Азаіндоли, фармацевтична композиція на їх основі

1. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки , що селективно інгібує кіназу, загальної формули (I): UA (21) 2002076056 (22) 27.12.2000 (24) 15.08.2006 (86) PCT/GB00/04993, 27.12.2000 (31) 9930698.7 (32) 24.12.1999 (33) GB (31) 60/215.818 (32) 05.07.2000 (33) US (46) 01.08.2006, Бюл. № 8, 2006 р. (72) Кокс Пол Джозеф, GB, Маджид Тахір Надім, GB, Лей Джастін Йєун, GB, Морлі Ендрю Девід, GB, Амендола Шеллі , GB, Депре Стефані , GB, Едлін Кріс , GB (73) АВЕНТІС ФАРМА ЛІМІТЕД, GB (56) EP 0737685 A, 16.10.1996 WO 9822457 A, 28.05.1998 WO 9920624 A, 29.04.1999 WO 9847899 A, 29.10.1998 J. R. HENRY ET AL: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, no. 22, 1998, pp. 4196-8, XP002172224 C. MAROT ET AL: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, no. 23, 1998, pp. 4453-65, XP002172225 D. HANDS ET AL: SYNTHESIS, 07.1996, pp. 877-82, XP002172226 M. L. DAVIS ET AL: TETRAHEDRON, vol. 48, no. 5, 1992, pp. 939-52, XP002172227 PARK S. S. ET AL: "A Facile Synthesis of 2,3Disubstituted Pyrrolo '2,3-b!pyridines via Palladium 2 (19) 1 3 76410 4 ціаногрупи, гетероарилу, гетероциклоалкілу, -Z1R8, за умови, що коли R1 являє собою феніл або за-С(=О)-NY3Y4, -CО2R8, -NY3Y4, -N(R6)-С(=О)-R7, міщений арил, R2 являє собою С1-4алкіл, заміще6 3 4 6 7 6 N(R )-С(=O)-NY Y , -N(R )-C(=O)-OR , -N(R )-SО2ний групою -С(=О)-NY3Y4, -N(R6)-С(=О)-R7 або 7 6 3 4 R , -N(R )-SО2-NY Y і одного або декількох атомів N(R6)-С(=О)-NY3Y4 або -NY3Y4 , або R2 являє согалогену; бою С1-4алкеніл, а R3 являє собою атом водню, 3 1 R являє собою атом водню, арил, ціаногрупу, атом галогену або С1-4алкіл, то Х має значення, 5 атом галогену, гетероарил, C1-C4алкіл, -C(=О)-OR відмінне від СН; або -C(=О)-NY3Y4; і її відповідні N-оксиди, і її проліки, і кислотні біоіR4 являє собою алкіл, циклоалкіл або циклоалкізостери; а також фармацевтично прийнятні солі і лалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений сольвати (наприклад гідрати) таких сполук, і їх Nзамісником, вибраним з арилу, циклоалкілу, ціанооксиди, і проліки, і їх кислотні біоізостери; разом з групи, атома галогену, гетероарилу, гетероциклоодним або декількома фармацевтично прийнятниалкілу, -СНО (або його 5-, 6- або 7-членного цикліми носіями або ексципієнтами; чного ацетального похідного), -С(=О)-NY1Y2, причому такі кислотні біоізостери являють собою C(=О)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-С(=О)-R7, -N(R6)-С(=О)сполуки формули (I), де карбоксильна група заміNY3Y4, -N(R6)-SО2-R7, -N(R6)-SО2-NY3Y4, -OR7 і однена функціональною групою, вибраною з групи, нієї або декількох груп, вибраних з гідрокси- і карщо складається з -С(=О)-NHOH, -С(=О)-CH2OH, боксигруп; С(=О)-CH2SH, -С(=О)-NH-CN, сульфо, фосфоно, R5 являє собою атом водню, алкіл, алкеніл, арил, алкілсульфонілкарбамоїлу, тетразолілу, арилсуарилалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; льфонілкарбамоїлу, гетероарилсульфонілкарбаR6 являє собою атом водню або С1-4алкіл; моїлу, N-метоксикарбамоїлу, 3-гідрокси-3R7 являє собою алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклобутен-1,2-діону, 3,5-діоксо-1,2,4циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, оксадіазолідинілу, 3-гідроксіізоксазолілу і 3гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл; гідрокси-1-метилпіразолілу. R8 являє собою атом водню або С1-4алкіл; 2. Сполука формули(I), але виключаючи сполуки: Х1 являє собою N, СН, C-галоген, C-CN, C-R7, C2-феніл-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 2-(4-бромфеніл)NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=O)-OR5, C-C(=О)-NY3Y4, 3-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин, метиловий ефір C-N(R8)-С(=О)-R7, C-SО2-NY3Y4, C-N(R8)-SО2-R7, С4-(3-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-2-іл)бензойної алкеніл, С-алкініл або C-NО2; кислоти, 2-(4-хлорфеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин, Y1 і Y2 незалежно один від одного являють собою 2-(4-метоксифеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 5атом водню, алкеніл, арил, циклоалкіл, гетероарил метил-2-феніл-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 4-метил-2або алкіл, необов'язково заміщений однією або феніл-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 2-піридин-3-іл-1Ндекількома групами, вибраними з арилу, атома піроло[2,3-b]піридин, 4-(3-метил-1Н-піроло[2,3галогену, гетероарилу, гідроксигрупи, -C(=О)b]піридин-2-іл)бензойна кислота, 2-(4NY3Y4, -C(=О)-OR5, -NY3Y4, -N (R6)-С(=О)-R7, метоксифеніл)-3-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 2N(R6)-С(=О)-NY3Y4, -N(R6)-SО2-R7, -N(R6)-SО2(4-метилфеніл)-3-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 3 4 7 1 2 NY Y і -OR ; або група -NY Y може утворювати ізопропіловий ефір 4-(3-метил-1Н-піроло[2,3циклічний амін; b]піридин-2-іл)бензойної кислоти, 2-феніл-3-метилY3 і Y4 незалежно один від одного являють собою 1Н-піроло[2,3-b]піридин, 6-феніл-5Н-піроло[2,3атом водню, алкеніл, алкіл, арил, арилалкіл, цикb]піразин, 6-(4-метоксифеніл)-5Н-піроло[2,3лоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; або груb]піразин, 6-(4-хлорфеніл)-5Н-піроло[2,3-b]піразин, па -NY3Y4 може утворювати циклічний амін; 6-(2-хлорфеніл)-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 3-метилZ1 являє собою O або S; 6-феніл-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 2-метил-6-фенілZ2 являє собою O або S(O)n; 5Н-піроло[2,3-b]піразин і 7-метил-6-феніл-5Нn дорівнює нулю або є цілим числом 1 або 2; піроло[2,3-b]піразин. де «гетероарил», як група або частина групи, 3. Сполука за п.2, де R1 являє собою необов'язкоозначає: (i) необов'язково заміщений ароматичний во заміщений гетероарил. моноциклічний або поліциклічний органічний 5-104. Сполука за п.3, де R1 являє собою необов'язкочленний кільцевий залишок, у якому один або ківо заміщений азагетероарил. лька членів кільця є елементом(ами), відмінними 5. Сполука за п.2, де R1 являє собою необов'язковід атомів вуглецю, або (ii) необов'язково заміщево заміщений індоліл, необов'язково заміщений ний частково насичений поліциклічний гетерокарфураніл, необов'язково заміщений піридил, небоциклічний залишок, у якому гетероарильна і обов'язково заміщений піроліл, необов'язково зациклоалкільна або циклоалкенільна група конденміщений піразоліл, необов'язково заміщений хіносовані один з одним з утворенням циклічної струклініл, необов'язково заміщений ізохінолініл, тури; і необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язко«гетероциклоалкіл» означає (i) циклоалкільну 3-7во заміщений індазоліл, необов'язково заміщений членну кільцеву групу, що містить один або декііндолізиніл, необов'язково заміщений тетрагідроілька гетероатомів або груп, які містять гетероатом, ндолізиніл або необов'язково заміщений інда7 вибраних із О, S і NY , і яка може бути необов'яззолініл. ково заміщена оксогрупою; або (ii) частково наси6. Сполука за будь-яким з пп.3-5, де необов'язкові чений поліциклічний гетерокарбоциклічний зализамісники радикала R1 являють собою одну або шок, у якому арильне (або гетероарильне) кільце, декілька груп, вибраних з алкілендіоксигрупи, алкожне необов'язково заміщене, і гетероциклоалкікенілу, алкенілоксигрупи, арилу, карбоксигрупи льна група конденсовані один з одним с утворен(або кислотної біоізостери), ціаногрупи, атома ганям циклічної структури; логену, гідроксигрупи, гетероарилу, гетероциклоа 5 76410 6 лкілу, R4, -C(=О)-R4, -C(=О)-NY1Y2, -C(=О)-OR5, собою: NY1Y2 або -OR4. (i) атом водню; 7. Сполука за п.2, де R1 являє собою необов'язко(ii) С1-4алкіл; во заміщений арил. (iii) С1-4алкіл, заміщений гідроксигрупою; 8. Сполука за п.7, де R1 являє собою феніл, замі(iv) С1-4алкіл, заміщений групою -N(R6)С(=О)-R7; 1 2 щений однією або декількома групами, вибраними (v) С1-4алкіл, заміщений групою -С(=О)-NY Y або 4 1 2 з алкілендіоксигрупи, атома галогену, R , -NY Y і (vi) циклоалкілалкіл, заміщений гідроксигрупою. OR4. 