативного, вірусного, аутоімунного, серцево-судинного розладу та розладу центральної нервової системи. Типове дослідження для визначення активності HSP90 інгібітору описане у Прикладі 10. У кращих варіантах втілення, 2-аміно-7,8-дигідро-6Нпіридо[4,3-d]піримідин-5-онові сполуки даного винаходу мають ІС50 значення для інгібування HSP90 активності менше, ніж або рівне 100 мкМ. У ще кращих варіантах втілення, ІС50 значення становить менше ніж або рівне 50 мкМ, навіть ще краще з ІС50 значенням, меншим ніж або рівним 25 мкМ. Ще більш кращий варіант втілення має ІС50 значення менше, ніж або рівне 10 мкМ, та навіть 93522 36 ще кращі варіанти втілення мають ІС50 значення менше, ніж або рівне 1 мкМ. Наступні визначення забезпечені для кращого розуміння даного винаходу. "Алкіл" або "незаміщений алкіл" відноситься до насичених гідрокарбільних груп, які не містять гетероатомів. Таким чином, зазначена фраза включає лінійноланцюгові алкільні групи, такі як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил та подібні. Зазначена фраза також включає розгалуженоланцюгові ізомери лінійноланцюгових алкільних груп, включаючи, не обмежуючись наведеними, наступні, які забезпечені як приклад: -СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), -СН(СН2СН3)2, -С(СН3)3, С(СН2СН3)3, -СН2СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН(СН2СН3)2, -СН2С(СН3)3, -СН2С(СН2СН3)3, СН(СН3)СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН2СН3)2, СН2СН2С(СН3)з, -СН2СН2С(СН2СН3)з, СН(СН3)СН2СН(СНз)2, -СН(СН3)СН(СН3)СН(СН3)2, -СН(СН2СН3)СН(СН3)СН(СН3)(СН2СН3), та інші. Таким чином, зазначена фраза "алкільні групи" включає первинні алкільні групи, вторинні алкільні групи та третинні алкільні групи. Кращі алкільні групи включають лінійно- та розгалуженоланцюгові алкільні групи, що мають від 1 до 12, від 1 до 6, або від 1 до 3 атомів вуглецю. "Алкілен" або "незаміщений алкілен" відноситься до тих же залишків, що і описані вище для "алкілу", але мають дві точки приєднання. Приклади алкіленових груп включають етилен (-СН2СН2-), пропілен (-СН2СН2СН2-), та диметилпропілен (СН2С(СН3)2СН2-). "Алкеніл" або "незаміщений алкеніл" відноситься до лінійноланцюгових та розгалуженоланцюгових гідрокарбільних радикалів, що мають один або більше вуглець-вуглець подвійних зв'язків та від 2 до приблизно 20 атомів вуглецю. Кращі алкенільні групи включають лінійноланцюгові та розгалужені алкенільні групи, що мають від 2 до 12, або від 2 до 6 атомів вуглецю. "Алкініл" або "незаміщений алкініл" відноситься до лінійноланцюгових та розгалуженоланцюгових гідрокарбільних радикалів, що мають один або більше вуглець-вуглець потрійних зв'язків та від 2 до приблизно 20 атомів вуглецю. Кращі алкінільні групи включають лінійноланцюгові та розгалужені алкінільні групи, що мають від 2 до 12, або від 2 до 6 атомів вуглецю. "Циклоалкіл" або "незаміщений циклоалкіл" відноситься до моно- або поліциклічного алкільного заміснику. Типові циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, та циклооктил. Кращі циклоалкільні групи мають від 3 до 7 атомів вуглецю. "Циклоалкеніл" або "незаміщений циклоалкеніл" відноситься до моно- або поліциклічних алкільних замісників, що мають принаймні один кільцевий вуглець-вуглець подвійний зв'язок. Кращі циклоалкенільні групи мають від 5 до 7 атомів вуглецю та включають циклопентеніл та циклогексеніл. "Заміщений алкіл" відноситься до алкільної групи, як визначено вище, у якій один або більше 37 зв'язків до вуглецю(ів) або водню(ів) замінено зв'язком до не-водневих або не-вуглецевих атомів, таких як, не обмежуючись наведеними, атом галогену, такий як F, СІ, Br, та І; атом кисню у групах, таких як гідроксильні групи, алкокси групи, арилокси групи, та складно-ефірні групи; атом сірки у групах, таких як тіольні групи, алкіл- та арилсульфідні, сульфонові, сульфонільні та сульфоксидні групи; атом азоту у групах, таких як аміно, амідо, алкіламіно, ариламіно, алкілариламіно, діариламіно, N-оксиди, іміди та енаміни. Заміщені алкільні групи також включають групи, у яких один або більше зв'язків до атому вуглецю(ів) або водню(ів) замінено зв'язком вищого порядку (наприклад, подвійним або потрійним зв'язком) до гетероатому, такого як кисень у оксо групі, карбонілі, карбоксилі та складноефірній групі; або азоту у групах, таких як іміни, оксими, гідразони та нітрили. Заміщені алкільні групи додатково включають алкільні групи, у яких один або більше зв'язків до атому(ів) вуглецю або водню замінено зв'язком до арильної, гетероарильної, . гетероциклільної, циклоалкільної або циклоалкенільної групи. Кращі заміщені алкільні групи включають, серед інших, алкільні групи, у яких один або більше зв'язків до атому вуглецю або водню замінений(і) одним або більшою кількістю зв'язків до групи фтору, хлору або брому. Інша краща заміщена алкільна група являє собою трифторметильну групу та інші алкільні групи, які містять трифторметильну групу. Інші кращі заміщені алкільні групи включають ті, у яких один або більше зв'язків до атому вуглецю або водню замінено зв'язком до атому кисню, таким чином, що заміщена алкільна група містить гідроксильну, алкокси або арилокси групу. Інші кращі заміщені алкільні групи включають алкільні групи, які мають аміно групу, або заміщену або незаміщену алкіламіно, ариламіно, гетероцикліламіно групу. Інші кращі заміщені алкільні групи включають ті, у яких один або більше зв'язків до атому(ів) вуглецю або водню замінено зв'язком до арильної, гетероарильної, гетероциклільної або циклоалкільної групи. Приклади заміщеного алкілу включають: -(CH2)3NH2, -(СН2)3NН(СН3), -(СН2)3NH(СН3)2, CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=O)CH2NH2, CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CH2CO2H. Приклади замісників заміщеного алкілу включають: СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -OCF3, ОС(=О)СН3, OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, C(=O)CH3, -CO2H, -СО2СН3, -CONH2, -NH2, N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, NHSO-2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, та гало групу. "Заміщений алкеніл" приймає ті ж самі значення, що і незаміщені алкенільні групи, а заміщені алкільні групи приймають ті ж самі значення, що і незаміщені алкільні групи. Заміщена алкенільна група включає алкенільні групи, у яких невуглецевий або не-водневий атом прикріплено до вуглецю, прикріпленого подвійним зв'язком до іншого вуглецю, та ті, у яких один з не-вуглецевих або не-водневих атомів прикріплено до вуглецю, не залученого у подвійний зв'язок до іншого вуглецю. "Заміщений алкініл" приймає ті ж самі значення, що і незаміщені алкінільні групи, а заміщені 93522 38 алкільні групи приймають ті ж самі значення, що і незаміщені алкільні групи. Заміщена алкінільна група включає алкінільні