Способи одержання і очищення гетероарильних сполук

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Є ще 79 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Спосіб одержання сполуки формули (I)

який включає здійснення контактування сполуки формули (III)

з R1-Y в розчиннику в присутності дихлор[1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен]паладію(II) або дихлорбіс(п-диметиламінофенілди(трет-бутил)фосфін)паладію(II), де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (I), де:

X являє собою галоген, В(OR+)2 або Sn(R++)3;

Y являє собою галоген, трифлат, В(OR+)2 або Sn(R++)3; де

a) якщо X являє собою галоген, тоді Y являє собою В(OR+)2 або Sn(R++)3; або

b) якщо Y являє собою галоген або трифлат, тоді X являє собою В(OR+)2 або Sn(R++)3;

де кожний R+ незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений C1-3-алкіл, або кожний R+ разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; і R++ являє собою C1-4-алкіл; і де

R1 являє собою заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

R2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл;

R3 і R4, кожний незалежно, являють собою Н, заміщений або незаміщений C1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або R3 і R4 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл;

або R2 і один з R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл;

за умови, що вказана сполука не є 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-оном, 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-оном або (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-оном.

2. Спосіб за п. 1, де, якщо X або Y являє собою галоген, тоді галогеном є Br.

3. Спосіб за п. 1, де розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамід, тетрагідрофуран або їх комбінації, в присутності або за відсутності води.

4. Спосіб за п. 1, де паладієвий каталізатор являє собою дихлор[1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен]паладій.

5. Спосіб за п. 1, де паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(п-диметиламінофенілди(трет-бутил)фосфін)паладій(II).

6. Спосіб за п. 1, де, якщо X або Y являє собою В(OR+)2, вказане контактування відбувається в присутності основи.

7. Спосіб за п. 6, де основа являє собою карбонат натрію.

8. Спосіб за п. 6, де В(OR+)2 являє собою В(OH)2 або B(-OC(CH3)2C(CH3)2О-).

9. Спосіб за п. 1, де, якщо X або Y являє собою Sn(R++)3, вказане контактування необов'язково відбувається в присутності основи.

10. Спосіб за п. 9, де основа являє собою триетиламін.

11. Спосіб за п. 9, де R++ являє собою метил або н-бутил.

12. Спосіб за п. 1, який додатково включає одержання сполуки формули (III)

де вказаний спосіб включає здійснення контактування сполуки формули (IV)

з R2-NH2 в розчиннику в присутності основи, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (III), де X являє собою галоген, R3 і R4 являють собою Н, Hal являє собою фтор, хлор або йод, і Hal2 являє собою Br або I.

13. Спосіб за п. 12, де X являє собою галоген і галогеном є Br.

14. Спосіб за п. 12, де розчинник являє собою ацетонітрил або тетрагідрофуран.

15. Спосіб за п. 12, де основа являє собою триетиламін або діізопропіламін.

16. Спосіб за п. 12, де Hal являє собою Br.

17. Спосіб за п. 1, який додатково включає одержання сполуки формули (IIІ):

, (ІІІ)

де вказаний спосіб включає циклізацію сполуки формули (V)

(V)

в розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, ліганду і основи, де вказана циклізація відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (III), де X являє собою галоген; і Hal являє собою фтор, хлор або йод.

18. Спосіб за п. 17, де X являє собою галоген і галогеном є Br.

19. Спосіб за п. 17, де розчинник являє собою ацетонітрил.

20. Спосіб за п. 17, де паладієвий каталізатор являє собою ацетат паладію(II).

21. Спосіб за п. 17, де ліганд являє собою 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен.

22. Спосіб за п. 17, де основа являє собою бікарбонат натрію.

23. Спосіб за п. 17, де Hal являє собою Br.

24. Спосіб за п. 1, де сполука формули (I) являє собою:

6-(1H-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(2-метоксіетил)-6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(3-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

5-(8-(2-метоксіетил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід;

3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)бензамід;

3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)бензонітрил;

5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід;

6-(1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(1H-індазол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-етил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(1H-індол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(1H-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

3,3-диметил-6-(4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1'Н-спіро[циклопентан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]-3'(4'H)-он;

7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1'Н-спіро[циклобутан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]-3'(4'H)-он;

4-(циклопропілметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклопентан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]-3'(4'H)-он;

7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклобутан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]-3'(4'H)-он;

7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклопропан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]-3'(4'H)-он;

(R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(1H-індазол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)бензамід;

4-(2-метоксіетил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-етил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(R)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(S)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(2-метоксіетил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піридил)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он;

6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-6-метилпіколінонітрил;

6-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіацетил)-6,11,4a-тригідропіперазино[1,2-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-6,11,4a-тригідропіперазино[1,2-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,11,4a-тригідропіперазино[1,2-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он;

4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-піридил)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он;

4-(транс-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(цис-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-ізобутил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

3-метил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(піперидин-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(3aS,2R)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3-b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он;

8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2R,3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3-b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он;

8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2S,3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3-b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он;

8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2S,3aS)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3-b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(S)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(R)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-метил-6,11,4a-тригідропіперазино[1,2-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-6,11,4a-тригідропіперидинo[1,2-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(R)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(S)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(S)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

9-[6-(1-гідроксіізопропіл)-3-піридил]-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(2-аміно-7-метил-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он;

6-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-5,10,3a-тригідропіразино[2,3-b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он;

6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-етил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он або

6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он.

25. Спосіб одержання сполуки формули (II):

, (ІІ)

який включає здійснення контактування сполуки формули (VI)

a) якщо X являє собою галоген, тоді Y являє собою В(OR+)2 або Sn(R++)3; або

b) якщо Y являє собою галоген або трифлат, тоді X являє собою В(OR+)2 або Sn(R++)3;

де кожний R+ незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-3-алкіл, або кожний R+ разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; і кожний R++ являє собою С1-3-алкіл, і де:

R3 являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-8-алкіл;

за умови, що сполука формули (II) не являє собою 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он.

26. Спосіб за п. 25, де, якщо X або Y являє собою галоген, тоді галогеном є Br.

27. Спосіб за п. 25, де розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамід, тетрагідрофуран або їх комбінації, в присутності або за відсутності води.

28. Спосіб за п. 25, де паладієвий каталізатор являє собою дихлор[1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен]паладій.

29. Спосіб за п. 25, де паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(п-диметиламінофенілди(трет-бутил)фосфін)паладій(II).

30. Спосіб за п. 25, де, якщо X або Y являє собою В(OR+)2, вказане контактування відбувається в присутності основи.

31. Спосіб за п. 30, де основа являє собою карбонат натрію.

32. Спосіб за п. 30, де В(OR+)2 являє собою В(OH)2 або B(-OC(CH3)2C(CH3)2О-).

33. Спосіб за п. 25, де, якщо X або Y являє собою Sn(R++)3, вказане контактування необов'язково відбувається в присутності основи.

34. Спосіб за п. 33, де основа являє собою триетиламін.

35. Спосіб за п. 33, де R++ являє собою метил або н-бутил.

36. Спосіб за п. 25, який додатково включає одержання сполуки формули (VI)

, (VI)

де вказаний спосіб включає циклізацію сполуки формули (VII)

в присутності основи або кислоти, де вказана циклізація відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (VI), де Hal являє собою галоген, і R являє собою Н або С1-4-алкіл, або сіль лужного металу карбоксилату.

37. Спосіб за п. 36, де основа являє собою бутоксид калію.

38. Спосіб за п. 36, де кислота являє собою оцтову кислоту, TFA, HCl або фосфорну кислоту.

39. Спосіб за п. 36, де Hal являє собою галоген і галогеном є Br.

40. Спосіб за п. 36, де вказану циклізацію здійснюють в розчиннику.