28. Сполука за будь-яким з пп.23-27, де R10 являє 2 9. Сполука за будь-яким з пп.2-8, де R являє сособою: бою атом водню. (i) гідроксигрупу; 10. Сполука за будь-яким з пп.2-8, де R2 являє (ii) -OR4, де R4 являє собою алкіл; собою атом галогену. (iii) -OR4, де R4 являє собою алкіл або циклоалкі11. Сполука за будь-яким з пп.2-8, де R2 являє лалкіл, кожний з яких заміщений однією або декісобою С1-4алкіл, необов'язково заміщений карбоклькома гідроксигрупами; сигрупою, ціаногрупою, атомом галогену, гідрокси(iv) -OR4, де R4 являє собою алкіл, заміщений од3 4 групою, тетразолілом або -CONY Y . нією або декількома алкоксигрупами; 12. Сполука за будь-яким з пп.2-8, де R2 являє (v) -OR4, де R4 являє собою алкіл або циклоалкіл, собою С1-4алкеніл. заміщений однією або декількома карбоксигрупа13. Сполука за будь-яким з пп.2-12, де R3 являє ми; собою атом водню. (vi) -OR4, де R4 являє собою циклоалкіл, заміще3 14. Сполука за будь-яким з пп.2-12, де R являє ний групою -C(=О)-NY1Y2; собою необов'язково заміщений арил. (vii) -N(R6)-С(=О)-R7; 15. Сполука за будь-яким з пп.2-12, де R3 являє (viii) -CONY1Y2; собою необов'язково заміщений феніл. (ix) карбоксигрупу; 16. Сполука за будь-яким з пп.2-12, де R3 являє (х) алкіл, заміщений карбоксигрупою; собою С1-4алкіл. (xi) гетероарил; 17. Сполука за будь-яким з пп.2-16, де Х1 являє (xii) -С(=О)-R4, де R4 являє собою алкіл або собою N. (xiii) тетразоліл або N-метилтетразоліл. 18. Сполука за будь-яким з пп.2-16, де Х1 являє 29. Сполука за п.28, де R10 приєднаний в полособою СН. женні 5 індолільного кільця. 19. Сполука за будь-яким з пп.2-16, де Х1 являє 30. Сполука за п.2 формули (Ib): (R10)p собою С-C1-4алкоксигрупу. 5 6 1 2 20. Сполука за будь-яким з пп.2-16, де Х являє R 4 7 собою C-арил. 1 X N 21. Сполука за будь-яким з пп.2-16, де Х1 являє R3 собою С-Сl. R9 N 1 N 22. Сполука за будь-яким з пп.2-16, де Х являє H , (Іb) собою C-CN. де R2, R3, R9, R10, Х1 і р мають значення, визначені 23. Сполука за п.2 формули (Іа): в п.23, і її проліки, і фармацевтично прийнятні солі, (R10)p 5 6 і сольвати (наприклад гідрати) сполук формули 2 R 4 (Ib), і їх проліки. 7 X1 31. Сполука за п.30, де R2 являє собою атом водню. R3 N 32. Сполука за пп.30 або 31, де R3 являє собою R9 N N атом водню, необов'язково заміщений арил або H , (Ia) С1-4алкіл. 2 3 1 де R , R і Х приймають значення, визначені в п.1; 33. Сполука за будь-яким з пп.30-32, де Х1 являє R9 являє собою атом водню, R4, алкеніл або гетесобою СН, C-С1-4 алкоксигрупу, C-арил, C-галоген, роциклоалкіл; R10 являє собою алкенілокси-, карC-CN або N. боксигрупу (або кислотну біоізостеру), ціаногрупу, 34. Сполука за будь-яким з пп.30-33, де R9 являє атом галогену, гідроксигрупу, гетероарил, R4, собою атом водню або С1-4алкіл. C(=О)-R4, -С(=О)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, 35. Сполука за будь-яким з пп.30-34, де р дорівнює N(R6)-SО2-R7 або –NY1Y2; де R4 та R7 мають знанулю. чення, вказані в п.1, і р дорівнює нулю або являє 36. Сполука за п.2 формули (Іс): собою ціле число 1 або 2; і її проліки, і фармацевR2 (R10)p тично прийнятні солі, і сольвати (наприклад гідра1 4 5 X ти) сполук формули (Іа), і їх проліки. R3 24. Сполука за п.23, де R2 являє собою атом водN R9 N 2 N ню. 3 H , (Ic) 25. Сполука за пп.23 або 24, де R являє собою де R2, R3, R9, R10, Х1 і р мають значення, визначені атом водню, необов'язково заміщений арил або в п.23, і її проліки, і фармацевтично прийнятні солі, С1-4алкіл. і сольвати (наприклад гідрати) сполук формули 26. Сполука за будь-яким з пп.23-25, де Х1 являє (Іс), і їх проліки. собою СН, C-С1-4 алкоксигрупу, C-арил, C-галоген, 37. Сполука за п.36, де R2 являє собою атом водC-CN або N. 9 ню. 27. Сполука за будь-яким з пп.23-26, де R являє 7 76410 8 38. Сполука за пп.36 або 37, де R3 являє собою 6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-3-іл)-5Н-піроло[2,3атом водню, необов'язково заміщений арил або b]піразин; амід 1-[1-метил-3-(1Н-піроло[2,3С1-4алкіл. b]піридин-2-іл)-1Н-індол-539. Сполука за будь-яким з пп.36-38, де Х1 являє ілокси]циклобутанкарбонової кислоти; собою СН, C-С1-4 алкоксигрупу, C-арил, C-галоген, 2-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-3-іл)-1Н-піроло[2,3C-CN або N. b]піридин-4-карбонітрил; 40. Сполука за будь-яким з пп.36-39, де R9 являє {1-[1-метил-3-(5Н-піроло[2,3-b]піразин-6-іл)-1Нсобою атом водню або С1-4алкіл. індол-5-ілокси]циклобутил}метанол; 41. Сполука за будь-яким з пп.36-40, де р дорівнює і їх проліки, і фармацевтично прийнятні солі, і со1. львати (наприклад гідрати) таких сполук, і їх про42. Сполука за будь-яким з пп.36-41, де R10 являє ліки. собою гетероарил. 52. Сполука за п.2 або відповідні проліки, або фа43. Сполука за п.42, де R10 приєднаний в полормацевтично прийнятна сіль, або сольват такої женні 4 пірольного кільця. сполуки, або їх проліки для застосування в терапії. 44. Сполука за п.2 формули (Id): 53. Сполука за п.2 або відповідні проліки, або фаR2 рмацевтично прийнятна сіль, або сольват такої 1 6 5 сполуки, або їх проліки для застосування при лікуX (R10)p ванні хворого, страждаючого від станів або схиль4 R3 ного до станів, які можуть бути полегшені шляхом N N 2 3 введення інгібітора каталітичної активності кінази H , (Id) Syk. де R2, R3, R10, Х1 і р мають значення, визначені в 54. Композиція за п.1 для застосування при лікуп.23, і її проліки, і фармацевтично прийнятні солі, і ванні хворого, страждаючого від станів або схильсольвати (наприклад гідрати) сполук формули (Id), ного до станів, які можуть бути полегшені шляхом і їх проліки. введення інгібітора каталітичної активності кінази 45. Сполука за п.44, де R2 являє собою атом водSyk. ню, С1-4алкіл, С1-4алкіл, заміщений групою 55. Композиція за п.1 для застосування при лікуCONY3Y4, С1-4алкіл, заміщений карбоксигрупою, ванні запального захворювання. С1-4алкіл, заміщений тетразолілом, або С1-4алкіл, 56. Композиція за п.55, де запальне захворювання заміщений гідроксигрупою. вибирають з групи, що включає астму, псоріаз, 46. Сполука за пп.44 або 45, де R3 являє собою запалення суглобів і запальне захворювання киатом водню, необов'язково заміщений арил або шечнику. С1-4алкіл. 57. Композиція за п.1 для застосування при ліку47. Сполука за будь-яким з пп.44-46, де Х1 являє ванні раку. собою СН, C-С1-4 алкоксигрупу, C-арил, C-галоген, 58. Спосіб лікування хворої людини або хворої C-CN або N. тварини, страждаючої від станів або схильної до 48. Сполука за будь-яким з пп.44-47, де р дорівнює станів, які можуть бути полегшені шляхом введен1. ня вказаному хворому інгібітора кінази Syk, який 49. Сполука за будь-яким з пп.44-48, де R10 являє включає введення вказаному хворому ефективної собою алкіл. кількості сполуки за п.2 або відповідних проліків, 50. Сполука за п.49, де R10 приєднаний в полоабо фармацевтично прийнятної солі, або сольвату женні 4 фенільного кільця. такої сполуки, або їх проліків. 51. Сполука за п.2, вибрана з групи, що включає: Даний винахід відноситься до заміщених азаіндолів, їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, а також до їх фармацевтичного застосування при лікуванні хворобливих станів, що модулюються шляхом інгібування протеїнкіназ. Протеїнкінази беруть участь у подіях, які передають сигнал, які контролюють активацію, зростання і диференціацію клітин у відповідь на позаклітинні медіатори і зміни навколишнього середовища. У загальному випадку дані кінази попадають в декілька груп; кінази, які переважно фосфорилюють сериновий і/або треоніновий залишки, і кінази, які переважно фосфорилюють тирозинові залишки [S.K.Hanks and T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, p.576-596]. Серин/треонінкінази включають, наприклад, С ізоформи протеїнкінази [А.С.Newton, J.Biol. Chem., 1995, 270, p.2849528498] і групу циклін-залежних кіназ, таких як cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, p.195-197]. Тирозинкінази включають рецептори з'єднуючого мембрани фактора росту, такі як рецептор епідермального фактора росту [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, p.123132], і цитозольні нерецепторні кінази, такі як p56tck, p59fYn, ZAP-70 і csk кінази [С.Chan et al, Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, p.555-592]. Недоречно висока активність протеїнкінази спостерігається при багатьох захворюваннях, виникаючих внаслідок аномального функціонування клітин. Це може виникати або напряму, або опосередковано, наприклад, за рахунок порушення відповідних контролюючих механізмів для кінази, пов'язаних, наприклад, з мутацією, понадекспресією або недоречною активацією ферменту; або за рахунок понад - або недовироблення цитокінів або факторів росту, які також беруть участь в трансдукції сигналів вище або нижче кінази. У всіх цих випадках селективне інгібування дії кінази, як можна чекати, буде давати позитивний ефект. Syk представляє 72-kDa цитоплазматичну протеїнтирозинкіназу, яка експресує в цілому ряді 9 76410 10 кровотворних клітин і є істотним елементом в дезано для багатьох клітин, залежить від скріплення кількох каскадах, які з'єднують рецептори антигену інтегринів з її позаклітинними лігандами. Резульз клітинними реакціями у відповідь. Отже, Syk грає тати декількох досліджень підтверджують гіпотезу, центральну роль в передачі сигналу високоафінощо інгібітори FAK могли б бути корисними при ліго рецептора IgE, FceRl, в огрядних клітинах і в куванні рака. Наприклад, клітини з дефіцитом FAK рецепторному антигені, що передають сигнал в Τ і погано мігрують у відповідь на хемотаксичні сигВ лімфоцитах. Шляхи сигнальної трансдукції, принали, і понадекспресія С-кінцевого домену FAK сутні в огрядних клітинах, Τ і В клітинах, мають блокує поширення клітин, а також хемотаксичну загальні ознаки. Зв'язуючий ліганд домен рецепміграцію [Sieg et al., J.Cell Science, 1999, 112, тора не має власної тирозинкіназної активності. 