Заміщені 2,3,4,5-тетрагідро-1н-піридо[4,3-b]індоли, спосіб їх одержання та застосування

Реферат: Винахід стосується антагоністів 5-НТ6 серотонінових рецепторів, що одночасно регулюють гомеостаз іонів кальцію в клітинах та являють собою заміщений 2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол загальної формули 1, його фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат. В загальній формулі 1 R 1 N R2і N W Ar 1 2 R являє собою замісник аміногрупи, вибраний з необов'язково заміщеного С 1-С5алкілу; R і являє собою один або декілька замісників, вибраних із водню, галогену, С 1-С3алкілу, CF3, OCF3; Аr являє собою незаміщений або заміщений галогеном, С1-С6алкілом, С1-С6алкокси, заміщеною аміногрупою або трифторметилом феніл або можливо заміщений ароматичний 6-членний гетероцикл, що містить 1-2 атоми азоту в циклі; W являє собою етильну групу -СН2СН2-, вінільну групу або етинільну групу. Винахід також стосується нових сполук, вибраних з групи сполук загальної формули 1, способів їх одержання, фармацевтичних композицій та їх застосування. 1 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до синтезу нових хімічних речовин, способам їх одержання та застосування як антагоністів 5-НТ6 серотонінових рецепторів, що одночасно регулюють гомеостаз іонів кальцію в клітинах. Більш конкретно, даний винахід відноситься до нових анелованих азагетероциклів - 2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індолам, їх оптичним і геометричним ізомерам, сумішам ізомерів, їх фармацевтично прийнятним солям та/або гідратам, до способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки у стані активних субстанцій, а також до способу лікування та попередження розвитку різних захворювань, у тому числі нейродегенеративних, наприклад, шизофренії або хвороби Альцгеймера (БА), пов'язаних з надлишковим входом іонів кальцію в нервові клітини, що ініціює цілий ряд патологічних метаболічних процесів, які викликають зрештою загибель нейронів [D.W. Choi, Neurone, 1988; 1:623-634]. У основі фармакологічного ефекту 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індолів лежить їхня здатність ефективно знижувати цитозольну концентрацію іонів кальцію у тому випадку, коли +2 внутріклітинний вміст іонів Са стає надлишковим в результаті різних патологічних процесів. Крім того, ці з'єднання є ефективними антагоністами серотонінових 5-НТ6 рецепторів, що грають важливу роль для лікування захворювань, пов'язаних з ЦНС, зокрема БА, хвороби Гангтінтона, шизофренії, інших нейродегенеративних захворювань і ожиріння. Підтримка низької концентрації іонів кальцію надзвичайно важлива для нормального функціонування клітини, оскільки довготривале підвищення рівня кальцію в цитозолі призводить до загибелі клітини. Такий механізм клітинної смерті є характерною рисою всіх нейродегенеративих захворювань, а пошук фармакологічних засобів, що перешкоджають +2 надлишковому входу іонів Са в нейрони, представляється одним з найважливіших напрямів створення нейропротекторів [Kiewert С., Hartmann J., Stoll J., Thekkumkara T.J., Van der Schyf C.J., Klein J. NGP1-01 is a Brain-permeable Dual Blocker of Neuronal Voltage- and Ligand-operated Calcium Channels. Neurochem Res. 2006 May 3]. Концентрація цитозольного кальцію в еукаріотичних клітинах регулюється трансмембранним транспортом і цитоплазматичним скріпленням кальцію [Sayer R.J. Intracellular Са2+handling. Adv Exp Med Biol. 2002; 513:183-96]. Очевидно, різноманітні білки, що підтримують гомеостаз кальцію в цитоплазмі, грають виняткову роль в патогенезі таких невралгічних розладів як гіпоксія-ішемія, гіпоглікемія, судорожні стани, мозкові травми, а також хронічні нейродегенеративні захворювання (в тому числі БА, хорея Гентінгтона, латиризм, бічний аміотрофічний склероз) [J.W. McDonald, М.V. Johnston - Brain Res. Rev., 1990; 15:41-70; Stys P.K. General mechanisms of axonal damage and its prevention. J Neurol Sci. 2005; 233(1-2):3-13]. Можливість регуляції пулу внутріклітинного кальцію визначає велике фармакологічне значення селективних блокаторів/активаторів різноманітних потенціал-залежних кальцієвих каналів (наприклад, Т-, L-, N-, Р-, Q-, R-канали) і специфічних антагоністів/модуляторів ліганд-керованих каналів (наприклад, NMDA-, АМРА-, nAChR-, Р2Хрецепторів) [Barry P.H., Lynch J.W. Ligand-gated channels. IEEE Trans Nanobioscience. 2005; 4(1):70-80]. В даний час обширний ряд такого роду ефекторів кальцієвого транспорту є запропонований як високоефективні лікарські засоби. Наприклад, антагоністи кальцію - група препаратів, яких об'єднує здатність оборотно блокувати струм кальцію через потенціал-залежні кальцієві канали. По хімічній структурі ці препарати розподіляються на дві великі підгрупи дигідропіридини (Ніфедипін, Амлодіпін, Фелодіпін та ін.), у властивостях яких переважає ефект периферичної вазоділатації, та недигідропіридині (Верапаміл та Ділтіазем), у властивостях яких переважає негативна хроно- та інотропна дія, а також здатність зменшувати атріовентрикулярну провідність [Sica D.A. Pharmacotherapy review: calcium channel blockers. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; 8(1):53-6]. Прикладом лікарського препарату, блокуючого надлишковий вхід іонів кальцію в нейрони через ліганд-керовані канали (NMDA) є Мемантін, широко вживаний в даний час для лікування хвороби Альцгеймера [Rogawski M.A., Wenk G.L. The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease. CNS Drug Rev. 2003; 9(3):275-308]. Практично всі вказані препарати перешкоджають надлишковому входженню іонів кальцію в клітини, проте до теперішнього часу практично не були відомі модулятори кальцієвого гомеостазу, здатні ефективно знижувати концентрацію цитозольного кальцію, що стала надлишковою унаслідок якого-небудь з безлічі можливих патологічних процесів. Використання ефективних і селективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів для лікування захворювань, пов'язаних с ЦНС, зокрема шизофренії, БА та інших нейродегенеративних захворювань є перспективним напрямком для одержання нових ліків [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Ці рецептори у ссавців знаходяться виключно в центральній 1 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 нервовій системі (ЦНС), причому, головним чином, в ділянках головного мозку, відповідальних за навчання та пам'ять [Ge´rard С., Martres M.-P., Lefe`Vre К., Miquel M.-C, Verge´ D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-НТ6 receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Крім того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], що 5-НТ6 рецептори є модуляторами декількох нейромедіаторних систем, включаючи холінергічну, норадренергічну, глутаматергічну і допамінергічну. Зважаючи на фундаментальну роль цих систем в нормальних когнітивних процесах, а також їх дисфункцію при нейродегенерації, стає очевидною виняткова роль 5-НТ6 рецепторів у формуванні нормальної або "патологічної" пам'яті. У великій кількості сучасних робіт показано, що блокування 5-НТ6 рецепторів наводить до значного посилення консолідації пам'яті в різних тваринних моделях навчання-запам'ятовування-відтворення [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C, Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-НТ6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Також показано значне поліпшення когнітивних функцій у старих щурів в моделі водного лабіринту Моррісона при дії антагоністом 5-НТ6 рецепторів [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology, 2004; 29:93-100]. Останнім часом досягнуте не лише глибше розуміння ролі 5-НТ6 рецепторів у когнітивних процесах, але чіткіше формування уявлень про можливі фармакофорні властивості їх антагоністів [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Це призвело до створення високоафінних селективних лігандов ("молекулярних інструментів"), а потім і клінічних кандидатів. В даний час ряд антагоністів 5-НТ6 рецепторів знаходяться на різних стадіях клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування БА, хвороби Гангтінтона, шизофренії (антипсихотики), та інших нейродегенеративних та когнітивних захворювань (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. Таблиця 1 Антагоністи 5-НТ6 рецепторів як лікарські кандидати Ліки Клінічна фаза випробувань Розробник Dimebon™ Фаза III Medivation (USA) SGS-518 Фаза II Lilly, Saegis SB-742457 Фаза II GlaxoSmithKline Dimebon* Dimebon* Фаза I/IIа Фаза II Medivation (USA) (Россия) PRX-07034 Фаза І Epix Pharm. SB-737050A BVT-74316 Фаза II Фаза I GlaxoSmithKline Biovitrum 2 Терапевтична група Лікування хвороби Альцгеймера Лікування когнітивних захворювань Лікування хвороби Альцгеймера; Антипсихотик Лікування хвороби Гангтінтона Антипсихотик Лікування надмірної ваги; Антипсихотик; Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик Лікування надмірної ваги UA 98324 C2 Продовження таблиці 1 1 2 SAM-315 Фаза I SYN-114 Фаза I BGC-20-761 Предклініка FMPO TM Dimebon Предклініка Предклініка 3 4 Лікування хвороби Wyeth Pharm. Альцгеймера Лікування когнітивних Roche, Synosis Ther. захворювань Антипсихотик; BTG (London) Лікування когнітивних захворювань Lilly Антипсихотик (Россия) Лікування інсульту * в рамках даного винаходу автори вперше виявили, що Дімебон, є антагоністом 5-НТ6 рецепторів та одночасно регулює гомеостаз іонів кальцію в клітинах. 5 10 15 20 Ще однією привабливою властивістю антагоністів 5-НТ6 рецепторів є їх здатність пригнічувати апетит, що може призвести до створення на їх основі принципово нових засобів для зниження надмірної ваги й ожиріння [Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Цей ефект підтверджений у багатьох дослідженнях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-НТ6 receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], його механізм заснований на придушенні антагоністами 5-НТ6 рецепторів сигналінгу гамма-аміномасляної кислоти та збільшенні викиду альфамеланоцит-стимулюючого гормону, що зрештою наводити до зменшення потреби в їжі [Woolley M.L. 5-ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. В даний час два антагоніста 5-НТ6 рецепторів знаходяться на першій стадії клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування надмірної ваги (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. У цьому зв'язку пошук ефективних нейропротекторів, здатних перешкоджати реалізації нейротоксичної дії надлишкового цитоплазматичного кальцію, а також пошук ефективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів, є оригінальним і перспективним підходом до створення нових лікарських засобів для лікування широкого кола невралгічних і нейродегенеративних захворювань. У літературі є значна кількість публікацій, присвячених різними біологічно активним 2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індолам, деякі з них представлені в таблиці 2. 