41. Спосіб за п. 40, де розчинник являє собою метанол або воду.

42. Спосіб за п. 36, який додатково включає одержання сполуки формули (VII)

, (VII)

де вказаний спосіб включає здійснення контактування сполуки формули (VIII)

з R2-NH2 в розчиннику, необов'язково в присутності основи, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (VII), де Hal являє собою галоген.

43. Спосіб за п. 42, де розчинник являє собою диметилсульфоксид або N-метилпіролідинон.

44. Спосіб за п. 42, де основа являє собою триетиламін або діізопропілетиламін.

45. Спосіб за п. 42, де галоген являє собою Br.

46. Спосіб за п. 25, де сполука являє собою

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-етил-7-(1H-піроло[3,2-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-бензо[d]імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід;

7-(1H-індазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-амінопіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(4-(1H-піразол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-індазол-4-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-індазол-6-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразинo[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(піримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-метоксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(2-метоксіетил)-7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-етил-7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-етил-7-(1H-індазол-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-метил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

2-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)піридину-1-оксид;

4-метил-5-(7-оксо-8-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)піколінамід;

5-(8-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід;

7-(1H-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

3-((7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-1(2H)-іл)метил)бензонітрил;

1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

3-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)бензамід;

5-(8-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід;

3-((7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-1(2H)-іл)метил)бензонітрил;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-індазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)бензамід;

7-(1H-індазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(1H-індол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-бензил-7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(S)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(R)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(R)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

(S)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

7-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он;

1-(1-гідроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он або

1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он.

47. Сполука формули (III):

або її сіль, таутомер або стереоізомер, де:

X являє собою В(OR+)2 або Sn(R++)3;

кожний R+ незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-3-алкіл, або кожний R+ разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат;

кожний R++ незалежно являє собою С1-4-алкіл;

R3 і R4, кожний незалежно, являють собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл;

або R2 і один з R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл.

48. Сполука формули (IV):

або її сіль, таутомер або стереоізомер, де:

кожний Hal незалежно являє собою фтор, хлор або йод; і

Hal2 являє собою Br або I.

49. Сполука формули (V):

або її сіль, таутомер або стереоізомер, де:

або R2 і один з R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл; і

кожний Hal незалежно являє собою фтор, хлор або йод.

50. Сполука формули (VI):

або її сіль, таутомер або стереоізомер, де:

X являє собою В(OR+)2 або Sn(R++)3;

кожний R++ незалежно являє собою С1-3-алкіл;

R3 являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-8-алкіл.

51. Сполука формули (VIII)

або її сіль, таутомер або стереоізомер, де:

кожний Hal незалежно являє собою фтор, хлор або йод;

R являє собою Н або С1-4-алкіл, або сіль лужного металу карбоксилату; і

R3 являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-8-алкіл.

52. Спосіб за п. 1, де паладієвий каталізатор являє собою дихлор[1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен]паладій.

53. Спосіб за п. 1, де паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(п-диметиламінофенілди(трет-бутил)фосфін)паладій(II).

54. Спосіб за п. 25, де паладієвий каталізатор являє собою дихлор[1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен]паладій.

55. Спосіб за п. 25, де паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(п-диметиламінофенілди(трет-бутил)фосфін)паладій(II).

