Оксадіазол- та оксазолзаміщені похідні бензімідазолу та індолу, як інгібітори dgat1

Реферат: В заявці описані сполуки наступної структури: A-Q-B-C-D, які застосовні для лікування патологічних станів або розладів, пов'язаних з активністю DGAT1, у тварин, переважно у людей. UA 99305 C2 (12) UA 99305 C2 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 Ожиріння можна розглядати, як порушення енергетичного балансу, що виникає, коли надходження енергії більше, ніж витрачання енергії, та більшість надлишкових калорійних речовин перетворюється в тригліцериди та зберігається в жировій тканині. За допомогою засобів, наразі затверджених для лікування ожиріння, намагаються відновити енергетичний баланс шляхом пригнічення апетиту або перешкоджання всмоктуванню ліпідів в тонкому кишечнику. Оскільки ожиріння швидко розповсюджується у всьому світі та в даний час відсутні ефективні медичні засоби його лікування, необхідні нові фармакологічні засоби для лікування ожиріння. Одна можлива терапевтична стратегія включає інгібування синтезу тригліцеридів. Хоча тригліцериди необхідні для нормальної фізіології, надлишкове накопичення тригліцеридів приводить до ожиріння та, особливо, коли воно відбувається в нежирових тканинах, супроводжується резистентністю до інсуліну. DGAT є ферментом, який каталізує останню стадію біосинтезу триацилгліцерину. DGAT каталізує сполучення 1,2-діацилгліцерину з жирним ацил-коA, що приводить до коферменту A та триацилгліцерину. Виявлені два ферменти, що мають DGAT активність: DGAT1 (ацил-коA-діацилгліцеринацилтрансфераза 1, див. Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) та DGAT2 (ацил-коAдіацилгліцеринацилтрансфераза 2, див. Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). DGAT1 та DGAT2 не мають значної гомології білків. Важливо, що у мишей, що позбавлені DGAT1, не відбувається збільшення маси при споживанні корму з великим вмістом жиру та не виникає резистентність до інсуліну (Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000). Фенотип мишей, що позбавлені DGAT1, показує, що інгібітор DGAT1 застосовний для лікування ожиріння та ускладнень, пов'язаних з ожирінням. Даний винахід відноситься до сполук, які застосовні для лікування або попередження патологічних станів або порушень, пов'язаних з активністю DGAT, переважно - з активністю DGAT1, у тварин, переважно - у людей. Сполука, що має наступну структуру A-Q-B-C-D та її фармацевтично прийнятні солі та проліки, де A являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, заміщений або незаміщений циклоалкіл, необов'язково заміщену аміногрупу, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикліл; Q являє собою двовалентний або тривалентний циклоалкіл, арил, гетероцикл або гетероарил; B являє собою заміщену або незаміщену двовалентну гетероарильну групу, вибрану з числа наступних груп: O X3 X1 X4 X2 X3 X4 X3 X1' X2' N X4 O O X3 X3 N N X4 X4 O 40 45 де X1 та X2' незалежно вибрані з групи, що включає O, NH, NR9 та S, де R9 вибраний з групи, що включає нижч. алкіл, нижч. алкіламіногрупу, нижч. алкоксиалкіл, нижч. гідроксиалкіл, X1', X2, X3 та X4 незалежно вибрані з групи, що включає N та CH, C являє собою 1 UA 99305 C2 R1 R2 D R' 1 5 10 15 20 25 30 35 R' 2 де R1 вибраний з групи, що включає водень, ціаногрупу, нижч. алкілсульфоніламіногрупу, алканоїламіногрупу, галоген, нижч. алкіл, трифторметил, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, R'1, R2 та R'2 незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, трифторметил, арилоксигрупу, нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, або C також може позначати заміщену або незаміщену біциклічну арильну або гетероарильну групу, D вибраний з групи, що включає водень, галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, алканоїламіногрупу, карбоксигрупу, карбамоїл, -O-L2-E, -S- L2-E', -C(O)-O-L2-E, -L2-E" та -NR6-L2E', L2 являє собою -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'E являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, групу фосфонової кислоти, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, сульфамоїл, сульфонілкарбамоїл, сульфонілоксигрупу, сульфонамідну групу, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, та, якщо n' + m' + p' дорівнює 0, тоді E не являє собою сульфонілоксигрупу або сульфонамідну групу, E' являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфонілкарбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, сульфамоїл, сульфонамідну групу, групу фосфонової кислоти, фосфонатну групу, сульфонілоксигрупу, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, та, якщо n' + m' + p' дорівнює 0, тоді E' не являє собою сульфамоїл, сульфонамідну групу, групу фосфонової кислоти, фосфонатну групу або сульфонілоксигрупу, - E" являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, групу фосфонової кислоти, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонілоксигрупу, сульфонамідну групу, -SO2-OH, сульфонілкарбамоїл, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, m', n' та p' незалежно один від іншого являє собою ціле число, що дорівнює від 0 до 4, m' + n' + p' дорівнює від 0 до 12, переважно - 0, 1, 2, 3 або 4, R5 та R5' незалежно один від іншого являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, нижч. алкоксигрупу або нижч. алкіл або R5 та R5' сполучені один з іншим та утворюють спірановий залишок формули X' (CH2)r ' (CH2)s ' 40 45 де - X' являє собою NRx, O, S або CRx'Rx" - r' та s' незалежно один від іншого дорівнюють 0 або являє собою ціле число, що дорівнює від 1 до 3, - Rx являє собою водень або нижч. алкіл, - Rx' являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу або нижч. алкіл, 2 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - Rx" являє собою водень або нижч. алкіл; або її стереоізомер, енантіомер або таутомер, її фармацевтично прийнятна сіль або її проліки. Якщо не зазначено інше, то сполуки, що описуються приведеною вище формулою, включають всі їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, стереоізомери, кристалічні форми або поліморфні форми. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають визначену вище сполуку та фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Даний винахід також відноситься до способів лікування або попередження патологічних станів або розладів, пов'язаних з активністю DGAT, переважно - з активністю DGAT1, у тварин, переважно - у людей. Переважно, якщо розлад вибраний з групи, що включає наступні: метаболічні розлади, такі як ожиріння, діабет, нервова анорексія, булімія, кахексія, синдром X, резистентність до інсуліну, гіпоглікемія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіперінсулінемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, дисліпідемія, змішана дисліпідемія, гіпертригліцеридемія, та неалкогольна жирова інфільтрація печінки; серцево-судинні захворювання, такі як атеросклероз, артеріосклероз, гостра серцева недостатність, застійна серцева недостатність, захворювання коронарної артерії, кардіоміопатія, інфаркт міокарда, стенокардія, гіпертензія, гіпотензія, удар, ішемія, ішемічне реперфузійне ураження, аневризма, рестеноз та стеноз судин; пухлинні захворювання, такі як сóлідні пухлини, рак шкіри, меланома, лімфома та ендотеліальні ракові захворювання, наприклад, рак молочної залози, рак легенів, колоректальний рак, рак шлунку, інші ракові захворювання шлунково-кишкового тракту (наприклад, рак стравоходу та рак підшлункової залози), рак передміхурової залози, рак нирок, рак печінки, рак сечового міхура, рак шийки матки, рак матки, рак яєчок та рак яєчників; патологічні стани шкіри, такі як звичайні вугри. Іншим об'єктом даного винаходу є способи застосування сполуки або композиції, запропонованої в даному винаході, як анорексичний засіб. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки, описаної вище. Лікування або попередження зв'язаних з DGAT або DGAT1 розладів або патологічних станів, перерахованих вище, включає введення суб'єкту, який цього потребує, сполуки, запропонованої в даному винаході, в терапевтично ефективній кількості. Лікування також може включати сумісне введення додаткових терапевтичних засобів. Нижче приведені визначення різних термінів, що використовуються для опису сполук, запропонованих в даному винаході. Ці визначення застосовні до термінів в тому вигляді, в якому вони використовуються в описі, якщо вони не обмежені в конкретних випадках окремо або як частини більш великої групи, наприклад, в яких положення приєднання деякої групи обмежено конкретним атомом цієї групи. Звичайно, якщо алкільна група зазначена як частина структури, також мається на увазі необов'язково заміщений алкіл. Термін "заміщений або незаміщений алкіл" означає вуглеводневі групи, що мають лінійний або розгалужений ланцюг, що містять 1-20 атомів вуглецю, переважно - 1-10 атомів вуглецю, що містять від 0 до 3 замісників. Типові незаміщені алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4диметилпентил, октил і т. п. Заміщені алкільні групи включають, але не обмежуються тільки ними, алкільні групи, що містять як замісники одну або більшу кількість наступних груп: галоген, гідроксигрупу, алканоїл, алкоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілоксигрупу, алканоїлоксигрупу, тіогрупу, алкілтіогрупу, алкілтіонову групу, алкілсульфоніл, сульфамоїл, сульфонамідну групу, карбамоїл, ціаногрупу, карбоксигрупу, ацил, арил, алкеніл, алкініл, арилалкіл, арилалканоїл, арилалкілтіогрупу, арилсульфоніл, арилтіогрупу, ароїл, ароїлоксиоксигрупу, арилоксикарбоніл, арилалкоксигрупу, гуанідинову групу, необов'язково заміщену аміногрупу, гетероцикліл. Термін "нижч. алкіл" означає алкільні групи, описані вище, що містять 1-7, переважно - 2-4 атоми вуглецю. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "алкеніл" означає будь-яку із зазначених вище алкільних груп, що містить не менше двох атомів вуглецю та що додатково містить подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок в положенні приєднання. Групи, що містять 2-4 атоми вуглецю, є кращими. Термін "алкініл" означає будь-яку із зазначених вище алкільних груп, що містить не менше двох атомів вуглецю та що додатково містить потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок в положенні приєднання. Групи, що містять 2-4 атоми вуглецю, є кращими. Термін "алкілен" означає місток, що має лінійний ланцюг, який містить 4-6 атомів вуглецю, сполучені ординарними зв'язками, наприклад, -(CH2)x-, у якому x дорівнює 4-6, який може включати один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає O, S, S(O), 3 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 S(O)2 та NR, в якому R може позначати, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл, ацил, карбамоїл, сульфоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або арилалкоксикарбоніл та т. п.; та алкілен може додатково містити один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, оксогрупу, галоген, гідроксигрупу, карбоксигрупу, алкоксигрупу, алкоксикарбоніл тощо. Термін "циклоалкіл" означає необов'язково заміщені моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять 3-12 атомів вуглецю, кожна з яких може містити один або більшу кількість подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, або циклоалкіл може містити один або більшу кількість замісників, таких як алкіл, галоген, оксогрупа, гідроксигрупа, алкоксигрупа, алканоїл, ациламіногрупа, карбамоїл, алкіламіногрупа, діалкіламіногрупа, тіогрупа, алкілтіогрупа, ціаногрупа, карбоксигрупа, алкоксикарбоніл, сульфоніл, сульфонамідна група, сульфамоїл, гетероцикліл тощо. Термін "карбоксамід" означає -C(O)-NHR, в якому R вибраний з групи, що включає водень, C1-C8-алкільну групу, циклоалкільну групу, заміщену або незаміщену арильну групу, заміщену або незаміщену гетероциклільну групу, та карбоксамід переважно являє собою - -C(O)-NH2. Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил та циклогексеніл тощо. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають борніл, індил, гексагідроіндил, тетрагідронафтил, декагідронафтил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, 6,6-диметилбіцикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбіцикло[3.1.1]гептил, біцикло[2.2.2]октил тощо. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил тощо. Термін "алкоксигрупа" означає алкіл-O-. Термін "алканоїл" означає алкіл-C(O)-. Термін "циклоалканоїл" означає циклоалкіл-C(O)-. Термін "алканоїлоксигрупа" означає алкіл-C(O)-O-. Терміни "алкіламіногрупа" та "діалкіламіногрупа" означає алкіл-NH- та (алкіл)2N- відповідно. Термін "алканоїламіногрупа" означає алкіл-C(O)-NH-. Термін "алкілтіогрупа" означає алкіл-S-. Термін "алкілтіонова група" означає алкіл-S(O)-. Термін "алкілсульфоніл" означає алкіл-S(O)2-. Термін "алкоксикарбоніл" означає алкіл-O-C(O)-. Термін "алкоксикарбонілоксигрупа" означає алкіл-O-C(O)O-. Термін "карбамоїл" означає H2NC(O)-, алкіл-NHC(O)-, (алкіл)2NC(O)-, арил-NHC(O)-, алкіл(арил)-NC(O)-, гетероарил-NHC(O)-, алкіл(гетероарил)-NC(O)-, арилалкіл-NHC(O)-, алкіл(арилалкіл)-NC(O)-, гетероцикліл-NHC(O)-, циклоалкіл-NHC(O)- тощо. Термін "сульфамоїл" означає H2NS(O)2-, алкіл-NHS(O)2-, (алкіл)2NS(O)2-, арил-NHS(O)2, алкіл(арил)-NS(O)2-, (арил)2NS(O)2-, гетероарил-NHS(O)2-, арилалкіл-NHS(O)2-, гетероарилалкіл-NHS(O)2- та подібні. Термін "сульфонілкарбамоїл" означає сульфоніл-NHC(O)- або HO-SO2-NHC(O)-. Термін "сульфонамідна група" означає алкіл-S(O)2-NH-, арил-S(O)2-NH-, арилалкіл-S(O)2NH-, гетероарил-S(O)2-NH-, гетероарилалкіл-S(O)2-NH-, алкіл-S(O)2-N(алкіл)-, арил-S(O)2N(алкіл)-, арилалкіл-S(O)2-N(алкіл)-, гетероарил-S(O)2-N(алкіл)-, гетероарилалкіл-S(O)2-N(алкіл)тощо. Термін "сульфоніл" означає алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, гетероарилалкілсульфоніл циклоалкілсульфоніл тощо. Термін "сульфонат" або "сульфонілокси група " означає алкіл-S(O)2-O-, арил-S(O)2-O-, арилалкіл-S(O)2-O-, гетероарил-S(O)2-O-, гетероарилалкіл-S(O)2-O- тощо. Термін "необов'язково заміщена аміногрупа" означає первинну або вторинну аміногрупу, яка необов'язково може містити такі замісники, як алкіл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, ацил, сульфоніл, алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, гетероарилалкоксикарбоніл, карбамоїл тощо. Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні вуглеводневі групи, що містять 6-12 атомів вуглецю в кільцевому фрагменті, такі як феніл, біфеніл, нафтил, антрил та тетрагідронафтил, кожна з яких необов'язково може містити 1-4 замісники, такі як необов'язково заміщений алкіл, трифторметил, необов'язково заміщений циклоалкіл, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, ацил, алканоїлоксигрупу, алканоїл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщену арилоксигрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, тіогрупу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, 4 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 алкілтіонову групу, сульфоніл, сульфонамідну групу, необов'язково заміщений гетероцикліл тощо. Термін "моноциклічний арил" означає необов'язково заміщений феніл, описаний в розділі, присвяченому арилу. Термін "арилалкіл" означає арильну групу, приєднану безпосередньо через алкільну групу, таку як бензил. Термін "арилалканоїл" означає арилалкіл-C(O)-. Термін "арилалкілтіогрупа" означає арилалкіл-S-. Термін "арилалкоксигрупа" означає арильну групу, приєднану безпосередньо через алкоксигрупу. Термін "арилсульфоніл" означає арил-S(O)2-. Термін "арилтіогрупа" означає арил-S-. Термін "ароїл" означає арил-C(O)-. Термін "ароїлоксиоксигрупа" означає арил-C(O)-O-. Термін "ароїламіногрупа" означає арил-C(O)-NH-. Термін "арилоксикарбоніл" означає арил-O-C(O)-. Термін "циклоалкоксикарбоніл" означає циклоалкіл-O-C(O)-. Термін "гетероциклілоксикарбоніл" означає гетероцикліл-O-C(O)-. Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" означає необов'язково заміщену, повністю насичену або ненасичену ароматичну або неароматичну циклічну групу, наприклад, яка є 4- - 7членною моноциклічною, 7- - 12-членною біциклічною або 10- - 15-членною трициклічною кільцевою системою, яка містить щонайменше один гетероатом щонайменше в одному кільці, що містить атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може містити 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані з групи, що включає атоми азоту, атоми кисню та атоми сірки, де гетероатоми азоту та сірки також необов'язково можуть бути окислені. Гетероциклічна група може бути приєднана по гетероатому або по атому вуглецю. Типові моноциклічні гетероциклічні групи включають піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, триазоліл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, 4-піперидоніл, піридил, піридил N-оксид, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, 1,3-діоксолан та тетрагідро1,1-діоксотієніл, 1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл тощо. Типові біциклічні гетероциклічні групи включають індоліл, дигідроіндоліл, бензотіазоліл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, бензотієніл, бензотіазиніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, декагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідроізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, циннолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фуро[2,3-c]піридиніл, фуро[3,2-b]-піридиніл] або фуро[2,3-b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, 1,3-діоксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4-оксохіназолініл), фталазиніл тощо. Типові трициклічні гетероциклічні групи включають карбазоліл, дибензоазепініл, дитієноазепініл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, ксантеніл, карболініл тощо. Термін "гетероцикліл" включає заміщені гетероциклічні групи. Заміщені гетероциклічні групи означають гетероциклічні групи, що містять 1, 2 або 3 замісники. Типові замісники включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: необов'язково заміщений алкіл, включаючи трифторметил; гідроксигрупу (або захищену гідроксигрупу); галоген, наприклад, Cl, F, Br; оксогрупу, тобто =O; необов'язково заміщену аміногрупу; алкоксигрупу; циклоалкіл; карбоксигрупу; гетероциклооксигрупу; алкоксикарбоніл, такий як незаміщений нижч. алкоксикарбоніл; меркаптогрупу; нітрогрупу; ціаногрупу; сульфамоїл; алканоїлоксигрупу; ароїлоксигрупу; арилтіогрупу; арилоксигрупу; алкілтіогрупу; форміл; карбамоїл; арилалкіл; або арил, що необов'язково містить як замісники алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, аміногрупу, ациламіногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу або галоген. Термін "гетероциклооксигрупа" означає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток. Терміни "насичений або ненасичений гетероциклоалкіл" або "гетероциклоалкіл" означає неароматичну гетероциклічну або гетероциклільну групи, описані вище. 5 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Термін "гетероарил" означає ароматичний гетероцикл, наприклад, моноциклічний або біциклічний арил, такий як піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тетразол, ізотіазоліл, фурил, тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, піридил N-оксид, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензофурил тощо, що необов'язково містить як замісники, наприклад, нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупу, трифторметил, метоксигрупу або галоген. Термін "гетероарилсульфоніл" означає гетероарил-S(O)2-. Термін "фосфонова група" означає -P(O2)-OH. Термін "фосфонат" означає -P(O2)-R, де R вибраний з групи, що включає C1-C8-алкільну групу, циклоалкільну групу, заміщену або незаміщену арильну групу, переважно - заміщену або незаміщену фенільну групу, заміщену або незаміщену гетероциклільну групу або складноефірну групу карбонової кислоти. Переважно, якщо фенільна група R є незаміщеною або заміщеною галогеном або нижч. алкілом (наприклад, 4-Me-феніл-). Термін "гетероароїл" означає гетероарил-C(O)-. Термін "гетероароїламіногрупа" означає гетероарил-C(O)NH-. Термін "гетероарилалкіл" означає гетероарильну групу, приєднану через алкільну групу. Термін "гетероарилалканоїл" означає гетероарилалкіл-C(O)-. Термін "гетероциклілоїл" означає гетероцикліл-C(O)-. Термін "гетероарилалканоїламіногрупа" означає гетероарилалкіл-C(O)NH-. Термін "ацил" означає алканоїл, циклоалканоїл, ароїл, гетероароїл, арилалканоїл, гетероарилалканоїл, гетероциклілоил тощо. Термін "ациламіногрупа" означає алканоїламіногрупу, ароїламіногрупу, гетероароїламіногрупу, арилалканоїламіногрупу, гетероарилалканоїламіногрупу тощо. Термін "двовалентний" означає залишок, який зв'язаний щонайменше з двома залишками та який необов'язково містить додаткові замісники. Наприклад, в контексті даного винаходу вираз "заміщений або незаміщений двовалентний фенільний залишок" еквівалентний виразу "заміщений або незаміщений феніленовий залишок". В похідних карбоксигрупи -C(O)-O-R-PRO термін "R-PRO" означає звичайні складноефірні похідні, які можуть виступати як проліки. Похідні будь-якої сполуки, запропонованої в даному винаході, що є проліками, являють собою похідні зазначених сполук, які після введення утворюють вихідну сполуку in vivo шляхом якогось хімічного або фізіологічного процесу, наприклад, проліки при впливі середовища з фізіологічним значенням pH або ферменту перетворюється у вихідну сполуку. Кращими є фармацевтично прийнятні складноефірні похідні, які шляхом сольволізу в фізіологічних умовах можуть перетворюватися у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як -(аміно, моно- або ди-нижч. алкіламіно, карбокси, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, -(нижч. алканоїлокси, нижч. алкоксикарбоніл або ди-нижч. алкіламінокарбоніл)нижч. алкілові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметиловий ефір та т. п., що звичайно застосовуються в даній галузі техніки. Даний винахід відноситься до сполуки, що має наступну структуру A-Q-B-C-D та до її фармацевтично прийнятних солей та проліків, де A являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, заміщений або незаміщений циклоалкіл, необов'язково заміщену аміногрупу, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикліл; Q являє собою двовалентний або тривалентний циклоалкіл, арил, гетероцикл або гетероарил; B являє собою заміщену або незаміщену