групи, у яких невуглецевий або не-водневий атом прикріплений до вуглецю, прикріпленого потрійним зв'язком до іншого вуглецю, та ті, у яких не-вуглецевий або неводневий атом прикріплено до вуглецю, не залученого у потрійний зв'язок до іншого вуглецю. "Заміщений циклоалкіл" приймає ті ж самі значення, що і незаміщені циклоалкільні групи, а заміщені алкільні групи приймають ті ж самі значення, що і незаміщені алкільні групи. "Заміщений циклоалкеніл" приймає ті ж самі значення, що і незаміщені циклоалкенільні групи, а заміщені алкільні групи приймають ті ж самі значення, що і незаміщені алкільні групи. "Арил" або "незаміщений арил" відноситься до моноциклічних та поліциклічних ароматичних груп, які не містять кільцевих гетероатомів. Такі групи можуть містити від 6 до 14 атомів вуглецю, але переважно 6. Приклади арильних залишків, що використовують як замісники у сполуках даного винаходу, включають феніл, нафтил та подібні. "Аралкіл" або "арилалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної арильною групою, як визначено вище. Як правило, аралкільні групи, що використовують у сполуках даного винаходу, мають від 1 до 6 атомів вуглецю, включених у алкільну частину аралкільної групи. Прийнятні аралкільні групи, що використовують у сполуках даного винаходу, включають, наприклад, бензил та подібні. "Гетероарилалкіл" або "гетероаралкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероарильною групою, як визначено вище. Як правило, гетероарилалкільні групи, що використовують у сполуках даного винаходу, мають від 1 до 6 атомів вуглецю, включених у алкільну частину аралкільної групи. Прийнятні гетероарилалкільні групи, що використовують у сполуках даного винаходу, включають, наприклад, піколіл та подібні. 20 20 "Алкокси" група відноситься до R O-, де R являє собою С1-С7 алкіл або заміщений алкіл. У деяких варіантах втілення, R20 являє собою С1-С6 алкіл. Типові приклади алкокси груп включають метокси, етокси, трет-бутокси, трифторметокси та подібні. "Аміно" група у цьому описі відноситься до групи -NH2. "Заміщена аміно" група відноситься до групи NR60R61, у якій R60 та R61 незалежно вибирають з групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, арил, заміщений арил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероциклічна група, заміщена гетероциклічна група, -SО2-алкіл, -SО2-заміщений алкіл, та де R60 та R61 сполучені, разом з азотом, до якого вони прикріплені, з утворенням гетероциклічної або заміщеної гетероциклічної групи, за умови, що R60 та R61 обидва не являють собою водень. Коли R60 являє собою водень та R61 являє собою алкіл, заміщена аміно група іноді називається у цьому винаході як алкіламіно група. Коли R60 та R61 являють собою алкіл, заміщена аміно група іноді називається у цьому винаході як діалкіламіно гру 39 па. Коли посилаються на монозаміщену аміно групу, це означає, що або R60 та R61 являє собою водень, або обидва не являють собою водень. Коли посилаються на дизаміщену аміно групу, це озна60 61 чає, що жоден з R та R не являє собою водень. Термін "алкіламіно" група відноситься у цьому описі до групи -NR60R61, де R60 являє собою С1-С7 алкіл та R60 являє собою водень або С1-С7 алкіл. Термін "діалкіламіно" група відноситься до групи NR60R61, у якій R60 та R61 являють собою С1-С7 алкіл. Термін "ариламіно" група відноситься у цьому описі до групи -NR60R61, у якій R60 являє собою С5-С7 арил та R61 являє собою водень, С1-С7 алкіл, або С5-С7 арил. Термін "аралкіламіно" група відноситься у цьому описі до групи -NR60R61, у якій R60 являє собою ар алкіл та R61 являє собою водень, С1-С7 алкіл, С5-С7 арил, або С5-С7 аралкіл. Термін "амідино" група відноситься до залишків R40-C(=N)-NR41- (радикал, що знаходиться на "Ν1" азоті) та R40(NR41)C=N- (радикал, що знаходиться на "N2" азоті), де R40 та R41 можуть являти собою водень, С1-С7 алкіл, арил або С5-С7 аралкіл. "Алкоксиалкіл" відноситься до групи -аlk1-Оаlk2, у якій alk1 являє собою С1-С7 алкіл, та alk2 являє собою С1-С7 алкіл. Термін "арилоксиалкіл" відноситься до групи -(С1-С7алкіл)-О-(С5-С7 арил). "Алкоксиалкіламіно" група відноситься у цьому описі до групи -NR27-(алкоксиалкіл), де R27 як правило являє собою водень, С5-С7 аралкіл або С1-С7 алкіл. "Амінокарбоніл" відноситься у цьому описі до групи -C(O)-NH2. "Заміщений амінокарбоніл" відноситься у цьому описі до групи -C(O)-NR28R29, де R28 являє собою С1-С7 алкіл та R29 являє собою водень або С1-С7 алкіл. Термін "ариламінокарбоніл" відноситься у цьому описі до групи -C(O)NR30R31, де R30 являє собою С5-С7 арил та R31 являє собою водень, С1-С7 алкіл або С5-С7 арил. "Аралкіламінокарбоніл" відноситься у цьому описі до групи -C(O)-NR32R33, у якій R32 являє собою С533 С7 аралкіл та R являє собою водень, С1-С7 алкіл, С5-С7 арил, або С5-С7 аралкіл. "Аміносульфоніл" відноситься у цьому описі до групи -S(O)2-NH2. "Заміщений аміносульфоніл" відноситься у цьому описі до групи -S(O)2-NR34R35, де R34 являє собою С1-С7 алкіл та R5 являє собою водень або С1-С7 алкіл. Термін "аралкіламіносульфоніларил" відноситься у цьому описі до групи (С5-С7 арил)-S(О)2-NH-аралкіл. "Арилокси" відноситься до R50О-, у якій R50 являє собою арил. "Карбоніл" відноситься до двовалентної групи -С(O)-. "Алкіл карбоніл" відноситься до групи С(О)алкіл. "Арилкарбоніл" відноситься до групи С(О)арил. Аналогічно, термін "гетероарилкарбоніл", "аралкілкарбоніл", та "гетероаралкілкарбоніл" відноситься до -C(O)-R, де R являє собою відповідно гетероарил, аралкіл та гетероаралкіл. "Карбонілокси" в основному відноситься до групи -С(O)-O-. Такі групи включають складні ефіри, -C(O)-O-R36, де R36 являє собою С1-С7 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, арил або С5-С7 аралкіл. Термін "арилкарбонілокси" відноситься у цьому описі до групи -С(О)-О-(арил). Термін "аралкілкарбонілок 93522 40 си" відноситься у цьому описі до групи -С(O)-О(С5-С7 аралкіл). "Циклоалкілалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної циклоалкільною групою, як визначено вище. Як правило, циклоалкілалкільні групи мають від 1 до 6 атомів вуглецю, включених у алкільну частину циклоалкілалкільної групи. "Карбоніламіно" група відноситься до двовалентної групи -NH-C(O)-, у якій атом водню амідного азоту карбоніламіно групи може бути замінений С1-С7 алкільною, арильною або С5-С7 аралкільною групою. Карбоніламіно групи включають залишки, такі як карбаматні складні ефіри (-NH-C(O)-O-R28) та амідо -NH-C(O)-R28, де R28 являє собою лінійний або розгалуженоланцюговий С1-С7 алкіл, С3С7 циклоалкіл або арил або С5-С7 аралкіл. Термін "алкілкарбоніламіно" відноситься до групи -NHC(O)-R28, де R28 являє собою алкіл, що має від 1 до приблизно 7 атомів вуглецю у його структурі скелету. Термін "арилкарбоніламіно" відноситься до групи -NH-C(O)-R29, у якій R29 являє собою