Сполуки для лікування запальних захворювань

Реферат: Винахід стосується сполук формули (1) UA 97944 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 97944 C2 R1R2N A B1 NHR3 (R4)n O B2 X ,1 їх фармацевтично прийнятних солей, діастереомерів, енантіомерів, рацематів, гідратів або сольватів, придатних для лікування станів, зумовлених порушенням функції дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, або захворювань дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, запальних захворювань суглобів, шкіри або очей, захворювань периферичної або центральної нервової системи або онкологічних захворювань, а також фармацевтичних композиції, які містять такі сполуки. UA 97944 C2 Даний винахід стосується нових сполук формули 1 5 10 15 20 25 30 35 40 та їх гетеропохідних, а також їх фармакологічно прийнятних солей, діастереомерів, енантіомерів, рацематів, гідратів або сольватів, придатних для лікування нездужань, обумовлених порушенням функції дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, або захворювань дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, запальних захворювань суглобів, шкіри або очей, захворювань периферичної або центральної нервової системи або онкологічних захворювань, а також стосується фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки. Опис винаходу При створенні винаходу несподівано було встановлено, що сполуки формули 1 придатні для лікування запальних захворювань. Об'єктом даного винаходу відповідно до цього є сполуки формули 1 у якій А означає CO, C=NH, С1-C6алкілен або С3-С8циклоалкілен, 1 B означає феніл або ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і яке необов'язково може бути одно- або багатозаміщене одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає ОН, О-С1-C6алкіл, О-С1-C6галоалкіл, галоген, С1-C6алкіл і С1C6галоалкіл, 2 B означає феніл або гетероарил, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, 5 6 7 X означає О, S, NR або CR R , η означає 0, 1, 2 або 3, 1 1.1 1.1 1.1 R означає Н, С1-C6алкіл, С1-C6галоалкіл, COR , COOR або CH2COOR , краще Н, С1C6алкіл або С1-C6галоалкіл, де 1.1 R означає Η або С1-C6алкіл, 2 R означає Н, С1-C6алкіл або С1-C6галоалкіл або 1 2 R і R утворюють разом з азотом неароматичний гетероцикл, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень і азот, або 2 1 R , Ν, А і В спільно утворюють біциклічну групу формули (І) де А являє собою CO, C=NH або С1-C3алкіл, а m означає 1, 2 або 3, 3 R означає Η або залишок, який вибраний із групи, яка включає ОН, С 1-C6галоалкіл, С6С10арил, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, де С3-С10гетероцикл і С5-С10гетероарил можуть містити один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-C6алкіл, С6-С10арил, С3-С8циклоалкіл, який необов'язково має внутрішній місток, і С1-C6галоалкіл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений залишком із групи, яка включає С1-C6алкіл, С1-C6галоалкіл, ОН, галоген і С6-С10арил, або 1 UA 97944 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R означає С1-C6алкіл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає галоген, ОН, CN, CONH2, CONH-С1-C6алкіл, СОN(С1-C6алкіл)2, СООН, СОО-С1-C6алкіл, СОН, СО-С1-C6алкіл, СО-С6-С10арил, ОН, О-С1C6алкіл, О-С1-C6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-C6алкіл, S-С1-C6галоалкіл, SО2-С1-C6алканол, SО2С1-C6алкіл, SО2-С1-C6галоалкіл, SO2-NH2, SО2-NH-С1-C6алкіл, SO2-N(С1-C6алкіл)2, NO2, NH2, NHС1-C6алкіл і N(С1-C6алкіл)2, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С3-С8циклоалкіл, С5-С8циклоалкеніл, С1C6алкіл і С1-C6алканол, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 6-С10арил, С3-С8циклоалкіл, С5С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 1-C6алкіл, С2С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1-C6галоалкіл, CN, CONH2, CONH-С1-C6алкіл, CON(С1-C6алкіл)2, СООН, СОО-С1-C6алкіл, СОН, СО-С1-C6алкіл, СОС6-С10арил, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1С6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкіл, S-Cr