2677-2691; Richardson Α., Parsons T., Cell, 1997, Однак він взаємодіє з трансдукуючими субодини97, 221-231]; крім того, клітини пухлини, оброблені цями, які містять активаційні мотиви на основі імуантисмисловими олігонуклеотидами FAK, втрачанорецепторного тирозину (ІТАМ)[М. Reth, Nature, ють свою здатність до прикріплення і зазнають 1989, 338, pp.383-384]. Ці мотиви присутні як в β, апоптозу [Хu et al., Cell Growth Differ, 1996, 4, 413418). Повідомляється, що FAK понадекспресує при так і в -субодиницях FceRl, в -субодиниці рецепраку простати, грудей, щитовидної залози, товстої тора Т-клітин (TCR) і в субодиницях IgGa і IgGp кишки і легень. Рівень експресії FAK напряму корецептора В-клітин (BCR) [N.S. van Oers and релює з пухлинами, що демонструють найбільш A.Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, pp.227агресивний фенотип. 236]. При скріпленні антигену і мультимеризації, Ангіогенез або розвиток нових кровоносних ІТАМ залишки фосфорилюються протеїнтирозинсудин шляхом розростання з раніше існуючої сискіназою сімейства Src. Syk належить до унікальнотеми судин має центральне значення для ембріого класу тирозинкіназ, які мають два тандеми Src нального розвитку і розвитку органів. Аномально гомологічних 2 (SH2) домени і С-кінцевий каталіпідвищена неоваскуляризація спостерігається при тичний домен. Ці SH2 домени зв'язуються з висоревматоїдному артриті, діабетичній ретинопатії і кою спорідненістю з ІТАМ, і ця SH2при розвитку пухлини [Folkman, Nat. Med., 1995, 1, опосередкована асоціація Syk з активованим ре27-31]. Розвиток кровоносних судин являє собою цептором стимулює активність Syk кінази і локаліскладний багатостадійний процес, який включає зує Syk у мембрани плазми. активацію, міграцію, проліферацію і виживання У мишей з дефіцитом кінази Syk дегранулюендотеліальних клітин. Обширні дослідження в вання огрядних клітин інгібується, підтверджуючи області розвитку кровоносних судин пухлини за той факт, що ця кіназа є важливою мішенню для останні два десятиріччя виявили ряд терапевтичрозробки агентів, що стабілізують огрядні клітини них мішеней, включаючи кінази, протеази і інтег[P.S. Costello, Oncogene, 1996, 13, pp.2595-2605]. рини, що привело до відкриття багатьох нових Аналогічні дослідження показали вирішальне знаагентів проти розвитку кровоносних судин, в тому чення Syk при передачі сигналу BCR і TCR числі інгібіторів KDR, деякі з яких в цей час прохо[A.M.Cheng, Nature, 1995, 378, pp.303-306, 1995; і дять клінічні випробування [Jekunen et al., Cancer D.H.Chu et al., Immunological Reviews, 1998, 165, Treatment Rev., 1997, 23, 263-286]. Інгібітори розpp.167-180]. Syk, як виявляється, також залучена витку кровоносних судин можуть бути використані до виживання еозинофілів у відповідь на IL-5 і GMпри першочергових, додаткових і навіть профілакCSF[S. Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996, 183, тичних заходах у разах появи або поновлення pp.1407-1414]. Незважаючи на ключову роль Syk в зростання злоякісних пухлин. передачі сигналу огрядної клітини, BCR і ТДекілька білків, залучених в сегрегацію хромоклітини, мало, що відомо про механізм, за яким сом і веретенне угруповання, ідентифіковано в Syk передає ефектор ділянки, що нижче розглядадріжджах і дрозофілі. Руйнування даних білків ється. Два адапторних білки, BLNK (лінкер-білок В приводить до хромосомної міссегрегації і монопоклітини, SLP-65) і SLP-76, як показано, є субстралярних або зруйнованих веретен. Серед вказаних тами Syk в В-клітинах і огрядних клітинах, відповікіназ є кінази Ірll і aurora з S, cerevisiae і дрозофілів дно, і, як було прийнято без доказу, зв'язують Syk відповідно, які необхідні для розділення центросом з ефекторами[М. Ishiai et al., що знаходяться далі, і сегрегації хромосом. Один гомолог дріжджової Ірll Immunity, 1990, 10, pp.117-125, і L.R. Hendricksлюдини нещодавно був клонований і описаний в Taylor et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp.1363різних лабораторіях. Дана кіназа, названа Aurora2, 1367]. Крім того, Syk, як виявляється, грає важливу STK15 або ВТАК, належить до сімейства сероль в шляху передачі сигналу CD40, яка має варин/тирозинкіназ. Bischoff з співавторами показажливе значення при проліферації В-клітин [М. ли, що Aurora2 є онкогенною і ампліфікує при раку Faris et al., J. Exp. Med., 1994, 179, pp.1923-1931]. прямої кишки людини [ЕМВО J., 1998, 3052-3065]. Syk також залучена до активації тромбоцитів, Також приведені приклади раків, що включають стимульованих через рецептор IgG (Fc гаммаепітеліальні пухлини, наприклад, рак грудей. RIIA), що має низьку спорідненість, або стимульоУ цей час знайдена нова група заміщених азаваних колагеном [F.Yanaga et al., Biochem. J., індолів, які володіють цінними фармацевтичними 1995, 311, (Pt. 2), pp.471-478]. властивостями, зокрема здатністю інгібувати проКіназа фокальної адгезії (Focal adhesion теїнкінази, більш конкретно, здатністю селективно kinase, FAK) являє собою нерецепторну тирозинкіінгібувати Syk кіназу. назу, залучену в опосередковані інтегрином шляхи Таким чином, відповідно до одного з аспектів сигнальної трансдукції. FAK співлокалізуєтсья з даний винахід відноситься до фармацевтичних інтегрином в сайтах фокального контакту, і актикомпозицій, що містять сполуки загальної формувація FAK і фосфорилювання її тирозину, як пока 11 76410 12 зостери; і фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідрати) таких сполук і їх N-оксиди і проліки і їх кислотні біоізостери; разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носі(I) ями або ексципієнтами. Відповідно до іншого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), визначеної вище, але виключаючи сполуки: 2-феніл-1H-піроло[2,3де: b]піридин, 2-(4-бромфеніл)-3-метил-1Н-піроло[2,3R1 представляє арил або гетероарил, кожний з b]піридин, метиловий ефір 4-(3-метил-1Hяких необов'язково заміщений однією або декільпіроло[2,3-b]піридин-2-іл)бензойної кислоти, 2-(4кома групами, вибраними з ацилу, алкілендіоксигхлорфеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 2-(4рупи, алкенілу, алкенілоксигрупи, алкінілу, арилу, метоксифеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 5-метил-2ціаногрупи, атома галогену, гідроксигрупи, гетерофеніл-1H-піроло[2,3-b]піридин, 4-метил-2-феніларилу, гетероциклоалкілу, нітрогрупи, R4, -C(=O)1Н-піроло[2,3-b]піридин, 2-піридин-3-іл-1НNY1Y2, -C(=O)-OR5, -ΝΥΎ2 -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)піроло[2,3-b]піридин, 4-(3-метил-1Н-піроло[2,3C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, b]піридин-2-іл) бензойна кислота, 2-(4N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 і -Z2R4; метоксифеніл)-3-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 2R представляє атом водню, ацил, ціаногрупу, (4-метилфеніл)-3-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин, атом галогену, нижчий алкеніл або нижчий алкіл, ізопропіловий ефір 4-(3-метил-1H-піроло[2,3необов'язково заміщений замісником, вибраним з b]піридин-2-іл) бензойної кислоти, 2-феніл-3ціаногрупи, гетероарилу, гетероциклоалкілу, -Z1R8, метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 5-бром-2-феніл-3-C(=O)-NY3Y4, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин, 6-хлор-2-феніл-1HN(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2піроло[2,3-b]піридин, 6-хлор-4-метил-2-феніл-1НR7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 і одного або декількох атомів піроло[2,3-b] піридин, 4-метил-2-феніл-1Н-піроло галогену; [2,3-b]піридин-3-ілкарбоксальдегід, 