С5С7 арил. Подібним чином, термін "аралкілкарбоніламіно" група відноситься до карбоніламіно групи, де R29 являє собою С5-С7 аралкіл. "Гуанідино" або "гуанідил" відноситься до залишків, одержаних з гуанідину, H2N-C(=NH)-NH2. Такі залишки включають ті, що зв'язані з атомом азоту, що несе формальний подвійний зв'язок ("2"положення гуанідину, наприклад, діамінометиленаміно, (H2N)2C=NH-), та ті, що зв'язані з будьяким з атомів азоту, що несе формальний простий зв'язок ("1-" та/або "3"-положення гуанідину, наприклад, H2N-C(=NH)-NH-). Атоми водню на будьякому з атомів азоту можуть бути замінені прийнятним замісником, таким як С1-С7 алкіл, арил або С5-С7 аралкіл. "Галоген" або "гало" відноситься до групи хлор, бром, фтор та йод. Термін "галоалкіл" відноситься до алкільного радикалу, заміщеного одним або більшою кількістю атомів галогену. "Галоалкільні" групи включають -CF3. Термін "галоалкокси" група відноситься до алкокси радикалу, заміщеного одним або більшою кількістю атомів галогену. "Галоалкокси" групи включають -OCF3 та OCH2CF3. "Гідроксил" або "гідрокси" відноситься до групи -ОН. "Гетероциклічна" або "незаміщена гетероциклічна група", "гетероцикл" або "незаміщений гетероцикл", та "гетероцикліл" або "незаміщений гетероцикліл", "гетероциклоалкільна" або "незаміщена гетероциклоалкільна група", як використано у цьому описі, відноситься до будь-яких неароматичних моноциклічних або поліциклічних кільцевих сполук, що містять гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки. Приклади включають 3- або 4-членне кільце, що містить гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки, або 5- або 6членне кільце, що містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень або сірку; де 5-членне кільце має 0-1 подвійний зв'язок та 6-членне кільце має 0-2 подвійні зв'язки; де атом азоту та сірки може бути необов'язково окислений; де гетероатоми азот та сірка можуть бути необов'язково кватернізовані; та 41 включаючи будь-яку біциклічну групу, у якій будьяке з описаних вище гетероциклічних кілець сконденсоване до бензольного кільця або інше 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, незалежно визначено вище, за умови, що точка прикріплення відбувається через гетероциклічне кільце. Гетероциклічні залишки можуть бути, наприклад монозаміщені або дизаміщені різними замісниками, незалежно вибраними, не обмежуючись наведеними, з таких як: гідрокси група, алкокси де R являє собою Η або гетероциклічний замісник, як розкрито у цьому описі. "Гетероарил" або "незаміщений гетероарил" у цьому описі відноситься до ароматичної групи, що має від 1 до 4 гетероатомів як кільцеві атоми у ароматичному кільці, де залишок кільцевих атомів являє собою атоми вуглецю. Термін "гетероарил" включає кільця, у яких азот являє собою гетероатом, а також частково та повністю насичені кільця, у яких принаймні одна циклічна структура є ароматичною, такою як, наприклад, бензодіоксозоло (що має гетероциклічну структуру, сконденсовану до фенільної групи, тобто, 93522 42 група, гало група, оксо група (С=О), алкіліміно група (R31N=, де R31 являє собою алкільну або алкокси групу), аміно група, алкіламіно група, ациламіноалкіл, алкокси група, тіоалкокси група, поліалкокси група, алкіл, циклоалкіл або галоалкіл. Гетероциклічні групи можуть бути прикріплені у різних положеннях, як показано нижче, що буде зрозуміло спеціалістам, що мають досвід у галузі органічної та медичної хімії, у поєднанні з розкриттям, представленим у цьому описі. O за умови, що точка прикріплення O відбувається через гетероарильне кільце. Гетероарильні групи можуть бути додатково заміщені та можуть бути прикріплені у різних положеннях, як буде зрозуміло спеціалістам, що мають досвід у галузі органічної та медичної хімії, у поєднанні з розкриттям, представленим у цьому описі. Типові заміщені та незаміщені гетероарильні групи включають, наприклад, ті, що знаходяться у сполуках, розкритих у цій заявці та у прикладах, показаних нижче 43 Кращі гетероцикли та гетероарили мають від 3 до 14 кільцевих атомів та включають, наприклад: діазепініл, піроїл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, імідазоїл, імідазолідиніл, піридил, піперидиніл, піразиніл, піперазиніл, азетидиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолІніл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тієніл, триазоліл, хіноксалініл, фталазиніл, нафтпіридиніл, індазоліл та бензотієніл. "Гетероарилалкіл" або "гетероаралкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероарильною групою, як визначено вище. Як правило, гетероарилалкільні групи мають від 1 до 6 атомів вуглецю, включених у алкільну частину гетероарилалкільної групи. "Іміно" відноситься до групи =NH. "Нітро" відноситься до групи NO2. "Сульфоніл" відноситься у цьому описі до групи -SO2-. "Алкілсульфоніл" відноситься до заміщеного сульфонілу структури -SO2R52-, у якій R52 являє собою С1-С7 алкіл. Алкілсульфонільні групи, що використовують у сполуках даного винаходу, являють собою, як правило, алкілсульфонільні групи, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю у його структурі скелету. Таким чином, типові алкілсульфонільні групи, що використовують у сполуках даного винаходу, включають, наприклад, метилсульфоніл (тобто де R52 являє собою метил), етилсульфоніл (тобто де R52 являє собою етил), пропілсульфоніл (тобто де R52 являє собою пропіл), та подібні. Термін "арилсульфоніл" відноситься у цьому описі до групи -SO2-арил. Термін "гетероциклілсульфоніл" відноситься у цьому описі до групи 93522 44 -SО2-гетероцикліл. Термін "аралкілсульфоніл" відноситься у цьому описі до групи -SО2-аралкіл. Термін "сульфонамідо" відноситься у цьому описі до rpynn-SO2NH2. Термін "сульфонамідоалкіл" відноситься до (алкіл)SO2NH2-. "Тіо" або "тіол" відноситься до групи -SH. "Алкілтіо" або "алкілтіол" відноситься до тіо групи, заміщеної алкільною групою такою як, наприклад, С1-С6 алкільна група. "Тіоамідо" відноситься до групи -C(=S)NH2. "Необов'язково заміщений" відноситься до необов'язкового заміщеного водню моновалентним або двовалентним радикалом. "Заміщений" відноситься до заміщення водню моновалентним або двовалентним радикалом. Поки не зазначено інше, прийнятні заміщення груп включають, наприклад, гідроксил, алкокси групу, нітро групу, аміно групу, іміно групу, ціано групу, гало групу, тіо групу, сульфоніл, тіоамідо групу, амідино групу, оксо групу, оксамідино групу, метоксамідино групу, гуанідино групу, сульфонамідо групу, карбоксил, форміл, алкіл, галоалкіл, алкіламіно групу, галоалкіламіно групу, алкокси групу, галоалкокси групу, алкокси-алкіл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероаралкіл-карбоніл, алкілтіо групу, аміноалкіл, ціаноалкіл, арил та подібні. Інші прийнятні заміщення груп включають ті заміщення, що показані