Текст

Реферат: UA 110694 C2 (12) UA 110694 C2 R 1 (I) N N N R N H 2 R R 3 R 4 1 2 O N N O N R N H R 3 (II) У винаході запропоновані способи одержання гетероарильних сполук наступної структури: 4 формули (І) або формули (II); де R'-R мають вказані в описі значення. Гетероарильні сполуки можна використовувати для лікування або профілактики раку, запальних станів, імунологічних станів, нейродегенеративних захворювань, діабету, ожиріння, нейрологічних порушень, вікових захворювань або серцево-судинних станів. UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 ОПИС Заявка, що розглядається, заявляє пріоритет відносно попередньої заявки США № 61/254917, поданої 26 жовтня 2009 р., і попередньої заявки США № 61/328480, поданої 27 квітня 2010 р., повний зміст кожної з яких включений в даний опис за допомогою посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД У заявці запропоновані способи, які в основному стосуються галузі хімічного синтезу і очищення, і, більш конкретно, способів синтезу і/або очищення деяких гетероарильних сполук. 2. ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Зв'язок між анормальним фосфорилуванням білків і причиною або слідством захворювань була відома протягом більше 20 років. Відповідно, протеїнкінази стали дуже важливою групою досліджуваних лікарських засобів. Див. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкіназ були використані в клініках при лікуванні широкого кола захворювань, таких як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і удар. Див. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001). З'ясування складності каскадів реакцій протеїнкіназ і складності взаємовідношень і взаємодій серед і між різними протеїнкіназами і каскадами реакцій кіназ висуває на перший план важливість створення фармакологічних агентів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, які мають позитивну активність відносно численних кіназ або численних каскадів реакцій кіназ. Відповідно, залишається необхідність в нових модуляторах кіназ. Білок, що іменується mTOR (мішень рапаміцину у ссавців), який також іменують FRAP, RAFTI або RAPT1, являє собою 2549-амінокислотну Ser/Thr протеїнкіназу, яка, як було показано, є одним з найбільш важливих білків в каскаді реакцій mTOR/PI3K/Akt, що регулює ріст і проліферацію клітин. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR існує в двох комплексах, mTORC1 і mTORC2. mTORC1 сприйнятливий до аналогів рапаміцину (таких як темсиролімус або еверолімус), а mTORC2 значною мірою несприйнятливий до рапаміцину. Деякі інгібітори mTOR були оцінені в клінічних випробуваннях (або знаходяться в процесі випробувань) відносно лікування раку. Теміролімус був перевірений для використання для пацієнтів з нирковоклітинною карциномою в 2007 р. і еверолімус був перевірений в 2009 р. для пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, у яких спостерігався прогрес відносно інгібіторів судинних ендотеліальних рецепторів факторів росту. Крім того, сиролімус був перевірений в 1999 р. для профілактики відторгнення ниркових трансплантатів. Цікавий, але обмежений клінічний успіх вказаних mTORC1 сполук демонструє корисність інгібіторів mTOR при лікуванні раку і при відторгненні трансплантатів, і підвищений потенціал для сполук як з mTORC1, так і з mTORC2 інгібіторною активністю. Цитування або ідентифікація будь-якого з посилань в розділі 2 опису, що розглядається, не треба тлумачити як допущення того, що вказане посилання являє собою прототип даної заявки. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ У описі запропоновані способи одержання сполук наступної формули (I): 40 45 і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, де R1-R4 мають вказані в описі значення. Далі у винаході запропоновані способи одержання сполук наступної формули (II): 1 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, де R1, R2 і R3 мають вказані в описі значення. Далі у винаході запропоновані хімічні проміжні сполуки, які можна використовувати в запропонованих в описі способах. Сполуки формул (I) і (II), або їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоізомери (кожну з яких в описі іменують як "гетероарильні сполуки"), можна використовувати для лікування або профілактики раку, запальних станів, імунологічний станів, нейродегенеративного діабету, діабету, ожиріння, нейрологічних порушень, вікових захворювань і серцево-судинних станів, і станів, які можна лікувати або попереджати шляхом інгібування каскаду реакцій кіназ, наприклад каскаду реакцій mTOR/PI3K/Akt. Представлені варіанти можна зрозуміти більш повно з посиланнями на докладний опис і приклади, які повинні являти собою приклади нелімітуючих варіантів. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ПЕРЕВАЖНОГО ВАРІАНТА ВИНАХОДУ 4.1. ВИЗНАЧЕННЯ Термін "алкільна" група являє собою частково насичений або ненасичений нециклічний вуглеводень з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюжком, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 1 до 8 атомів вуглецю, або в деяких варіантах від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 атомів вуглецю. Представницькі алкільні групи включають -метил, -етил, -н-пропіл, -нбутил, -н-пентил і -н-гексил; тоді як насичені розгалужені алкіли включають -ізопропіл, -вторбутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3диметилбутил і т. п. Приклади ненасичених алкільних груп, нарівні з іншими, включають, але ними не обмежуються, вініл, аліл, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, CH2C≡C(CH3) і -CH2C≡C(CH7CH3). Якщо вказані в описі алкільні групи називають "заміщеними", вони можуть бути заміщені будь-яким замісником або замісниками, які вказані в розкритих в описі прикладах сполук і варіантів, такими як галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; аралкоксіамін; N-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (=О); В(OH)2 або О(алкіл)амінокарбоніл. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Термін "циклоалкільна" група являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільну групу, яка містить від 3 до 10 атомів вуглецю, що містить одне циклічне кільце або декілька конденсованих або місточкових кілець, які можуть бути необов'язково заміщені від 1 до 3 алкільними групами. У деяких варіантах циклоалкільна група містить від 3 до 8 кільцевих членів, тоді як в інших варіантах число кільцевих атомів вуглецю може бути від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 7. Такі циклоалкільні групи включають, як приклади, окремі кільцеві структури, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил і т. п., або поліконденсовані або місточкові кільцеві структури, такі як адамантил і т. п. Приклади ненасичених циклоалкільних груп включають, нарівні з іншими, циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи включають, як приклад, циклогексанон і т. п. Термін "арильна" група являє собою ароматичну карбоциклічну групу, яка містить від 6 до 14 атомів вуглецю, що містить одне кільце (наприклад, феніл) або декілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил). У деяких варіантах арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю і в інших варіантах від 6 до 12 або навіть від 6 до 10 атомів вуглецю в кільцевій частині вказаних груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і т. п. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Вираз "арильні групи" також включає групи, що містять 2 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конденсовані кільця, такі як конденсовані ароматично-аліфатичні кільцеві системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил і т. п.). Термін "гетероарильна" група являє собою арильну кільцеву систему, яка містить від одного до чотирьох гетероатомів як кільцеві атоми в гетероароматичній кільцевій системі, в якій інші атоми є атомами вуглецю. У деяких варіантах гетероарильні групи містять від 5 до 6 кільцевих атомів і в інших варіантах від 6 до 9 або навіть від 6 до 10 атомів в кільцевих частинах груп. Придатні гетероатоми включають кисень, сірку і азот. У деяких варіантах гетероарильна кільцева система є моноциклічною або біциклічною. Нелімітуючі приклади включають, але ними не обмежуються, такі групи як піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піроліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тіофеніл, бензотіофеніл, фураніл, бензофураніл (наприклад, ізобензофуран-1,3-діімін), індоліл, азаіндоліл (наприклад, піролопіридил або 1H-піроло[2,3-b]піридил), індазоліл, бензімідазоліл (наприклад, 1H-бензо[d]імідазоліл), імідазопіридил (наприклад, азабензімідазоліл, 3Hімідазо[4,5-b]піридил або 1H-імідазо[4,5-b]піридил), піразолопіридил, триазолопіридил, бензотриазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, ізоксазолопіридил, тіанафталініл, пуриніл, ксантиніл, аденініл, гуанініл, хінолініл, изохінолініл, тетрагідрохінолініл, хіноксалініл і хіназолініл. Термін "гетероцикліл" являє собою ароматичний (іменований також як гетероарил) або неароматичний циклоалкіл, в якому від одного до чотирьох кільцевих атомів вуглецю незалежно замінені гетероатомами, вибраними з групи, що складається з О, S і N. В деяких варіантах гетероциклільні групи включають від 3 до 10 кільцевих членів, тоді як інші такі групи містять від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 8 кільцевих членів. Гетероцикліли можуть бути також зв'язані з іншими групами по будь-якому з кільцевих атомів (тобто по будь-якому атому вуглецю або гетероатому гетероциклічного кільця). Гетероциклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи включають ненасичені, частково насичені і насичені кільцеві системи, такі як, наприклад, імідазолільні, імідазолінільні і імідазолідинільні групи. Вираз гетероцикліл включає типи конденсованих кілець, включаючи такі типи, які містять конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл і бензо[1,3]діоксоліл. Вказаний вираз включає також місточкові поліциклічні кільцеві системи, що містять гетероатом, такі як, але ними не обмежуючись, хінуклідил. Представницькі приклади гетероциклільних груп включають, але ними не обмежуються, азиридиніл, азетидиніл, піролідил, імідазолідиніл, піразолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл, діоксоліл, фураніл, тіофеніл, піроліл, піролініл, імідазоліл, імідазолініл, піразоліл, піразолініл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіазолініл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піперидил, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл (наприклад, тетрагідро-2H-піраніл), тетрагідротіопіраніл, оксатіан, діоксил, дитіаніл, піраніл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, дигідропіридил, дигідродитіїніл, дигідродитіоніл, гомопіперазиніл, хінуклідил, індоліл, індолініл, ізоіндоліл, азаіндоліл (піролопіридил), індазоліл, індолізиніл, бензотриазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензтіазоліл, бензоксадіазоліл, бензоксазиніл, бензодитіїніл, бензоксатіїніл, бензотіазиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензо[1,3]діоксоліл, піразолопіридил, імідазопіридил (азабензімідазоліл; наприклад 1Hімідазо[4,5-b]піридил або 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл), триазолопіридил, ізоксазолопіридил, пуриніл, ксантиніл, аденініл, гуанініл, хінолініл, ізохінолініл, хінолізиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, фталазиніл, нафтиридиніл, птеридиніл, тіанафталініл, дигідробензотіазиніл, дигідробензофураніл, дигідроіндоліл, дигідробензодіоксиніл, тетрагідроіндоліл, тетрагідроіндазоліл, тетрагідробензімідазоліл, тетрагідробензотриазоліл, тетрагідропіролопіридил, тетрагідропіразолопіридил, тетрагідроімідазопіридил, тетрагідротриазолопіридил і тетрагідрохінолініл. Представницькі заміщені гетероциклільні групи можуть бути монозаміщеними або можуть бути заміщені більше одного разу групами, такими як, але ними не обмежуючись, піридильні або морфолінільні групи, які мають 2, 3, 4, 5 або 6 замісників, або можуть бути дизаміщені різними замісниками, такими як перераховані далі. Термін "циклоалкілалкільна" група являє собою радикал формули: -алкіл-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл мають вказані раніше значення. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщені по алкільній, циклоалкільній або і по алкільній, і по циклоалкільній частинах групи. Представницькі циклоалкілалкільні групи включають, але ними не обмежуються, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл. Представницькі заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути монозаміщеними або можуть бути заміщені більше ніж одним замісником. 3 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "аралкільна" група являє собою радикал формули: -алкіл-арил, де алкіл і арил мають вказані раніше значення. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщені по алкільній, арильній або і по алкільній, і по арильній частинах групи. Представницькі аралкільні групи включають, але ними не обмежуються, бензильну і фенетильну групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі як 4-етилінданіл. Термін "гетероциклілалкільна" група являє собою радикал формули: -алкіл-гетероцикліл, де алкіл і гетероцикліл мають вказані раніше значення. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщені по алкільній, гетероциклільній або і по алкільній, і по гетероциклільній частинах групи. Представницькі гетероциклілалкільні групи включають, але ними не обмежуються, 4-етилморфолініл, 4-пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-3-ілметил, піридин-3-ілметил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2-ілетил і індол-2-ілпропіл. Термін "галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод. Термін "гідроксіалкільна" група являє собою алкільну групу, як розкрито вище, заміщену однією або більше гідроксигрупами. Термін "алкоксигрупа" являє собою -O-(алкіл), де алкіл має вказані раніше значення. Термін "алкоксіалкільна" група являє собою -(алкіл)-О-(алкіл), де алкіл має вказані раніше значення. Термін "аміногрупа" являє собою радикала формули: -NH2. Термін "алкіламіногрупа" являє собою радикала формули: -NH-алкіл або -N(алкіл)2, де кожний алкіл незалежно має вказані раніше значення. Термін "карбоксильна" група являє собою радикал формули: -С(О)OH. Термін "амінокарбонільна" група являє собою радикал формули: -C(О)N(R#)2, -C(О)NH(R#) або -C(О)NH2, де кожний R# незалежно являє собою заміщену або незаміщену алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну або гетероциклільну групу, як визначено в описі. Термін "ациламіногрупа" являє собою радикала формули: -NHC(О)(R#) або N(алкіл)C(О)(R#), де кожний алкіл і R# незалежно мають вказані раніше значення. Термін "алкілсульфоніламіногрупа" являє собою радикала формули: -NHSO2(R#) або N(алкіл)SO2(R#), де кожний алкіл і R# мають вказані раніше значення. Термін група "сечовини" являє собою радикал формули: -N(алкіл)C(О)N(R#)2, N(алкіл)C(О)NH(R#), -N(алкіл)C(О)NH2, -NHC(О)N(R#)2, -NHC(О)NH(R#) або -NH(CO)NHR#, де кожний алкіл і R# незалежно мають вказані раніше значення. Якщо відносно розкритих в описі груп, за винятком алкільної групи, кажуть, що групи є "заміщеними", вони можуть бути заміщені будь-яким придатним замісником або замісниками. Ілюстративними прикладами замісників є замісники, які представлені в розкритих в описі сполуках прикладів і варіантів, також як галогени (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; аралкоксіамін; N-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (=О); В(OH)2, О(алкіл)амінокарбоніл; циклоалкіл, який може бути моноциклічним або конденсованим, або неконденсованим поліциклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероцикліл, який може бути моноциклічним або конденсованим, або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл або тіазиніл); моноциклічний або конденсований, або неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл); арилокси; аралкілокси; гетероциклілокси і гетероциклілалкокси. У тому значенні, як використаний в описі, термін "фармацевтично прийнятна сіль (солі)" стосується солі, одержаної з фармацевтично прийнятною нетоксичною кислотою або основою, включаючи неорганічні кислоти і основи і органічні кислоти і основи. Придатні фармацевтично прийнятні солі приєднання основ гетероарильних сполук включають, але ними не обмежуються, солі металів, одержані з алюмінієм, кальцієм, літієм, магнієм, калієм, натрієм і цинком, або органічні солі, одержані з лізином, N, N'-дибензилетилендіаміном, хлорпрокаїном, холіном, діетаноламіном, етилендіаміном, меглуміном (N-метилглюкаміном) і прокаїном. Придатні нетоксичні кислоти включають, але ними не обмежуються, неорганічні і органічні кислоти, такі як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, 4 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамова, гліколева, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, муцинова, азотна, памоєва, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, янтарна, фульфанілова, сірчана, винна кислота і п-толуолсульфонова кислота. Специфічні нетоксичні кислоти включають хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Таким чином, приклади конкретних солей включають гідрохлорид і мезилат. Інші солі добре відомі фахівцям, див. наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) або Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995). У тому значенні, як використано в описі і якщо не указано інакше, термін "стереоізомер" або "стереоізомерно чистий" означає один стереоізомер гетероарильної сполуки, який практично не містить інших стереоізомерів вказаної сполуки. Наприклад, стереоізомерно чиста сполука, що містить один хіральний центр, практично не буде містити протилежного енантіомера сполуки. Стереоізомерно чиста сполука, що містить два хіральних центри, практично не буде містити інших діастереоізомерів сполуки. Типова стереоізомерно чиста сполука складається більше ніж на близько 80 % мас. з одного стереоізомера сполуки і менше ніж на близько 20 % мас. з інших стереоізомерів сполуки, більше ніж на близько 90 % мас. з одного стереоізомера сполуки і менше ніж на близько 10 % мас. з інших стереоізомерів сполуки, більше ніж на близько 95 % мас. з одного стереоізомера сполуки і менше ніж на близько 5 % мас. з інших стереоізомерів сполуки або більше ніж на близько 97 % мас. з одного стереоізомера сполуки і менше ніж на близько 3 % мас. з інших стереоізомерів сполуки. Гетероарильні сполуки можуть мати хіральні центри і існувати у вигляді рацематів, індивідуальних енантіомерів або діастереоізомерів і їх сумішей. Всі такі ізомерні форми включені в розкриті в описі варіанти, включаючи їх суміші. Використання стереоізомерно чистих форм таких гетероарильних сполук, також як використання сумішей вказаних форм, включене в розкриті в описі варіанти. Наприклад, суміші, що включають рівні або нерівні кількості енантіомерів конкретної гетероарильної сполуки, можна використовувати в розкритих в описі способах і композиціях. Вказані ізомери можна одержати, використовуючи асиметричний синтез, або розділити, використовуючи стандартні методики, такі як хіральні колонки або хіральні розділяючі агенти. Див., наприклад, Jacques J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen S. H. et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); і Wilen S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions р. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Потрібно також зазначити, що гетероарильні сполуки можуть включати Е- і Z-ізомери або їх суміші, і цис- і транс-ізомери або їх суміші. У деяких варіантах гетероарильні сполуки виділяють або як цис-, або як транс-ізомери. У інших варіантах гетероарильні сполуки являють собою суміш цис- і транс-ізомерів. Термін "таутомери" стосується ізомерних форм сполуки, які знаходяться в рівновазі одна з одною. Концентрації ізомерних форм залежать від оточення, в якому знаходиться сполука, і можуть бути різні залежно від, наприклад, того, чи знаходиться сполука в твердому стані, або сполука знаходиться в органічному або водному розчині. Наприклад, у водному розчині піразоли можуть демонструвати наступні ізомерні форми, які називають таутомерами один одного: 45 , 50 55 Як можуть легко зрозуміти фахівці, велика різноманітність функціональних груп і інших структур може демонструвати таутомеризм, і всі таутомери сполук формули (I) і формули (II) включені в обсяг даного винаходу. Потрібно також зазначити, що гетероарильні сполуки можуть містити частини неприродних ізотопів атомів по одному або більше з атомів. Наприклад, в сполуки можуть бути введені радіомітки з радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій (3H), йод-125 (125I), сірка35 (35S) або вуглець-14 (14C), або сполуки можуть бути ізотопно збагачені, наприклад дейтерієм (2H), вуглецем-13 (13C) або азотом-15 (15N). У тому значенні, як тут використаний, термін "ізотополог" означає ізотопно збагачену сполуку. Термін "ізотопно збагачений" стосується атома, ізотопний склад якого відрізняється від природного ізотопного складу вказаного атома. Термін "ізотопно збагачений" може також стосуватися сполуки, що містить 5 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 щонайменше один атом, ізотопний склад якого відрізняється від природного ізотопного складу вказаного атома. Термін "ізотопний склад" стосується кількості кожного ізотопу, присутнього для даного атома. Радіомічені і ізотопно збагачені сполуки можна використовувати як терапевтичні агенти, наприклад терапевтичні агенти при лікуванні ракових захворювань і запалень, дослідницькі реагенти, наприклад реагенти в аналізах зв'язування, і діагностичні агенти, наприклад агенти для одержання зображень in vivo. Всі ізотопні варіанти гетероарильних сполук, як розкрито в описі, незалежно від того, чи є вони радіоактивними, чи ні, повинні бути включені в обсяг представлених в описі варіантів. У деяких варіантах запропоновані ізотопологи гетероарильних сполук, наприклад, ізотопологами є збагачені дейтерієм, вуглецем-13 або азотом-15 гетероарильні сполуки. У тому значенні, як він тут використаний, термін "лікування" означає полегшення, повністю або частково, захворювання або розладів, або симптомів, пов'язаних з вказаним захворюванням або розладом, або уповільнення або зупинення подальшого розвитку або погіршення захворювання або розладу, або симптомів, пов'язаних з вказаним захворюванням або розладом. У тому значенні, як він тут використаний, термін "профілактики" означає запобігання настанню, рецидиву або поширенню захворювання або розладу, або симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом, у пацієнта, схильного до ризику розвитку вказаного захворювання або розладу. Термін "ефективна кількість" в зв'язку з гетероарильними сполуками означає, в одному варіанті, кількість, здатну полегшити, повністю або частково, симптоми, пов'язані із захворюванням або розладом, або уповільнити або зупинити подальший розвиток або погіршення вказаних симптомів, або в іншому варіанті, кількість, здатну запобігти або забезпечити профілактику вказаного захворювання або розладу у суб'єкта, схильного до ризику розвитку захворювань або розладів, як розкрито