3 UA 98324 C2 4 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 З метою розробки нових високоефективних нейропротекторних лікарських препаратів авторами даного винаходу виконані широкі дослідження в ряду заміщених 2,3,4,5-тетрагідро1Н-піридо[4,3-b]індолів, в результаті чого знайдено нові біологічно активні субстанції, що представляють собою заміщені певним чином 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індоли, у тому числі нові. Розкриття винаходу Нижче наведені визначення термінів, які використані в опису цього винаходу. "Азагетероцикл" означає ароматичну або неароматичну, моноциклічну або поліциклічну систему, що містить у циклі, принаймні, один атом азоту. Азагетероцикл може мати один або більше "замісників циклічної" системи. "Аліфатичний" радикал означає радикал, одержаний видаленням атома водню з неароматичного С-Н зв'язку. Аліфатичний радикал може додатково містити замісники аліфатичні або ароматичні радикали, визначені в цьому розділі. Представники аліфатичних радикалів включають алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленiл, аралкеніл, аралкілоксиалкіл, аралкілоксикарбонілалкіл, аралкіл, аралкініл, аралкілоксиалкеніл, гетероаралкеніл, гетероаралкіл, гетероаралкілоксиалкеніл, гетероаралкілоксиалкіл, гетероаралкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований арилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований арилгетероцикліл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикленіл. "Алкеніл" означає аліфатичну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю та що включає вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Розгалужена означає, що до лінійного алкенільного ланцюга приєднані одна або декілька нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл. Алкільна група може мати один або декілька замісників, наприклад, таких як галоген, алкенілокси, циклоалкіл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероаралкілокси, гетероцикліл, гетероциклілалкілокси, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або a a a a a a a a Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O)-, Rk Rk+1 NSO2-, де Rk та Rk+1 незалежно один від одного є "замісники аміногрупи", значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом водню, алкіл, a a арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або R k та Rk+1 разом з атомом N, з a a яким вони пов'язані, утворюють через Rk та Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільних групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил та піридилметилоксикарбонілметил. Кращими алкенільними групами є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізо-бутеніл, 3-метилбут-2-еніл, нпентеніл, та циклогексилбутеніл. "Алкенілокси" означає алкеніл-О- групу, в якій алкеніл є визначений у цьому розділі. Кращими алкенілокси групами є аллілокси та 3-бутенілокси. "Алкенілоксиалкіл" означає алкеніл-О-алкіл групу, в якій алкіл та алкеніл є визначені у цьому розділі. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу лінійну або розгалужену групу, з 1-12 атомами вуглецю у ланцюгу. Розгалужена означає, что алкільний ланцюг має один або декілька "нижчих 5 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкільних" замісників. Алкіл може мати один або декілька однакових або різних замісників ("алкільних замісників"), включаючи галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфонілгетероаралкілокси, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, a a a a a a аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O)-, Rk Rk+1 NC(=S)-, a a a a Rk Rk+1 NSO2-, де Rk та Rk+1 незалежно один від одного є "замісники аміногрупи", значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, a a гетероцикліл або гетероарил, або Rk и Rk+1 разом з атомом N, з яким вони пов'язані, a a утворюють через Rk и Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил та піридилметилоксикарбонілметил. Кращими "алкільними замісниками" є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аралкокси, арилокси, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, a a a a гетероаралкілоксикарбоніл або Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O)-, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл. "Алкілоксиалкіл" означає алкіл-О-алкіл групу, в якій алкільні групи незалежні одна від одної та визначені у цьому розділі. Кращими алкілоксиалкільними групами є метоксиетил, етоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропіл та ізо-пропілоксиетил. "Алкілтіо" означає алкіл-S групу, в якій алкільна група визначена у цьому розділі. "Алкокси" означає алкіл-О- групу, в якій алкіл визначений у цьому розділі. Кращим алкілокси групами є метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси та н-бутокси. "Алкоксикарбоніл" означає алкіл-О-С(=О)- групу, в якій алкіл визначений у цьому розділі. Кращими алкоксикарбонільними групами є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл н-бутоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, ізо-пропілоксикарбоніл, бензилкарбоніл та фенетілкарбоніл. "Алкоксикарбонілалкіл" означає алкіл-О-С(=О)-алкіл- групу, в якій алкіл визначений у цьому розділі. Кращими алкоксикарбонілалкільними групами є метоксикарбонілметил та етоксикарбонілметил, та метоксикарбонілетил та етоксикарбонілетил. a a "Аміногрупа", означає Rk Rk+1 N - групу, заміщену або незаміщену "замісником аміногрупи" a a Rk та Rk+1 , значення яких визначено в даному розділі, наприклад, аміно (H 2N-), метиламіно, диетиламіно, піролідин, морфолін, бензиламіно або фенетіламіно. "Амінокислота" означає натуральну амінокислоту або ненатуральну амінокислоту, значення останньої визначено в даному розділі. Кращими амінокислотами є амінокислоти, що містять або -аміногрупу. Прикладом натуральних амінокислот є -амінокислоти, ними можуть служити аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, триптофан, метіонін, гліцин, серін, треонін та цистеїн. a a "Аміно-ціано-метилен", означає (NRk Rk+1 )(CN)C= групу (радикал), заміщену або незаміщену a a "замісниками аміногрупи" Rk та Rk+1 , значення яких визначено в даному розділі, наприклад аміно. "Анелований цикл" (конденсований цикл) означає бі- або поліциклічну систему, в якій анелований цикл та цикл або поліцикл, з яким він "анелован", мають як мінімум два загальних атома. "Анелований арилгетероциклоалкеніл" означає анеловані арил і гетероциклоалкеніл, значення яких визначено в даному розділі. Анелований арилгетероциклоалкеніл може зв'язуватися через будь-який можливий атом циклічної системи. Приставка "аза", "окса" або "тіа" перед "гетероциклоалкеніл" означає наявність у циклічній системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Анелований арилгетероциклоалкеніл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Атоми азоту та сірки, що знаходяться в гетероцикленільній частині можуть бути окисленими до N-оксиду, Sоксиду або S-діоксиду. Представниками анелованих ариілгетероциклоалкенілов є індолініл, 1Н2-оксохінолініл, 2Н-1-оксоізохінолініл, 1,2-дигідрохінолініл і т.ін. "Анелований арилгетероциклоалкіл" означає анеловані арил і гетероциклоалкіл, значення яких визначено в даному розділі. Анелований арилгетероциклоалкіл може зв'язуватися через будь-який можливий атом циклічної системи. Приставка "аза", "окса" або "тіа" перед "гетероциклоалкіл" означає наявність у циклічній системі атома азоту, атома кисню або атома 6 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сірки, відповідно. Анелований арилгетероциклоалкіл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Атоми азоту та сірки, що знаходяться в гетероциклоалкільній частині можуть бути окисленими до N-оксиду, S-оксиду або S-діоксиду. Представниками анелованих арилгетероциклоалкілів є індоліл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолін, 1,3-бензодіокол і т.ін. "Анелований арилциклоалкеніл" означає анеловані арил і циклоалкеніл, значення яких визначено в даному розділі. Анелований арилциклоалкеніл може зв'язуватися через будь-який можливий атом циклічної системи. Анелований арилциклоалкеніл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Представниками анелованих арилциклоалкенілів є 1,2-дигідронафталін, інден і т.ін. "Анелований арилциклоалкіл" означає анеловані арил и циклоалкіл, значення яких визначено в даному розділі. Анелований арилциклоалкіл може зв'язуватися через будь-який можливий атом циклічної системи. Анелований арилциклоалкіл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Представниками анелованих арилциклоалкілів є інданін, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, 5,6,7,8-тетрагідронафт-1-іл і т.ін. "Анелований гетероарилциклоалкеніл" означає анеловані гетероарил і циклоалкеніл, значення яких визначено в даному розділі. Анелований гетероарилциклоалкеніл може зв'язуватися через будь-який можливий атом циклічної системи. Приставка "аза", "окса" або "тіа" перед "гетероарил" означає наявність у циклічної системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Анелований гетероарилциклоалкеніл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Атом азоту, що знаходиться в гетероарильній частині може бути окисленим до N-оксиду. Перед ставниками анелованих гетероарилциклоалкенілов є 5,6-дигідрохінолініл, 5,6-дигідроїзохінолініл, 4,5дигідро-1Н-бензімідазоліл і т.ін. "Анелований гетероарилциклоалкіл" означає анеловані гетероарил і циклоалкіл, значення яких визначено в даному розділі. Анелований гетероарилциклоалкіл може зв'язуватися через будь-який можливий атом циклічної системи. Приставка "аза", "окса" або "тіа" перед "гетероарил" означає наявність у циклічної системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Анелований гетероарилциклоалкил може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Атом азоту, що знаходиться в гетероарильній частині може бути окисленим до N-оксиду. Представниками анелованих гетероарилциклоалкілів є 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолініл, 4,5,6,7тетрагідро-1H-бензімідазоліл і т.ін. "Анелований гетероарилгетероцикленіл" означає анеловані гетероарил і гетероцикленіл, значення яких визначено в даному розділі. Анелований гетероарилгетероцикленіл може зв'язуватися через будь-який можливий атом циклічної системи. Приставка "аза", "окса" або "тіа" перед "гетероарил" означає наявність у циклічной системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Анелований гетероарилгетероцикленіл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Атом азоту, що знаходиться в гетероарильній частині може бути окисленим до N-оксиду. Атоми азоту та сірки, що знаходиться в гетероцикленільній частині можуть бути окисленими до N-оксиду, S-оксиду або S-діоксиду. Представниками анелованих гетероарилгетероцикленілів є 1,2дигідро[2,7]нафтірідініл, 7,8-дигідро[1,7]нафтірідініл, 6,7-дигідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридил і т.ін. "Анелований гетероарилгетероцикліл" означає анеловані гетероарил і гетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. Анелований гетероарилгетероцикліл може зв'язуватися через будь-який можливий атом циклічної системи. Приставка "аза", "окса" або "тіа" перед "гетероарил" означає наявність у циклічної системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Анелований гетероарилгетероцикліл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Атом азоту, що знаходиться в гетероарильній частині може бути окисленим до N-оксиду. Атоми азоту та сірки, що знаходиться в гетероциклільній частині можуть бути окисленими до N-оксиду, S-оксиду або S-діоксиду. Представниками анелованих гетероарилгетероциклілів є 2,3-дигідро-1H-пірол[3,4b]хінолін-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-пірол[3,4-b]індол-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідро[1,5]нафтірідініл і т.