для заміщеного алкілу. Приклади різних прийнятних заміщень груп також знаходяться у посиланні на сполуки, розкриті у цій заявці. Замісна група сама може бути заміщена. Група, заміщена на замісній групі, може являти собою карбоксил, гало групу, нітро групу, аміно групу, ціано групу, гідроксил, алкіл, алкокси групу, аміно 45 карбоніл, -SR42, тіоамідо групу, -SO3H, -SO2R42, або циклоалкіл, де R42, як правило, являє собою водень, гідроксил або алкіл. Коли заміщений замісник включає є лінійноланцюгову групу, заміщення може відбуватися або у межах ланцюга (наприклад, 2-гідроксипропіл, 2амінобутил, та подібні) або на кінці ланцюга (наприклад, 2-гідроксиетил, 3-ціанопропіл, та подібні). Заміщені замісники можуть бути лінійноланцюговими, розгалуженими або циклічними системами ковалентно зв'язаного вуглецю або гетероатомів. Поки не зазначено інше, номенклатуру замісників, яка явно не визначена у цьому описі, отримують шляхом називання кінцевої частини функціональної групи, а потім суміжної функціональної групи по відношенню до точки прикріплення. Наприклад, замісник "алкоксигетероарил" відноситься до групи (алкокси)-(гетероарил)-. Кращі сполуки даного винаходу мають загальну молекулярну масу менше, ніж 1000 Дальтонів, краще менше, ніж 750 Дальтонів. Сполуки даного винаходу, як правило, мають мінімальну молекулярну масу принаймні 150 Дальтонів. Кращі варіанти втілення даного винаходу мають молекулярну масу у межах 150 та 750 Дальтонів, більш кращі варіанти втілення мають молекулярну масу у межах 200 та 500 Дальтонів. Інші варіанти втілення даного винаходу являють собою сполуки з молекулярною масою у межах 300 та 450 Дальтонів. У іншому аспекті даного винаходу сполуки даного винаходу мають молекулярну масу у межах 350 та 400 Дальтонів. Подібним чином, розуміють, що описані вище визначення не мають включати недозволені моделі заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 групами фтор). Такі недозволені моделі заміщення добре відомі спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки. "Карбокси-захисна група" відноситься до карбонільної групи, яка естерифікована однією з загально використовуваних складноефірних груп, що захищають карбонову кислоту, що використовують для блокування або захисту функціональної групи - карбонової кислоти, в той час як проводять реакції, що залучають інші функціональні сайти сполуки. Крім того, карбокси-захисна група може бути прикріплена до стабільної основи, таким чином, сполука залишається прикріпленою до стабільної основи, такої як карбоксилат до розщеплення гідролітичними способами для вивільнення відповідної вільної кислоти. Типові карбокси-захисні групи включають, наприклад, алкіл-складні ефіри, вторинні аміди та подібні. Певні зі сполук даного винаходу включають асиметрично заміщені атоми вуглецю. Такі асиметрично заміщені атоми вуглецю можуть приводити до одержання сполук даного винаходу, включаючи суміші стереоізомерів, на особливо асиметрично заміщеному атомі вуглецю або єдиному стереоізомері. Як результат, рацемічні суміші, суміші енантіомерів, а також енантіомери сполук даного винаходу включені у даний винахід. Терміни "S" та "R" конфігурації, як використано у цьому описі, визначені у IUРАС 1974 "Recommendations for Section Ε, Fundamental Stereochemistry", Pure Appl, 93522 46 Chem. 45:13-30, 1976. Терміни  та  використовують для кільцевих положень циклічних сполук, -бік базової площини являє собою той бік, на якому кращий замісник лежить у нижченумерованому положенні. Ці замісники, що лежать на протилежному боці базової площини позначаються як дескріптор. Слід зауважити, що це використання відрізняється від використання для циклічних стереопопередників, у яких "" означає "нижче площини" та позначує абсолютну конфігурацію. Терміни  та  конфігурація, як використано у цьому описі, являють собою ті, що визначені "Chemical Abstracts Index Guide", Appendix IV, розділ 203, 1987. Як використано у цьому описі, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей нетоксичної кислоти або лужноземельного металу 2-аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5онових сполук даного винаходу. Ці солі можуть бути одержані in situ протягом кінцевого виділення та очищення 2-аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-онових сполук, або шляхом окремого досягнення основної або кислотної функціональних груп за допомогою прийнятної органічної або неорганічної кислоти або основи, відповідно. Типові солі включають, не обмежуючись наведеними, наступні: ацетат, адіпат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, етансульфонат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфат, тартрат, ціоціанат, птолуолсульфонат, та ундеканоат. Також, основні азот-вмісні групи можуть бути кватернізовані такими агентами як алкілгалогеніди, такі як метил, етил, пропіл, та бутил хлориди, броміди та йодиди; діалкіл-сульфати, такі як диметил, діетил, дибутил, та діаміл сульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил та стеарил хлориди, броміди та йодиди, аралкіл-галогеніди, такі як бензил та фенетил броміди, та інші. Таким чином одержують водо- або масло-розчинні або дисперсійні продукти. Приклади кислот, які можуть бути використані для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, включають такі неорганічні кислоти, як соляна кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота та такі органічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, бурштинова кислота та лимонна кислота. Солі приєднання основ можуть бути одержані in situ протягом кінцевого виділення та очищення 2-аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3d]піримідин-5-онових сполук, або окремо шляхом введення у реакцію залишків карбонової кислоти з прийнятною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіону металу, або з амонієм, або органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Фармацев 47 тично прийнятні солі включають, не обмежуючись наведеними, катіони на основі лужних та лужноземельних металів, таких як солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, алюмінію та подібні, а також нетоксичний амоній, четвертинний амоній та амінні катіони, включаючи, не обмежуючись наведеними, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін та подібні. Інші типові органічні аміни, корисні для утворення солей приєднання основи, включають діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин та подібні. Термін "фармацевтично прийнятні проліки", як використано у цьому описі, відноситься до тих проліків сполук даного винаходу, які, у межах медичного судження, є прийнятними для застосування у контакті з тканинами людей та нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції та подібного, що узгоджується з прийнятним співвідношенням користь/ризик, та