двовалентну гетероарильну групу, вибрану з числа наступних груп: 6 UA 99305 C2 O X3 X1 X4 X3 X2 X1 ' X4 X3 X2 ' N , X4 , O , O X3 X3 N N X4 або X4 O 5 де: X1 та X2' незалежно вибрані з групи, що включає O, NH, NR9 та S, де R9 вибраний з групи, що включає нижч. алкіл, нижч. алкіламіногрупу, нижч. алкоксиалкіл, нижч. гідроксиалкіл, X1', X2, X3 та X4 незалежно вибрані з групи, що включає N та CH, C являє собою R1 R2 D R' 1 R' 2 10 15 20 25 30 35 40 де R1 вибраний з групи, що включає водень, ціаногрупу, нижч. Алкілсульфоніл-аміногрупу, алканоїламіногрупу, галоген, нижч. алкіл, трифторметил, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, R'1, R2 та R'2 незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, трифторметил, арилоксигрупу, нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, або C також може означати заміщену або незаміщену біциклічну арильну або гетероарильну групу, D вибраний з групи, що включає водень, галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, алканоїламіногрупу, карбоксигрупу, карбамоїл, -O-L2-E, -S- L2-E', -C(O)-O- L2-E, -L2-E" та -NR6-L2E', L2 являє собою -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'E являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, сульфамоїл, сульфонілкарбамоїл, сульфонілоксигрупу, сульфонамідну групу, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, та, якщо n' + m' + p' дорівнює 0, то E не являє собою сульфонілоксигрупу або сульфонамідну групу, E' являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфонілкарбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, сульфамоїл, сульфонамідну групу, фосфонову групу, фосфонатну групу, сульфонілоксигрупу, C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, та, якщо n' + m' + p' дорівнює 0, то E' не являє собою сульфамоїл, сульфонамідну групу, фосфонову групу, фосфонатну групу або сульфонілоксигрупу, - E" являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонілоксигрупу, сульфонамідну групу, -SO2-OH, сульфонілкарбамоїл, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, 7 UA 99305 C2 5 m', n' та p' незалежно один від іншого являє собою ціле число, що дорівнює від 0 до 4, m' + n' + p' дорівнює від 0 до 12, переважно - 0, 1, 2, 3 або 4, R5 та R5' незалежно один від іншого являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, нижч. алкоксигрупу або нижч. алкіл або R5 та R5' сполучені один з іншим та утворюють спірановий залишок формули X' (CH2)r ' 10 15 20 25 (CH2)s ' де - X' являє собою NRx, O, S або CRx'Rx" - r' та s' незалежно один від іншого дорівнюють 0 або позначають ціле число, що дорівнює від 1 до 3, - Rx являє собою водень або нижч. алкіл, - Rx' являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу або нижч. алкіл, - Rx" являє собою водень або нижч. алкіл; або її стереоізомер, енантіомер або таутомер, її фармацевтично прийнятна сіль або її проліки. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки, що має наступну структуру A-Q-B-C-D де A являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, заміщений або незаміщений циклоалкіл, необов'язково заміщену аміногрупу, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероцикліл; Q являє собою двовалентний або тривалентний 5-членний гетероцикл або гетероарил; B являє собою заміщену або незаміщену двовалентну гетероарильну групу, вибрану з числа наступних груп: O X3 X1 X4 X2 X3 X1 ' X4 X3 X2 ' N , X4 , O , O X3 X3 N N X4 O або X4 ; , 30 35 де X1 та X2' незалежно вибрані з групи, що включає O, NH, NR9 та S, де R9 вибраний з групи, що включає нижч. алкіл, нижч. алкіламіногрупу, нижч. алкоксиалкіл, нижч. гідроксиалкіл, X1', X2, X3 та X4 незалежно вибрані з групи, що включає N та CH, C являє собою 8 UA 99305 C2 R1 R2 D R' 1 R' 2 де 5 10 15 20 25 30 35 R1 вибраний з групи, що включає водень, ціаногрупу, нижч. алкілсульфоніламіногрупу, алканоїламіногрупу, галоген, нижч. алкіл, трифторметил, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, R'1, R2 та R'2 незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, трифторметил, арилоксигрупу, нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, або C також може являти собою заміщену або незаміщену біциклічну арильну або гетероарильну групу, D вибраний з групи, що включає водень, галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, алканоїламіногрупу, карбоксигрупу, карбамоїл, -O-L2-E, -S- L2-E', -C(O)-O- L2-E, -L2-E" та -NR6-L2E', L2 являє собою -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'E являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, сульфамоїл, сульфонілкарбамоїл, сульфонілоксигрупу, сульфонамідну групу, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, та, якщо n' + m' + p' дорівнює 0, тоді E не являє собою сульфонілоксигрупу або сульфонамідну групу, E' являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфонілкарбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, сульфамоїл, сульфонамідну групу, фосфонову групу, фосфонатну групу, сульфонілоксигрупу, C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, та, якщо n' + m' + p' дорівнює 0, тоді E' не являє собою сульфамоїл, сульфонамідну групу, фосфонову групу, фосфонатну групу або сульфонілоксигрупу, -E" являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонілоксигрупу, сульфонамідну групу, -SO2-OH, сульфонілкарбамоїл, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, m', n' та p' незалежно один від іншого являє собою ціле число, що дорівнює від 0 до 4, m' + n' + p' дорівнює від 0 до 12, R5 та R5' незалежно один від іншого являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, нижч. алкоксигрупу або нижч. алкіл або R5 та R5' сполучені один з іншим та утворюють спірановий залишок формули X' (CH2)r ' (CH2)s ' 40 45 де - X' являє собою NRx, O, S або CRx'Rx" - r' та s' незалежно один від іншого дорівнюють 0 або являє собою ціле число, що дорівнює від 1 до 3, - Rx являє собою водень або нижч. алкіл, - Rx' являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу або нижч. алкіл, 9 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - Rx" являє собою водень або нижч. алкіл; або її стереоізомеру, енантіомеру або таутомеру, її фармацевтично прийнятної солі або її проліків. Якщо не зазначено інше, то сполуки, що описуються приведеною вище формулою, включають всі їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, стереоізомери, кристалічні форми або поліморфні форми. В переважному варіанті здійснення фрагмент A вибраний з групи, що включає C 1-C4-алкіл, заміщену або незаміщену C6-моноциклічну арильну групу, заміщену або незаміщену 6-членну моноциклічну гетероарильну групу, заміщену або незаміщену 9- або 10-членну біциклічну арильну групу, заміщений або незаміщений біфеніл, заміщений або незаміщений 5- або 6членний моноциклічний гетероцикліл, необов'язково заміщену аміногрупу або 9- або 10-членну біциклічну гетероциклільну групу. Якщо фрагмент A являє собою заміщену або незаміщену алкільну групу, тоді це є першим кращим варіантом здійснення нижч. алкільної групи. Якщо фрагмент A являє собою заміщену або незаміщену алкоксигрупу, тоді це є першим кращим варіантом здійснення нижч. алкоксигрупи. Якщо фрагмент A являє собою заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, тоді це є першим кращим варіантом здійснення заміщеної або незаміщеної 5- або 6-членної моноциклічної циклоалкільної групи або заміщеної або незаміщеної адамантильної групи. В переважному варіанті здійснення фрагмент A вибраний з групи, що включає заміщену або незаміщену арильну групу, переважно - феніл або нафтил, та заміщену або незаміщену моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу. Кращими замісниками фрагменту A є галоген, алкіл, феніл, циклоалкіл, ціаногрупа, трифторметил, алкоксигрупа, гідроксигрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ацил, алканоїлоксигрупа, алканоїламіногрупа, арилоксигрупа, алкілтіогрупа, арилтіогрупа, нітрогрупа, карбоксигрупа, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілтіонова група, сульфоніл, сульфонамідна група та гетероцикліл. Більш переважно, якщо замісники фрагменту A вибрані з групи, що включає галоген, незаміщений або заміщений нижч. алкіл, алканоїл, -C(O)-NH-алкіл, -C(O)-N(алкіл)2, -C(O)-NH-феніл, циклоалкіл, ціаногрупу, оксогрупу, трифторметил, незаміщену або заміщену нижч. алкоксигрупу, незаміщений або заміщений феніл, незаміщену або заміщену феноксигрупу, арилоксигрупу, гідроксигрупу, незаміщений або заміщений 5-членний моноциклічний гетероарил, 5- або 6членний моноциклічний гетероциклілоил, карбамоїл, необов'язково заміщену аміногрупу. Якщо фрагмент A являє собою заміщену або незаміщену арильну групу, тоді це є першим кращим варіантом здійснення заміщеного або незаміщеного фенілу, заміщеного або незаміщеного нафтилу або заміщеного або незаміщеного біфенілу. Інші замісники фрагменту A незалежно один від іншого вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл; гідроксигрупу (або захищену гідроксигрупу); галоген, наприклад, Cl, F, Br; оксогрупу, тобто =O; необов'язково заміщену аміногрупу; алкоксигрупу; циклоалкіл; карбоксигрупу; гетероциклооксигрупу; алкоксикарбоніл, такий як незаміщений нижч. алкоксикарбоніл; меркаптогрупу; нітрогрупу; ціаногрупу; сульфамоїл; алканоїлоксигрупу; ароїлоксигрупу; арилтіогрупу; арилоксигрупу; алкілтіогрупу; форміл; карбамоїл; арилалкіл; або арил, що необов'язково містить як замісники алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, аміногрупу, ациламіногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу або галоген, трифторметил, ацил, алканоїл, тіогрупу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, карбамоїл, алкілтіонову групу, сульфоніл, сульфонамідну групу, гетероцикліл тощо. Якщо фрагмент A являє собою моноциклічний гетероцикліл, тоді це є першим кращим варіантом здійснення заміщеного або незаміщеного 5- або 6-членного моноциклічного гетероарилу. Якщо фрагмент A являє собою моноциклічний гетероарил, він переважно являє собою заміщений або незаміщений імідазольний, піразольний, триазольний, тіазольний, піридиновий, піридин-N-оксидний, піридазиновий, піримідиновий, триазиновий або піразиновий залишок. Якщо фрагмент A являє собою 6-членний моноциклічний гетероарил, він переважно являє собою заміщений або незаміщений піридиновий, піримідиновий, піридазиновий, піридин Nоксидний або піразиновий залишок. Якщо фрагмент A являє собою біциклічний гетероцикліл, він переважно являє собою заміщений або незаміщений 9- або 10-членний біциклічний гетероцикліл, переважно вибраний з групи, що включає заміщений або незаміщений бензімідазольний, бензопірольний, бензоксазольний, бензотіазольний, оксазолопіридиновий, тіазолопіридиновий, імідазолопіридиновий, індольний, хіноліновий, ізохіноліновий, бензофурановий, бензотіофеновий, індазольний, цинноліновий, хіназоліновий, кумариновий, хіноксаліновий та 10 UA 99305 C2 5 фталазиновий залишок. Більш переважно, якщо біциклічна гетероциклільна група вибрана з групи, що включає заміщену або незаміщену бензімідазольну, бензоксазольну, хінолінову, ізохінолінову, бензотіазольну, оксазолопіридинову, тіазолопіридинову та імідазолопіридинову групу. В іншому переважному