в описі, таких як рак, запальні стани, імунологічні стани, нейродегенеративне захворювання, діабет, ожиріння, нейрологічні порушення, вікові захворювання або серцево-судинні стани, і стани, які можна лікувати або попереджати шляхом інгібування кіназних шляхів, наприклад mTOR/PI3K/Akt шляхів. У одному варіанті ефективна кількість гетероарильної сполуки являє собою кількість, яка інгібує кіназу в клітині, як, наприклад, in vitro або in vivo. У одному варіанті вказана кіназа являє собою mTOR, DNA-PK, PI3K або їх комбінації. У деяких варіантах ефективна кількість гетероарильних сполук інгібує кіназу в клітині на 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % або 99 %, в порівнянні з активністю вказаної кінази в необробленій клітині. Ефективна кількість гетероарильних сполук, наприклад, в фармацевтичній композиції, може бути на рівні, який забезпечить потрібний ефект; наприклад, від близько 0,005 мг/кг маси тіла суб'єкта до близько 100 мг/кг маси тіла пацієнта в одиничній дозі як для перорального, так і для парентерального введення. Як повинно бути очевидно фахівцям, потрібно очікувати, що ефективна кількість розкритих тут гетероарильних сполук може мінятися залежно від підлягаючого лікуванню показання, наприклад, ефективна кількість гетероарильної сполуки, мабуть, буде відрізнятися для лікування пацієнтів із запальними захворюваннями або схильних до ризику запальних захворювань, в порівнянні з ефективною кількістю сполуки для лікування пацієнтів з іншим захворюванням або схильних до ризику іншого захворювання, наприклад раку або метаболічного порушення. Термін "пацієнт" включає тварин, включаючи, але ними не обмежуючись, таких тварин, як корови, мавпи, коні, вівці, свині, кури, індички, перепелиці, кішки, собаки, миші, щури, кролики і морські свинки, в одному варіанті ссавців, в іншому варіанті людей. Термін "рак" стосується будь-якої з різних злоякісних неоплазм, що характеризуються проліферацією клітин, які можуть проникати в навколишні тканини і метастазувати в нові ділянки організму. Як доброякісні, так і злоякісні пухлини класифікують відповідно до типу тканини, в якій вони виявлені. Наприклад, фіброми являють собою неоплазми фіброзної сполучної тканини, і мелономи являють собою аномальний ріст пігментних (меланінових) клітин. Злоякісні пухлини, виникаючі з епітеліальних тканин, наприклад тканин шкіри, бронхів і шлунка, називають карциномами. Злоякісність епітеліальних залозистих тканин, таких, які зустрічаються в молочних залозах, простаті і товстій кишці, відомі як аденокарциноми. Злоякісний ріст сполучних тканин, наприклад м'язів, хрящів, лімфатичних тканин і кісток, називають саркомами. Лімфоми і лейкемія являють собою злоякісні утворення, виникаючі в лейкоцитах. У процесі утворення метастазів пухлинні клітини мігрують в інші ділянки організму з встановленою неоплазмою, в ділянки, розташовані вдалині від сайта первинної появи. Кісткові тканини є однією з найбільш сприятливих ділянок метастазування злоякісних пухлин, які виникають 6 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 приблизно у 30 % всіх випадків ракових захворювань. Відомо, що серед інших злоякісних пухлин рак легень, молочних залоз, простати і т. п. особливо часто дає метастази в кістці. У контексті неоплазм, інгібування раку, росту пухлин або росту пухлинних клітин можна оцінити, нарівні з іншими, по затримці появи первинних або вторинних пухлин, по сповільненню розвитку первинних або вторинних пухлин, по зменшенню появи первинних або вторинних пухлин, по уповільненню або зменшенню тяжкості вторинних ефектів захворювання, по зупиненню росту пухлини і зменшенню пухлин. У крайньому випадку, повне інгібування називають в описі як профілактика або хіміопрофілактика. У цьому контексті, термін "профілактики" включає або повне запобігання настанню клінічно діагностованої неоплазії або запобігання настанню перед клінічно діагностованої стадії неоплазії у схильного до ризику індивідуума. Також вказане визначення включає профілактику перетворення в злоякісні клітини або зупинення або зворотний розвиток передзлоякісних клітин в злоякісні клітини. Це включає профілактичну обробку тих, хто схильний до ризику розвитку неоплазії. 4.2. СИНТЕЗ ГЕТЕРОАРИЛЬНИХ СПОЛУК У винаході запропоновані способи одержання сполук наступної формули (I): і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, де: R1 являє собою заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; R2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; R3 і R4, кожний незалежно, являють собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; або R2 і один з R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл; за умови, що вказана сполука не являє собою сполуки, перераховані далі, а саме: 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 40 7 UA 110694 C2 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он або 5 10 (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он. У описі запропоновані способи одержання сполук формули (I) , де вказані способи включають здійснення взаємодії сполуки формули (III) 15 20 25 30 35 40 з R1-Y в розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (I), де R1, R2, R3 і R4 мають вказані в описі значення, і X являє собою галоген, В(OR+)2 або Sn(R++)3; Y являє собою галоген, трифлат, В(OR+)2 або Sn(R++)3; де a) якщо X являє собою галоген (наприклад, Br, Cl або I), тоді Y являє собою В(OR+)2 або Sn(R++)3; або b) якщо Y являє собою галоген (наприклад, Br, Cl, або I) або трифлат, тоді X являє собою В(OR+)2 або Sn(R++)3; де кожний R+ незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений C1-3-алкіл, або кожний R+ разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; і R++ являє собою С1-4-алкіл. Звичайно розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамід, тетрагідрофуран, ацетонітрил, ізопропілацетат, диметилсульфоксид, ацетон, метанол, метил-трет-бутиловий ефір або їх комбінації, в присутності або за відсутності води, і паладієвим каталізатором є дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II)дихлорметан, паладій(dba)2/три-о-толілфосфін, дихлор[1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен]паладій, дихлорбіс(п-диметиламінофенілди-трет-бутилфосфін)паладій(II), тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) або ацетат паладію(II)/4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен. У деяких варіантах, якщо X або Y являє собою галоген, вказаним галогеном є Br. У деяких варіантах, якщо X або Y являє собою В(OR+)2, вказане контактування відбувається в присутності основи, такої як карбонат натрію, триетиламін, діізопропілетиламін, піперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. У деяких таких варіантах В(OR+)2 являє 8 UA 110694 C2 5 собою В(OH)2 або В(-OC(CH3)2C(CH3)2О-). В інших варіантах, якщо X або Y являє собою Sn(R++)3, здійснення контактування необов'язково відбувається в присутності основи, такої як триетиламін, карбонат натрію, діізопропілетиламін, піперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. В деяких таких варіантах R++ являє собою метил або н-бутил. Також запропоновані способи одержання сполуки формули (III) , 10 15 де способи включають здійснення контактування сполуки формули (IV) з R2-NH2 в розчиннику, такому як ацетонітрил або тетрагідрофуран, в присутності основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (III), де R2 має вказані в описі значення, R3 і R4 являють собою Н, X являє собою галоген, такий як Br, Hal являє собою галоген, такий як Br, і Hal2 являє собою Br або I. Запропоновані також способи одержання сполук формули (III) 20 , де вказані способи включають циклізацію сполуки формули (V) 25 в розчиннику, такому як ацетонітрил, в присутності паладієвого каталізатора, такого як паладій(II)ацетат, ліганду, такого як 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен, і основи, такої як бікарбонат натрію, де вказана циклізація відбувається в умовах, придатних для 9 UA 110694 C2 5 10 15 20 одержання сполуки формули (III), де R2 має вказані раніше значення, R3 і R4 мають вказані в описі значення, X являє собою галоген, такий як Br, і Hal являє собою галоген, такий як Br. У деяких варіантах в описі представлені солі (включаючи фармацевтично прийнятні солі), сольвати і гідрати сполук формули (III), формули (IV) і формули (V). У деяких варіантах сполук формули (I) R1 являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. У одному варіанті R1 являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1H-піроло[2,3-b]піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах R1 являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразолілу), галогену (наприклад, фтору), амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу) і гідрокси. У інших варіантах R1 являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, -OR і -NR2, де кожний R незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений C1-4-алкіл. У ще інших варіантах R1 являє собою 1Hпіроло[2,3-b]піридил або бензімідазоліл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше із замісників, незалежно вибраних з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу і -NR2, де кожний R незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл. У деяких варіантах сполук формули (I) R1 являє собою 25 30 35 де R в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4алкіл (наприклад, метил); R' являє собою незалежно в кожному конкретному випадку заміщений або незаміщений С1-4-алкіл, галоген (наприклад, фтор), ціано, -OR або -NR2; m являє собою 03; і n являє собою 0-3. Фахівцям повинно бути зрозуміло, що будь-який із замісників R' може бути приєднаний до будь-якого придатного атома будь-якого з кілець в конденсованих кільцевих системах. Фахівцям повинно бути також зрозуміло, що з'єднуючий зв'язок біля R1 (позначуваний хвилястою лінією, що перетинає лінію зв'язку) може бути приєднаний до будь-якого з атомів будь-якого з кілець в конденсованих кільцевих системах. У деяких варіантах формули (I) R1 являє собою 10 UA 110694 C2 5 10 15 де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл; R' в кожному конкретному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С1-4-алкіл, галоген, ціано, -OR або -NR2; m являє собою 0-3; і n являє собою 0-3. У деяких варіантах сполук формули (I) R2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С1-4-алкілгетероцикліл, заміщений або незаміщений С1-4алкіларил або заміщений або незаміщений С1-4-алкілциклоалкіл. Наприклад, R2 являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (С1-4-алкіл)-феніл, (С1-4-алкіл)-циклопропіл, (С1-4-алкіл)-циклобутил, (С1-4-алкіл)-циклопентил, (С1-4-алкіл)циклогексил, (С1-4-алкіл)-піролідил, (С1-4-алкіл)-піперидил, (C1-4-алкіл)-піперазиніл, (C1-4алкіл)-морфолініл, (C1-4-алкіл)-тетрагідрофураніл або (C1-4-алкіл)-тетрагідропіраніл, кожний з яких необов'язково заміщений. У інших варіантах R2 являє собою Н, С1-4-алкіл, (С1-4-алкіл)(OR), 20 25 де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил); R' в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н, -OR, ціано або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил); і р являє собою 0-3. У деяких таких варіантах R2 являє собою Н, С1-4-алкіл, (С1-4-алкіл)(OR), 11 UA 110694 C2 5 де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений C1-2-алкіл; R' в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н, -OR, ціано або заміщений або незаміщений C1-2-алкіл; і р являє собою 0-1. У деяких інших варіантах сполук формули (I) R2 і один з R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл. Наприклад, в деяких варіантах сполука формули (I) являє собою 10 15 20 25 30 де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл; R" являє собою Н, OR або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл; і R1 приймає визначені в описі значення. У деяких варіантах сполук формули (I) R3 і R4 обидва являють собою Н. В інших варіантах один з R3 і R4 являє собою Н і інший відрізняється від Н. В ще інших варіантах один з R3 і R4 являє собою С1-4-алкіл (наприклад, метил) і інший являє собою Н. В ще інших варіантах обидва R3 і R4 являють собою С1-4-алкіл (наприклад, метил). У деяких таких варіантах, представлених вище, R1 являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, R1 являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1H-піроло[2,3-b]піридил, 1Hімідазо[4,5-b]піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах R1 являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. У інших варіантах R1 являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ціано, заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, гідроксіалкілу, галогену, амінокарбонілу, -OR і -NR2, де кожний R незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл. У інших варіантах R1 являє собою 1H-піроло[2,3-b]піридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного C1-8-алкілу і -NR2, де R незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений C1-4-алкіл. 