є ефективними для їх використання за призначенням, а також цвіттеріонні форми, де можливо, сполук даного винаходу. Термін "проліки" відноситься до сполук, які швидко трансформуються in vivo з одержанням вихідної сполуки описаної вище формули, наприклад, шляхом гідролізу у крові. Вичерпний опис забезпечений у Higuchi, Т., та V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series 14, та у "Bioreversible Carriers in Drug Design", у Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987, обидва яких включено у даний опис шляхом посилання. Термін "HSP90 опосередкований розлад" відноситься до розладу, який може сприятливо лікуватися шляхом інгібування HSP90. Термін "клітинна проліферативна хвороба" відноситься до хвороби, що включає, наприклад, рак, пухлину, гіперплазію, рестеноз, гіпертрофію серця, імунний розлад та запалення. Термін "рак" відноситься до ракової хвороби, яка може сприятливо лікуватися шляхом інгібування HSP90, включаючи, наприклад, рак легені або бронх; передміхурової залози; молочної залози; підшлункової залози; товстої кишки та прямої кишки; щитовидної залози; шлунку; печінки та внутрішньопечінкового жовчного протоку; нирки та ренальної області, ниркової лоханки: сечового міхура; тіла матки; шийки матки; яєчнику; мієломну хворобу; стравоходу; гостру мієлогенну лейкемію; хронічну мієлогенну лейкемію; лімфолейкоз; мієлоїдну лейкемію; мозку; ротової порожнини та глотки; гортані; тонкої кишки; неходжкіновську лімфому; меланому; та ворсинчасту пухлину товстої кишки. Сполуки даного винаходу є корисними in vitro або in vivo у інгібуванні росту ракових клітин. Сполуки можуть бути використані окремо або у композиції з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. Прийнятні фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі включають, наприклад, агенти обробки та модифікатори та прискорювачі доставки лікарського засобу, такі як, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, моносаха 93522 48 риди, дисахариди, крохмаль, желатин, целюлоза, метил-целюлоза, карбоксиметил-целюлоза натрію, декстроза, гідроксипропіл--циклодекстрин, полівініл-піролідинон, низькоплавкі воски, іонообмінні смоли та подібні, а також комбінації будьяких двох або більше з них. Інші придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі описані у "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, включені у даний опис шляхом посилання. Ефективні кількості сполук даного винаходу в основному включають будь-яку кількість, достатню для помітного інгібування HSP90 активності будьяким з досліджень, розкритих у цьому описі, іншими дослідженнями HSP90 активності, відомими спеціалістам, що мають звичайний досвід у даній галузі техніки, або шляхом визначення інгібування або полегшення симптомів раку. Кількість активного інгредієнту, яка може бути об'єднана з матеріалами носію для одержання одиничної лікарської форми, буде змінюватися у залежності від пацієнта, якого лікують, та певного шляху введення. Однак, слід розуміти, що специфічний рівень дози для будь-якого певного пацієнта буде залежати від цілого ряду факторів, включаючи активність специфічної сполуки, що використовують, вік, масу тіла, загальне здоров'я, стать, дієту, час введення, шлях введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів, та серйозність певної хвороби, що піддають лікуванню. Терапевтично ефективна кількість для даної ситуації може бути легко визначена шляхом рутинного експериментування та знаходиться у межах досвіду та судження звичайного клініциста. Для цілей даного винаходу, терапевтично ефективна доза в основному буде становити загальну щоденну дозу, що вводять пацієнту однією дозою або поділеними дозами, може бути у кількості, наприклад, від 0,001 до 1000 мг/кг маси тіла на день та краще від 1,0 до 30 мг/кг маси тіла на день. Одиничні лікарські композиції можуть містити такі кількості їх під одиниць для одержання щоденної дози. Сполуки даного винаходу можуть бути введені перорально, парентерально, під'язично, шляхом аерозолізації або спреєвої інгаляції, ректально, або місцево у лікарських одиничних композиціях, що містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини та наповнювачі, при бажанні. Місцеве введення також може залучати застосування трансдермального введення, такого як трансдермальні пластирі або пристрої іонофорезу. Термін парентеральний, як використано у цьому описі, включає підшкірне введення, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, надчеревну ін'єкцію, або технології інфузії. Інє'кційні препарати, наприклад, стерильні інє'кційні водні або масляні суспензії, можуть бути сформульовані відповідно до відомої галузі техніки, використовуючи прийнятні дисперсійні або зволожуючі агенти та суспендуючі агенти. Стерильний інє'кційний препарат також може являти собою стерильний інє'кційний розчин або суспензію у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, як розчин 49 у 1,3-пропандіолі. Прийнятні наповнювачі та розчинники, які можуть бути використані, включають воду, розчин Рінгера, та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла звичайно використовують як розчинник або суспедуюче середовище. Для цієї мети може бути використане будь-яке легке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або ди-гліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, знайшли своє застосування у одержанні ін'єкційних препаратів. Супозиторії для ректального введення лікарського засобу можуть бути одержані шляхом змішування лікарського засобу з прийнятним неподразнюючим наповнювачем, таким як масло какао та поліетилен-гліколі, які є твердими при звичайних температурах, але рідкими при ректальній температурі і, таким чином, будуть плавитися у прямій кишці та вивільнювати лікарський засіб. Тверді лікарські форми для перорального введення можуть включати капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. У таких твердих лікарських формах, активна сполука може бути змішана принаймні з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми також можуть включати, як нормальна практика, додаткові речовини, що відрізняються від інертних розріджувачів, наприклад, замаслювачі, такі як стеарат магнію. У випадку капсул, таблеток та пігулок, лікарські форми також можуть містити буферизуючі агенти. Таблетки та пігулки додатково можуть бути одержані з ентеросолюбільним покриттям. Рідкі лікарські форми для перорального введення можуть включати фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири, що містять інертні розріджувачі, що звичайно використовують у даній галузі техніки, такі як вода. Такі композиції також можуть включати допоміжні речовини, такі як зволожуючі агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, циклодекстрини та підсолоджувачі, ароматизатори та агенти надання