2-феніл-1НR3 представляє атом водню, арил, ціаногрупу, піроло[2,3-b]піридин-3-ілацетонітрил, 2-феніл-3атом галогену, гетероарил, нижчий алкіл, -C(=O)проп-1-еніл-1Н-піроло [2,3-b]піридин, 4-метил-2OR5 або -C(=O)-NY3Y; феніл-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3R4 представляє алкіл, циклоалкіл або циклоаілкарбоксальдегід, диметил(2-феніл-1Н-піроло[2,3лкілалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений b]піридин-3-ілметил)амін, 2,2'-дифеніл-1H,1'Нзамісником, вибраним з арилу, циклоалкілу, ціано[3,3']бі[піроло[2,3-b]піридиніл], 2-(2-феніл-1Hгрупи, атома галогену, гетероарилу, гетероциклопіроло[2,3-b]піридин-3-іл)ацетамід, 3-аліл-2-фенілалкілу, -СНО (або його 5-, 6- або 7-ми членного 1Н-піроло[2,3-b]піридин, (2-феніл-1Н-піроло[2,3циклічного ацетального похідного), -C(=O)-NY1Y2, b]піридин-3-іл)ацетонітрил, 2-феніл-1Н-піроло[2,3C(=O)-OR5, -NY1Y, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)b]піридин-3-карбоксальдегід, 3-морфолін-4NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7 і оділметил-2-феніл-1Н-піроло [2,3-b] піридин, Ν-[2-(2нієї або декількох груп, вибраних з гідрокси- і карфеніл-1Η-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)етил]ацетамід, боксигруп; 6-феніл-5Н-піроло [2,3-b]піразин, 6-(4R5 представляє атом водню, алкіл, алкеніл, метоксифеніл)-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 6-(4арил, арилалкіл, гетероарил або гетероарил алкіл; хлорфеніл)-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 6-(2R6 представляє атом водню або нижчий алкіл; хлорфеніл)-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 3-метил-6R7 представляє алкіл, арил, арилалкіл, циклофеніл-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 2-метил-6-фенілалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилал5Н-піроло[2,3-b]піразин і 7-метил-6-феніл-5Нкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл; піроло[2,3-b]піразин. R8 представляє атом водню або нижчий алкіл; У даному описі визначення «сполуки винахоX1 представляє N, СН, С-галоген, C-CN, C-R7, ду» і еквівалентні вирази охоплюють сполуки загаC-NYV, С-ОН, C-Z2R7, С-C(=O)-OR5, C-C(=O)льної формули (І), визначеної вище, і які включаNY3Y4, C-N(R8)-C(=O)-R7, C-SO2-NY3Y4, C-N(R8)ють проліки, фармацевтично прийнятні солі і SO2-R7, C-алкеніл, С-алкініл або C-NO2; сольвати, наприклад, гідрати, де контекст це допуΥ1 і Υ2 незалежно один від одного представскає. Аналогічно, посилання на проміжні сполуки, ляють атом водню, алкеніл, арил, циклоалкіл, гечи заявлені вони самі по собі чи ні, означає, що тероарил або алкіл, необов'язково заміщений одохоплені їх солі і сольвати, де контекст це допуснією або декількома групами, вибраними з арилу, кає. Для цілей повної ясності в тих випадках, коли атома галогену, гетероарилу, гідроксигрупи, контекст це допускає, іноді в тексті приводяться С(=О)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, конкретні приклади, але такі приклади є тільки - N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2ілюстративними, і не призначені для того, щоб NY3Y4 і -OR7; або група -NY!Y2 може утворювати виключати інші варіанти, якщо вони допустимі. циклічний амін; Як використовувалося вище і у всьому описі Υ3 і Y4 незалежно один від одного являють совинаходу, наступні визначення, якщо не обумовбою атом водню, алкеніл, алкіл, арил, арилалкіл, лено особливо, потрібно розуміти як такі, що мациклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; або ють приведені нижче значення. група -ΝΥ3Υ4 може утворювати циклічний амін; Визначення «хворий» включає як людину, так і Ζ1 представляє О або S; інших ссавців. Ζ2 представляє О або S(O)n; «Кислотна біоізостера» означає групу, яка має n дорівнює нулю або є цілим числом 1 або 2; хімічні і фізичні аналогії, що дають в широкому їх відповідні N-оксиди, і їх проліки і їх кислотні біоіли (І): 13 76410 14 значенні аналогічні карбоксигрупі біологічні власгрупу, яка може бути прямою або розгалуженою і тивості [див. Lipinski, Annual Reports in Medicinal яка містить від 1 до приблизно 4 атомів вуглецю. Chemistry, 1986, 21, p.283, "Bioisosterism in Drug Прикладами алкільних груп є метил, етил, нDesing"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pp.576-579 пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, "Application of Bioisosterism to New Drug Design"; н-пентил, 3-пентил, гептил, октил, ноніл, децил і Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pp.34-38, "Bioisosteric додецил. Прикладом алкільних груп, заміщених Replacement and Development of Lead Compounds одним або декількома атомами галогену, є триin Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, фторметильна група. pp.105-109 "Theoretical Studies Applied to Drug «Алкілен» означає аліфатичний бівалентний Design: ab initio Electronic Distributions in радикал, одержаний з прямої або розгалуженої Bioisosteres"]. Прикладами відповідних кислотних алкільної групи, де алкільна група має визначені біоізостер є: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)тут значення. Прикладами алкіленових радикалів є CH2SH, -C(=O)NHCN, сульфо-, фосфоно-, алкілсуметилен, етилен і триметилен. льфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсульфонілка«Алкілендіокси» означає -О-алкілен-О-групу, в рбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамоїл, Nякій алкілен має визначені вище значення. Прикметоксикарбамоїл, 3-гідрокси-3-циклобутен-1,2ладами алкілендіоксигруп є метилендіокси- і етидіон, 3,5-діоксо- 1,2,4-оксадіазолідиніл або гетеролен діоксигрупи. циклічні феноли, такі як 3-гідроксіізоксазоліл і 3«Алкілсульфініл» означає алкіл-SO-групу, в гідрокси-1-метилпіразоліл. якій алкільна група має визначені вище значення. «Ацил» означає Η-CO- або алкіл-СО-групу, в Переважними алкілсульфінільними групами є груякій алкільна група має значення, визначені в опипи, в яких алкільна група представляє С1-4алкіл. сі. «Алкілсульфоніл» означає алкіл-SО2-групу, в «Ациламіно» означає ацил-NH-групу, де ацил якій алкільна група має визначені вище значення. має певні в описі значення. Переважними алкілсульфонільними групами є «Алкеніл» означає аліфатичну вуглеводневу групи, в яких алкільна група представляє С1-4алкіл. групу, яка містить подвійний зв'язок вуглець«Алкілсульфонілкарбамоїл» означає алкілвуглець і який може бути прямим або розгалужеSО2-NH-С(=О)-групу, в якій алкільна група має ним, що містить приблизно від 2 до 15 атомів вугвизначені вище значення. Переважними алкілсулецю в ланцюгу. Переважні алкенільні групи місльфонілкарбамоїльними групами є групи, в яких тять від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю в алкільна група представляє С1-4алкіл. ланцюгу; і більш переважно від 2 до приблизно 6 «Алкілтіо-» означає алкіл-S-групу, в якій алкіатомів вуглецю (наприклад, від 2 до 4 атомів вугльна група має визначені вище значення. Приклалецю) в ланцюгу. Визначення «розгалужений», що дами алкілтіогруп є метилтіо-, етилтіо-, ізопропілвикористовується тут і у всьому описі, означає, що тіо- і гептилтіогрупи. одна або декілька нижчих алкільних груп, таких як «Алкініл» означає аліфатичну вуглеводневу метил, етил або пропіл, приєднані до прямого лагрупу, що містить потрійний вуглець-вуглецевий нцюга; в цьому випадку до прямого алкенільного зв'язок, і дана група може бути прямою або розгаланцюга. «Нижчий алкеніл» означає вміст приблилуженою, що містить приблизно від 2 до 15 атомів зно 2-4 атомів вуглецю в ланцюгу, який може бути вуглецю в ланцюгу. Переважні алкінільні групи прямим або розгалуженим. Прикладами алкенільмістять від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю в них груп є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, ланцюгу; і більш переважно від 2 до приблизно 6 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, атомів вуглецю (наприклад, від 2 до 4 атомів вугциклогексилбутеніл і деценіл. лецю) в ланцюгу. «Алкенілокси» означає алкеніл-О-групу, де алПрикладами алкінільних груп є етиніл, пропікеніл має визначені вище значення. Прикладом ніл, н-бутиніл, ізобутиніл, 3-метилбут-2-інїл і налкенілоксигруп є алілоксигрупа. пентиніл. «Алкокси» означає алкіл-О-групу, в якій алкі«Ароїл» означає арил-СО-групу, в якій арильльна група має описані тут значення. Прикладами на група має визначені вище значення. Прикладаалкоксигруп є дифторметокси-, метокси-, трифтоми ароїльних груп є бензоїльна і 1- і 2-нафтоїльна рметокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, нгрупи. бутокси- і гептоксигрупи. «Ароїламіно» являє собою ароїл-NH-групу, де «Алкоксикарбоніл» означає алкіл-О-СО-групу, ароїл має визначені вище значення. в якій алкільна група має визначені в описі зна«Арил» як група або частині групи означає: (1) чення. Прикладами алкоксикарбонільних груп є необов'язково заміщений моноциклічний або поліметокси- і етоксикарбоніл. циклічний ароматичний карбоциклічний залишок «Алкіл», якщо не обумовлено особливо, ознаприблизно з 6-14 атомів вуглецю, такий як феніл чає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може маабо нафтил; або (іі) необов'язково заміщений части прямий або розгалужений ланцюг, що містить тково насичений поліциклічний ароматичний карприблизно від 1 до 15 атомів вуглецю в ланцюгу, боциклічний залишок, в якому арильна і циклоалнеобов'язково заміщену одним або декількома кільна або циклоалкенільна група конденсовані атомами галогену. Переважні алкільні групи місодин з одним з утворенням циклічної структури, тять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. «Нижтакої як тетрагідронафтильне, інденільне або інчий алкіл» як група або частина нижчої алкокси-, данільне кільце. За винятком випадків, коли дане нижчої алкілтіо-, нижчої алкільсульфінільної або інше визначення, арильні групи можуть бути замінижчої алкілсульфонільної групи, якщо не обумовщені одним або декількома замісниками арильної лено особливо, означає аліфатичну вуглеводневу групи, які можуть бути однаковими або різними, де 15 76410 16 «замісник арильної групи» включає, наприклад, кіл, -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 або -SOaR7); і (іі) може ацил, ациламіногрупу, алкоксигрупу, алкоксикарбути конденсована з ще одним арильним (наприбоніл, алкілендіоксигрупу, алкілсульфініл, алкілсуклад, фенільним), гетероарильним (наприклад, льфоніл, алкілтіогрупу, ароїл, ароїламіногрупу, піридильним), гетероциклоалкільним або циклоаларил, арилалкілоксигрупу, арилалкілоксикарбоніл, кільним кільцями з утворенням біциклічної або арилалкілтіогрупу, арилоксигрупу, арилоксикарботрициклічної системи. Прикладами циклічних амініл, арилсульфініл, арилсульфоніл, арилтіогрупу, нів є піролідин, піперидин, морфолін, піперазин, карбоксигрупу (або кислотну біоізостеру), ціаногіндол, піриндолін, тетрагідрохінолін і подібні групи. рупу, атом галогену, гетероароїл, гетероарил, ге«Циклоалкеніл» означає неароматичну монотероарилалкілоксигрупу, гетероароїламіногрупу, циклічну або поліциклічну кільцеву систему, що гетероарилоксигрупу, гідроксигрупу, нітрогрупу, містить, щонайменше, один вуглець-вуглецевий трифторметил, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SO2NY3Y4, подвійний зв'язок і приблизно від 3 до 10 атомів NY3-С(=О)алкіл, -NY3CO2aлкiл або алкіл, необов'явуглецю. Прикладами моноциклічних циклоалкенізково заміщений арилом, гетероарилом, гідроксигльних кілець є циклопентил, циклогексил і циклорупою або -NY3Y4. гептил. «Арилалкіл» означає арилалкільну групу, в «Циклоалкіл» означає насичену моноциклічну якій арильний і алкільний залишки приймають виабо бициклічну кільцеву систему приблизно з 3-10 значені вище значення. Переважні арилалкільні атомів вуглецю, необов'язково заміщену оксогругрупи містять С1-4алкільний залишок. Прикладами пою. Прикладами моноциклічних циклоалкільних арилалкільних груп є бензил, 2-фенетил і нафтакілець є С3-8циклоалкільні кільця, такі як циклопролінметил. піл, циклопентил, циклогексил і циклогептил. «Арилалкілокси» означає арилалкіл-О-групу, в «Циклоалкілалкіл» означає циклоалкілалкільякій арилалкільні групи мають визначені вище знану групу, в якій циклоалкільний і алкільний залишчення. Прикладами арилалкілоксигруп є бензилокки мають визначені вище значення. Прикладами си- і 1-або 2-нафталінметоксигрупи. моноциклічних циклоалкілалкільних груп є циклоп«Арилалкілоксикарбоніл» означає арилалкілропілметил, циклопентилметил, циклогексил меО-СО-групу, в якій арилалкільні групи мають витил і циклогептил метил. значені вище значення. Прикладом арилалкілокси«Галоген» або «атом галогену» означають карбонільної групи є бензилоксикарбоніл. фтор, хлор, бром або йод. Переважними є атоми «Арилалкілтіо-» означає арилалкіл-3-групу, в фтору і хлору. якій арилалкільна група має визначені вище зна«Гетероароїл» означає гетероарил-С(=О)чення. Прикладом арилалкілтіогрупи є бензилтіогрупу, в якій гетероарильна група має визначені група. вище значення. Прикладом гетероарильних груп є «Арилокси-» означає арил-О-групу, в якій арипіридилкарбоніл. льна група має визначені вище значення. Прикла«Гетероароїламіно-» означає гетероароїл-NHдами арилоксигруп є фенокси- і нафтоксигрупи, групу, в якій гетероарильний залишок має визнакожна з яких необов'язково заміщена. чені вище значення. «Арилоксикарбоніл» означає арил-О-С(=О)«Гетероарил» як група або частині групи ознагрупу, в якій арильна група має визначені вище чає: значення. Прикладами арилоксикарбонільних груп (і) необов'язково заміщений ароматичний моє феноксикарбоніл і нафтоксикарбоніл. ноциклічний або поліциклічний органічний прибли«Арилсульфініл» означає арил-SO-групу, в зно 5-10-членний кільцевий залишок, в якому один якій арильна група має визначені вище значення. або декілька членів кільця є елементом(ами), які «Арилсульфоніл» означає aprni-SO2-групу, в відрізняються від атома вуглецю, наприклад, атоякій арильна група має визначені вище значення. мами азоту, кисню або сірки (прикладами таких «Арилсульфонілкарбамоїл» означає арилгруп є бензімідазолільна, бензтіазолільна, фуриSO2-NH-C(=C))-групу, в якій арильна група має льна, імідазолільна, індолільна, індолізинільна, визначені вище значення. ізоксазолільна, ізохінолінільна, ізотіазолільна, ок«Арилтіо» означає арил-3-групу, в якій арильсадіазолільна, піразинільна, піридазинільна, пірана група має визначені вище значення. Прикладазолільна, піридильна, піримідинільна, піролільна, ми арилтіогруп є фенілтіо- і нафтилтіогрупи. хіназолінільна, хінолінільна, 1,3,4-тіадіазолільна, «Азагетероарил» означає ароматичний карботіазолільна, тієнільна і триазолільна групи, необоциклічний залишок приблизно від 5- до 10в'язково заміщені одним або декількома замісничленного кільця, в якому один з членів кільця явками арильної групи, які визначені вище, за винятляє собою атом азоту, а інші елементи кільця вибком випадків, обумовлених особливо); (іі) рані з атома вуглецю, кисню, сірки і азоту. Прикланеобов'язково заміщений частково насичений подами азагетероарильних груп є бензімідазоліл, ліциклічний гетерокарбоциклічний залишок, в якоімідазоліл, індазолініл, індоліл, ізохінолініл, піриму гетероарильна і циклоалкільна або циклоалкедил, піримідиніл, піроліл, хінолініл, хіназолініл і нільна група конденсовані один з одним з тетрагідроіндолізиніл. утворенням циклічної структури (прикладами таких «Циклічний амін» означає 3-8-членну моноцигруп є піринданільні групи, необов'язково заміщені клічну циклоалкільну кільцеву систему, де один з одним або декількома «замісниками арильних атомів вуглецю кільця замінений атомом азоту, і груп», визначених вище, за винятком особливо яка (1) може також містити додаткову утримуючу обумовлених випадків). Необов'язковими заміснигетероатом групу, вибрану з О, S, SO2 або NY7 (де ками є один або декілька «замісників арильної Y7 представляє атом водню, алкіл, арил, арилалгрупи», які визначені вище, за винятком випадків, 17 76410 18 обумовлених особливо. бутиролактони. «Гетероарилалкіл» означає гетероарилалкільОсобливо корисний клас складного ефіру спону групу, в якій гетероарильний і алкільний залишлук формули (І), що містить гідроксильну групу, ки мають визначені вище значення. Переважні може бути утворений з кислотних залишків, вибгетероарилалкільні групи містять С^алкільний зараних із залишків, описаних Bundgaard з співавтолишок. Прикладом гетероарилалкільних груп є рами (J. Med. Chem., 1989, 32, pp.2503-2507), і які піридилметил. включають заміщені (амінометил)бензоати, напри«Гетероарилалкілокси» означає гетероарилаклад, діалкіламінометилбензоати, в яких дві алкілкіл-О-групу, в якій гетероарилалкільна група має льні групи можуть бути сполучені разом і/або між визначені вище значення. Прикладом гетероариними може знаходитися атом кисню або необов'ялалкілоксигруп є необов'язково заміщена піридилзково заміщений атом азоту, наприклад, алкіловаметоксигрупа. ний атом азоту, більш переважно (морфоліноме«Гетероарилокси» означає гетероарил-Отил)бензоати, наприклад, 