ін. "Антагоніст" означає ліганд, який зв'язується з рецепторами певного типу та не викликає активної клітинної відповіді. Антагоніст перешкоджає зв'язування агоністів з рецепторами і тим самим блокує передачу специфічного рецепторного сигналу. "Антидепресант" означає лікарський засіб, призначений для лікування депресії. "Анксіолітик" (транквілізатор) означає лікарський засіб, призначений для лікування тривожних розладів. 7 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Аралкеніл" означає арил-алкеніл- групу, в якій значення арил та алкеніл визначені в даному розділі. Наприклад, 2-фенетеніл є аралкеніл групою. "Аралкіл" означає алкільну групу, заміщену одним або кількома арильними групами, в яких значення арил та алкіл визначені в даному розділі. Прикладами аралкільних груп є бензил, 2,2діфенілетіл або фенетіл. "Аралкіламіно" означає арил-алкіл-NH-, в якій значення арил та алкіл визначені в даному розділі. "Аралкілсульфініл" означає аралкіл-SO- групу, в якій значення аралкіл визначено в даному розділі. "Аралкілсульфоніл" означає аралкіл-SО2- групу, в якій значення аралкіл визначено в даному розділі. "Аралкілтіо" означає аралкіл-S- групу, в якій значення аралкіл визначено в даному розділі. "Аралкокси" означає аралкіл-О- групу, в якій значення аралкіл визначено в даному розділі. Наприклад, бензилокси або 1- або 2-нафтіленметокси є аралкільними групами. "Аралкоксиалкіл" означає аралкіл-О-алкіл- групу, в якій значення аралкіл та алкіл визначені в даному розділі. Бензилоксиетил є прикладом аралкіл-О-алкільної групи. "Аралкоксикарбоніл" означає аралкіл-О-С(=О)- групу, в якій значення ар алкіл визначено в даному розділі. Бензилоксикарбоніл є прикладом аралкоксикарбонільної групи. "Аралкоксикарбонілалкіл" означає аралкіл-О-С(=О)-алкіл- групу, в якій значення аралкіл та алкіл визначені в даному розділі. Бензилоксикарбонілметил або бензилоксикарбонілетил є прикладом аралкоксикарбонілалкільної групи. "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, переважно від 6 до 10 атомів вуглецю. Арил може містити один або більше "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Представниками арильних груп є феніл або нафтил, заміщений феніл або заміщений нафтил. Арил може бути анелован з неароматичною циклічною системою або гетероциклом. "Арилкарбамоїл" означає арил-NHC(=О)- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. "Арилокси" означає арил-О- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. Представниками арилокси груп є фенокси та 2-нафтилокси. "Арилоксикарбоніл" означає арил-О-С(=О)- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. Представниками арилоксикарбонільних груп є феноксикарбоніл та 2-нафтоксикарбоніл. "Арилсульфініл" означає арил-SO- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. "Арилсульфоніл" означає арил-SО2- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. "Арилтіо" означає арил-S- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. Представниками арилтіо груп є фенілтіо та 2-нафтилтіо. "Ароїл" означає арил-С(=О)- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. Прикладами ароїльних груп є бензоїл, 1 - та 2-нафтоїл. "Ароїламіно" означає ароїл-NH- групу, в якій значення ароїл визначено в даному розділі. "Ароматичний" радикал означає радикал, одержаний видаленням атома водню з ароматичного С-Н зв'язку. "Ароматичний" радикал включає арильні та гетероарильні цикли, визначені в цьому розділі. Арильні та гетероарильні цикли можуть додатково містити замісники аліфатичні або ароматичні радикали, визначені в цьому розділі. Представники ароматичних радикалів включають арил, анелований циклоалкеніларил, анелований циклоалкіларил, анелований гетероцикліларил, анелований гетероцикленіларил, гетероарил, анелований циклоалкілгетероарил, анелований циклоалкенілгетероарил, анелований гетероцикленілгетероарил та анелований гетероциклілгетероарил. "Ароматичний цикл" означає планарну циклічну систему, в якій всі атоми циклу беруть участь в утворенні єдиної системи сполучення, що включає, згідно з правилом Хюккеля, (4n+2) -електронів (n - ціле невід'ємне число). Прикладами ароматических циклов є бензол, нафталін, антрацен і т.ін. У разі "гетероароматичних циклів" у системі сполучення беруть участь -електрони та релектрони гетероатомів, їх сумарне число також дорівнює (4n+2). Прикладами таких циклів є піридин, тіофен, пірол, фуран, тіазол і т.ін. Ароматичний цикл може мати один або більше "замісників циклічної" системи та може бути анелован з неароматичним циклом, гетероароматичной або гетероциклічной системою. "Ацил" означає Н-С(=О)- або алкіл-С(=O)-, циклоалкіл-С(=О)-, гетероцикліл-С(=О)-, гетероциклілалкіл-С(=О)-, арил-С(=О)арилалкіл-С(=О)-, або гетероарил-С(=О)-, гетероарилалкіл-С(=О)- групу, в якій алкіл-, циклоалкіл-, гетероцикліл-, гетероциклілалкіл, арил-, арилалкіл, гетероарил-, гетероарилалкіл визначені в цьому розділі. 8 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Ациламіно" означає ацил-NH- групу, в якій значення ацил визначено в цьому розділі. "Біфункціональний реагент" означає хімічну сполуку, яка має два реакційних центра, що беруть участь одночасно або послідовно в реакціях. Прикладом біфункціональних реагентів можуть служити реагенти, що містять карбоксильних групу та альдегідну або кетонну групу, наприклад, 2-формілбензойна кислота, 2-(2-оксо-етилкарбамоїл)-бензойна кислота, 2-(3формілтіофен-2-іл)-бензойна кислота або 2-(2-формілфеніл)-тіофен-3-карбонова кислота. "1,2-Вінільний радикал" означає -СН=СН- групу, яка містить один або декілька однакових або різних "замісників алкільних", значення яких визначено в даному розділі. "Галоген" означає атом фтору, хлору, брому та йоду. Кращими є фтор, хлор та бром. "Гетероанелований цикл" означає, що цикл, який прикріплюється (анелується або конденсується) до іншого циклу або поліциклу, містить як мінімум, один гетероатом. "Гетероаралкеніл" означає гетероарил-алкеніл- групу, в якій гетероарил та алкеніл визначені в даному розділі. Переважно гетероарилалкеніл включає нижчу алкільну групу. Представниками гетероарилалкенілов є 4-піридилвініл, тіенілетенил, імідазолілетенил, піразінілетенил і т.ін. "Гетероаралкіл" означає гетероарил-алкіл- групу, в якій гетероарил і алкеніл визначені в даному розділі. Представниками гетероарилалкілів є піридилметил, тієнілметил, фурілметил, імідазолілметил, піразінілметил і т.ін. "Гетероаралкілокси" означає гетероарилалкіл-О- групу, в якій гетероарилалкіл визначений в даному розділі. Представниками гетероарилалкілокси груп є 4-піридилметилокси, 2тієнілметилокси і т.ін. "Гетероарил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 5 до 14 атомов вглецю, переважно від 5 до 10 атомів вуглецю, в якій один або більше атомів вуглецю заміщені гетероатомом або гетероатомами, такими як азот, сірка або кисень. Приставка "аза", "окса" або "тіа" перед "гетероарил" означає наявність у циклічної системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Атом азоту, що знаходиться в гетероарилі, може бути окисленим до N-оксиду. Гетарил може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Представниками гетероарилів є піроліл, фураніл, тієніл, піридил, піразініл, піримідиніл, ізооксазоліл, ізотіазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, тріазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піридазініл, хіноксалініл, фталазініл, імідазо[1,2-а]піридиніл, імідазо[2,1-b]тіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаїндоліл, бензимідазол, бензотіазеніл, хінолініл, імідазоліл, тієнопіридил, хіназолініл, тієнопіримідиніл, піролопіридил, імідазопіридил, ізохінолініл, бензоазаїндоліл, 1,2,4-триазиніл, тієнопіроліл, фуропіроліл таін. "Гетероарилсульфонілкарбамоїл" означає гетероарил-SО2-NН-С(=О)- групу, в якій гетероарил визначений у даному розділі, "Гетероароїл" означає гетероарил-С(=O)- групу, в якій гетероарил визначений у даному розділі. Представниками гетероароїлов є нікотіноїл, тієноїл, піразолоїл і т.ін. "Гетероцикленіл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 3 до 13 атомів вуглецю, переважно від 5 до 13 атомів вуглецю, в якій один або декілька атомів вуглецюзамінені на гетероатом, такий як азот, кисень, сірка та яка містить, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок або вуглець-азотний подвійний зв'язок. Приставка "аза", "окса" або "тіа" перед гетероцикленілом означає наявність у циклічної системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Гетероцикленіл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Атоми азоту та сірки, що знаходяться в гетероцикленілі можуть бути окисленими до N-оксиду, S-оксиду або Sдіоксиду. Представниками гетероцикленілов є 1,2,3,4-тетрагідропіридин, 1,2-дигідропіридин, 1,4-дигідропіридин, 2-піролініл, 3-піролініл, 2-імідазоліл, 2-піразолініл, дигідрофураніл, дигідротіофеніл і т.ін. "Гетероцикліл" означає ароматичну або нeароматичну насичену моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю, переважно від 5 до 6 атомів вуглецю, в якій один або декілька атомів вуглецю замінені на гетероатом, такий як азот, кисень, сірка. Приставка "аза", "окса" або "тіа" перед гетероциклілом означає наявність у циклічній системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Гетероцикліл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Атоми азоту та сірки, що знаходяться в гетероциклілі можуть бути окисленими до N-оксиду, S-оксиду або S-діоксида. Представниками гетероциклів є піперидин, піролідин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, тіазолідин, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен и др. "Гетероциклілокси" означає гетероцикліл-О- групу, в якій гетероцикліл визначений у даному розділі. 9 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Гідрат" означає сольват, в якому вода є молекулою або молекулами розчинника. "Гідроксиалкіл" означає НО-алкіл- групу, в якій алкіл визначений у даному розділі. Депресія означає велику депресію; епізодичну, хронічні та рецидивуючі форми великої депресії; дістімічний розлад (дістімії); циклотімію; афективні розлади; синдром сезонного афективного розладу; біполярні розлади, включаючи біполярні розлади І та II типу, а також інші депресивні розлади та стани. Термін депресія означає також депресивні стани, які супроводжують хворобу Альцгеймера, васкулярну деменцію; та розлади настрою, індуковані алкоголем і речовинами; шізоафективні розлади депресивного типу, розлад адаптації. Крім того, депресія включає депресивні стани онкологічних хворих; при хворобі Паркінсона; депресію після інфаркту міокарда; депресію безплідних жінок; дитячу депресію; післяпологову депресію; а також інші депресивні стани, що супроводжують соматичні, невралгічні та інші захворювання. "Замісник" означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда (фрагмента), наприклад, "замісник алкільний", "замісник аміногрупи", "замісник карбамоїльний", "замісник циклічної системи", значення яких визначено в даному розділі. "Замісник алкільний" означає замісник, приєднаний до алкілу, алкенілу, значення яких визначено в даному розділі. Замісник алкільний є водень, алкіл, галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфонілгетероаралкілокси, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, a a a a a a аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або R k Rk+1 -, Rk Rk+1 NC(=O)-, Rk Rk+1 NSO2-, де a a Rk та Rk+1 незалежно один від одного представляють собою "замісники аміногрупи", значення яких визначено в даному розділі, наприклад, атом водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, a a гетероцикліл або гетероарил, або Rk та Rk+1 разом з атомом N, з яким вони пов'язані, a a утворюють через Rk та Rk+1 4 - 7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільним групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, нпропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил піридилметилоксикарбонілметил. Кращими "алкільними замісниками" є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аралкокси, арилокси, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, a a a a гетероаралкилоксикарбоніл або Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O)-, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл. Значення "замісників алкільних" визначено в даному розділі. "Замісник аміногрупи" означає замісник, приєднаний до аміногрупи. Замісник аміногрупи є водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ацил, ароїл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, гетероцикліламінокарбоніл, алкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, гетероариламінотіокарбоніл, гетероцикліламінотіокарбоніл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбонілалкіл, аралкоксикарбонілалкіл, гетероаралкілоксикарбонілалкіл. Значення "замісників аміногрупи" визначено в даному розділі. "Замісник карбамоїльний" означає замісник, приєднаний до карбамоїльної групи, значення якої визначено в даному розділі. Замісник карбамоїльний є водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, алкоксикарбонілалкіл, аралкоксикарбонілалкіл, a a a a гетероаралкілоксикарбонілалкіл або Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O)-алкіл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл. Кращими "замісниками карбамоїльними" є алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, алкоксикарбонілалкіл, аралкоксикарбонілалкіл, a a a a гетероаралкілоксикарбонілалкіл або Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O)-алкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл. Значення "замісників карбамоїльних" визначено в даному розділі. "Замісник нуклеофільний" означає хімічний радикал, який приєднується до скефолду в результаті реакції з нуклеофільним реагентом, наприклад, вибраним з групи первинних або вторинних амінів, спиртів, фенолів, меркаптанів та тіофенолів. 10 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Замісник циклічної системи" означає замісник, приєднаний до ароматичної або неароматичної циклічної системи, включаючи водень, алкілалкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, гідрокси, гідроксиалкіл, аміно, аміноалкіл, алкокси, арилокси, ацил, ароїл, галоген, нітро, ціано, карбокси, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, алкілоксиалкіл, арилоксиалкіл, гетероциклілоксиалкіл, арилалкілоксиалкіл, гетероциклілалкілоксиалкіл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероциклілсульфоніл, алкілсульфініл, арилсульфініл, гетероциклілсульфініл, алкілтіо, арилтіо, гетероциклілтіо, алкілсульфонілалкіл, арилсульфонілалкіл, гетероциклілсульфонілалкіл, алкілсульфінілалкіл, арилсульфінілалкіл, гетероциклілсульфінілалкіл, алкілтіоалкіл, арилтіоалкіл, гетероциклілтіоалкіл, арилалкілсульфонілалкіл, гетероциклІлалкілсульфонілалкіл, арилалкілтіоалкіл, гетероциклілалкілтіоалкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, a a a a a a a a a гетероцикленіл, амідіно, Rk Rk+1 N-, Rk N=, Rk Rk+1 N-aлкіл-, Rk Rk+1 NC(=O)- або Rk Rk+1 NSO2-, a a де Rk та Rk+1 являють собою незалежно один від одного "замісники аміногрупи", значення яких визначено в даному розділі, наприклад, водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, або необов'язково заміщений гетероаралкіл, a a a a або замісник Rk Rk+1 N-, в якому Rk може бути ацил або ароїл, а значення Rk+1 визначено вище, a a a a a a або "замісниками циклічної системи" є Rk Rk+1 NC(=O)- або Rk Rk+1 NSO2-, в яких Rk и Rk+1 a a разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють через R k та Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. "Замісник електрофільний" означає хімічний радикал, який приєднується до скефолду в результаті реакції з електрофільним реагентом, наприклад, обраним із групи органічних кислот або їх похідних (ангідридів, імідазолідів, галогенангідрідів), ефірів органічних сульфокислот або органічних сульфохлоридiв, органічних галогенформіатів, органічних ізоціанатів та органічних ізотіоціанатів. a a a a "Заміщена аміногрупа" означає Rk Rk+1 N - групу, в якій Rk і Rk+1 являють собою замісники аміногрупи, значення яких визначено в даному розділі. "Заміщений карбоксил" означає C(O)OR - групу. Заміщений карбоксил має замісник R, включаючи алкенiл, алкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. "Заміщена меркапто група" означає SR, S(O)R або S(O2)R - групу, в якій замісник R являє собою алкеніл, алкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. "Захисна група" (PG) означає хімічний радикал, який приєднується до скефолду або напівпродукту синтезу для тимчасового захисту аміногрупи в мультіфункціональних сполуках, включаючи, але не обмежуючи: амiдний замісник, такий як форміл, необов'язково заміщений ацетил (наприклад трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенілпропіоніл та ін.), необов'язково заміщений бензоїл та ін.; карбаматний замісник, такий як необов'язково заміщений С 1-С7 алкілоксикарбоніл, наприклад, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Fmoc) та ін.; необов'язково заміщений С 1-С7 алкільний замісник, наприклад, трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенілфлуореніл та ін.; сульфонільний замісник, наприклад, бензолсульфоніл, п-толуолсульфоніл та ін. Більш докладно "Захисні групи" описані в книзі: Protective groups in organic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore. a a a "Захищений первинний або вторинний амін" означає групу формули Rk Rk+1 N-, в якої Rk a являє собою захисну групу PG, a Rk+1 являє собою водень, "замісник аміногрупи", значення якого визначено в даному розділі, наприклад, алкеніл, алкіл, аралкіл, арил, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероаралкіл, гетероаріл, анелований гетероарил циклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, гетероцикленіл або гетероцикліл. a a "Іміно група", означає Rk N= групу, заміщену або незаміщену "замісником аміногрупи" R k , значення якого визначено в даному розділі, наприклад, іміно (NH=), метиліміно (CH 3N=), етиліміно (C2H5N=), бензиліміно (PhCH2N=) або фенетіліміно (PhCH2CH2N=). "Інертний замісник" (або "не заважаючий", "Non-interfering substituent") означає низько- або нереакційноздатний радикал, включаючи, але не обмежуючи С 1-С7 алкіл, С2-С7 алкеніл, С2-С7 алкініл, С1-С7 алкокси, С7-С12 аралкіл, заміщений інертними замісниками аралкіл, С7-С12 гетероциклілалкіл, заміщений інертними замісниками гетероциклілалкіл, С 7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкіл, С3-С10 циклоалкеніл, феніл, заміщений феніл, толуїл, ксиленіл, біфеніл, С2-С12 алкоксиалкіл, С2-С10 алкілсульфініл, С2-С10 алкілсульфоніл, (СН2)m-О-(С1-С7 алкіл), -(CH2)m-N(C1 11 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 С7 алкіл)n, арил, заміщений галогенами, інертними замісниками арил, заміщений інертними замісниками алкокси, фторалкіл, арилоксиалкіл, гетероцикліл, заміщений інертними замісниками гетероцикліл та нітроалкіл; де m and n приймають значення від 1 до 7. Кращими "інертними замісниками" є С1-С7 алкіл, С2-С7 алкеніл, С2-С7 алкініл, С1-С7 алкокси, С7-С12 аралкіл, С7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкіл, С3-С10 циклоалкеніл, заміщений інертними замісниками С1-С7 алкіл, феніл, заміщений інертними замісниками феніл, (СН2)m-О-(С1-С7 алкіл), -(CH2)m-N(C1-С7 алкіл)n, арил, заміщений інертними замісниками арил, гетероцикліл та заміщений інертними замісниками гетероцикліл. a a "Карбамоїл" означає C(=O)N Rk Rk+1 - групу. Карбамоїл може мати один або декілька a a однакових або різних "замісників карбамоїльних" Rk і Rk+1 , включаючи водень, алкеніл, алкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. "Карбамоїлазагетероцикл" означає азагетероцикл, що містить як "замісник циклічної системи", принаймні, одну карбамоїльну групу. Значення "азагетероцикл", "замісник циклічної системи" та "карбамоїльна група" визначені в даному розділі. "Карбоксил" означає НОС(=О)- (карбоксильну) групу. "Карбоксиалкіл" означає НОС(=О)-алкіл- групу, в якій значення алкіл визначено в даному розділі. "Карбоцикл" означає моно- або поліциклічну систему, що складається тільки з атомів вуглецю. Карбоцикли можуть бути як ароматичними, так і аліциклічними. Аліциклічні поліцикли можуть мати один та більш загальних атомів. У випадку одного загального атома утворюються спіро-карбоцикли (наприклад, спіро[2.2]пентан), у разі двох - різноманітні конденсовані системи (наприклад, декалін), у разі трьох - місткові системи (наприклад, біцикло[3.3.1]нонан), у разі більшої кількості - різні поліедричні системи (наприклад, адамантан). Аліцикли можуть бути "насиченими", наприклад, як циклогексан, або "частково насиченими", наприклад, як тетралін. "Когнітивні розлади" або "порушення когнітивних функцій" (cognitive disorder) означає порушення (ослаблення) розумових можливостей, що включають увагу, пам'ять, мислення, пізнання, навчання, мовні, розумові, виконавчі та творчі здібності, орієнтацію в часі та просторі, зокрема, когнітивні розлади, пов'язані з хворобами Альцгеймера, Паркінсона і Хантінгтона; старече слабоумство; вікові розлади пам'яті (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболічні енцефалопатії; психогенні порушення пам'яті; амнезія; амнестичні розлади; транзиторна глобальна амнезія; діссоціативна амнезія; васкулярна деменція; легкі (або помірні) когнітивні порушення (mild cognitive impairment, MCI); синдром порушення уваги з гіперактивністю (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнітивні порушення, які супроводжують психотичні захворювання, епілепсію, делірій, аутизм, психози, синдром Дауна, біполярні розлади та депресію; СНІД-асоційована деменція; деменція при гіпотіреоїдізме; деменція, індукована алкоголем, речовинами, що викликають залежність, та нейротоксинами; деменція, що супроводжує нейродегенеративні захворювання, наприклад, мозочкову дегенерацію й аміотрофічний латеральний склероз; когнітивні розлади, що розвиваються, при інсульті, інфекційних та онкологічних захворюваннях головного мозку, а також при черепномозкових травмах; порушення когнітивних функцій, асоційовані з аутоімунними та ендокринними захворюваннями; та інші когнітивні розлади. "Комбінаторна бібліотека" означає набір сполук, отриманих паралельним синтезом, призначений для пошуку сполуки-хіта або лідера, а також для оптимізації фізіологічної активності хіта або лідера, причому кожна сполука бібліотеки відповідає загальному скефолду, і бібліотека є колекцією споріднених гомологів або аналогів. "Лікарський засіб" (препарат) - речовина (або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції), у вигляді пігулок, капсул, ін'єкцій, мазей та інших готових форм, призначена для відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людини та тварин, а також для лікування та профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції, косметології та іншого. "Ліганд" (від латинського ligo - зв'язувати) є хімічна речовина (мала молекула, неорганічний іон, пептид, білок та інше), здатна взаємодіяти з рецепторами, які трансформують цю взаємодію в специфічний сигнал. "Метиленовий радикал" означає -СН2- групу, яка містить один або два однакових або різних "замісника алкільних", значення яких визначено в даному розділі. "Неароматичний цикл" (насичений цикл або частково насичений цикл) означає неароматичну циклічну або поліциклічну систему, формально утворену в результаті повної або часткової гідрогенізації ненасичених С=С або C=N зв'язків. Неароматичний цикл може мати один або більше "замісників циклічної" системи та може бути анелований з ароматичними, гетероароматичними або гетероциклічними системами. Прикладами неароматичних циклів є циклогексан або піперидин, прикладами частково насиченого циклу - циклогексил або піперидеїн. 