12 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах сполук формули (I) сполука містить групу R1, як представлено в описі далі, і групу R2, як представлено в описі далі. У деяких варіантах сполук формули (I) сполука в концентрації 10 мкМ інгібує mTOR, DNA-PK або PI3K або їх комбінації принаймні на близько 50 %. Можна показати, що сполуки формули (I) є інгібіторами вищезгаданих кіназ в будь-якій придатній аналітичній системі, такій як ті, що розкриті в представлених в описі прикладах. У деяких варіантах сполук формули (I) сполука являє собою: 6-(1H-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 13 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(3-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 5-(8-(2-метоксіетил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)бензамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)бензонітрил; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4метилпіколінамід; 6-(1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(1H-індазол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 4-((1R, 3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-((1S, 3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-((1R, 3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-((1S, 3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-етил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(1H-індол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 6-(1H-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 4-(((1R, 3S)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-(((1S, 3R)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 3,3-диметил-6-(4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1R, 3S)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1S, 3R)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1S, 3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1R, 3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1S, 3S)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1R, 3R)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1R, 3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 14 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1S, 3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1'Нспіро[циклопентан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]-3'(4'H)-он; 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1'Нспіро[циклобутан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]-3'(4'H)-он; 4-(циклопропілметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклопентан-1,2'-піразино[2,3b]піразин]-3'(4'H)-он; 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклобутан-1,2'-піразино[2,3-b]піразин]3'(4'H)-он; 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклопропан-1,2'-піразино[2,3b]піразин]-3'(4'H)-он; (R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(1H-індазол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 4-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)бензамід; 4-(2-метоксіетил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-етил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (R)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (S)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 15 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піридил)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3b]піразин-5-он; 6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-6метилпіколінонітрил; 6-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіацетил)-6,11,4aтригідропіперазино[1,2-e]піразино[2,3-b]піразин-5-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-6,11,4a-тригідропіперазино[1,2-e]піразино[2,3b]піразин-5-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,11,4a-тригідропіперазино[1,2e]піразино[2,3-b]піразин-5-он; 4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-піридил)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3e]піразино[2,3-b]піразин-5-он; 4-(транс-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-(цис-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-ізобутил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 3-метил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(піперидин-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(3aS, 2R)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он; 8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2R, 3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он; 8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2S, 3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он; 8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2S, 3aS)-2-метокси-5,10,3a-тригідропіразино[2,3b]піролідино[1,2-e]піразин-4-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; (S)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (R)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 16 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-метил-6,11,4a-тригідропіперазино[1,2e]піразино[2,3-b]піразин-5-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3-b]піразин-5он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-6,11,4a-тригідропіперидинo[1,2-e]піразино[2,3b]піразин-5-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (R)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (S)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (S)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 9-[6-(1-гідроксіізопропіл)-3-піридил]-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3-b]піразин5-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(2-аміно-7-метил-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-6,11,4a-тригідроморфоліно[4,3-e]піразино[2,3b]піразин-5-он; 6-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-5,10,3a-тригідропіразино[2,3-b]піролідино[1,2e]піразин-4-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-етил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он або 17 UA 110694 C2 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он. Далі у винаході запропоновані способи одержання сполук наступної формули (II): 5 10 15 і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, де: R1 являє собою заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; R2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; R3 являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-8-алкіл; за умови, що сполука формули (II) не являє собою 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксибензил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он, зображений далі: 20 Також запропоновані способи одержання сполук формули (II) , 25 де вказані способи включають здійснення контактування сполуки формули (VI) 18 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 з R1-Y в розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (I), де R1, R2 і R3 мають вказані в описі значення, і a) якщо X являє собою галоген (наприклад, Br, Cl або I), тоді Y являє собою В(OR+)2 або Sn(R++)3; або b) якщо Y являє собою галоген (наприклад, Br, Cl або I) або трифлат, тоді X являє собою В(OR+)2 або Sn(R++)3; де кожний R+ незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-3-алкіл, або кожний R+ разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; і кожний R++ являє собою С1-3-алкіл. Типовий розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамід, тетрагідрофуран, ацетонітрил, ізопропілацетат, диметилсульфоксид, ацетон, метанол, метил-трет-бутиловий ефір або їх комбінації, в присутності або за відсутності води, і паладієвий каталізатор являє собою дихлор[1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II)дихлорметан, паладій(dba)2/три-о-толілфосфін, дихлор[1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен]-паладій, дихлорбіс(п-диметиламінофенілдитрет-бутилфосфін)паладій(II), тетракис(трифенілфосфін)паладій(0), дихлор(2дифенілфосфіноетилтриметиламоній)паладій або ацетат паладію(II)/4,5-біс(дифенілфосфіно)9,9-диметилксантен. У деяких варіантах, якщо X або Y являє собою галоген, вказаним галогеном є Br. У деяких варіантах, якщо X або Y являє собою В(OR+)2, вказане контактування відбувається в присутності основи, такої як карбонат натрію, триетиламін, діізопропілетиламін, піперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. У деяких таких варіантах В(OR+)2 являє собою В(OH)2 або В(-OC(CH3)2C(CH3)2О-). В інших варіантах, якщо X або Y являє собою Sn(R++)3, контактування необов'язково відбувається в присутності основи, такої як триетиламін, карбонат натрію, діізопропілетиламін, піперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. В деяких таких варіантах R++ являє собою метил або н-бутил. Також запропоновані способи одержання сполук формули (VI) , 30 де вказані способи включають циклізацію сполуки формули (VII) 35 40 в присутності основи, такої як бутоксид калію, або кислоти, такої як оцтова кислота, TFA, HCl або фосфорна кислота, де вказана циклізація відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (VI), де R2 і R3 мають вказані в описі значення, Hal являє собою галоген, такий як Br, і R являє собою Н або С1-4-алкіл, або сіль лужного металу карбоксилату, наприклад натрієву сіль. Звичайно вказану циклізацію здійснюють в розчиннику, такому як, наприклад, метанол або вода. Також запропоновані способи одержання сполук формули (VII) 19 UA 110694 C2 , де вказані способи включають здійснення контактування сполуки формули (VIII) 5 10 15 20 25 30 з R2-NH2 в розчиннику, такому як диметилсульфоксид або N-метилпіролідинон, необов'язково в присутності основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (VII), де R2 і R3 мають вказані в описі значення, і Hal являє собою галоген, такий як Br. У деяких варіантах запропоновані солі (включаючи фармацевтично прийнятні солі), сольвати і гідрати сполук формули (VI), формули (VII) і формули (VIII). У деяких варіантах сполук формули (II) R1 являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, R1 являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1H-піроло[2,3-b]піридил, індазоліл, індоліл, 1H-імідазо[4,5-b]піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах R1 являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразолілу), амінокарбонілу, галогену (наприклад, фтору), ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. У