3або 4групу, в якій гетероарильна група має визначені (морфолінометил)бензоати і (4-алкілпіперазин-1вище значення. Прикладом гетероарилоксигруп є іл)бензоати, наприклад, 3або 4-(4необов'язково заміщена піридилоксигрупа. алкілпіперазин-1-іл)бензоати. «Гетероарилсульфонілкарбамоїл» означає геКоли сполука даного винаходу містить карбоктероарил-SО2-NH-С(-О)-групу, в якій гетероарильсильну групу або досить кислу біоізостеру, можуть на група має визначені вище значення. бути утворені основно-адитивні солі, які є більш «Гетероциклоалкіл» означає: (і) циклоалкільну зручною формою для застосування; на практиці приблизно 3-7-членну кільцеву групу, яка містить використання сольової форми повністю рівнозначодин або декілька гетероатомів або утримуючих не використанню вільної кислотної форми. Осногетероатом груп, вибраних з О, S і NR7, і яка може ви, які можуть бути використані для одержання бути необов'язково заміщена оксогрупою; (іі) частосновно-адитивних солей, включають переважно ково насичений поліциклічний гетерокарбоциклічоснови, які при змішуванні з вільною кислотою ний залишок, в якому арильне (або гетероарильдають фармацевтично прийнятні солі, тобто, солі, не) кільце, кожне з яких необов'язково заміщене катіони яких не токсичні для хворого в фармацеводним або декількома «замісниками арильної грутичних дозах солей, так що позитивні інгібуючі пи», і гетероциклоалкільна група конденсовані ефекти, властиві вільній основі, не спотворюються один з одним з утворенням циклічної структури. побічними ефектами, що приписуються катіонам. (Прикладами таких груп є хроманільна, дигідробеФармацевтично прийнятні солі, в тому числі солі, нзофуранільна, індолінільна і пиріндолінільна груодержані з солей лужних і лужноземельних метапи). лів в рамках винаходу, включають солі, одержані з «Гетероциклоалкілалкіл» означає гетероцикнаступних основ: гідрид натрію, гідроксид натрію, лоалкілалкільну групу, в якій гетероциклоалкільгідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид алюний і алкільний залишки мають визначені вище мінію, гідроксид літію, гідроксид магнію, гідроксид значення. цинку, аміак, етилендиамін, N-метилглюкамін, ліВизначення «проліки» означає сполуку, яка зин, аргінін, орнітин, холін, Ν,Ν'здатна перетворюватися in vivo за рахунок метадибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, діетаноламін, болізму (наприклад, шляхом гідролізу) в сполуку прокаїн, N-бензилфенетиламін, діетиламін, піпеформули (І), включаючи її N-оксиди. Наприклад, разин, трис(гідроксиметил) амінометан, гідроксид складний ефір сполуки формули (І), що містить тетраметиламонію і т.д. гідроксильну групу, може перетворюватися шляДеякі сполуки даного винаходу є основними, і хом гідролізу in vivo у вихідну молекулу. З іншого такі сполуки корисні в формі вільної основи або в боку, складний ефір сполуки формули (І), що місформі їх фармацевтично прийнятної кислотнотить карбоксильну групу, може перетворюватися адитивної солі. шляхом гідролізу in vivo у вихідну молекулу. Кислотно-адитивні солі є найбільш зручною Відповідним складним ефіром сполук формуформою для застосування; і на практиці викорисли (І), що містять гідроксильну групу, є, наприклад, тання сольової форми повністю рівнозначне викоацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, ристанню форми вільної основи. Кислоти, які мооксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фужуть бути використані для одержання кислотномарати, малеати, метилен-біс-β-гідроксинафтоати, адитивних солей, переважно включають кислоти, гентизати, ізетіонати, ди-п-толуоїлтартрати, метаякі при змішуванні з вільною основою дають фарнсульфонати, етансульфонати, бензолсульфонамацевтично прийнятні солі, тобто, солі, аніони ти, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і яких не токсичні для пацієнта в фармацевтичних хінати. дозах солей, так що позитивні інгібуючі ефекти, Відповідний складний ефір сполук формули властиві вільній основі, не спотворюються побіч(І), що містять карбоксильну групу, являє собою, ними ефектами, які приписують аніонам. Хоча фанаприклад, складний ефір, [описаний рмацевтично прийнятні солі вказаних основних F.J.Leinweber, Drug Metab. Des., 1987, 18, pp.379]. сполук є переважними, всі кислотно-адитивні солі Відповідним складним ефіром сполук формує корисними джерелами вільної основи, навіть ли (І), що містять як карбоксильну групу, так і гідякщо конкретна сіль, сама по собі, є бажаною тільроксильну групу в межах залишку -L'-Y-, є лактони, ки як проміжний продукт, наприклад, коли сіль утворені за рахунок втрати молекули води між одержують тільки з метою очищення і ідентифікавказаними карбоксильною і гідроксильною групації, або коли її використовують як проміжну сполуми. Прикладами таких лактонів є капролактони і ки при одержанні фармацевтично прийнятної солі 19 76410 20 за методикою іонного обміну. Фармацевтично приX1 також переважно може представляти Сйнятні солі в межах об'єму винаходу включають нижчу алкоксигрупу, особливо С-ОСН3. солі, одержані з мінеральних кислот і органічних X1 також переважно може представляти Скислот, і до них відносяться гідрогалогеніди, наарил, особливо С-феніл. приклад, гідрохлориди і гідроброміди, сульфати, X1 також переважно може представляти Сфосфати, нітрат, сульфамати, ацетати, цитрати, галоген, особливо С-С1. лактати, тартарати, малонати, оксалати, саліцилаX1 також переважно може представляти C-CN. ти, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, Потрібно розуміти, що даний винахід охоплює метилен-біс-β-гідроксинафтоати, гентизати, ізетіовсі відповідні комбінації груп, що заслуговують на нати, ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонати, увагу, і переважних груп, перерахованих вище. етансульфонати, бензолсульфонати, пОсобливо переважну групу сполук винаходу толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хіскладають сполуки формули (Іа): нати. Будучи, самі по собі, корисними як активні сполуки, солі сполук даного винаходу можуть бути використані з метою очищення сполук, наприклад, (Ia) за рахунок використання різної розчинності солей і вихідних сполук, побічних продуктів і/або вихідних матеріалів за методиками, добре відомими кваліфікованим в даній області фахівцям. в якій замісники R2, R3 і X1 приймають визнаВиходячи з приведеної вище формули (І), начені вище значення; R9 представляє атом водню, ступні групи є такими, що заслуговують на увагу, і R4, алкеніл або гетероциклоалкіл; R10 представляє переважними групами: алкенілокси-, карбоксигрупу (або кислотну біоізосR1 особливо може представляти необов'язкотеру), ціаногрупу, атом галогену, гідроксигрупу, во заміщений гетероарил, особливо необов'язково гетероарил, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, заміщений азагетероарил. Прикладами необов'язN(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 або -NY1 Υ2; і р доріково заміщених азагетероарилів є індоліл, фуравнює нулю або представляє ціле число 1 або 2; і їх ніл, піридил, піроліл, піразоліл, хінолініл, ізохіноліпроліки і фармацевтично прийнятні солі і сольвати ніл, імідазоліл, індазоліл, індолізиніл, (наприклад, гідрати) сполук формули (Іа) і їх протетрагідроіндолізиніл і індазолініл. Необов'язковиліки. ми замісниками є одна або декілька груп, вибраних Сполуки формули (Іа), в яких R2 представляє з алкілендіоксигрупи, алкенілу, алкенілоксигрупи, атом водню, є переважними. арилу, карбоксигрупи (або кислотної біоізостери), Сполуки формули (Іа), в яких R3 представляє ціаногрупи, атома галогену, гідроксигрупи, гетероатом водню, необов'язково заміщений арил (наарилу, гетероциклоалкілу, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)приклад, феніл) або нижчий алкіл (наприклад, ме1 2 4 1 NY Y і -OR . R більш переважно представляє тил), особливо атом водню, є переважними. необов'язково заміщений індоліл, необов'язково Сполуки формули (Іа), в яких Xі представляє заміщений індолізиніл або необов'язково заміщеСН, С-нижчу алкоксигрупу (наприклад, С-ОСН3), Сний піроліл, і більш переважно представляє неарил (наприклад, С-феніл), С-галоген (наприклад, обов'язково заміщений індол-3-іл, індолізин-1-іл С-С1), C-CN або N є переважними. або необов'язково заміщений пірол-3-іл. Сполуки формули (Іа), в яких R9 представляє: 1 R також переважно може представляти не(і) атом водню; обов'язково заміщений арил, особливо необов'яз(іі) С1-4алкіл [наприклад, -СН3]; ково заміщений феніл. Необов'язковими