варіанті здійснення фрагмент A являє собою заміщений або незаміщений феніл. В переважному варіанті здійснення фрагмент A являє собою заміщену або незаміщену арильну групу, або заміщену або незаміщену моноциклічну, або біциклічну гетероциклільну групу, вибрану з групи, що включає: 10 N R8 S R7 R''7 N R7 S R''7 N , N R'7 N R'7 , R7 R'8 R''8 N N , R7 N N R7 N N , , N , , R 11 R 12 R 12 R9 R9 R 12R 9 N N R 12 , R 10 та R 11 R 10 R 10 R 11 R 10 N R 11 R7 R7 R9 R 10 N , , , R7 R9 R'7 R7 N , R7 N R'7 N R'7 , R'7 R7 R'7 N , N R' 7 , R 12 R 11 де, 15 20 25 30 35 R7, R'7 та R"7 незалежно вибрані з групи, що включає водень необов'язково заміщений алкіл; гідроксигрупу (або захищену гідроксигрупу); галоген, наприклад, Cl, F, Br; оксогрупу, тобто =O; необов'язково заміщену аміногрупу; алкоксигрупу; циклоалкіл; карбоксигрупу; гетероциклооксигрупу; алкоксикарбоніл, такий як незаміщений нижч. алкоксикарбоніл; меркаптогрупу; нітрогрупу; ціаногрупу; сульфамоїл; алканоїлоксигрупу; ароїлоксигрупу; арилтіогрупу; необов'язково заміщену арилоксигрупу; алкілтіогрупу; форміл; карбамоїл; необов'язково заміщений арилалкіл; необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений арил, наприклад, що необов'язково містить як замісники алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, аміногрупу, ациламіногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу або галоген, переважно, якщо тільки 1 або 2 з замісників R7, R'7 та R"7 не являє собою водень, та R8, R'8 та R"8 незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, трифторметил, трифторметоксигрупу, циклоалкіл, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, ацил, алканоїлоксигрупу, алканоїл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщену арилоксигрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, тіогрупу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілтіонову групу, сульфоніл, сульфонамідну групу, необов'язково заміщений гетероцикліл тощо, наприклад, переважно - 5-членний моноциклічний гетероарил, та переважно, якщо тільки 1 або 2 з замісників R8, R'8 та R"8 не являє собою водень, та R9, R10, R11 та R12 незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, трифторметил, трифторметоксигрупу, циклоалкіл, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, ацил, алканоїлоксигрупу, алканоїл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщену 11 UA 99305 C2 5 арилоксигрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, тіогрупу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілтіонову групу, сульфоніл, сульфонамідну групу, необов'язково заміщений гетероцикліл тощо, наприклад, переважно - 5-членний моноциклічний гетероарил. В переважному варіанті здійснення фрагмент A являє собою заміщену або незаміщену арильну групу або заміщену або незаміщену моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, вибрану з групи, що включає: N R7 R''7 N , N , R'8 R'7 N N , R7 N , 15 20 25 30 , , N R 11 R 12 R 12 , R 10 та R 11 R 10 R 11 R 10 N R9 R 12R 9 R 10 10 R9 R 12 R9 N R7 R 11 R7 , , R7 R 10 N N N N R9 , , R7 R'7 , R7 N R'7 R7 N R'7 R7 R'7 N , R'7 N , N N R' 7 , R''8 N R'7 R7 N R7 S R''7 R8 S R 12 R 11 де, R7, R'7 та R"7 незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, необов'язково заміщений нижч. алкіл; трифторметил, переважно, якщо тільки 1 або 2 з замісників R 7, R'7 та R"7 не являє собою водень, та R8, R'8 та R"8 незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, трифторметил, трифторметоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, необов'язково заміщену алкоксигрупу, ацил, алканоїл, необов'язково заміщену фенілоксигрупу, необов'язково заміщену арилоксигрупу, необов'язково заміщений феніл, ціаногрупу, карбамоїл, та переважно, якщо тільки 1 або 2 з замісників R8, R'8 та R"8 не являє собою водень, та R9, R10, R11 та R12 незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, трифторметил, трифторметоксигрупу, циклоалкіл, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, ацил, алканоїлоксигрупу, алканоїл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщену арилоксигрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, тіогрупу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілтіонову групу, сульфоніл, сульфонамідну групу, необов'язково заміщений гетероцикліл тощо, наприклад, переважно - 5-членний моноциклічний гетероарил. В іншому об'єкті даного винаходу Q являє собою двовалентний або тривалентний 5-членний гетероцикл або гетероарил, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, S та O. В іншому об'єкті даного винаходу фрагмент Q являє собою двовалентний або тривалентний 5-членний гетероцикліл або гетероарил, вибраний з групи, що включає піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тетразол, ізотіазоліл, фурил та тієніл. В інших варіантах здійснення фрагмент Q вибраний з групи, що включає 12 UA 99305 C2 N N N H N N H , S , N O , N N , O , O N N O O N O , S N N N , N N O , , O N N та N H N H . В іншому об'єкті Q являє собою O O N N N , N N S O або N . 5 10 В контексті даного винаходу фрагмент B являє собою заміщену або незаміщену біциклічну 9-членну гетероарильну групу. Як зазначено вище, термін "двовалентний" означає залишок, зв'язаний щонайменше з двома іншими залишками. Крім фрагментів A-Q- та -C-D, до яких він приєднаний, фрагмент B може містити від 1 до 4, переважно - 0, 1 або 2 додаткові замісники, описані вище в даному винаході для гетероциклільних груп. Кращі замісники включають галоген, алкіл, циклоалкіл, ціаногрупу, трифторметил, алкоксигрупу, гідроксигрупу, та необов'язково заміщену аміногрупу. Фрагмент B може мати наступну орієнтацію O X3 X1 X4 X2 X3 C-D A-Q N , A-Q X4 O 15 X3 X1' X4 X2' C-D A-Q C-D . 13 , та UA 99305 C2 5 10 Фрагмент B може бути вибраний з групи, що включає заміщену або незаміщену біциклічну 9членну гетероарильну групу, описану в даному винаході, де; X1, X2" незалежно вибрані з групи, що включає O, NH, NR 9 та S, де R9 вибраний з групи, що включає нижч. алкіл, нижч. алкіламіногрупу, нижч. алкоксиалкіл, нижч. гідроксиалкіл, X1", X2, X3, X4 незалежно вибрані з групи, що включає N та CH. В іншому варіанті здійснення фрагмент B являє собою заміщену або незаміщену біциклічну 9-членну гетероарильну групу, описану в даному винаході, де 5-членне кільце зв'язане з фрагментом C. Переважно, якщо фрагмент B вибраний з групи, що включає заміщену або незаміщену біциклічну 9-членну гетероарильну групу, описану в даному винаході, де; X1, X2" незалежно вибрані з групи, що включає O та NH, X1", X2, незалежно вибрані з групи, що включає N та CH, та X3, X4 являє собою CH. В переважному варіанті здійснення фрагмент B вибраний з групи, що включає: 15 H N N , N H O , N , N S N , N H , O N N N , S N H N , N N , N H , R9 O N N N , N , O N , , N N N N , N R9 R9 N H R9 . O N та N O 20 . В переважному варіанті здійснення фрагмент B являє собою заміщену або незаміщену біциклічну 9-членну гетероарильну групу, описану в даному винаході, де 5-членне кільце зв'язане з фрагментом C, тобто H N N O A-L1 N H , A-L1 C C C N , A-L1 A-Q O , S N 25 N C , A-Q , C N H , 14 C A-Q N , UA 99305 C2 N N N , S A-Q N C C C A-Q N N H A-Q , N H R9 O N N C N C , A-Q N A-Q , N A-Q R9 R9 O N C , A-Q R9 N H C C , A-Q C , N N N N , A-Q O N C A-Q N та C A-Q O . В переважному варіанті здійснення фрагмент B являє собою заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, вибрану з групи, що включає: 5 O N S , N , N H , N O R9 N N N N , , N , R9 O R9 H N N N , , R9 N N або O O 10 , найбільш переважно, якщо 5-членне кільце зв'язано з фрагментом C, описаним вище. В іншому переважному варіанті здійснення фрагмент B являє собою заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, вибрану з групи, що включає; S N N , N H O , N або N H переважно, якщо 5-членне кільце зв'язане з фрагментом C, описаним вище. 15 , найбільш UA 99305 C2 В даному описі зазначені нижче два фрагменти B слід розглядати, як еквівалентні N N H 5 10 H N N Переважно, якщо фрагмент B вибраний з групи, що включає заміщену або незаміщену біциклічну гетероарильну групу, описану в даному винаході, де необов'язкові 1-4 замісники вибрані з числа замісників, описаних вище в даному винаході для гетероциклільних груп, та переважно вибрані з групи, що включає галоген, заміщений або незаміщений нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, необов'язково заміщену аміногрупу. Заміщений нижч. алкіл, наприклад, заміщений гідроксигрупою. В переважному варіанті здійснення фрагмент C являє собою: R1 R2 D R' 1 15 20 25 30 R' 2 де R1 вибраний з групи, що включає водень, ціаногрупу, нижч. алкілсульфоніламіногрупу, алканоїламіногрупу, галоген, нижч. алкіл, трифторметил, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, R'1, R2 та R'2 незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, трифторметил, арилоксигрупу, нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, або R'1 та R'2 з'єднані один з іншим та утворюють заміщений або незаміщений 5- - 7-членний моноциклічний арил, заміщений або незаміщений 5- - 7-членний моноциклічний гетероцикліл або заміщену або незаміщену 5- - 7-членну моноциклічну циклоалкільну групу, або R1 та R2 з'єднані один з іншим та утворюють заміщений або незаміщений 5- - 7-членний моноциклічний арил, заміщений або незаміщений 5- - 7-членний моноциклічний гетероцикліл або заміщену або незаміщену 5- -7-членну моноциклічну циклоалкільну групу. В переважному варіанті здійснення фрагмент C являє собою: R1 R2 D R' 1 35 40 R' 2 де R1 вибраний з групи, що включає водень, ціаногрупу, нижч. алкілсульфоніламіногрупу, алканоїламіногрупу, галоген, нижч. алкіл, трифторметил, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, R'1, R2 та R'2 незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, трифторметил, арилоксигрупу, нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, або R'1 та R'2 з'єднані один з іншим та утворюють заміщений або незаміщений 6-членний арил. В переважному варіанті здійснення фрагмент C являє собою: 16 UA 99305 C2 R1 R2 D R' 1 5 10 R' 2 де R1 вибраний з групи, що включає галоген, ціаногрупу, нижч. алкілсульфоніламіногрупу, алканоїламіногрупу, нижч. алкіл, трифторметил, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO2, R'1 вибраний з групи, що включає водень, галоген, нижч. алкіл, трифторметил, нижч. алкоксигрупу, нижч. алкіламіногрупу, нижч. діалкіламіногрупу та NO 2, R2 та R'2 являє собою водень. В іншому переважному варіанті здійснення фрагмент C являє собою: R1 R2 D R' 1 15 R' 2 де R1 вибраний з групи, що включає галоген, трифторметил, та нижч. алкіл, R'1 вибраний з групи, що включає водень, нітрогрупу, галоген, трифторметил та нижч. алкіл, R2 та R'2 являє собою водень. В іншому переважному варіанті здійснення фрагмент C являє собою: R1 R2 D 20 25 30 35 40 R' 1 R' 2 де R1 вибраний з групи, що включає галоген, трифторметил та нижч. алкіл, R'1 вибраний з групи, що включає нітрогрупу, галоген, трифторметил та нижч. алкіл, R2 та R'2 являє собою водень. В переважному варіанті здійсненняфрагмент D вибраний з групи, що включає водень, гідроксигрупу, ціаногрупу, алканоїламіногрупу, карбоксигрупу, карбамоїл, -O-L2-E, -S- L2-E', C(O)-O- L2-E, -L2-E" та -NR6-L2-E', де; L2 являє собою -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-, E являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, сульфамоїл, сульфонілкарбамоїл, сульфонілоксигрупу, сульфонамідну групу, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, та, якщо n" + m" + p" дорівнює 0, тоді E не являє собою сульфонілоксигрупу, або сульфонамідну групу, E' являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, заміщений або незаміщений арил, сульфонілкарбамоїл, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонамідну групу, фосфонову групу, фосфонатну групу, сульфонілоксигрупу, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, та, якщо n' + m' + p' дорівнює 0, тоді 17 UA 99305 C2 5 10 E' не являє собою сульфамоїл, сульфонамідну групу, фосфонову групу, фосфонатну групу або сульфонілоксигрупу, - E" являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбамоїл, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонілоксигрупу, сульфонамідну групу, -SO2-OH, сульфонілкарбамоїл, -C(O)-OR-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, m', n' та p' незалежно один від іншого являє собою ціле число, що дорівнює від 0 до 4, m' + n' + p' дорівнює від 0 до 12, переважно - 0, 1, 2, 3 або 4, R5 та R5' незалежно один від іншого являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, нижч. алкоксигрупу або нижч. алкіл або R5 та R5' сполучені один з іншим та утворюють спірановий залишок формули X' (CH2)r ' 15 20 25 30 35 40 (CH2)s ' де; - X' являє собою NRx, O, S або CRx'Rx" - r' та s' незалежно один від іншого являє собою ціле число, що дорівнює від 0 до 3, - Rx являє собою водень або нижч. алкіл, - Rx' являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу або нижч. алкіл, - Rx" являє собою водень або нижч. алкіл. В іншому переважному варіанті здійснення фрагмент D вибраний з групи, що включає водень, галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, алканоїламіногрупу, карбоксигрупу, -O-L2-E, -L2-E", C(O)-O- L2-E та -NR6-L2-E', де, L2 являє собою -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'E являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, E' являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, E" являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, сульфонілоксигрупу, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, m', n' та p' незалежно один від іншого являє собою ціле число, що дорівнює від 0 до 4, m' + n' + p' дорівнює від 0 до 12, або дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, або, переважно, 0, 1 або 2, R5 та R5' незалежно один від іншого являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, нижч. алкоксигрупу або нижч. алкіл або R5 та R5' сполучені один з іншим та утворюють спірановий залишок формули X' (CH2)r ' 45 (CH2)s ' де; - X' являє собою NRx, O, S або CRx'Rx" 18 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - r' та s' незалежно один від іншого являє собою ціле число, що дорівнює від 0 до 3, - Rx являє собою водень або нижч. алкіл, - Rx' являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу або нижч. алкіл, - Rx" являє собою водень або нижч. алкіл. В іншому переважному варіанті здійснення фрагмент D вибраний з групи, що включає водень, галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, алканоїламіногрупу, карбоксигрупу, -O-L2-E, -L2-E", C(O)-O- L2-E та NR6-L2-E', де, L2 являє собою -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'E являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, E' являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, - E" являє собою алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, сульфонілоксигрупу, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, m', n' та p' незалежно один від іншого являє собою ціле число, що дорівнює від 0 до 4, m' + n' + p' дорівнює від 0 до 12, або дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, або, переважно, 0, 1 або 2, R5 та R5' незалежно один від іншого являє собою водень, галоген, гідроксигрупу, нижч. алкоксигрупу або нижч. алкіл, R6 являє собою водень або нижч. алкіл. В іншому другому переважному варіанті здійснення фрагмент D вибраний з групи, що включає водень, галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, алканоїламіногрупу, карбоксигрупу, карбамоїл, -L2-(заміщений або незаміщений нижч. алкіл), -L2-алкоксикарбоніл, -L2-ацил, -L2(заміщений або незаміщений гетероарил) та -O-L2-E, де L2 являє собою -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'E являє собою заміщений або незаміщений нижч. алкіл, ацил, заміщений або незаміщений нижч. алкоксикарбоніл, фосфонову групу, фосфонатну групу, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, сульфоніл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероарил, m', n' та p' незалежно один від іншого являє собою ціле число, що дорівнює від 0 до 4, m' + n' + p' дорівнює від 0 до 12, або дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, або, переважно, 0, 1 або 2, R5 та R5' незалежно один від іншого являє собою водень. Переважно, якщо двовалентний залишок -L2- має наступну орієнтацію: -O-(CH2)n' -(CR5R5')p' (CH2)m'E, -S-(CH2)n' -(CR5R5')p' (CH2)m'E', -C(O)-O-(CH2)n' -(CR5R5')p' -(CH2)m'E', -(CH2)n' (CR5R5')p' (CH2)m'E", -NR6-(CH2)n' -(CR5R5')p' -(CH2)m'E". В іншому об'єкті двовалентний залишок -L2- має наступну орієнтацію: -(CH2)n'-(CR5R5')p'(CH2)m'E", де n' дорівнює 1, p' дорівнює 1 та m' дорівнює 0; R 5R5' незалежно являє собою водень або C1-C4-алкіл. Наприклад, CH2-CH2-E", -CH2-C(H)(CH3)-E" або -CH2-C(CH3)2-E". Якщо E являє собою сульфонову групу або її похідну, тоді вона переважно вибрана з групи, 10 10 10 що включає групу -S(O)2-OH, групу S(O)2-NHR та групу -S(O)2-R , де R вибраний з групи, що включає водень, C1-C8-алкільну групу, циклоалкільну групу, заміщену або незаміщену арильну групу, переважно - заміщений або незаміщений феніл, заміщену або незаміщену гетероциклільну групу або складноефірну групу карбонової кислоти. Найбільш переважно, якщо 10 E вибраний з групи, що включає групу -S(O)2-OH та групу -S(O)2-R . Переважно, якщо фенільна 10 група R є незаміщеною або заміщеною галогеном або нижч. алкілом (наприклад, 4-Me-феніл-). Сульфонова група або її похідна може бути приєднана до фрагменту L2 через атом сірки або атом азоту. Переважно, якщо вона приєднана до фрагменту L2 через атом сірки. Хімічні формули кращих варіантів здійснення також приведені нижче: O O O O O O L2 R S N H S S OH R N H L2 L2 10 де R має таке ж значення, як і R , визначений вище. 19 UA 99305 C2 5 10 15 Якщо E являє собою ацил, тоді він переважно являє собою гетероциклілоїл або алканоїл, які є незаміщеними або заміщеними, як визначено вище в даному винаході. Кращим замісником є один або більша кількість замісників, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, вибраних з групи, що включає оксогрупу, гідроксигрупу, заміщену або незаміщену нижч. алкільну групу, заміщену або незаміщену нижч. алкоксигрупу, трифторметил, галоген, нітрогрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу та/або тіогрупу. Якщо E являє собою "гетероциклілоїл", тобто гетероцикліл-C(O)-, тоді переважно, якщо карбонільний фрагмент "-C(O)-" зв'язаний з заміщеною або незаміщеною моноциклічною 5- або 6-членною гетероциклільною групою або біциклічною 9- або 10-членною гетероциклільною групою через кільцеву аміногрупу. "Гетероциклілоїльна група" може бути незаміщеною або заміщеною, як визначено в даному винаході для гетероциклільних кілець. Кращим замісником є один або більша кількість замісників, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, вибраних з групи, що включає оксогрупу, гідроксигрупу, заміщену або незаміщену нижч. алкільну групу, заміщену або незаміщену нижч. алкоксигрупу, трифторметил, галоген, нітрогрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу та/або тіогрупу. В одному варіанті здійснення "гетероциклілоїльна група" містить повністю насичений гетероцикліл. Прикладами кращих гетероциклілоїльних груп, які можуть бути заміщеними або незаміщеними, є: O O N O N O 20 25 30 35 40 45 NH N , N , O H N N H N , , O , або N O . Якщо E являє собою алканоїл, тоді переважно, якщо алкільний фрагмент являє собою заміщений або незаміщений нижч. алкіл. Кращі замісники, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, вибрані з групи, що включає -CF3, галоген, гідроксигрупу, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, нітрогрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу та/або тіогрупу. Якщо E являє собою карбамоїл, тоді переважно, якщо алкільний фрагмент являє собою заміщений або незаміщений нижч. алкіл, арильний фрагмент переважно являє собою заміщений або незаміщений феніл, гетероциклільний фрагмент переважно являє собою заміщений або незаміщений 6- або 5-членний гетероцикліл або заміщений або незаміщений 9або 10-членний гетероцикліл. Кращим карбамоїлом є -C(O)-NRaRb, де Ra та Rb незалежно вибрані з групи, що включає водень та заміщений або незаміщений нижч. алкіл. Якщо E являє собою алкоксикарбоніл, тоді переважно, якщо алкільний фрагмент являє собою заміщений або незаміщений нижч. алкіл. Кращими замісниками, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, є -CF3, галоген, гідроксигрупа, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, нітрогрупа, необов'язково заміщена аміногрупа, ціаногрупа, карбоксигрупа та/або тіогрупа. Якщо E містить арильну групу, наприклад, "E" являє собою арил або арилоксикарбоніл, тоді арил є заміщеним або незаміщеним та переважно являє собою феніл. Кращим замісником є один або більша кількість замісників, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, вибраних з групи, що включає гідроксигрупу, заміщену або незаміщену нижч. алкільну групу, заміщену або незаміщену нижч. алкоксигрупу, трифторметил, галоген, нітрогрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу та/або тіогрупу. Якщо E містить гетероциклільну групу, наприклад, "E" являє собою гетероцикліл, гетероцикліл-NHC(O)- або гетероциклілоксикарбоніл, тоді гетероциклільний фрагмент необов'язково є заміщеним. Кращим замісником є один або більша кількість замісників, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, вибраних з групи, що включає, оксогрупу, гідроксигрупу, заміщену або незаміщену нижч. алкільну групу, заміщену або незаміщену нижч. алкоксигрупу, трифторметил, галоген, нітрогрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу та/або тіогрупу. 