12 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Нейродегенеративні захворювання" означає специфічні стани та захворювання, що характеризуються пошкодженням та первинної загибеллю популяцій нервових клітин в певних областях центральної нервової системи. Нейродегенеративні захворювання включають, але не обмежуються, хвороби Альцгеймера та Паркінсона; хворобу (хорею) Хантінгтона; розсіяний склероз; мозочкову дегенерацію; аміотрофічний латеральний склероз; деменцію з тільцями Леві; спинальну м'язову атрофію; периферичну нейропатію; губчастий енцефаліт ("коров'ячий сказ", Creutzfeld-Jakob Disease); СНІД-асоційовану деменцію; мультиінфарктну деменцію; лобово-скроневу деменцію; лейкоенцефалопатію (хвороба зникаючої білої речовини); нейродегенеративні хронічні захворювання; інсульт; ішемічне, реперфузійне та гіпоксичне пошкодження мозку; епілепсія; церебральна ішемія; глаукома; черепно-мозкова травма; синдром Дауна; енцефаломієліт; менінгіт, енцефаліт; нейробластома; шизофренія; депресія. Крім того, нейродегенеративні захворювання включають патологічні стани та розлади, що розвиваються, при гіпоксії, зловживанні речовинами, що викликають залежність, при дії нейротоксинів, інфекційних та онкологічних захворюваннях головного мозку, а також нейрональні пошкодження, асоційовані з аутоімунними та ендокринними захворюваннями; та інші нейродегенеративні процеси. "Ненатуральна амінокислота" означає амінокислоту непротеіногенної природи. Прикладами ненатуральних амінокислот можуть служити D-ізомери натуральних -амінокислот, аміноолійна кислота, 2-аміноолійна кислота, -аміноолійна кислота, N--алкіліровані амінокислоти, 2,2діалкіл--амінокислоти, 1-аміно-циклоалкілкарбонові кислоти, -аланін, 2-алкіл--аланін, 2циклоалкіл--аланін, 2-арил--аланін, 2-гетероаріл--аланін, 2-гетероцикліл--аланін та (1аміно-циклоалкіл)-оцтові кислоти, в яких значення алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероцикліл визначені в даному розділі. "Необов'язковий ароматичний цикл" означає цикл, який може бути як ароматичним циклом, так і неароматичним циклом, значення яких визначені в даному розділі. "Необов'язково заміщений радикал" означає радикал без замісників або містить один або декілька замісників. "Необов'язково анелований (конденсований) цикл" означає конденсований, неконденсований цикл, значення яких визначені в даному розділі. "Низчий алкіл" означає лінійний або розгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю. "Ноотропи" або "ноотропіки", вони ж нейрометаболічні стимулятори - речовини, що приймаються для поліпшення розумових здібностей. "Паралельний синтез" означає метод проведення хімічного синтезу комбінаторної бібліотеки індивідуальних сполук. "1,3- Пропіленовий радикал" означає -СН2-СН2-СН2- групу, яка містить один або декілька однакових або різних "замісників алкільних", значення яких визначено в даному розділі. "Психічні розлади" (психічні захворювання) - це хвороби або хворобливі стани, пов'язані з порушенням та/або розладом психіки. Психічні розлади включають афективні розлади (біполярні афективні розлади, велика депресія, гіпоманія, мала депресія, маніакальний синдром, синдром Котаро, циклотімія, шізоафектівний розлад, тощо); інтелектуально-мнестичні розлади, манії (гіпоманія, графоманія, клептоманія, магазиноманія, манія переслідування, мономанії, порнографоманія, еротоманія та ін.); розлад множинної особистості, аменцію, білу гарячку, марення, маревний синдром, галюцинаторний синдром, галюцинації, галлюциноз, гоміцідоманію, делірій, ілюзію, кверулянтство, клінічну лікантропію, макропсію, маніхейське марення, мікропсію, наркоманію, нервову анорексію, онейроїдний синдром, пароноїд, параною, парафренію, псевдогалюцинації, психоз, синдром Котаро, шізоафектівний розлад, шізотіпічний розлад, шизофренію, шізофреноподібний розлад, шізофреноморфний розлад (синдром Шребера, Даніель Пауля); фобії (агарофобію, арахнофобію, аутофобію, вермінофобію, гідрозофобію, гідрофобію, демофобію, зоофобію, канцерофобію, клаустрофобію, клімакофобію, ксенофобію, мізофобію, радіофобію, світлобоязнь, сколіцефобію, скотофобію, соціофобію, тетрафобію, тріскаїдефобію, еротофобію); алкогольні психози, алкогольний палімпсест, аллотріофагію, афазію, графоманію, діссоціативні фуги, діссоціативні розлади, дисфорії, інтернет-залежності, іпохондрію, істерію, копрофемію, манію переслідування, меланхолію, мізантропію, обсессію, панічні атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголі, синдром дефіциту уваги та гіперактивності, синдром нав'язливих станів, синдром наслідків хронічної наркотизації, синдром психічного автоматизму, синдром раннього дитячого аутизму, божевілля, тафофілію, тривожні стани, синдром Хікікоморі, еротографоманію та ін. "Сполука-лідер" ("лідер") означає сполуку с видатною (максимальною) фізіологічною активністю, пов'язаною з конкретною біомішенню, яка відноситься до визначеної (або декількох) патології або хвороби. 13 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Сполука-хіт" ("хіт") означає сполуку, яка проявила в процесі первинного скринінгу шукану фізіологічну активність. a a "Сульфамоїльна група" означає Rk Rk+1 NSO2- групу, заміщену або незаміщену "замісником a а аміногрупи" Rk и Rk+1 значення яких визначено в даному розділі. "Сульфоніл" означає R-SO2- групу, в якій R являє собою алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. "Темплейт" означає загальну структурну формулу групи сполук або сполук, що входять в "комбінаторну бібліотеку". "Терапевтичний коктейль" представляє комбінацію двох та більше лікарських препаратів, що одночасно адмініструються та володіють різним механізмом фармакологічної дії та спрямованих на різні біомішені, що беруть участь у патогенезі захворювання. a a "Тіокарбамоїл" означає Rk Rk+1 NC(=S)- групу. Тіокарбамоїл може мати один або декілька a a однакових або різних "замісників аміногрупи" Rk та Rk+1 , значення яких визначено в даному розділі, наприклад, включаючи алкеніл, алкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. "Тривожні розлади" (anxiety) означає генералізовану (неконкретне) тривогу; гостре неконтрольоване занепокоєння; панічне захворювання; фобії, наприклад, агорафобія (сильна боязнь людних місць) або соціальну фобію (сильний страх приниження перед іншими людьми) або будь-яку конкретну фобію (сильний страх конкретних предметів, тварин або ситуацій, в вигляді боязні висоти, медичних процедур, ліфтів, відкритого простору і т.ін.); нав'язливі стани (обсесивно-компульсивний розлад); посттравматичний стресовий розлад і гострий стресовий розлад. Крім того, до тривожних розладів відносяться тривожні стани, індуковані алкоголем або речовинами; тривога при розладах адаптації, а також змішані форми тривожних розладів і депресії. "Циклоалкіл" означає неароматичну моно- або поліциклічну систему, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю. Циклоалкіл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Представниками циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалін, норборніл, адамант-1-іл і т.ін. Циклоалкіл може бути анелован з ароматичним циклом або гетероциклом. Кращими "замісниками циклічної a a системи" є алкіл, аралкокси, гідрокси або Rk Rk+1 N, значення яких визначено в даному розділі. "Циклоалкілкарбоніл" означає циклоалкіл-С(=О)- групу, в якій значення циклоалкіл визначене в даному розділі. Представниками циклоалкілкарбонільних груп є циклопропілкарбоніл або циклогексил карбоніл. "Циклоалкокси" означає циклоалкіл-О- групу, в якій значення циклоалкіл визначене в даному розділі. "Фармацевтична композиція" означає композицію, що містить сполуку формули 1 та, принаймні, один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних та фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних, розподіляючих і сприймаючих засобів, засобів доставки, таких як консерванти, стабілізатори, наповнювачі, подрібнювачі, зволожувачі, емульгатори, агенти, що суспендують, загусники, підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубріканти, регулювальники пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від природи і способу призначення та дозування. Прикладами агентів, що суспендуються, є етоксілірований ізостеариловий спирт, поліоксиетилен, сорбітол і сорбітовий ефір, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечений за допомогою різноманітних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, таких як, парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота та подібні до них сполуки. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукру, хлористий натрій та їм подібні. Пролонгована дія композиції може бути забезпечена за допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активного початку, наприклад, моностеарат алюмінію та желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів та засобів доставки є вода, етанол, поліспірти, а також їх суміші, рослинні олії (такі, як маслиннае олія) та ін'єкційні органічні естери (такі, як етилолеати). Прикладами наповнювачів є лактоза, молочний цукор, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію та їм подібні. Прикладами подрібнювачів і розподіляючих засобів є крохмаль, алгінова кислота та її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, натрію лаурилсульфат, тальк, а також 14 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 поліетиленгліколь з високою молекулярною вагою. Фармацевтична композиція для перорального, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активного початку, одного або в комбінації з іншим активним початком, може бути введена тваринам і людям у стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, пігулки, порошки, гранули, жувальні гумки та пероральні розчини або суспензії, сублінгвальних і трансбуккальние форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві, трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, інтраназальні або внутрішньоочні форми введення та ректальні форми введення. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає відносно нетоксичні органічні та неорганічні солі кислот і підстав, заявлених у цьому винаході. Ці солі можуть бути отримані in situ в процесі синтезу, виділення або очищення сполук або приготовлені спеціально. Зокрема, солі підстав можуть бути отримані спеціально, виходячи з очищеної вільної підстави заявленої сполуки та відповідної органічної або неорганічної кислоти. Прикладами одержаних таким чином солей є гідрохлорид, гідробромид, сульфати, бісульфат, фосфати, нітрати, ацетат, оксалати, валеріати, олеат, пальмітати, стеарати, лаурати, борати, бензоати, лактати, тозілати, цитрати, малеати, фумарати, сукцінати, тартрати, мезилати, малонати, саліцилати, пропіонат, етансульфонати, бензолсульфонати, сульфамати та їм подібні. (Детальний опис властивостей таких солей дано у Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Солі заявлених кислот також можуть бути спеціально одержані реакцією очищеної кислоти з відповідною підставою, при цьому можуть бути синтезовані солі металів та амінів. До металевих відносяться солі натрію, калію, кальцію, барію, цинку, магнію, літію та алюмінію, найбільш бажаними з яких є солі натрію та калію. Відповідними неорганічними підставами, з яких можуть бути отримані солі металів є гідроксид, карбонат, бікарбонат та гідрид натрію, гідроксид та бікарбонат калію, поташ, гідроксид літію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію, гідроксид цинку. Як органічні підстави, з яких можуть бути одержані солі заявлених кислот, вибрані аміни та амінокислоти, що володіють достатньою основністю, щоб утворити стійку сіль, і придатні для використання в медичних цілях (зокрема, вони повинні володіти низькою токсичністю). До таких амінів відносяться аміак, метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, диетиламін, триетиламін, бензиламін, дибензиламін, дициклогексиламін, піперазин, етилпіперидин, трис(гідроксиметил) амінометан і подібні до них. Крім того, для солеутворення можуть бути використані гідроокиси тетраалкіламмонія, наприклад, такі як, холін, тетраметиламмоній, тетраетиламмоній і подібні до них. Як амінокислоти можуть бути використані основні амінокислоти - лізин, орнітин та аргінін. "Фокусована бібліотека" означає комбінаторну бібліотеку, або сукупність декількох комбінаторних бібліотек, або сукупність бібліотек і речовин, спеціальним чином організовану з метою збільшення імовірності знаходження хітів та лідерів або з метою підвищення ефективності їх оптимізації. Дизайн сфокусованих бібліотек, як правило, пов'язаний зі спрямованим пошуком ефекторів (інгібіторів, активаторів, агоністів, антагоністів і т.ін.) визначених біомішеней (ферментів, рецепторів, іонних каналів і т.ін.). "Фрагмент" (скефолд) означає структурну формулу частини молекули, характерну для групи сполук, або молекулярний каркас, характерний для групи сполук або сполук, що входять у "комбінаторну бібліотеку. "1,2-Етиленовий радикал" означає -СН2-СН2- групу, яка містить один або декілька однакових або різних "замісників алкільних", значення яких визначено в даному розділі. Метою данного винаходу є створення нових антагоністів 5-НТ6 серотонінових рецепторів, що одночасно регулюють гомеостаз іонів кальцію в клітинах. Поставлена мета досягається антагоністами 5-НТ6 серотонінових рецепторів, що є заміщені 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індоли загальної формули 1, їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. 15 UA 98324 C2 1 5 10 де: R являє собою замісник аміногрупи, вибраний з необов'язково заміщеного С1-С5 алкіла; 2 R i являє собою один або декілька однакових або різних замісників, вибраних із водню, галогену, С1-С3 алкіла, CF3, OCF3; Аr являє собою незаміщений або заміщений галогеном, С 1-С6 алкілом, С1-С6 алкокси, заміщеною аміногрупою або трифторметилом феніл або можливо заміщений ароматичний 6-членний гетероцикл, що містить 1-2 атома азота в циклі; W являє собою етильну групу -СН2-СН2-, вінільну групу або етінільну групу. Найкращими антагоністами є заміщені 5-вініл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b] індоли загальної формули 1.1 1 15 2 3 де: R та R i мають вищевказане значення; R являє собою групу СН=СН-Аr, в якій Аr має вищевказане значення. Найкращими антагоністами є заміщені цис-5-вініл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індоли загальної формули 1.1.1, 1.1.2 та заміщені транс-5-вініл-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3b]індоли загальної формули 1.1.3, 1.1.4. 20 2 25 де: R являє собою Н, F, СН3, CF3, OCF3; Аr має вищевказане значення. Найкращими антагоністами загальної формули 1.1 є цис-2-метил-5-(2-фенілвініл)-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенілвініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(піридин-4-іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3b]індол 1.1(3), цис-2-метил-5-[2-(піридин-3-іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1(4), транс-2-метил-5-[2-(піридин-2-іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1(5), цис 16 UA 98324 C2 5 10 15 20 2-трет-бутил-5-[2-(піридин-3-іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1(6), цис-2метил-5-(2-фенілвініл)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(1), транс-2-метил-5(2-фенілвініл)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(1), транс-2-метил-5-[2(піридин-4-іл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5 -тетрагiдро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(2), цис-2-метил-5-[2(піридин-3-іл)вiніл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(2), транс-2-метил-5-[2(піридин-2-іл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(3), цис-2,8-диметил-5(2-фенілвеніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(3), транс-2,8-диметил-5-[2фенілвініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(4), цис-2,8-диметил-5-[2-(піридин-3іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(4), транс-2,8-диметил-5-[2-(піридин-4іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(5), цис-2-бензил-8-метил-5-[2-(піридин-2іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(5), транс-2-метил-5-[2-(4-фторфеніл)вініл]8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(6), цис-2-метил-5-[2-(3-фторфеніл)вініл]-8фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(6), транс-2,8-диметил-5-[2-(4трифторметилфеніл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(7), цис-2,8-диметил-5[2-(3-трифторметилфеніл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(7), транс-2-метил5-[2-(4-трифторметилфеніл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(8), цис-2метил-5-[2-(4-метоксифеніл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(8), цис2-метил-5-[2-(4-диметиламінофеніл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(9), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-фторфеніл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(9), що відповідають нижченаведеним формулам, або їх фармацевтично прийнятні солі. 17 UA 98324 C2 5 Найкращими антагоністами є заміщені 5-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індоли загальної формули 1.2 10 де: R , R i та Аr мають вищевказане значення. Найкращими антагоністами є заміщені 5-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індоли загальної формули 1.2.1, 1.2.2 1 2 18 UA 98324 C2 2 5 10 15 20 25 де: R являє собою Н, F, СН3, CF3; Аr має вищевказане значення. Найкращими антагоністами загальної формули 1.2 є 2-метил-5-(2-фенілетил)-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2(1), 2-метил-5-[2-(піридин-4-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.2(2), 2-метил-5-[2-(піридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3b]індол 1.2(3), 2-метил-5-[2-(піридин-2-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2(4), 2трет-бутил-5-[2-(піридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2(5), 2-метил-5 -[2(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.2(6), 2,8-диметил-5-(2фенілетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо [4,3-b]індол 1.2.1(1), 2,8-диметил-5-[2-(піридин-4іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(2), 2,8-диметил-5-[2-(піридин-3-іл)етил]2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(3), 2,8-диметил-5-[2-(піридин-2-іл)етил]-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(4), 2,8-диметил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]iндол 1.2.1(5), 2,8-диметил-5-[2-(пиразин-2-іл)етил]-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(6), 2-метил-5-(2-фенілетил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.2.1 (7), 2-метил-5-[2-(піридин-4-іл)етил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.2.1(8), 2-метил-5-[2-(піридин-3-іл)етил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.2.1(9), 2-метил-5-[2-(піридин-2-іл)етил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.2.1(10), 2-метил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(11), 2-метил-5-(2-фенілетил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.2.1(12), 2-метил-5-[2-(піридин-3-іл)етил]-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(13), 2-метил-5-(2-фенілетил)-6-фтор-2,3,4,5-тєтрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.2.2(1), 2-метил-5-(2-фенілетил)-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.2.2(2), 2-метил-5-[2-(піридин-3-іл)етил]-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.2(3), що відповідають нижченаведеним формулам, або їх фармацевтично прийнятні солі. 19 UA 98324 C2 5 Найкращими антагоністами є заміщені 5-етініл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індоли загальної формули 1.3 20 UA 98324 C2 1 5 2 де: R , R i та Аr мають вищевказане значення. Найкращими антагоністами є заміщені 5-етініл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b] індоли загальної формули 1.3.1, 1.3.2 2 10 15 20 25 30 35 де: R представляет собой Н, F, СН3, CF3, OCF3; Аr має вищевказане значення. Найкращими антагоністами є загальної формули 1.3 представляють собою 2-метил-5фенілетініл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3(1), 2-метил-5-(піридин-2-ілетініл)-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3(2), 2-метил-5-(піридин-3-ілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.3(3), 2-метил-5-(піридин-4-ілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3(4), 2-метил-5-(піримидин-5-ілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3(5), 2-метил5-фенілетініл-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(1), 2-метил-5-(піридин-2ілетініл)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(2), 2-метил-5-(піридин-3-ілетініл)8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(3), 2-метил-5-(піридин-4-ілетініл)-8-фтор2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(4), 2-метил-5-(піридин-3-ілетініл)-6-фтор-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.2(1), 2,8-диметил-5-фенілетініл-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.3.1(5), 2,8-диметил-5-(піридин-2-ілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3b]індол 1.3.1(6), 2,8-диметил-5-(піридин-3-ілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(7), 2,8-диметил-5-(піридин-4-ілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(8), 2метил-5-(піридин-3-ілетініл)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1 (9), 2-метил-5-(4-метоксифенілетініл)-8-фтор-2,3,4,5-тетра-гідро-1Н-піридо[4,3-b]индол 1.3.1(10), 2метил-5-(4-фторфенілетініл)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(11), 2-метил5-(3-фторфенілетініл)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1 (12), 2-метил-5-(4трифторметилфеніл-етініл)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(13), 2-метил-5(піридин-3-ілетініл)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.2(14), 2,8диметил-5-(4-фторфенілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(15), 2,8-диметил-5(3-фторфенілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(16), 