запаху. Сполуки даного винаходу також можуть бути введені у формі ліпосом. Як відомо у даному рівні техніки, ліпосоми в основному з фосфоліпідів або інших ліпідних речовин. Ліпосоми утворюють за допомогою моно- або мульти-ламелярних гідратованих рідких кристалів, які диспергують у водному середовищі. Може бути використаний будь-який нетоксичний, фізіологічно прийнятний та метаболізуємий ліпід, здатний утворювати ліпосоми. Дані композиції у ліпосомній формі можуть містити, окрім сполуки даного винаходу, стабілізатори, консерванти, наповнювачі та подібні. Кращі ліпіди являють собою фосфоліпіди та фосфатидилхоліни (лецитини), як природні, так і синтетичні. Способи для утворення ліпосом відомі у даній галузі техніки. Дивись, наприклад, Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology", том XIV, Academic Press, New York, 1976, стор. 33 та наст. В той час як сполуки даного винаходу можуть бути введені як єдиний активний фармацевтичний агент, вони також можуть бути використані у комбінації з одним або більшою кількістю інших агентів, використаних у лікуванні раку. Типові агенти, 93522 50 корисні у комбінації зі сполуками даного винаходу для лікування раку, включають, наприклад, іринотекан, топотекан, гемцитабін, гефітиніб, ваталаніб, санітиніб, сорафеніб, ерлотиніб, дексразоксан, глівек, херсептин, 5-фторурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, таксани, тезацитабін, циклофосфамід, алкалоїди вінка, іматиніб, антрацикліни, ритуксимаб, транстузумаб, інгібітори топоізомерази І, а також інші протиракові хіміотерапевтичні агенти. Описані вище сполуки для застосування у комбінації зі сполуками даного винаходу будуть використані у терапевтичних кількостях, як показано у Physicians' Desk Reference (PDR) 47-те видання (1993), який включений уданий опис шляхом посилання, або таких терапевтично корисних кількостях, які повинні бути відомі спеціалісту із звичайним досвідом у даній галузі техніки. Сполуки даного винаходу та інші протиракові агенти можуть бути введені у рекомендованій максимальній клінічній дозі або нижчих дозах. Рівні доз активних сполук у композиціях даного винаходу можуть змінюватися для того, щоб одержати бажану терапевтичну відповідь, що залежить від шляху введення, серйозності хвороби та реакції пацієнта. Зазначена комбінація може бути введена як окрема композиція або як одинична лікарська форма, що містить обидва агенти. При застосуванні як комбінацію, терапевтичні агенти можуть бути сформульовані як окрема композиція, яку дають у той же час або різний час, або терапевтичні агенти, можуть даватися як єдина композиція. Антиестрогени, такі як тамоксифен, інгібують ріст раку молочної залози шляхом індукування припинення клітинного циклу, що вимагає дії інгібітору клітинного циклу р27Kip. Нещодавно, було показано, що активація Ras-Raf-MAP кіназного шляху змінює фосфориляційний статус р27Kip, таким чином, що його інгібіторна активність у припиненні клітинного циклу зменшується, таким чином вносячи свій вклад у антиестрогенову стійкість (Donovan, et al., J. Biol. Chem. 276: 40888, 2001). Як повідомлено Donovan та іншими, інгібування МАРK сигналювання через обробку з МЕK інгібітором змінювало фосфориляційний статус р27 у гормонально стійких клітинних лініях раку молочної залози і, таким чином, забезпечуючи відновлену гормональну чутливість. Відповідно, у одному аспекті, сполуки формули (І), (Іа), (II), (IIа), (III), (IIIа), (IV), (IVa), (V), або (Va) можуть бути використані у лікуванні гормоно-залежних видів раку, таких як рак молочної залози та передміхурової залози, для обернення гормональної стійкості, що звичайно спостерігається при цих видах раку, із звичайними протираковими агентами. При гематологічних видах раку, таких як хронічна мієлогенна лейкемія (CML), хромосомна транслокація відповідає за конструктивно активовану BCR-ABL тирозин-кіназу. Хворі пацієнти реагують на глівек, дрібномолекулярний інгібітор тирозинкінази, як результат інгібування Abl кіназної активності. Однак, багато пацієнтів з пізньою стадією хвороби реагують на глівек на початковій стадії, але потім пізніше рецидивують через надаючи стійкість мутації у Abl кіназному домені. In vitro 51 дослідження показали, що BCR-Avl використовує Raf кіназний шлях для виявлення цих ефектів. Крім того, інгібування більше ніж однієї кінази одним і тим самим шляхом забезпечує додатковий захист проти мутацій, що надають стійкість. Відповідно, у іншому аспекті даного винаходу, сполуки формули (І), (Іа), (II), (IIa), (III), (IIIа), (IV), (IVa), (V), або (Va) використовують у комбінації з принаймні одним додатковим агентом, таким як глівек, у лікуванні гематологічних видів раку, таких як хронічна мієлогенна лейкемія (CML), для обернення або попередження стійкості до принаймні одного додаткового агенту. У іншому аспекті даного винаходу, забезпечують набори, що включають одну або більше сполук даного винаходу. Типові набори включають 2аміно-7,8-дигідро-6Н-піридо[4,3-d]піримідин-5онову сполуку даного винаходу (наприклад, сполуку формули (І), (Іа), (II), (IIa), (III), (IIIа), (IV), (IVa), (V), або (Va)) та листок-вкладиш в упаковці або іншу етикетку, що включає інструкції для лікування клітинної проліферативної хвороби шляхом введення HSP90 інгібуючої кількості сполуки. Синтез типових 2-аміно-7,8-дигідро-6Нпіридо[4,3-d]піримідин-5-онових сполук описаний у Прикладах 1-8. Типові 2-аміно-7,8-дигідро-6Нпіридо[4,3-d]піримідин-5-онові сполуки, які одержують, показані у Таблицях 1-5 у Прикладі 9. У одному аспекті, певні сполуки даного винаходу, що мають заміщений 7-фенільний залишок, можуть бути одержані як показано у Схемі 1. Бензил-амін 1-С, одержаний з хірального аміну 1-А шляхом відновного амінування, та цинамат 1-D, 93522 52 одержаний з гомологенізації Уодсуорта Еммонса альдегіду 1-В, сполучають з одержанням продукту кон'югованого приєднання 1-Е (Steven D. Bull, Stephen G. Davies, Santiago Delgado-Ballester, Peter Μ. Kelly, Luke J. Kotchie, Massimo Gianotti, Mario Laderas та Andrew D. Smith, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2001, (23), 3112). Видалення бензильної групи здійснюють використовуючи 1,1 екв. церію амоній нітрат у ацетонітрилі та воді. Отриманий амін 1-F ацилюють за допомогою метилмалоніл-хлориду 1-G з одержанням сполуки 1-Н. Циклізацію здійснюють за допомогою конденсації Діекмана (Dieckmann condensation) при обробці основою, такою як етоксид натрію. Отриманий лактам потім обробляють кислотою, такою як HCl, для здійснення декарбоксилювання та одержання сполуки 1-І. О-ацилювання за допомогою ацетилхлориду та обробка каталітичним диметиламінопіридином у киплячому розчиннику, такому як ацетонітрил або толуол, для здійснення міграції ацетатної групи, приводить до одержання сполуки I-J. Піримідин І-K утворюють обробкою I-J