інших варіантах R1 являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу), -OR і -NR2, де кожний R незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл. У деяких варіантах R1 являє собою 1Hпіроло[2,3-b]піридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу і -NR2, де R незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл. У деяких варіантах R1 являє собою 20 UA 110694 C2 5 де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил); R' в кожному конкретному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил), галоген (наприклад, фтор), ціано, -OR або -NR2; m являє собою 0-3; і n являє собою 0-3. Фахівцям повинно бути зрозуміло, що будь-який із замісників R' може бути приєднаний до будь-якого придатного атома будь-якого з кілець конденсованих кільцевих систем. У деяких варіантах сполук формули (II) R1 являє собою 10 15 20 25 де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл; R' в кожному конкретному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С1-4-алкіл, галоген, ціано, -OR або -NR2; m являє собою 0-3; і n являє собою 0-3. У деяких варіантах сполук формули (II) R2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С18-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С1-4-алкілгетероцикліл, заміщений або незаміщений С1-4алкіларил або заміщений або незаміщений С1-4-алкілциклоалкіл. Наприклад, R2 являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіранил, (C1-4-алкіл)-феніл, (C1-4-алкіл)-циклопропіл, (C1-4-алкіл)-циклобутил, (C1-4-алкіл)-циклопентил, (C1-4-алкіл)циклогексил, (С1-4-алкіл)-піролідил, (C1-4-алкіл)-піперидил, (C1-4-алкіл)-піперазиніл, (C1-4алкіл)-морфолініл, (C1-4-алкіл)-тетрагідрофураніл або (C1-4-алкіл)-тетрагідропіраніл, кожний з яких необов'язково заміщений. У інших варіантах R2 являє собою Н, С1-4-алкіл, (С1-4-алкіл)(OR), 21 UA 110694 C2 5 де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил); R' в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н, -OR, ціано або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил); і р являє собою 0-3. У інших варіантах сполук формули (II) R2 являє собою Н, С1-4-алкіл, (С1-4-алкіл)(OR), 10 15 20 25 30 де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-2-алкіл; R' в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н, -OR, ціано або заміщений або незаміщений С1-2-алкіл; і р являє собою 0-1. У інших варіантах сполук формули (II) R3 являє собою Н. У деяких таких розкритих в описі варіантах R1 являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, R1 являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1H-піроло[2,3-b]піридил, індазоліл, індоліл, 1H-імідазо[4,5-b]піридин, піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах R1 являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, амінокарбонілу, галогену, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. У інших варіантах R1 являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-8-алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, OR і -NR2, де кожний R незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл. У ще інших варіантах R1 являє собою 1H-піроло[2,3-b]піридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу і -NR2, де R незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл. У деяких варіантах сполуки формули (II) містять представлену тут далі групу R1 і представлену тут далі групу R2. У деяких варіантах сполук формули (II) сполуки в концентрації 10 мкМ інгібують mTOR, DNAPK, PI3K або їх комбінації принаймні на близько 50 %. Можна показати, що сполуки формули (II) 22 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 є інгібіторами вказаних вище кіназ в будь-якій придатній аналітичній системі, такій як ті, що розкриті в описі в розділі приклади. У деяких варіантах сполук формули (II) сполука являє собою 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-етил-7-(1H-піроло[3,2-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-бензо[d]імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 23 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 7-(1H-індазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-амінопіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-(1H-піразол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(1H-індазол-4-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-індазол-6-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразинo[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(піримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(6-метоксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-етил-7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-етил-7-(1H-індазол-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-метил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-7-оксо-5,6,7,8тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)піридину 1-оксид; 4-метил-5-(7-оксо-8-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3b]піразин-2-іл)піколінамід; 5-(8-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2-іл)4-метилпіколінамід; 7-(1H-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 3-((7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-1(2H)-іл)метил)бензонітрил; 1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 3-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)бензамід; 5-(8-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)-4-метилпіколінамід; 3-((7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-1(2H)іл)метил)бензонітрил; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R, 3R)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S, 3R)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S, 3S)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R, 3S)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 24 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7-(1H-індазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино[2,3-b]піразин-2іл)бензамід; 7-(1H-індазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-((1S, 3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-((1R, 3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-((1R, 3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-((1S, 3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(1H-індол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-бензил-7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 25 UA 110694 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; (S)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (R)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (R)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (S)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 26 UA 110694 C2 5 10 7-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он або 1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он. 4.3. СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ ГЕТЕРОАРИЛЬНИХ СПОЛУК Гетероарильні сполуки одержують, як представлено на схемах 1-9 далі, також як і в прикладах, представлених в розділі 5.1. Потрібно зазначити, що фахівці в даній галузі можуть модифікувати представлені далі на ілюстративних схемах і в прикладах процедури, щоб одержати потрібний продукт. Схема 1 15 20 25 30 35 Синтез сполук формули (I) представлений на схемі 1. Виходячи з 5-бромпіразин-2-aміну А, групу R1 можна ввести, використовуючи відповідну боронову кислоту або складний боратний ефір (R+ являє собою Н або разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат), паладієвий каталізатор (такий як, наприклад, дихлор[1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II)дихлорметан, розчинник (такий як диметилформамід) і основу, (таку як карбонат натрію), використовуючи реакцію сполучення Сузукі, або, альтернативно, використовуючи відповідний станан (R++ являє собою С1-4-алкіл), паладієвий каталізатор (такий як дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II)дихлорметан або паладій(dba)2/три-о-толілфосфін) і розчинник (такий як диметилформамід з додаванням або без додавання основи, такої як триетиламін), використовуючи реакцію сполучення Стілла. Типові умови реакцій і реагенти для реакцій Сузукі і Стілла можна знайти тут (див. також Rossi et al, Synthesis 15:2419-2440 (2004), Buchwald et al. Accounts of Chemical Research, 41: 14611473 (2008), Fu. Accounts of Chemical Research, 41: 1555-1564 (2008), і Echavarren et al. Angew. Chem. Int. Ed., 43: 4704-4734 (2004) і наведені в них посилання). Одержаний R1 амінопіразин В можна бромувати, використовуючи NBS або інші стандартні умови бромування, одержуючи бромовану проміжну сполуку С, яку потім піддають взаємодії з ангідридом 2-бромоцтової кислоти, одержуючи ацетильовану проміжну сполуку D. Замісник R2 вводять, використовуючи приєднання аміну до D і подальше замикання кільця в присутності амінової основи (такої як, наприклад, триетиламін) і при нагріванні у відповідному розчиннику (такому як ацетонітрил), одержуючи потрібні продукти. Схема 2 40 Альтернативно, як представлено на схемі 2, 3,5-дибромпіразин-2-aмін Е обробляють ангідридом 2-бромоцтової кислоти, як указано вище, одержуючи проміжну сполуку F. Як було розкрито вище, замісник R2 вводять, використовуючи приєднання аміну до F і подальше замикання кільця, одержуючи проміжну сполуку G. Потім можна ввести групу R1, 27 UA 110694 C2 5 використовуючи розкриті вище способи, а саме, здійснюючи взаємодію з відповідною бороновою кислотою або складним боратним ефіром, в присутності паладієвого каталізатора і основи через реакцію сполучення Сузукі, або, альтернативно, використовуючи відповідний станан, в присутності паладієвого каталізатора, використовуючи методику реакції сполучення Стілла, як розкрито вище, одержуючи потрібні продукти. Схема 3 10 15 20 25 30 35 Використовуючи інший підхід (схема 3), 3,5-дибромпіразин-2-aмін Е обробляють ангідридом 2-хлороцтової кислоти, потім йодидом натрію, одержуючи йодозаміщену проміжну сполуку F2. Проміжну сполуку F2 перетворюють в потрібні продукти згідно зі способом, представленим на схемі 2 для F. Схема 4 Для одержання аналогів з альфа-заміщенням біля карбонілу (схема 4), відповідним чином заміщену амінозахищену амінокислоту Н (PN являє собою амінозахищену групу, таку як Boc), піддають взаємодії з 3,5-дибромпіразин-2-аміном в присутності зв'язувального агента, такого як, наприклад, 1,1'-карбонілдіімідазол. Умови видалення захисних груп (наприклад, якщо Р являє собою Boc, захисні групи видаляють, наприклад, обробляючи TFA або HCl), з подальшим замиканням кільця, з використанням паладієвого каталізатора (використовуючи, наприклад, бікарбонат натрію, ацетат паладію(II) і 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен), одержуючи проміжну сполуку I. Як і раніше, групу R1 можна ввести, використовуючи відповідну боронову кислоту або складний боратний ефір, паладієвий каталізатор, розчинник і основу, через реакцію сполучення Сузукі, або, альтернативно, використовуючи відповідний станан, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Стілла (розкриту вище), одержуючи потрібні продукти. Вказаний метод можна також використовувати для одержання аналогів, в яких R2 являє собою водень. Крім того, такий спосіб можна використовувати для одержання сполук, в яких R3 і R4 разом з атомом, до якого вони обидва приєднані, утворюють спіроциклічне кільце, при використанні відповідної вихідної амінокислоти. Схема 5 Аналоги, в яких R2 і R3 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільце (див. схему 5) можна одержати в реакціях, аналогічних представленим на схемі 4, починаючи з відповідної циклічної амінокислоти J. 28