20 UA 99305 C2 5 10 Якщо E являє собою заміщений або незаміщений гетероцикліл, тоді він переважно являє собою 5-членний гетероциклільний залишок та переважно вибраний з групи, що включає: тетразольний залишок, триазольний залишок, оксадіазольний залишок, тіадіазольний залишок, діазольний залишок, оксазольний залишок, тіазольний залишок, оксатіадіазольний залишок, тетрагідропірольний залишок (піролідин). Кращим замісником є один або більша кількість замісників, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, вибраних з групи, що включає, оксогрупу, гідроксигрупу, заміщену або незаміщену нижч. алкільну групу, заміщену або незаміщену нижч. алкоксигрупу, трифторметил, галоген, нітрогрупу, необов'язково заміщену аміногрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу та/або тіогрупу. Якщо E являє собою 5-членний гетероциклільний залишок, тоді він являє собою фрагмент E, також приведений нижче: N N N L2 N L2 L2 N N H N O N H N N H O S L2 N OH H N N N O O L2 L2 L2 OH S O O S L2 OH NH O H N L2 L2 OH OH N H N N L2 O N O H N N N S O N L2 O O OH O O S OH N L2 L2 NH L2 N O OH N N S N N L2 O SH O N H N N OH N H N O H N O S O H N S O 20 25 30 L2 N N O O H N S L2 L2 L2 15 N H O O OH N L2 O S OH N S N O O OH L2 NH L2 L2 S L2 N N N L2 L2 H N N O O В іншому варіанті здійснення фрагмент E вибраний з групи, що включає фосфонову групу, P(O2)-(заміщений або незаміщений нижч. алкіл), -P(O2)-(заміщений або незаміщений феніл), карбоксигрупу, -S(O)2-OH, -S(O)2-(заміщений або незаміщений нижч. алкіл), -S(O)2-(заміщений або незаміщений феніл), -S(O)2-трифторметил, заміщений або незаміщений нижч. алкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений алканоїл, заміщений або незаміщений алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений фенілоксикарбоніл, -C(O)-NH(заміщений або незаміщений нижч. алкіл), -C(O)-N(заміщений або незаміщений нижч. алкіл)2, C(O)-NH2, заміщений або незаміщений 5-членний моноциклічний гетероцикліл. В іншому варіанті здійснення фрагмент D являє собою водень, нижч. алканоїламіногрупу або карбоксигрупу. В обсяг даного винаходу входять всі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули (I), у якій один або більша кількість атомів замінені атомами, що мають такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, підходящих для включення в сполуки, запропоновані в даному винаході, 2 3 11 13 14 36 включають ізотопи водню, такі як H та H, вуглецю, такі як C, C та C, хлору, такі як Cl, 18 123 125 13 15 15 17 18 фтору, такі як F, йоду, такі як I та I, азоту, такі як N та N, кисню, такі як O, O та O, 32 35 фосфору, такі як P, та сірки, такі як S. 21 UA 99305 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто H, може привести до деяких терапевтичних переваг, обумовлених більшою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеним періодом напіввиведення in vivo або можливістю використання менших доз, та відповідно, при деяких обставинах може бути кращим. Ізотопно-мічені сполуки формули (I) звичайно можна одержати за звичайними методиками, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним в прикладах та розділах, присвячених синтезу, що додаються, з використанням підходящого ізотопно-міченого реагенту замість неміченого реагенту, що використовувався раніше. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає визначену вище сполуку та фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Даний винахід також відноситься до способу лікування розладу, пов'язаного з DGAT1, шляхом введення сполук, описаних вище, в терапевтично ефективній кількості. В переважному варіанті здійснення сполука, що застосовується для приготування лікарського засобу, є однією зі сполук, визначених в даному винаході, переважно - сполук, спеціально описаних в даному винаході. З числа переважних розладів, пов'язаних з DGAT, переважно - з DGAT1, можна відмітити наступні: метаболічні розлади, такі як ожиріння, діабет, нервова анорексія, булімія, кахексія, синдром X, резистентність до інсуліну, гіпоглікемія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіперінсулінемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, дисліпідемія, змішана дисліпідемія, гіпертригліцеридемія, панкреатит, та неалкогольна жирова інфільтрація печінки; серцево-судинні захворювання, такі як атеросклероз, артеріосклероз, гостра серцева недостатність, застійна серцева недостатність, захворювання коронарної артерії, кардіоміопатія, інфаркт міокарда, стенокардія, гіпертензія, гіпотензія, удар, ішемія, ішемічне реперфузійне ураження, аневризма, рестеноз, та стеноз судин; пухлинні захворювання, такі як сóлідні пухлини, рак шкіри, меланома, лімфома, та ендотеліальні ракові захворювання, наприклад, рак молочної залози, рак легенів, колоректальний рак, рак шлунку, інші ракові захворювання шлунково-кишкового тракту (наприклад, рак стравоходу та рак підшлункової залози), рак передміхурової залози, рак нирок, рак печінки, рак сечового міхура, рак шийки матки, рак матки, рак яєчок, та рак яєчників; патологічні стани шкіри, такі як звичайні вугри. Переважно, якщо зв'язаним з DGAT1 розладом є порушена переносимість глюкози, діабет типу 2 та ожиріння. Іншим об'єктом даного винаходу є способи застосування сполуки або композиції, запропонованої в даному винаході, як анорексичний засіб. Сполуки, запропоновані в даному винаході, в залежності від природи замісників містять один або більшу кількість стереогенних центрів. Відповідні діастереоізомери, оптичні ізомери, тобто енантіомери, та геометричні ізомери та їх суміші входять в обсяг даного винаходу. Описані в даному винаході способи одержання зазначених вище сполук можна проводити в інертній атмосфері, переважно - в атмосфері азоту. Вихідні сполуки та проміжні продукти, які перетворюють сполуки, запропоновані в даному винаході, за методиками, описаними в даному винаході, включають функціональні групи, такі як аміногрупи, тіогрупи, карбоксигрупи та гідроксигрупи, які необов'язково захищають звичайними захисними групами, які звичайні для препаративної органічної хімії. Захищені аміногрупа, тіогрупа, карбоксигрупа та гідроксигрупа є такими, які в м'яких умовах можна перетворити у вільну аміногрупу, тіогрупу, карбоксигрупу та гідроксигрупу без порушення молекулярного каркасу та без протікання інших небажаних побічних реакцій. Задачею введення захисних груп є захист функціональних груп від небажаних реакцій з компонентами реакційної суміші за умов, що використовуються для проведення необхідного хімічного перетворення. Необхідність використання та вибір захисних груп для конкретної реакції відомі спеціалістам в даній галузі техніки та залежать від природи функціональної групи, яку захищають (гідроксигрупа, аміногрупа та т. п.), структури та стабільності молекули, частиною якої є замісник, та умов проведення реакції. Добре відомі захисні групи, які задовольняють цим умовам, та їх введення та видалення описані, наприклад, в публікаціях McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); та Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999). Зазначені вище реакції проводять за стандартними методиками в присутності або за відсутності розріджувача, переважно, таких, які інертні по відношенню до реагентів та є їх розчинниками, каталізаторів або інших реагентів та/або в інертній атмосфері, при низьких температурах, при КТ (кімнатна температура) або при підвищених температурах, переважно 22 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 при температурі кипіння використовуваного розчиннику або близькій до неї температурі, та при атмосферному тиску або тиску, що перевищує атмосферний. Кращі розчинники, каталізатори та умови проведення реакцій зазначені в приведених нижче ілюстративних прикладах. Даний винахід також включає будь-який варіант запропонованих способів, в якому проміжний продукт, отриманий на будь-якій його стадії, використовується як вихідна речовина для інших стадій, або в якому вихідні речовини утворюються in situ в умовах проведення реакцій, або в якому компоненти реакції використовуються у вигляді їх солей або оптично чистих антиподів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, та проміжні продукти також можна перетворити одну в іншу за загальновідомими методиками. Даний винахід також відноситься до будь-яких нових вихідних речовин, проміжних продуктів та способів їх одержання. В залежності від вибору вихідних речовин та методик ці нові сполуки можуть знаходитися в формі одного з можливих ізомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричних (цис- або транс-) ізомерів, діастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. Зазначені можливі ізомери або їх суміші входять в обсяг даного винаходу. Всі отримані суміші ізомерів на основі використання відмінностей фізико-хімічних характеристик компонентів можна розділити на чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, отримують у вільній формі або у формі їх солей, переважно - у формі фармацевтично прийнятної солі або пролікарської похідної. Сполуки, запропоновані в даному винаході, які містять кислотні групи, можна перетворити в солі з фармацевтично прийнятними основами. Такі солі включають солі з лужними металами, такі як солі натрію, літію та калію; солі з лужноземельними металами, такі як солі кальцію та магнію; солі амонію та солі з органічними основами, наприклад, солі триметиламіну, солі діетиламіну, солі тріс(гідроксиметил)метиламіну, солі дихлоргексиламіну та солі N-метил-Dглюкаміну; солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин тощо. Солі можна одержати за звичайними методиками, переважно в присутності простого ефірного або спиртового розчиннику, такого як нижч. алканол. З розчинів в останньому солі можна осадити простими ефірами, наприклад, діетиловим ефіром, або ацетонітрилом. Отримані солі можна перетворити у вільні сполуки шляхом обробки кислотами. Ці та інші солі також можна використовувати для очищення отриманих сполук. Сполуки, запропоновані в даному винаході, звичайно можна перетворити в солі приєднання з кислотами, переважно - в фармацевтично прийнятні солі. Їх отримують, наприклад, з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, сірчана кислота, фосфорна або галогеноводнева кислота, або з органічними карбоновими кислотами, такими як (C 1-C4)алканкарбонові кислоти, які, наприклад, є незаміщеними або заміщеними галогеном, наприклад, оцтова кислота, такими як насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, наприклад, щавлева, бурштинова, малеїнова або фумарова кислота, такими як гідроксикарбонові кислоти, наприклад, гліколева, молочна, яблучна, винна або лимонна кислота, такими як амінокислоти, наприклад, аспарагінова або глутамінова кислота, або з органічними сульфоновими кислотами, такими як (C1-C4)-алкілсульфонові кислоти, наприклад, метансульфонова кислота; або арилсульфонові кислоти, які є незаміщеними або заміщеними (наприклад, галогеном). Пролікарські похідні будь-якої сполуки, запропонованої в даному винаході, є похідними зазначених сполук, які після введення вивільнюють вихідну сполуку in vivo шляхом якогось хімічного або фізіологічного процесу, наприклад, проліки при впливі середовища з фізіологічним значенням pH або ферменту перетворюється у вихіднусполуку. Типові пролікарські похідні являють собою, наприклад, ефіри вільних карбонових кислот та S-ацил- та O-ацилпохідні тіолів, спиртів або фенолів, в яких ацил має значення, визначене в даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складноефірні похідні, які шляхом сольволізу в фізіологічних умовах можуть перетворюватися у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як -(аміно, моно- або ди-нижч. алкіламіно, карбокси, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, -(нижч. алканоїлокси, нижч. алкоксикарбоніл або ди-нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметиловий ефір та т. п., що звичайно застосовуються в даній галузі техніки. 