2,8-диметил-5-(4трифторметил-фенілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(17), 2,8-диметил-5-(3трифторметилфенілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(18), 2,8-диметил-5-(2трифторметилфенілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(19), 2,8-диметил-5-(2фторфенілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(20), 2,8-диметил-5-(4метоксифенілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(21), 2,8-диметил-5-(4диметиламіно-фенілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(22), 2,8-диметил-5-(3 21 UA 98324 C2 метоксифенілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.3.1(23), метоксифенілетініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(24), нижченаведеним формулам, або їх фармацевтично прийнятні солі. 5 22 2,8-диметил-5-(2що відповідає UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 Метою даного винаходу є нова фармацевтична композиція, що є антагоністом серотонінових 5-НТ6 рецепторів та одночасно регулює гомеостаз іонів кальцію в клітинах, для одержання різноманітних лікарських форм. Поставлена мета досягається фармацевтичною композицією, що містить як активний початок антагоніст, що є, принаймні, один із заміщених 2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3b]індолів загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат в ефективній кількості. Найкращою фармацевтичною композицією є композиція, що містить біологічно активну субстанцію, що є, принаймні, один заміщений 5-[2-арил(або азагетероцикліл)вініл]-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол загальної формули 1.1. Найкращою фармацевтичною композицією є композиція, що містить біологічно активну субстанцію, що є, принаймні, один заміщений 5-[2-арил(або азагетероцикліл)етил]-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол загальної формули 1.2. Найкращою фармацевтичною композицією є композиція, що містить біологічно активну субстанцію, що є, принаймні, один заміщений 5-[2-арил(або азагетероцикліл)етініл]-2,3,4,5тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол загальної формули 1.3. Фармацевтичні композиції можуть включати фармацевтично прийнятні ексціпієнти. Під фармацевтично прийнятними ексціпієнтами мають на увазі що застосовуються у сфері фармацевтики розріджувачі, допоміжні агенти та/або носії. Фармацевтична композиція поряд зі заміщеними 2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індолами загальної формули 1 відповідно до даного винаходу може включати й інші активні субстанції, за умови, що вони не викликають небажаних ефектів. При необхідності використання фармацевтичних композицій по даному винаходу в клінічній практиці вони можуть змішуватися для виготовлення різноманітних форм, при цьому вони можуть включати у свій склад традиційні фармацевтичні носії; наприклад, пероральні форми (такі як, пігулки, желатинові капсули, пілюлі, розчини або суспензії); форми для ін'єкцій (такі як, розчини або суспензії для ін'єкцій, або сухий порошок для ін'єкцій, який вимагає лише додавання води для ін'єкцій перед використанням); місцеві форми (такі як, мазі або розчини). Носії, що використовуються у фармацевтичних композиціях по даному винаходу, є носії, які застосовуються у сфері фармацевтики для одержання поширених форм, у тому числі: у пероральних формах використовуються єднальні речовини, змащуючі агенти, дезинтегратори, розчинники, розріджувачі, стабілізатори, агенти, що суспендують, безбарвні агенти, коригенти смаку; у формах для ін'єкцій використовуються антисептичні агенти, солюбілізатори, стабілізатори; у місцевих формах використовуються основи, розріджувачі, змащуючі агенти, антисептичні агенти. Метою даного винаходу є також спосіб одержування фармацевтичної композиції. 23 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поставлена мета досягається змішенням ефективної кількості активного початку, що є антагоністом серотонінових 5-НТ6 рецепторів, вибраний з, принаймні, одного заміщеного 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індола загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів, з інертними наповнювачами та/або розчинниками. Предметом даного винаходу є лікарські засоби у формі пігулок, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики та лікування когнітивних розладів та нейродегенеративних захворювань, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами +2 та надлишковим внутріклітинним вмістом іонів Са , що містять, принаймні, один антагоніст, вибраний з заміщених 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індолів загальної формули 1 або їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів, викликаючи лікарський засіб для профілактики та лікування хвороби Альцгеймера та хвороби Гангтінгтона, що містить 2,8диметил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол формули 1.2.1(5)НСl. Найкращими є лікарські засоби у формі пігулок, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики та лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Гангтінгтона, що містять як активний початок, принаймні, один антагоніст серотонінових 5-НТ6 рецепторів, вибраний з заміщених 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3b]індолів загальної формули 1 або їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів, викликаючи 2,8-диметил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол формули 1.2.1(5)НСІ. Найкращими є лікарські засоби, що містять як антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторів 2,8-диметил-5-(2-фенілетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(1). Предметом даного винаходу є також лікарські засоби у формі пігулок, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики та лікування психічних розладів та шизофренії. Поставлена мета досягається лікарськими засобами, що містять як активний початок, принаймні, один антагоніст серотонінових 5-НТ6 рецепторов, вибраний з заміщених 2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індолів загальної формули 1 або їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів у ефективній кількості. Найкращими є лікарські засоби (антидепресанти) для профілактики та лікування депресій, що містять як активний початок, принаймні, один антагоніст серотонінових 5-НТ6 рецепторів, вибраний з заміщених 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індолів загальної формули 1 або їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів у ефективній кількості. Найкращим є антидепресант, що містить як антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторів 2,8диметил-5-(2-фенілетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(1) або його фармацевтично прийнятну сіль у ефективній кількості. Найкращими є лікарські засоби (анксіолітики або транквілізатори) для профілактики та лікування тривожних розладів, що містять як активний початок, принаймні, один антагоніст серотонінових 5-НТ6 рецепторів, вибраний з заміщених 2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3b]індолів загальної формули 1 або їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів у ефективній кількості. Найкращим є анксіолітик (транквілізатор), що містить як антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторів 2,8-диметил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол формули 1.2.1(5) або його фармацевтично прийнятну сіль у ефективній кількості. Найкращим є анксіолітик (транквілізатор), що містить як антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторов 2,8-диметил-5-(2-фенілетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(1) або його фармацевтично прийнятну сіль у ефективній кількості. Найкращими є лікарські засоби (ноотропіки) для профілактики та лікування гіперкінетичних розладів, зокрема для поліпшення розумових здібностей, що містять як активний початок, принаймні, один антагоніст серотонінових 5-НТ6 рецепторів, вибраний з заміщених 2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індолів загальної формули 1 або їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів у ефективній кількості. Найкращим є ноотропік, що містить як антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторів 2,8диметил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол формули 1.2.1(5) або його фармацевтично прийнятну сіль у ефективній кількості. Найкращим є ноотропік, що містить як антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторов 2,8диметил-5-(2-фенілетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол формули 1.2.1(1) або його фармацевтично прийнятну сіль у ефективній кількості. Предметом даного винаходу є також лікарські засоби у формі пігулок, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики та лікування ожиріння. 24 UA 98324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Предметом даного винаходу є також терапевтичні коктейлі для профілактики та лікування різних захворювань, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами та з надлишковим +2 внутріклітинним вмістом іонів Са у тварин і людей, що включають лікарські засоби у формі пігулок, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку на основі фармацевтичних композицій, що містять як антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторів, принаймні, один заміщений 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат. Предметом даного винаходу є також терапевтичні коктейлі для профілактики та лікування різних захворювань, патогенез яких пов'язаний з надлишковим внутріклітинним вмістом іонів +2 Са , у тому числі невралгічних розладів, нейродегенеративних і когнетівних захворювань у тварин і людей, у тому числі для профілактики та лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Гангтінгтона, психічних розладів і шизофренії, гіпоксії-ішемії, гіпоглікемії, судорожних станів, мозкових травм, латиризма, бічного аміотрофічного склерозу, ожиріння та інсульту, що включають лікарські засоби у формі пігулок, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку на основі фармацевтичних композицій, що містять як антагоніста серотонінових 5-HT6, рецепторів, принаймні, один заміщений 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3b]індол загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат. Терапевтичні коктейлі для профілактики та лікування різних захворювань, патогенез яких +2 пов'язаний з надлишковим внутріклітинним вмістом іонів Са у тварин і людей, у тому числі для невралгічних розладів, нейродегенеративних та когнетівних захворювань у тварин і людей, у тому числі для профілактики та лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Гангтінгтона, психічних розладів і шизофренії, гіпоксії-ішемії, гіпоглікемії, судорожних станів, мозкових травм, латиризма, бічного аміотрофічного склерозу, ожиріння та інсульту, поряд з лікарськими засобами по даному винаходу, можуть містити інші лікарські засоби, такі як: нестероїдні протизапальні препарати (Ортофен, Індометацин, Ибупрофен і т.ін.); інгібітори ацетилхолінестерази (Такрин, Амірідін, Фізостигмін, Арісепт, Phenserine і т.ін.); естрогени (наприклад, Естрадіол); антагоністи NMDA-рецепторів (наприклад, Мемантін, Neramexane); ноотропні препарати (наприклад, Пірацетам, Фенібут і т.