замісни(ііі) С1-4алкіл, заміщений гідроксигрупою [наками є одна або декілька груп, вибраних з приклад, -СН2ОН, -СН2СН2ОН або-СН2СН2СН2ОН]; 4 1 2 алкілендіоксигрупи, атома галогену, R , -NY Y і (iv) С1-4алкіл, заміщений групою -N(R6)C(=O)OR4. R1 ще більш переважно представляє 4R7 [наприклад, CH2CH2CH2NHC (-O) СН3]; заміщений феніл, більш переважно 4-трет(ν) С1-4алкіл, заміщений групою -C(=O)-NY1Y2 бутилфеніл. R2 переважно може представляти атом водню. [наприклад, або (vi) циклоалR2 переважно може представляти атом галогену. кілалкіл, заміщений пдроксигрупою [наприклад, R2 переважно також може представляти нижчий алкіл, необов'язково заміщений карбоксигрує переважними. Сполуки формули (Іа), пою, ціаногрупою, атомом галогену, гідроксигру3 4 пою, тетразолілом або -CONY Y . R2 переважно також може представляти нижв яких замісник R9 представляє атом водню або чий алкеніл. СН3, є особливо переважними. R переважно може представляти атом водню. Сполуки формули (Іа), в яких R10 представляє: 3 R також переважно може представляти не(і) гідроксигрупу; обов'язково заміщений арил, особливо необов'яз(іі)- OR4, де R4 представляє алкіл [наприклад, ково заміщений феніл. ОСН3]; R3 переважно також може представляти ниж(ііі)- OR4, де R4 представляє алкіл або циклоачий алкіл (наприклад, метил). лкілалкіл, заміщені однією або декількома гідрокX1 переважно може представляти N. сигрупами [наприклад, -ОСН2СН2ОН, 1 X переважно може представляти СН. СН2СН2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН, 21 76410 22 клад, -СН3], (ііі) С1-4алкіл, заміщений гідроксигрупою [наприклад, -СН2ОН, -СН2СН2ОН або СН2СН2СН2ОН], (iv) C1-4алкіл, заміщений групою ОСН(ОН)СН2ОН або N(R6)C(O)-R7 [наприклад, -CH2CH2CH2NHC (=O)CH3], 1 2 (ν) С1-4алкіл, заміщений -C(=O)-NY Y [наприОСН2СН(ОН)СН2ОН]; 4 4 (iv)- OR , де R представляє алкіл, заміщений клад, або (vi) циклоалкілалоднією або декількома алкоксигрупами [наприклад, ОСН(СН3) СН2ОСН3]; кіл, заміщений гідроксигрупою [наприклад, (v)- OR4, де R4 представляє алкіл або циклоалкіл, заміщений однією або декількома карбоксигR10 представляє (і) гідроксигрупу, (іі)рупами [наприклад, -ОСН2СО2Н, -ОСН(СН3)СО2Н ОСН2СН(ОН)СН3, або (vi)- OR4, де R4 представляє циклоалкіл, заміщений групою -C(=O)-NY1Y2 [наприклад, OR4, де R4 представляє алкіл [наприклад, -ОСН3], (iii)-OR4, де R4 представляє алкіл або циклоалкілалкіл, заміщений однією або декількома гідроксильними групами [наприклад, -ОСН2СН2ОН, ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН, ОСН2СН(ОН)СН3, ОСН(СН3)СН2ОН або або (iv)-OR4, де R4 представляє алкіл, (vii)- N(R6)-C(=O)-R7 [наприклад, -NHC (=0) СН3]; (viii)- CONY1Y2 [наприклад, -CONH2, CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2CH2CO2H, CONHCH2CH2CONH2 заміщений однією або декількома алкоксигрупами [наприклад, -ОСН(СН3) СН2ОСН3], (v)-OR4, де R4 представляє алкіл або циклоалкіл, заміщений однією або декількома карбоксигрупами [наприклад, -ОСН2СО2Н, -ОСН(СН3)СО2Н або або (ix) карбоксигрупу (х) алкіл, заміщений карбоксигрупою [наприклад, -СН2СН2СО2Н]; (хі) гетероарил [наприклад, (vi)- OR4, де R4 представляє циклоалкіл, або заміщений групою -C(=O)-NY1Y2 [наприклад, (vii) N(R6) C(O)-R7 або піридил]; (хіі)- C(=O)-R4, де R4 представляє алкіл [наприклад, -С(О)-СН3]; є переважними. Сполуки формули (Іа), в яких R10 представляє -ОСН3, [наприклад, -NHC(=O)CH3]; (viii)- CONY1Y2 [наприклад, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2CH2CO2H, CONHCH2CH2CONH2 або (ix) карбоксигрупу; (х) алкіл, заміщений карбоксигрупою [наприклад, -СН2СН2СО2Н]; (хі) гетероарил особливо переважні. Коли р дорівнює 1, R10 переважно приєднаний в положенні 5 індолільного кільця. Коли р дорівнює 2, групи R10 переважно приєднані в положеннях 5 і 6 індолільного кільця. Переважну групу сполук даного винаходу складають сполуки формули (Іа), в яких: R2 представляє атом водню; R3 представляє атом водню, необов'язково заміщений арил (наприклад, феніл) або нижчий алкіл (наприклад, метил), особливо атом водню; X1 представляє СН, С-нижчу алкоксигрупу [особливо С-ОСН3], С-арил [особливо Сфеніл], С-галоген [особливо С-С1] або C-CN; R9 представляє (1) атом водню, (іі) С1-4алкіл [напри [наприклад, або піридил]; (xii) C(=O)-R4, де R4 представляє алкіл [наприклад, С(=O)-СН3] або (хіі) тетразоліл або Nметилтетразоліл; група R10 приєднана в положенні 5 індолільного кільця, коли ρ дорівнює 1, і групи R10 приєднані в положеннях 5 і 6 індолільного кільця, коли ρ дорівнює 2; і відповідні N-оксиди, і їх проліки; і фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідрати) таких сполук і їх N-оксиди і проліки. Іншу переважну групу сполук даного винаходу складають сполуки формули (Іа), де: R2 представляє атом водню; R3 представляє атом водню або нижчий алкіл (наприклад, метил), особливо атом водню; X1 представляє N; R9 представляє (і) атом 23 76410 водню, (іі) Сі.4алкіл [наприклад, -СН3], (ііі) С1-4алкіл, заміщений гідроксигрупою [наприклад, -СН2ОН, СН2СН2ОН або -СН2СН2СН2ОН], (iv) C1-4алкіл, заміщений групою -N(R6)C(=O)-R7 [наприклад, CH2CH2CH2NHC(=O) CH3], (ν) С1-4алкіл, заміщений 1 2 групою -C(=O)-NY Y [наприклад, 24 (Ib) або (vi) циклоалкілалкіл, заміщений клад, гідроксигрупою R10 представляє (1) гідроксигрупу, (ii)-OR4, де R4 представляє алкіл [наприклад, ОСН3], (iii)-OR4, де R4 представляє алкіл або циклоалкілалкіл, заміщений однією або декількома гідроксильними групами [наприклад, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН, ОСН2СН(ОН)СН3, ОСН(СН3)СН2ОН або (iv)-OR4, де R4 представляє алкіл, заміщений однією або декількома алкоксигрупами [наприклад, -ОСН(СН3) СН2ОСН3], (v)-OR4, де R4 представляє алкіл або циклоалкіл, заміщений однією або декількома карбоксильними групами [наприклад, -ОСН2СО2Н,-ОСН(СН3)СО2Н або (vi)-OR4, де R4 представляє цик лоалкіл, заміщений групою -С (Ο)-ΝΥ1Y2 [напри(vii)- N(R6)-C(=O) клад, R7 [наприклад, -NHC(=O)CH3]; (viii)- CONY1Y2 [наприклад, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, CONHC(CH3)2CH2OH, CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CO2H, CONHCH2CH2CONH2 або (іх) ка рбоксигрупу; (х) алкіл, заміщений карбоксигрупою [наприклад, -СН2СН2СО2Н]; (хі) гетероарил [наприклад, або піридил]; (хіі)- C(=O)-R4, де R4 представляє алкіл [наприклад, -С(=О)-СН3] або (хіі) тетразоліл або N-метилтетразоліл; група R10 приєднана в положенні 5 індолільного кільця, коли p дорівнює 1, і групи R10 приєднані в положеннях 5 і 6 індолільного кільця, коли ρ дорівнює 2; і відповідні N-оксиди, і їх проліки; і фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідрати) таких сполук і їх N-оксиди і проліки. Іншу переважну групу сполук даного винаходу складають сполуки формули (Іb): де R2, R3, R9, R10, X1 і p мають визначені вище значення, а також їх проліки і фармацевтично прийнятні солі, і сольвати (наприклад, гідрати) сполук формули (Іb) і їх проліки. Сполуки формули (Ib), в яких R2 представляє атом водню, є переважними. Сполуки формули (Іb), в яких R3 представляє атом водню, необов'язково заміщений арил (наприклад, феніл) або нижчий алкіл (наприклад, метил), особливо атом водню, є переважними. Сполуки формули (Іb), в яких X1 представляє СН, С-нижчу алкоксигрупу (наприклад, С-ОСН3), Сарил (наприклад, С-феніл), С-галоген (наприклад, С-С1), C-CN або N, є переважними. Сполуки формули (Іb), в яких R9 представляє атом водню, є переважними. Сполуки формули (Іb), в яких R9 представляє С1-4алкіл [наприклад, -СН3], також є переважними. Сполуки формули (Іb), в яких ρ дорівнює нулю, є переважними. Переважну групу сполук даного винаходу складають сполуки формули (Іb), в яких: R2 представляє атом водню; R3 представляє атом водню, необов'язково заміщений арил (наприклад, феніл) або нижчий алкіл (наприклад, метил), особливо атом водню; X1 представляє СН, С-нижчу алкоксигрупу (наприклад, С-ОСН3), C-арил (особливо, Сфеніл), С-галоген (особливо, С-С1) або C-CN; R9 представляє атом водню або С1-4алкіл (наприклад, -СН3); ρ дорівнює нулю; а також відповідні Nоксиди і їх проліки; і фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідрати) таких сполук і їх N-оксиди і проліки. Ще одну переважну групу сполук даного винаходу складають сполуки формули (Іb), в яких: R2 представляє атом водню; R3 представляє атом водню або нижчий алкіл (наприклад, метил), особливо атом водню; X1 представляє N; R9 представляє атом водню або С1-4алкіл (наприклад, -СН3); ρ дорівнює нулю; а також відповідні N-оксиди і їх проліки; і фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідрати) таких сполук і їх N-оксиди і проліки. Іншу конкретну групу сполук даного винаходу складають сполуки формули (Іс): (Ic) де R2, R3, R9, R10, X1 і p мають визначені вище значення, а також їх проліки і фармацевтично прийнятні солі, і сольвати (наприклад, гідрати) сполук формули (Іс) і їх проліки. Сполуки формули (Іс), в яких R2 представляє атом водню, є переважними. 