за допомогою гуанідину/EtOH та диметиламіну. Параметоксибензильна група може бути видалена на цій стадії (або після сполучення Сузукі) за допомогою церію амоній нітрату або трифтороцтової кислоти. Фенільне кільце І-K може бути необов'язково функціоналізоване шляхом сполучення Сузукі з прийнятною борною кислотою з одержанням біарильної сполуки I-L. Наступне зняття параметоксибензильної групи забезпечує одержання аміну I-М. 53 93522 54 У іншому аспекті, певні сполуки даного винаходу можуть бути одержані як показано у Схемі 2. Конденсація відповідного аміну, такого як метиламін, з щавлевою кислотою та бажаним альдегідом, таким як 2-А, при зрошенні етанолом приводить до утворення кислоти 2-В, яку далі перетворюють у відповідний складний ефір 2-С при умовах естерифікації, наприклад з тіоніл-хлоридом у відповідному спиртовому розчиннику при 0°С. Утворення ацетоаміду 2-Е здійснюють шляхом обробки 2-С складного ефіру дикетеном 2-D. Наступна циклізація 2-D у присутності основи, такої як метоксид натрію, та з мікрохвильовим нагріван ням забезпечує одержання лактаму 2-F. Утворення амінопіридину здійснюють у дві стадії, перша являє собою утворення проміжного енаміну шляхом нагрівання лактаму у етанольному розчині піролідину при мікрохвильових умовах та, подруге,додавання гуанідину-НСІ до цього розчину, що супроводжують додатковим мікрохвильовим нагріванням. Виділення амінопіримідину 2-G шляхом обернено фазної HPLC, що супроводжують сполученням з відповідною арилборною кислотою в умовах Сузукі та мікрохвильовим нагріванням, забезпечує одержання біарильної сполуки 2-Н. На Схемі 3 показано інші засоби для синтезування певних сполук даного винаходу. Відновне амінування п-анізолу 3-А з (S)-1-(4метоксифеніл)етанаміном 3-В та боргідридом натрію над молекулярними ситами приводить до одержання аміну 3-С. Наступне утворення амінного аніону, наприклад, шляхом введення у реакцію 3-С з н-бутил-літієм, та обробка за допомо гою відповідного цинамат-скланого ефіру 3-D приводить до одержання продукту кон'югованого приєднання 3-Е. Зняття захисту за допомогою трифтороцтової кислоти приводить до одержання аміну 3-F, який може бути перетворений у 3-І, слідуючи стадіям, показаним у Схемі 2, та описаним вище. 55 93522 56 У одному варіанті втілення, забезпечують спосіб одержання сполуки формули (І), що включає (a) введення у реакцію сполуки формули (І) з кислотою з утворенням солі приєднання кислоти; або (b) введення у реакцію солі приєднання кислоти формули (І) з утворенням вільної основної сполуки формули (І); або (c) введення у реакцію проміжної сполуки формули (VI) з гуанідином або похідною гуанідину де Ra, R та Rb приймають значення, описані для формули (І) та W являє собою О або NR'R", де R' та R" незалежно являють собою Η або алкіл, з утворенням сполуки формули (І). У одному варіанті втілення, забезпечують проміжну сполуку формули (VI). У одному аспекті, Ra являє собою метил. У іншому аспекті, проміжна сполука формули (VI) являє собою сполуку формули (VII) у якій R приймає значення, представлені для формули (VI); R5 являє собою водень або гало групу; та R6a вибирають з групи, що включає гало групу, заміщений або незаміщений арил, та заміщений або незаміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення сполук формули (VI) або (VII), R вибирають з групи, що включає водень, незаміщений алкіл та заміщений алкіл. У деяких таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає метил, етил, аліл, 3-метилбутил, та ізобутил. У інших варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає водень, бензил, 1-(4-метоксифеніл)етил, метил, 3-амінопропіл та 2-метил-2-морфолінопропіл. У ще одному іншому варіанті втілення, R являє собою водень. У деяких варіантах втілення, R5 являє собою 5 гало групу. У деяких аспектах R являє собою фтор. У інших варіантах втілення R5 являє собою водень. У деяких варіантах втілення, R6a являє собою гало групу. У деяких аспектах R6a являє собою бром. 57 У деяких варіантах втілення R5 та R6а обидва являють собою гало групу. У інших варіантах втілення R5 являє собою фтор та R6а являє собою бром. а У деяких варіантах втілення R6 вибирають з групи, що включає заміщений арил та заміщений гетероарил, де зазначений арил та гетероарил вибирають з групи, що включає фураніл, піроліл, феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, індоліл, оксадіазол, тіадіазол, хінолініл, ізохінолініл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл та тієніл. У деяких варіантах втілення, R6a вибирають з групи, що включає (2-гідрокси-етиламіно)піразин-2-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол4-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-(5-метил-піридин2-іл)-феніл, 2,3-дифтор-феніл, 2,3-диметоксифеніл, 2,4-дифтор-феніл, 2,4-диметокси-феніл, 2,4-диметокси-піримідин-5-іл, 2,5-дифтор-феніл, 2,6-дифтор-феніл, 2,6-диметил-піридин-3-іл, 2ацетамідофеніл, 2-амінокарбонілфеніл, 2-амінопіримідин-5-іл, 2-хлор-4-метокси-піримідин-5-іл, 2-хлор-5-фтор-піридин-3-іл, 2-хлор-феніл, 2-хлорпіридин-3-іл, 2-хлор-піридин-4-іл, 2-дифтор-3метоксифеніл, 2-етил-феніл, 2-етокси-тіазол-4-іл, 2-фтор-3-метокси-феніл, 2-фтор-3-метилфеніл, 2-фтор-4-метил-феніл, 2-фтор-5-метокси-феніл, 2-фтор-5-метилфеніл, 2-фторфеніл, 2-фторпіридин-3-іл, 2-гідроксимeтил-3-мєтоксифеніл, 2гідроксимeтилфеніл, 2-ізохінолін-4-іл, 2-метокси5-трифторметил-феніл, 2-метокси-феніл, 2метокси-піридин-3-іл, 2-метокси-піримідин-4-іл, 2метокси-тіазол-4-іл, 2-метил-феніл, 2-метилпіридин-3-іл, 2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3-іл, 2феноксифеніл, 2-піридин-3-іл, 2-піримідин-5-іл, 2трифторметоксифеніл, 2-трифторметокси-феніл, 3,4-диметокси-феніл, 3,5-диметил-ізоксазол-4-іл, 3,6-диметил-піразин-2-іл, 3-ацетамідофеніл, 3амінокарбонілфеніл, 3-бром-феніл, 3-хлорпіразин-2-іл, 3-ціанофеніл, 3-диметиламінофеніл, 3-етокси-феніл, 3-етил-4-метил-феніл, 3-етинілфеніл, 3-фтор-6-метокси-піридин-2-іл, 3фторфеніл, 3-фтор-піразин-2-іл, 3метансульфонамідофеніл, 3метоксикарбонілфеніл, 3-метоксифеніл, 3метокси-піразин-2-іл, 3-метил-3H-імідазо[4,5b]піразин-5-іл, 3-метилфеніл, 3-метил-піридин-2іл, 3-трифторметоксифеніл, 3трифторметилфеніл, 4,5-диметокси-піримідин-2іл, 4-аміно-5-фтор-піримідин-2-іл, 4-хлор-2,5диметокси-феніл, 4-хлор-2-фтор-феніл, 4-хлор-2метокси-5-метил-феніл, 4-хлор-піридин-3-іл, 4дифтор-2-метил-феніл, 4-етокси-5-фторпіримідин-2-іл, 4-етокси-піримідин-2-іл, 4-етоксипіримідин-5-іл, 4-етил-1Н-піразол-3-іл, 4-фтор-2метокси-феніл, 4-фтор-2-метил-феніл, 4фторфеніл, 4-метокси-5-метил-піримідин-2-іл, 4метокси-піридин-3-іл, 4-метокси-піримідин-2-іл, 4метокси-піримідин-5-іл, 4-метил-феніл, 4-метилпіридин-2-іл, 4-метил-піридин-3-іл, 4-піролідин-1іл-піримідин-2-іл, 5,6-диметокси-піразин-2-іл, 5ацетил-тіофен-2-іл, 5-аміно-6-етокси-піразин-2-іл, 