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Harris, Roy, L., Sapienza, John, Shevlin, Graziella, Papa, Patrick, Lee, Branden, Gingsee, Packard, Garrick, Xhao, Jingjing, Jokiel, Patrick, Anthony, Mortensen, Deborah, Riggs, Jennifer, Gamboa, Juan, Antonio, Beauchamps, Marie, Georges, Kreilein, Matthew, Michael, Kothare, Mohit, Atul, Perrin-Ninkovic, Sophie, Pye, Philip, Elsner, Jan, Choudhury, Anusuya, Leong William Wei-Hwa

Автори російською

Харрис Рой Л., Сапиенза Джон, Шевлин Гразиелла, Папа Патрик, Ли Бренден Джингси, Пакард Гаррик, Чжао Цзинцзин, Джокил Патрик Энтони, Мортенсен Дебора, Риггс Дженнифер, Гамбоа Хуан Антонио, Бошам Мери Джордж, Крейлейн Меттью Майкл, Котаре Мохит Атул, Перрен-Нинкович Софи, Пай Филип, Эльснер Ян, Чоудхури Анусуя

МПК / Мітки

МПК: C07D 471/04, C07D 487/04, A61K 31/498, C07D 498/14, A61P 35/00, C07D 241/00

Мітки: гетероарильних, способи, сполук, очищення, одержання

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/87-110694-sposobi-oderzhannya-i-ochishhennya-geteroarilnikh-spoluk.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Способи одержання і очищення гетероарильних сполук</a>

Подібні патенти