ін.); модулятори АМРА рецепторів (наприклад, Ampalex); антагоністи каннабіноїдних рецепторів СВ-1 (наприклад, Rimonabant); інгібітори моноамінооксидази МАО-В та/або МАО-А (наприклад, Rasagiline); антіамілоїдогенні препарати (наприклад, Tramiprosate); речовини, що знижують нейротоксичність бета-амілоїда (наприклад, індол-3-пропіонова кислота); інгібітори гамма- та/або бета-секретази; агоністи мускаринових рецепторів М1 (наприклад, Cevimeline); хелатори металів (наприклад, Clioquinol); антагоністи GABA(B) рецепторів (наприклад, CGP-36742); моноклональні антитіла (наприклад, Bapineuzumab); антиоксиданти; нейротрофічні агенти (наприклад, Церебролізин); антидепресанти (наприклад, Іміпрамін, Сертралін і т.ін.) та інші. Терапевтичні коктейлі для пониження надлишкової ваги та лікування ожиріння поряд з лікарськими засобами по даному винаходу включають інші лікарські засоби, такі як анорексичні препарати (наприклад, Фепранон, Дезопімон, Мазіндол), гормональні препарати (наприклад, Тиреоїдин), гіполіпідимічні засоби, такі як фибрати (наприклад, Фенофибрат), статини (наприклад, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин та Пробукол), а також гіпоглікемічні препарати (сульфонілсечовини - наприклад, Бутамід, Глібенкламід; бігуаніди - наприклад, Буформін, Метморфін) та препарати з іншим механізмом дії, такі як, антагоністи каннабіноїдних СВ-1 рецепторів (Rimonabant), інгібітори зворотного захоплення норепінефрину та серотоніну (Sibutramine), інгібітори ферментів синтезу жирних кислот (Orlistat) та інші, поряд з антиоксидантами, харчовими добавками і т.д. Відповідно до данного винаходу спосіб профілактики та лікування різних захворювань, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами та з надлишковим внутріклітинним вмістом іонів +2 Са у тварин і людей, полягає у введенні лікарського засобу у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, що містить як активний початок, принаймні, один антагоніст, вибраний із заміщених 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індолів загальної формули 1 або їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів, або терапевтичних коктейлів, що містять ці лікарські засоби у ефективній кількості. Лікарські засоби можуть вводитися перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньочеревно або місцево). Клінічне дозування антагоніста загальної формули 1 у пацієнтів може коригуватися в залежності від: терапевтичної ефективності та біодоступності активних інгредієнтів в організмі, швидкості їх обміну та виведення з організму, а також залежно від віку, статі та стадії захворювання пацієнта, при цьому добова доза у дорослих звичайно становить 10 ~ 500 мг, переважно 50 ~ 300 мг. Тому під час приготування з фармацевтичної композиції лікарського засобу за цим винаходу у вигляді 25 UA 98324 C2 5 одиниць дозування необхідно враховувати вищеназване ефективне дозування, при цьому кожна одиниця дозування препарату повинна містити 10 ~ 500 мг заміщеного 2,3,4,5-тетрагідро1Н-піридо[4,3-b]індола загальної формули 1, переважно 50 ~ 300 мг. Відповідно до вказівок лікаря або фармацевта дані препарати можуть прийматися декілька разів протягом певних проміжків часу (переважно - от одного до шести разів). Метою даного винаходу є нові заміщені 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індоли, що мають біологічну активність. Поставлена мета досягається заміщеними 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індолами загальної формули 1, їх фармацевтично прийнятними солями та/або гідратами. 10 1 15 20 25 30 35 40 45 де: R являє собою замісник аміногрупи, вибраний из необов'язково заміщеного С 1-С5 алкіла; 2 R i являє собою один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з водню, галогена, С1-С3 алкіла, CF3, OCF3; Аr являє собою незаміщений або заміщений галогеном, С1-С6 алкілом, С1-С6 алкокси, заміщеною аміногрупою або трифторметилом феніл або можливо заміщений ароматичний 6-членний гетероцикл, що містить 1-2 атома азота у циклі; W являє собою етильну групу -СН2-СН2-, вінільну групу або етінільну групу, викликаючи 2-метил-5фенетіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2-метил-5-[2-(піридин-2-іл)етил)]-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2-метил-5-[2-(піридин-4-іл)етил)]-2,3,4,5-тетрагідро-1Hпіридо[4,3-b]індол, 2,8-диметил-5-[2-(піридин-4-іл)етил)]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2-метил-8-трифторметил-5-[2-(піридин-4-іл)етил)]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2метил-8-карбокси-5-[2-(піридин-4-іл)етил)]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2-метил-8етилоксикарбоніл-5-[2-(піридин-4-іл)етил)]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2-С1-С5 алкіл-5-[2-(6-метилпири-дин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індоли, 2-С1-С5 алкіл8-метил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індоли, 2-бензил-5-[2(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2-бензил-8-хлор-5-[2-(6метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2-бензил-8-метил-5-[2-(6метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2,7-диметил-5-[2-(6метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 7-хлор-2-метил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетра-гідро-1Н-піридо[4,3-b]iндол, 7-трифторметил-2-метил-5-[2-(6метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2,8-диметил-5-[2-(6метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 8-бром-2-метил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 8-хлор-2-метил-5-[2-(6метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 8-трифторметил-2-метил-5-[2(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2,6-диметил-8-хлор-5-[2-(6метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тeтрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2,7,8-триметил-5-[2-(6метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 7,8-дихлор-2-метил-5-[2-(6метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетра-гідро-1Н-піридо[4,3-b]iндол, 2,8-диметил-7-хлор-5-[2-(6метил-піридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2,7-диметил-8-хлор-5-[2-(6метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2,8,9-триметил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол, 2-метил-8-хлор-5-[2-(піридин-3іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо [4,3-b]індол та 2-метил-5-[2-(2-метилпіридин-3-іл)етил]2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол або їх фармацевтично прийнятні солі. Найкращими піридо[4,3-b]індолами є заміщені 5-вініл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3b]індоли загальної формули 1.1 26 UA 98324 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 2 3 де: R і R і мають вищевказане значення; R являє собою групу СН=СН-Аr, у якій Аr має вищевказане значення. Найкращими піридо[4,3-b]індолами є заміщені цис-5-вініл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3b]індоли загальної формули 1.1.1, 1.1.2 та заміщені транс-5-вініл-2,3,4,5-тетрагідро-1Hпіридо[4,3-b]індоли загальної формули 1.1.3, 1.1.4 2 де: R являє собою Н, F, СН3, CF3, OCF3; Аr являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридил. Найкращі піридо[4,3-b]індоли загальної формули 1.1 являють собою цис-2-метил-5-(2фенілвініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенілвініл)2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(піридин-4-іл)вініл]-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1(3), цис-2-метил-5-[2-(піридин-3-іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1(4), транс-2-метил-5-[2-(піридин-2-іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.1(5), цис-2-трет.-бутил-5-[2-(піридин-3-іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.1(6), цис-2-метил-5-(2-фенілвініл)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3b]індол 1.1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенілвініл)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(1), транс-2-метил-5-[2-(піридин-4-іл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(2), цис-2-метил-5-[2-(піридин-3-іл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(піридин-2-іл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(3), цис-2,8-диметил-5-(2-фенілвініл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(3), транс-2,8-диметил-5-[2-фенілвініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(4), цис-2,8диметил-5-[2-(піридин-3-іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(4), транс-2,8диметил-5-[2-(піридин-4-іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(5), цис-2-бензил8-метил-5-[2-(піридин-2-іл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(5), транс-2-метил5-[2-(4-фторфеніл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(6), цис-2-метил-5[2-(3-фторфеніл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(6), транс-2,8диметил-5-[2-(4-трифторметил-феніл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(7), цис-2,8-диметил-5-[2-(3-трифторметилфеніл)вініл]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1 (7), транс-2-метил-5-[2-(4-трифторметилфеніл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3b]індол 1.1.3(8), цис-2-метил-5-[2-(4-метоксифеніл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Нпіридо[4,3-b]індол 1.1.1(8), цис-2-метил-5-[2-(4-диметиламінофеніл)вініл]-8-фтор-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.1.1(9), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-фторфеніл)вініл]-2,3,4,5тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.1.3(9) або їх фармацевтично прийнятні солі. Найкращими піридо[4,3-b]індолами є заміщені 5-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3b]індоли загальної формули 1.2 40 27 UA 98324 C2 1 5 2 де: R , R i та Аr мають вищевказане значення. Найкращими піридо[4,3-b]індолами є заміщені b]індоли загальної формули 1.2.1, 1.2.2 2 10 15 20 25 5-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3 де: R являє собою Н, F, СН3, CF3, OCF3; Аr має вищевказане значення. Найкращі піридо[4,3-b]індоли загальної формули 1.2 являють собою 2,8-диметил-5-(2фенілетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(1), 2,8-диметил-5-[2-(піридин-2іл)етил]-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(4), 2,8-диметил-5-[2-(піразин-2-іл)етил]2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(6), 2-метил-5-(2-фенілетил)-8-фтор-2,3,4,5тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(7), 2-метил-5-[2-(піридин-4-іл)етил]-8-фтор-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(8), 2-метил-5-[2-(піридин-3-іл)етил]-8-фтор-2,3,4,5тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(9), 2-метил-5-[2-(піридин-2-іл)етил]-8-фтор-2,3,4,5тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(10), 2-метил-5-[2-(6-метилпіридин-3-іл)етил]-8-фтор2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(11), 2-метил-5-(2-фенілетил)-8-трифторметил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(12), 2-метил-5-[2-(піридин-3-іл)етил]-8трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-піридо[4,3-b]індол 1.2.1(13), 2-метил-5-(2-феніл-етил)-6фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.2(1), 2-метил-5-(2-феніл-етил)-6трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.2(2), 2-метил-5-[2-(піридин-3-іл)етил]6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3-b]індол 1.2.2(3) або їх фармацевтично прийнятні солі. Найкращими піридо[4,3-b]індолами є заміщені 5-етініл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піридо[4,3b]індоли загальної формули 1.3 28