5-аміно-6-метокси-3-метил-піразин-2-іл, 5-аміно6-метокси-піридин-2-іл, 5-хлор-4-метоксипіримідин-2-іл, 5-хлор-6-метокси-піразин-2-іл, 5 93522 58 диметиламіно-6-метокси-піразин-2-іл, 5-фтор-2метоксифеніл, 5-фтор-4-метокси-піримідин-2-іл, 5-фтор-6-метокси-піразин-2-іл, 5-фтор-піридин-2іл, 5-метокси-піридин-3-іл, 5-метокси-тіофен-2-іл, 5-трифторметил-піримідин-2-іл, 6-ацетилпіридин-2-іл, 6-хлор-піразин-2-іл, 6-етоксипіразин-2-іл, 6-етокси-піридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 6-фтор-піридин-3-іл, 6-гідроксипіридин-2-іл, 6-метокси-5-метиламіно-піразин-2іл, 6-метокси-5-метил-піразин-2-іл, 6-метоксипіразин-2-іл, 6-метокси-піридин-2-іл, 6-метоксипіридин-3-іл, 6-метиламіно-піразин-2-іл, 6-метилпіридин-2-іл, 5-аміно-6-(2,2,2трифторетокси)піразин-2-іл, та 6-трифторметилпіридин-2-іл. У іншому варіанті втілення похідна гуанідину являє собою ацетил-гуанідин. У іншому варіанті втілення, забезпечують застосування сполуки формули (VI) або (VII) для виробництва сполук формули (І). Даний винахід стане більш зрозумілим за допомогою наступних прикладів, які забезпечені шляхом ілюстрації та не призначені для обмеження даного винаходу. Приклади Посилаючись на наступні приклади, сполуки даного винаходу синтезують, використовуючи способи, розкриті у цьому описі, або інші способи, які є добре відомими у даній галузі техніки. Сполуки та/або проміжні сполуки характеризують за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (HPLC), використовуючи Waters Millenium хроматографічну систему з 2690 Separation Module (Milford, MA). Аналітичні колонки використовують Alltima С-18 обернено фазні, 4,6250 мм від Alltech (Deerfield, IL). Градієнт елюювання використовують, як правило, починаючи з 5% ацетонітрилу/95% води та переходячи до 100% ацетонітрилу впродовж періоду часу 40 хвилин. Всі розчинники містять 0,1% трифтороцтової кислоти (TFA). Сполуки визначають за абсорбцією ультрафіолетового випромінювання (UV) або при 220 або при 254 нм. HPLC розчинники одержують з Burdick та Jackson (Muskegan, MI), або Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). У деяких випадках, чистоту оцінюють за допомогою тонкошарової хроматографії (TLC), використовуючи силікагелеві пластини зі скляною або пластиковою основою, такі як, наприклад, Baker-Flex Silica Gel 1B2-F еластичні листи. TLC результати легко визначають візуально при ультрафіолетовому світлі, або шляхом використання добре відомого йодного пару та інших різних технологій проявлення забарвлення. Mac-спектрометричний аналіз проводять на одному з двох LC/MS приладів: Waters System (Alliance HT HPLC та Micromass ZQ масспектрометр; Колонка: Eclipse XDB-C18, 2,150 мм; система розчиннику: 5-95% (або 35-95%, або 65-95% або 95-95%) ацетонітрилу у воді з 0,05%TFA; швидкість потоку 0,8 мл/хвил.; інтервал молекулярних мас 500-1500; Різниця потенціалів на конусі 20 В; температура колонки 40°С) або Hewlett Packard System (серії 1100 HPLC; Колонка: Eclipse XDB-C18, 2,150 мм; система 59 розчиннику: 1-95% ацетонітрилу у воді з 0,05%TFA; швидкість потоку 0,4 мл/хвил.; інтервал молекулярних мас 150-850; Різниця потенціалів на конусі 50 В; температура колонки 30°С). Всі маси представляють як маси протонованих вихідних іонів. GCMS аналіз проводять на Hewlett Packard приладі (НР6890 серії газова хроматографія з Mac-селективним детектором 5973; об'ям інжектору: 1 мкл; початкова температура колонки: 50°С; кінцева температура колонки: 250°С; час лінійного зростання: 20 хвил.; швидкість потоку газу: 1 мл/хвил.; колонка: 5% феніл-метилсилоксан, Модель No. HP 190915-443, параметри: 30,0 м  25 м  0,25 м). Аналіз ядерний магнітний резонанс (ЯМР) проводять на деяких зі сполук з Varian 300 МГц ЯМР (Palo Alto, CA). Спектральний базис відліку являє собою або TMS або відомий хімічний зсув розчиннику. Зразки деяких сполук аналізували при підвищених температурах (наприклад, 75°С) для сприяння підвищеній розчинності зразку. Чистоту деяких сполук даного винаходу оцінюють за допомогою елементного аналізу (Desert Analytics, Tucson, AZ). Точки плавлення визначають на приладі Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, ΜΑ). Препаративні розділення проводять, використовуючи Flash 40 хроматографічну систему та KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), або за допомогою флеш колонкової хроматографії, використовуючи силікагелевий (230-400 меш) матеріал для набивання колонки, або за допомогою HPLC, використовуючи С-18 обернено фазну колонку. Типові розчинники, що використовують для Flash 40 Biotage системи та флеш колонкової хроматографії являють собою дихлорметан, метанол, етилацетат, гексан, ацетон, водний гідроксиамін та триетиламін. Типові розчинники, що використовують для обернено фазної HPLC, являють собою змінні концентрації ацетонітрилу та води з , 0,1% трифтороцтовою кислотою. У прикладах використані наступні абревіатури: водн.: водний Воc: трет-Бутоксикарбоніл BSA: бичачий сироватковий альбумін Целіт діатомова земля DCM: Дихлорметан екв.: еквівалент Et3N: триетиламін EtOAc: Етилацетат GC газова хроматографія год.: година HPLC: високо ефективна рідинна хроматографія 93522 60 IC50 значення: концентрація інгібітору, яка спричиняє 50% зменшення у вимірюваній активності. л: літр LC/MS: рідинна хроматографія/масспектрометрія LRMS: мас-спектрометрія низького розділення MeOH: Метанол хвил.: хвилина мл: мілілітр мм: міліметр mM: мілімолярний ммоль: мілімоль нм: нанометр NMP: N-Метилпіролідон RP-HPLC: обернено фазна високо ефективна рідинна хроматографія кт кімнатна температура насич.: насичений THF: тетрагідрофуран TMS: триметилсилан TLC: тонко шарова хроматографія TRF: флуоресценція з часовим розділенням. Номенклатура для сполук, розкритих у цій заявці, забезпечується, використовуючи ACD Name версію 5.07 програмне забезпечення (14 листопада 2001 року) або ACD Name Batch версію 5.04 (28 тваня 2002 року), що може бути одержана з Advanced Chemistry Development, Inc., або шляхом застосування AutoNom 2000 (Автоматична номенклатура) для ISIS/Base, що впроваджує IUPAC стандартизовану номенклатуру. Інші сполуки, проміжні речовини та вихідні матеріали називають, використовуючи стандартну IUPAC номенклатуру. Слід розуміти, що органічні сполуки відповідно до даного винаходу, можуть проявляти явище таутомеризму. Як хімічні структури у межах даної заявки може бути представлено одну з можливих таутомерних форм, слід розуміти, що даний винахід включає будь-яку таутомерну форму намальованої структури. Зрозуміло, що даний винахід не обмежується до варіантів втілення, представлений у цьому описі для ілюстрації, але охоплює всі їх такі форми, що з'являються у обсягу описаного вище розкриття. Наступні приклади ілюструють способи одержання типових сполук даного винаходу. Приклад 1 Типові процедури для сполук даного винаходу