23 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Внаслідок близької спорідненості вільних сполук, пролікарських похідних та сполук у формі їх солей, вказівка на сполуку в контексті даного винаходу передбачає і вказівку на пролікарську похідну та відповідну сіль, якщо це можливо або є підходящим за даних умов. Сполуки, включаючи їх солі, також можна одержати в формі їх гідратів або з включенням інших розчинників, використаних для їх кристалізації. Як зазначено вище в даному винаході, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати для лікування патологічних станів, опосередкованих активністю DGAT, переважно - DGAT1. Таким чином, такі сполуки можна використовувати терапевтично для лікування порушеної переносимості глюкози, діабету типу 2 та ожиріння. Іншим об'єктом даного винаходу є способи застосування сполуки або композиції, запропонованої в даному винаході, для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, пов'язаного з DGAT, переважно - DGAT1. Захворювання та патологічний стан, пов'язаний з метаболізмом ліпідів та проліферацією клітин, та його ускладнення можна лікувати сполуками та композиціями, запропонованими в даному винаході. В одній групі варіантів здійснення захворювання та патологічний стан, включаючи хронічні захворювання, людей та інших видів, які можна лікувати інгібіторами функції DGAT, переважно - DGAT1, включають, але не обмежуються тільки ними, метаболічні порушення, такі як ожиріння, діабет, нервова анорексія, булімія, кахексія, синдром X, резистентність до інсуліну, гіпоглікемія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіперінсулінемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, дисліпідемія, змішана дисліпідемія, гіпертригліцеридемія, панкреатит, та неалкогольна жирова інфільтрація печінки; серцево-судинні захворювання, такі як атеросклероз, артеріосклероз, гостра серцева недостатність, застійна серцева недостатність, захворювання коронарної артерії, кардіоміопатія, інфаркт міокарда, стенокардія, гіпертензія, гіпотензія, удар, ішемія, ішемічне реперфузійне ураження, аневризма, рестеноз, та стеноз судин; пухлинні захворювання, такі як сóлідні пухлини, рак шкіри, меланома, лімфома, та ендотеліальні ракові захворювання, наприклад, рак молочної залози, рак легенів, колоректальний рак, рак шлунку, інші ракові захворювання шлунково-кишкового тракту (наприклад, рак стравоходу та рак підшлункової залози), рак передміхурової залози, рак нирок, рак печінки, рак сечового міхура, рак шийки матки, рак матки, рак яєчок, та рак яєчників; патологічні стани шкіри, такі як звичайні вугри. Іншим об'єктом даного винаходу є способи застосування сполуки або композиції, запропонованої в даному винаході, як анорексичний засіб. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають фармакологічно активну сполуку, запропоновану в даному винаході, в терапевтично ефективній кількості окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв. Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, придатні для ентерального, такого як пероральне або ректальне; крізьшкірного та парентерального введення ссавцям, включаючи людей, для лікування патологічних станів, опосередкованих активністю DGAT, переважно - DGAT1. Такі патологічні стани включають порушену переносимість глюкози, діабет типу 2 та ожиріння. Таким чином, фармакологічно активні сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати для приготування фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки в ефективній кількості разом або в суміші з інертними наповнювачами або носіями, придатними для ентерального або парентерального введення. Кращими є таблетки та желатинові капсули, що включають активний інгредієнт разом з: a) розріджувачами, наприклад, лактозою, декстрозою, сахарозою, манітом, сорбітом, целюлозою та/або гліцином; b) змащуючими речовинами, наприклад, діоксидом кремнію, тальком, стеариновою кислотою, її магнієвою або кальцієвою сіллю та/або поліетиленгліколем; для таблеток також зі c) зв'язуючими, наприклад, алюмосилікатом магнію, крохмальною пастою, желатином, трагакантовою камеддю, метилцелюлозою, натрієвою сіллю карбоксиметилцелюлози та/або полівінілпіролідоном; за необхідності з d) розпушувачами, наприклад, крохмалями, агаром, альгіновою кислотою або її натрієвою сіллю або шипучими сумішами; та/або e) абсорбентами, барвниками, ароматизаторами та підсолоджувачами. Композиції для ін'єкцій переважно являють собою ізотонічні водні розчини або суспензії, а супозиторії переважно готувати з емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можна стерилізувати та/або включати допоміжні речовини, такі як консервуючі, стабілізуючі, змочуючі або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери. Крім того, вони також можуть містити інші 24 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 терапевтично цінні речовини. Зазначені композиції готують за звичайними методиками змішування, гранулювання або нанесення покриттів відповідно та вони містять приблизно 0,175 %, переважно - приблизно 1-50 % активного інгредієнту. Композиції, що підходять для крізьшкірного введення, включають сполуку, запропоновану в даному винаході, в терапевтично ефективній кількості разом з носієм. Кращі носії включають фармакологічно прийнятні розчинники, що всмоктуються, які сприяють проникненню крізь шкіру пацієнта. Крізьшкірні пристрої звичайно являють собою пов'язки, що включають захисний елемент, резервуар, що містить сполуку, необов'язково з носіями, необов'язково регулюючий швидкість бар'єрний елемент для доставки сполуки через шкіру пацієнта з регульованою та завчасно заданою швидкістю впродовж тривалого періоду часу, та засобу закріплення пристрою на шкірі. Відповідно, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, описаних вище, призначених для лікування патологічних станів, опосередкованих активністю DGAT, переважно - DGAT1, переважно - порушеної переносимості глюкози, діабету типу 2 та ожиріння. Фармацевтичні композиції можуть містити сполуку, запропоновану в даному винаході, визначену вище, в терапевтично ефективній кількості окремо або в комбінації з іншим терапевтичним засобом, наприклад, кожним в терапевтично ефективній дозі, яку вказують в даній галузі техніки. Такі терапевтичні засоби включають: a) протидіабетичні засоби, такі як інсулін, похідні та міметики інсуліну; засоби, що посилюють секрецію інсуліну, такі як сульфонілсечовини, наприклад, гліпізид, глібурид та амарил; ліганди інсулінотропного сульфонілсечовинового рецептору, такі як меглітиніди, наприклад, натеглінід та репаглінід; інгібітори протеїнтирозинфосфатази-1B (PTP-1B), такі як PTP-112; інгібітори білку-переносника холестерилового ефіру (CETP), такі як торцетрапіб, інгібітори GSK3 (глікогенсинтазикінази-3), такі як SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-5705441 та NN-57-05445; ліганди RXR, такі як GW-0791 та AGN-194204; інгібітори натрійзалежного співпереносника глюкози, такі як T-1095; інгібітори глікогенфосфорилази A, такі як BAY R3401; бігуаніди, такі як метформін; інгібітори альфа-глюкозидази, такі як акарбоза; GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1), аналоги GLP-1, такі як міметики ексендину-4 та GLP-1; та інгібітори DPPIV (дипептидилпептидази IV), такі як вілдагліптин; b) гіполіпідемічні засоби, такі як інгібітори редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A (HMG-CoA), наприклад, ловастатин, пітавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, росувастатин та ривастатин; інгібітори скваленсинтази; ліганди FXR (фарнезоїдного рецептору X) та LXR (рецептору печінки X); холестирамін; фібрати; смоли, що зв'язують жовчні кислоти; нікотинова кислота та інші агоністи GPR109; інгібітори всмоктування холестерину, такі як езетиміб; інгібітори CETP (інгібітори білку-переноснику ефіру холестерину), та аспірин; c) засоби проти ожиріння, такі як орлістат або римонабант; та d) гіпотензивні засоби, наприклад, петлеві діуретики, такі як етакринова кислота, фуросемід та торсемід; інгібітори агіотензинконвертуючого ферменту (ACE), такі як беназеприл, каптоприл, еналаприл, фосиноприл, лізиноприл, моексиприл, периндоприл, хінаприл, раміприл та трандолаприл; інгібітори Na-K-АТФазного мембранного насосу, такі як дигоксин; інгібітори нейтральендопептидази (NEP); інгібітори ACE/NEP, такі як омапатрилат, сампатрилат та фасидотрил; антагоністи ангіотензину II, такі як кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, телмісартан та валсартан, переважно - валсартан; інгібітори реніну, такі як дитекірен, занкірен, терлакірен, аліскірен, RO 66-1132 та RO-66-1168; блокатори -адренергічного рецептору, такі як ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бісопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол та тимолол; інотропні засоби, такі як дигоксин, добутамін та мірлінон; блокатори кальцієвих каналів, такі як амлодипін, бепридил, дилтіазем, фелодипін, нікардипін, німодипін, ніфедимін, нісолдипін та верапаміл; антагоністи альдостеронового рецептору; та інгібітори альдостеронсинтази; e) агоністи активатору рецептору проліфератору пероксисом, такі як фенофібрат, піоглітазон, росиглітазон, тезаглітазар, BMS-298585, L-796449, сполуки, спеціально описані в заявці WO 2004/103995, тобто сполуки прикладів 1-35 або сполуки, спеціально перераховані в пункті 21 формули винаходу, або сполуки, спеціально описані в заявці WO 03/043985, тобто сполуки прикладів 1-7 або сполуки, спеціально перераховані в пункті 19 формули винаходу та переважно (R)-1-{4-[5-метил-2-(4-трифторметилфеніл)-оксазол-4-ілметокси]-бензолсульфоніл}-2,3-дигідро-1H-індол-2-карбонова кислота або її солі. В кожному випадку, зокрема, в змісті пунктів формули винаходу, що відносяться до сполук, та в кінцевих продуктах робочих прикладів, в описах кінцевих продуктів, фармацевтичних 25 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 препаратів та в формулі винаходу в дану заявку включені як посилання ці публікації та заявки на патенти. Інші специфічні протидіабетичні сполуки описані в публікації Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, на фіг. 1-7, які включені в даний винахід як посилання. Сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити одночасно з іншим активним інгредієнтом, до або після нього, окремо за допомогою того ж або іншого шляху введення або разом в тій же фармацевтичній композиції. Структури терапевтичних засобів, зазначених за допомогою кодових номерів, родових або торгових назв, приведені в останньому виданні довідника "The Merck Index" або в базах даних, наприклад, Patents International (наприклад, IMS World Publications). Відповідний їх зміст включено в даний винахід як посилання. Відповідно, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають сполуку, запропоновану в даному винаході, в терапевтично ефективній кількості в комбінації з іншим терапевтичним засобом в терапевтично ефективній кількості, переважно - вибраним з групи, що включає протидіабетичні засоби, гіполіпідемічні засоби, засоби проти ожиріння та гіпотензивні засоби, найбільш переважно - з групи, що включає протидіабетичні засоби та гіполіпідемічні засоби, описані вище. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, описаних вище, призначених для застосування як лікарський засіб. Даний винахід також відноситься до застосування фармацевтичних композицій або комбінацій, описаних вище, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічних станів, опосередкованих активністю DGAT, переважно - DGAT1, переважно порушеної переносимості глюкози, діабету типу 2 та ожиріння. Таким чином, даний винахід також відноситься до сполуки, визначеної у формулі винаходу та описаної вище, призначеної для застосування як лікарський засіб; до застосування сполуки, визначеної в формулі винаходу та описаної вище, для приготування фармацевтичної композиції, призначеної для попередження та/або лікування патологічних станів, опосередкованих активністю DGAT, переважно - DGAT1, та до фармацевтичної композиції, призначеної для застосування при патологічних станах, опосередкованих активністю DGAT, переважно - DGAT1, що включає сполуку, визначену в формулі винаходу та описану вище, або її фармацевтично прийнятну сіль, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Даний винахід також відноситься до способу попередження та/або лікування патологічних станів, опосередкованих активністю DGAT, переважно - DGAT1, який включає введення сполуки, запропонованої в даному винаході, в терапевтично ефективній кількості. Разова доза для ссавця масою приблизно 50-70 кг може містити приблизно від 1 до 1000 мг, переважно - приблизно 5-500 мг активного інгредієнту. Терапевтично ефективна доза активної сполуки залежить від виду теплокровної тварини (ссавця), маси тіла, віку та індивідуального стану, від форми введення та від використовуваної сполуки. У відповідності з викладеним вище даний винахід також відноситься до терапевтичної комбінації, наприклад, набору, набору засобів, наприклад, призначеному для застосування в будь-якому способі, визначеному в даному винаході, що включає сполуку, визначену в формулі винаходу та опису вище, або її фармацевтично прийнятну сіль, призначену для застосування одночасно або послідовно щонайменше з однією фармацевтичною композицією, що включає щонайменше інший терапевтичний засіб, переважно вибраний з групи, що включає протидіабетичні засоби, гіполіпідемічні засоби, засоби проти ожиріння та гіпотензивні засоби, або її фармацевтично прийнятну сіль. Набір може містити інструкції для його введення. Аналогічним чином, даний винахід відноситься до набору засобів, що включає: (i) фармацевтичну композицію, запропоновану в даному винаході; та (ii) фармацевтичну композицію, що включає сполуку, вибрану з групи, що включає протидіабетичний засіб, гіполіпідемічний засіб, засіб проти ожиріння, гіпотензивний засіб, або її фармацевтично прийнятну сіль, у вигляді двох окремих лікарських форм компонентів (i) - (ii). Аналогічним чином, даний винахід також відноситься до способу, визначеного вище, що включає сумісне введення, наприклад, одночасне або послідовне, сполуки, визначеної в формулі винаходу та описаної вище, або її фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості та другої лікарської речовини, зазначена друга лікарська речовина являє собою протидіабетичний засіб, гіполіпідемічний засіб, засіб проти ожиріння або гіпотензивний засіб, наприклад, такий як зазначено вище. Сполуку, запропоновану в даному винаході, переважно вводити ссавцю, який цього потребує. 26 UA 99305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуку, запропоновану в даному винаході, переважно застосовувати для лікування захворювання, при якому виявляється реакція на модуляцію активності DGAT, переважно DGAT1. Переважно, якщо патологічний стан, пов'язаний з активністю DGAT, переважно - DGAT1, вибрано з групи, що включає порушену переносимість глюкози, діабет типу 2 та ожиріння. Крім того, даний винахід відноситься до способу або застосуванню, яке включає введення сполуки, визначеної в формулі винаходу та описаної вище, в комбінації з протидіабетичним засобом, гіполіпідемічним засобом, засобом проти ожиріння або гіпотензивним засобом в терапевтично ефективній кількості. В кінцевому рахунку, даний винахід відноситься до способу або застосування, яке включає введення сполуки, визначеної в формулі винаходу та описаної вище, у вигляді фармацевтичної композиції, описаної в даному винаході. При використанні в описі та формулі винаходу термін "лікування" включає всі різні форми та режими лікування, відомі спеціалістам в даній галузі техніки, та, зокрема, включає попереджувальне, виліковуюче, затримуюче прогресування та паліативне лікування. Зазначені вище характеристики можна продемонструвати за допомогою досліджень in vitro та in vivo, переважно з використанням ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп або ізольованих органів, тканей та приготовлених з них препаратів. Зазначені сполуки можна використовувати in vitro у вигляді розчинів, наприклад, переважно - водних розчинів, та in vivo, ентерально, парентерально, переважно - внутрівенно, наприклад, у вигляді суспензії або у -2 -9 водному розчині. Концентрація in vitro може змінюватися приблизно від 10 до 10 М. Терапевтично ефективна кількість in vivo в залежності від шляху введення може мінятися приблизно від 0,1 до 1000 мг/кг, переважно - приблизно від 1 до 100 мг/кг. Активність сполук, запропонованих в даному винаході, можна дослідити за описаними нижче методиками або за методиками, добре відомими в даній галузі техніки: Препаратом ферменту, що використовують в даному дослідженні, є препарат мембран клітин Sf9, що надекспресують (His)6DGAT1 людини. При проведенні всіх стадій зразки охолоджували до 4 C. Клітини Sf9, що надекспресують (His)6DGAT1 людини, відтаювали при КТ та у співвідношенні 10:1 (мл буфера/г клітин) повторно суспендували в 50 мМ HEPES (N-2гідроксиетилпіперазин-N-2-етансульфонова кислота), 1 повний інгібітор протеази, pH 7,5. Повторно суспендовану таблетку гомогенізували впродовж 1 хвил. з використанням гомогенізатора Brinkman PT 10/35 з генератором 20 мм. Клітини лізували з використанням 2 Avestin Emulsiflex (при охолодженні до 4ºC) при 10000-15000 фунт-сила/дюйм . Лізат центрифугували при 100000g впродовж 1 год. при 4ºC. Надосадову рідину видаляли та таблетки повторно суспендували в 50 мМ HEPES, 1 повний інгібітор протеази, pH 7,5 в 1/6 об'єму надосадової рідини. Повторно суспендовані таблетки об'єднували та гомогенізували за допомогою 10 ударів тефлонового товкачику, що приводять в дію електродвигуном Glas-Col, в режимі 70. Концентрацію білку в препараті мембран кількісно визначали за допомогою аналізу вмісту білку BCA з 1 % ДСН (додецилсульфат натрію). Препарат мембран ділили на аліквоти, заморожували за допомогою твердого діоксиду вуглецю та зберігали при -80ºC. Для одержання 50 мл суміші 25 мл вихідного буфера 0,2 M HEPES, 0,5 мл 1 M MgCl2 (кінцева концентрація 5 мМ) та 24,5 мл milli-Q H2O поміщають в 55 мл Wheaton Potter-Elvehjem гомогенізатор. До буферу додають препарат ферменту (0,1 мл) та суміш гомогенізували за допомогою 10 ударів на льоді в гомогенізаторі з перемінною швидкістю Glas-Col в режимі 70. Для одержання 50 мл суміші 0,5 мл 10 мМ діолеїну додають до 9,5 мл EtOH в конічній пробірці Falcon з гвинтовою кришкою для центрифуги об'ємом 50 мл. додають 5 мл 10 мМ ацетату натрію, pH 4,5, а потім 0,5 мл 10 мМ олеоїл-CoA. В кінці додають решту 4,5 мл 10 мМ ацетату натрію, pH 4,5, а потім 30 мл milli-Q H2O. Для перемішування розчин слід обережно перемішати вручну. Кінцеві концентрації EtOH та ацетату натрію дорівнюють 20 % та 2 мМ відповідно. Сухі сполуки розчиняють у відповідному об'ємі ДМСО (диметилсульфоксид) до кінцевої концентрації, рівної 10 мМ. Для оцінки активності сполуки дослідження проводять при 10 дозах по 3 рази. Всі розведення проводять в ДМСО в 384-лунковому мікропланшеті Greiner. 1. У відповідні лунки додають 2 мкл сполуки в ДМСО. В контрольні лунки, що відповідають 100 % активності та 100 % інгібуванню, поміщають 2 мкл ДМСО. 2. У всі лунки додають 25 мкл суміші ферменту та планшет(и) інкубують впродовж 10 хвил. при КТ. 3. Для зупинки реакції в контрольні лунки, що відповідають 100 % інгібуванню, додають 10 мкл 20 % оцтової кислоти. Планшет(и) струшують за допомогою приладу для струшування великої кількості пробірок Troemner (режим 7 впродовж 10 с). 27 UA 99305 C2 5 10 15 4. У всі лунки додають 25 мкл субстрату. Планшет(и) струшують за допомогою приладу для струшування великої кількості пробірок Troemner (режим 7 впродовж 10 с). Планшет(и) інкубують впродовж 30 хвил. при КТ. 5. Для зупинки реакції у всі лунки додають 10 мкл 20 % оцтової кислоти. Планшет(и) струшують за допомогою приладу для струшування великої кількості пробірок Troemner (режим 7 впродовж 10 с). 6. У всі лунки додають 50 мкл 1-бутанолу з гліцерилтрипальмітоолеатом як внутрішній стандарт. 7. Планшет(и) герметизують в приладі герметизації планшетів надміцним матеріалом із застосуванням термозварювання. 8. Планшет(и) струшують за допомогою приладу для струшування великої кількості пробірок Troemner (режим 10 впродовж 5 хвил.). 9. Планшет(и) центрифугують при 162g (1000 оборотів/хвил. ротору GH-3,8) впродовж 5 хвил. за допомогою стільникової центрифуги Beckman GS-6R. Зразки досліджують за допомогою РХ/МС/МС з використанням Waters 1525 LC та Quattro Micro API МС. За необхідності для урахування коливань показників приладу використовують трипальмітолеїн як внутрішній стандарт. До апроксимації кривої дані перераховують в інгібування, виражене в %, з використанням наступного рівняння: 20 ля  показник для сполуки- показник д контролю,      що відповідає100 % інгібуванн ю   Інгібуванн %  я,  100 ля  показник д контролю,що відповідає100 % активності-     показник д контролю,що відповідає100 % інгібуванн  ля ю  25 При використанні описаної вище методики сполуки, запропоновані в даному винаході, показують інгібуючу активність, представлену за допомогою значень IC50, що становить від 0,001 до 100 мкМ. В таблиці приведені дані стосовно інгібуючої активності по відношенню до DGAT1 людини (значення IC50) для типових сполук Таблиця Приклад IC50 (мкМ) 1-38, 1-43, 1-59, 1-62 0,054, 0,080, 0,009, 0,015 1-29, 1-51, 0,4, 0,31 1-15, 1-25 2,3, 4,7 1-24, 1-34 більше 10 30 35 40 Активність рецепторів DGAT2 можна оцінити так, як описано в заявці на міжнародний патент WO03/053363. МЕТОДИКИ ОДЕРЖАННЯ: Нижче описані методики приготування та синтезу: * Ar може позначати D-C-, де D та C є такими, як визначено вище в даному винаході. * ArCHO може позначати D-C-CHO, де D та C є такими, як визначено вище в даному винаході. * RNH2 може позначати H2N-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-A або A-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m- NH2, де A, R4, R4', p, n та m мають такі ж значення, як визначено для L1 вище в даному винаході. * RCOCl може позначати Cl-C(O)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-A або A-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)mC(O)-Cl, де A, R4, R4', p, n та m мають такі ж значення, як визначено для L1 вище в даному винаході. * Y може позначати A-L1-. * R, R' може позначати A, де A є таким, як визначено вище в даному винаході. 45 28