25 76410 26 Сполуки формули (Іс), в яких R3 представляє Сполуки формули (Id), в яких R3 представляє атом водню, необов'язково заміщений арил (наатом водню, необов'язково заміщений арил (наприклад, феніл) або нижчий алкіл (наприклад, меприклад, феніл) або нижчий алкіл (наприклад, метил), особливо атом водню, є переважними. тил), особливо атом водню, є переважними. Сполуки формули (Іс), в яких X1 представляє Сполуки формули (Id), в яких X1 представляє СН, С-нижчу алкоксигрупу (наприклад, С-ОСН3), ССН, С-нижчу алкоксигрупу (наприклад, С-ОСН3), Сарил (наприклад, С-феніл), С-галоген (наприклад, арил (наприклад, С-феніл), С-галоген (наприклад, С-С1), C-CN або Ν, є переважними. С-С1), C-CN або N, є переважними. Сполуки формули (Іс), в яких R9 представляє Сполуки формули (Id), в яких с дорівнює 1, є С1-4алкіл (наприклад, -СН3) також є переважними. переважними. Сполуки формули (Іс), в яких ρ дорівнює 1, є Сполуки формули (Id), в яких R10 представляє переважними. алкіл (наприклад, трет-бутил), є переважними. Сполуки формули (Іс), в яких R10 представляє R10 переважно приєднаний в положенні 4. арил (наприклад, феніл), є переважними. Переважну групу сполук даного винаходу R10 переважно приєднаний в положенні 4 піскладають сполуки формули (Id), в яких: R2 предрольного кільця. ставляє атом водню, нижчий алкіл (наприклад, Переважну групу сполук даного винаходу метил), нижчий алкіл, заміщений групою -CONY3Y4 складають сполуки формули (Іс), в яких: R2 пред(наприклад, -CH2CH2CONH2 або ставляє атом водню; R3 представляє атом водню, CH2CH2CONHCH3), нижчий алкіл, заміщений карнеобов'язково заміщений арил (наприклад, феніл) боксигрупою (наприклад, -СН2СН2СО2Н), нижчий або нижчий алкіл (наприклад, метил), особливо алкіл, заміщений тетразолілом (наприклад, атом водню; X1 представляє СН, С-нижчу алкоксигрупу (особливо, С-ОСН3), С-арил (особливо, Сабо нижчий алкіл, заміщений феніл), С-галоген (особливо, С-С1) або C-CN; R3 представляє С1-4алкіл (наприклад, -СН3); ρ дорівгідроксильною групою (наприклад, нює 1; R10 представляє арил (наприклад, феніл) і СН2СН2СН2ОН); R3 представляє атом водню, неR10 приєднаний в положенні 4 пірольного кільця; а обов'язково заміщений арил (наприклад, феніл) також відповідні N-оксиди і їх проліки; і фармацевабо нижчий алкіл (наприклад, метил), особливо тично прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідраатом водню; X1 представляє СН, С-нижчу алкоксити) таких сполук і їх N-оксиди і проліки. групу (наприклад, С-ОСН3), С-арил (наприклад, СІншу переважну групу сполук даного винаходу феніл), С-галоген (наприклад, С-С1) або C-CN; р складають сполуки формули дорівнює 1; R10 представляє алкіл (наприклад, 2 3 (Іс), в яких: R представляє атом водню; R трет-бутил) і R10 приєднаний в положенні 4; а тапредставляє атом водню; X представляє N; R9 кож відповідні N-оксиди і їх проліки; і фармацевтипредставляє С1-4алкіл (наприклад, -СН3); с дорівчно прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідрати) нює 1; R10 представляє арил (наприклад, феніл) і таких сполук і їх N-оксиди і проліки. 10 R приєднаний в положенні 4 пірольного кільця; а Іншу переважну групу сполук даного винаходу також відповідні N-оксиди і їх проліки; і фармацевскладають сполуки формули (Id), в яких: R2 предтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідраставляє атом водню, нижчий алкіл (наприклад, ти) таких сполук і їх N-оксиди і проліки. метил), нижчий алкіл, заміщений групою -CONY3Y4 Іншу конкретну групу сполук даного винаходу (наприклад, -CH2CH2CONH2 або складають сполуки формули (Id): CH2CH2CONHCH3), нижчий алкіл, заміщений карбоксильною групою (наприклад, -СН2СН2СО2Н), нижчий алкіл, заміщений тетразолілом (наприклад, або нижчий алкіл, заміщений 2 3 10 1 де R , R , R , X і с мають визначені вище значення, а також їх проліки і фармацевтично прийнятні солі, і сольвати (наприклад, гідрати) сполук формули (Id) і їх проліки. Сполуки формули (Id), в яких R2 представляє атом водню, нижчий алкіл (наприклад, метил), нижчий алкіл, заміщений групою -CONY3Y4 (наприклад, -CH2CH2CONH2 або -CH2CH2CONCH3), нижчий алкіл, заміщений карбоксигрупою (наприклад, -СН2СН2СО2Н), нижчий алкіл, заміщений тетразолілом (наприклад, або нижчий алкіл, заміщений гідроксигрупою (наприклад, -СН2СН2СН2ОН), є переважними. гідроксильною групою (наприклад, СН2СН2СН2ОН); R3 представляє атом водню; X1 представляє Ν; р дорівнює 1; R10 представляє алкіл (наприклад, трет-бутил) і R10 приєднаний в положенні 4; а також відповідні N-оксиди і їх проліки; і фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідрати) таких сполук і їх N-оксиди і проліки. Сполуки даного винаходу формули (Іа), що заслуговують на увагу, вибрані зі сполук, утворених шляхом приєднання атома вуглецю (С*) одного з азаіндольних фрагментів (А1-А28), представлених в Таблиці 1, до атома вуглецю (*С) в п'ятичленному кільці одного з фрагментів (В1-В19), представлених в таблиці 2, і приєднання атома вуглецю (С*) фенільного кільця в одному з фрагментів (В1В19), представлених в таблиці 2, до атома кисню (*О) одного з фрагментів (С1-С19), представлених в таблиці 3. 27 76410 28 Сполуки даного винаходу формули (Іа), що заприєднання атома вуглецю (С*) в шестичленному слуговують на увагу, вибрані зі сполук, утворених кільці одного з індолізинових фрагментів (В20 або шляхом приєднання атома вуглецю (С*) одного з В21), представлених в таблиці 2, до (і) атома кисазаіндольних фрагментів (А1-А28), представлених ню (*О) одного з фрагментів (С1-С19), (іі) атома в Таблиці 1, до атома вуглецю (*С) в п'ятичленновуглецю (*С) одного з фрагментів (С20-С42), (ііі) му кільці одного з фрагментів (В1-В19), представатому азоту (*N) фрагмента (С45) або (iv) атому лених в таблиці 2, і приєднання атома вуглецю водню (*Н) фрагмента (С4б), представлених в (С*) фенільного кільця в одному з фрагментів (В1таблиці 3. В19), представлених в таблиці 2, до атома вуглеСполуки даного винаходу формули (ІЬ), що цю (*С) одного з фрагментів (С20-С44), представзаслуговують на увагу, також вибрані зі сполук, лених в таблиці 3. утворених приєднанням атома вуглецю (С*) одноСполуки даного винаходу формули (Іа), що заго з азаіндольних фрагментів (А1-А28), представслуговують на увагу, вибрані зі сполук, утворених лених в таблиці 1, до атома вуглецю (*С) в індолішляхом приєднання атома вуглецю (С*) одного з зинових фрагментах (В22), представлених в азаіндольних фрагментів (А1-А28), представлених таблиці 2. в Таблиці 1, до атома вуглецю (*С) в п'ятичленноСполуки даного винаходу формули (Іс), що заму кільці одного з фрагментів (В1-В19), представслуговують на увагу, вибрані зі сполук, утворених лених в таблиці 2, і приєднання атома вуглецю приєднанням атома вуглецю (С*) одного з азаін(С*) фенільного кільця в одному з фрагментів (В1дольних фрагментів (А1-А28), представлених в В19), представлених в таблиці 2, до атома азоту таблиці 1, до атома вуглецю (*С) в одному з піро(*N) фрагмента (С45) або атомом водню (*Н) фральних фрагментів (В23-В32), представлених в гмента (С46), представлених в таблиці 3. таблиці 2. Сполуки даного винаходу формули (ІЬ), що Сполуки даного винаходу формули (Id), що зазаслуговують на увагу, вибрані зі сполук, утвореслуговують на увагу, вибрані зі сполук, утворених них шляхом приєднання атома вуглецю (С*) одноприєднанням атом вуглецю (С*) одного з азаіндого з азаіндольних фрагментів (А1-А28), представльних фрагментів (А29-А41), представлених в лених в Таблиці 1, до атома вуглецю (*С) в таблиці 1, до атома вуглецю (*С) в одному з фрагп'ятичленному кільці одного з індолізинових фрагментів (ВЗЗ-В44), представлених в таблиці 2. ментів (В20 або В21), представлених в таблиці 2, і Таблиця 1 29 76410 30 Продовження таблиці 1 Таблиця 2 31 76410 32 Продовження таблиці 2 Таблиця 3 33 76410 34 Продовження таблиці 3 Особливо переважні приклади фрагментів «А», «В» і «С» приведені нижче 35 76410 36 37 76410 38 39 76410 40 41 76410 42 43 76410 44 45 76410 46 47 76410 48 49 76410 50 51 76410 52 53 76410 54 55 76410 56 57 76410 58 59 76410 60