С6галоалкіл, SО2-С1-С6алканол, SО2-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SО2-NH-С1-С6алкіл, SО2-N(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NН-С1-С6алкіл, N(C1-С6алкіл)2, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, при цьому С5-С10гетероарил і С3С10гетероцикл необов'язково можуть бути заміщені залишком, вибраним з оксогрупи, гідроксигрупи, галогену, С1-С6алкілу та С1-С6галоалкілу, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 6-С10арил, С1-С10гетероарил і С3С10гетероцикл, кожний з яких може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 6-С10арил, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1С6галоалкіл, CONH2, CONH-C1-С6алкіл, СОN(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1С6алкіл, СО-С6-С10арил, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкіл, S-С1С6галоалкіл, SО2-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6алканол, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SО2-NH-С13.4 С6алкіл, SO2-N(C1-C6алкіл)2, NO2, NH2, NН-С1-С6алкіл, N(C,-С6алкіл)2 і N-(SО2-С1-С4алкіл)(R ), або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С1-С6алкіл, С6-С10арил-С1-С6алкілен, С5С10гетероарил-С1-С6алкілен, С3-С7циклоалкіл, С6-С10арил, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками із групи, яка включає В, галоген, ОН, С1-С6алкіл і оксогрупу, де В являє собою сполуку формули 2 у якій 1 Z означає Н, ОН, галоген, С1-С6алкіл, С1-С6алканол, О(С1-С6алкіл), С6-С10арил, О-С6С10арил, NH2, NН(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2 або С3-С7циклоалкіл, а 2 Z означає ОН, NH2, NН(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2, О(С1-С6алкіл), моно- або біциклічний С3С7циклоалкіл, одно- або двоядерну С3-С10гетероциклічну систему, моно- або біциклічний С5С10гетероарил або С6-С10арил, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 6-С10арил і С5-С10гетероарил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений С 1-С6алкілом, який необов'язково може бути 3.3 3.3 3.4 3.3 3.3 заміщений залишком, вибраним із групи, яка включає COOR , NR R , NHCOR , NHCOOR , феніл, який необов'язково може бути заміщений залишком, вибраним із групи, яка включає С 1С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, CN, С1-С6галоалкіл, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, СОN(С1С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкіл, S-С1-С6галоалкіл, SO2-C1-С6алкіл, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SО2NH-С1-С6алкіл, SО2-N(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NH-С1-С6алкіл і N(С1-С6алкіл)2, С3-С10гетероцикл і С5-С10гетероарил, при цьому С3-С10гетероцикл і С5-С10гетероарил необов'язково можуть бути заміщені оксогрупою або метилом, де 3.3 R означає Η або С1-С6алкіл, а 3.4 R означає Н, С1-С6алкіл, С6-С10арил-С1-С6алкілен або С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 6-С10арил і С5-С10гетероарил, кожний з 3.1 3.2 яких необов'язково може бути заміщений групою NR R , дe 3.1 3.1.1 3.1.1 R означає Н, С1-С6алкіл, С3-С6циклоалкіл, С1-С6галоалкіл, COR , COOR , 3.1.1 3.1.2 3.1.1 CONR R або SO2-R , де 3.1.1 R являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, С3-С6циклоалкіл або С6-С10арил, а 2 UA 97944 C2 3.1.2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, С3-С6циклоалкіл або С6-С10арил, і 3.2 R означає Η або залишок, вибраний із групи, яка включає С 1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл і С1С6галоалкіл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає ΝΗ2, NН(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2, оксогрупу та неароматичний С3-С10гетероцикл, який може містити один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає азот, кисень і сірку, і який необов'язково може бути заміщений С1-С4алкілом, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 6-С10арил і С5-С10гетероарил, кожний з яких заміщений С3-С10гетероциклом, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил, С1-С6алкіл, С3С6циклоалкіл, CN, С1-С6галоалкіл, CONH2, СОNH-С1-С6алкіл, СON(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, оксогрупу, ОН, О-С1-С6алкіл, галоген, SH, S-C1-С6алкіл, NH2, NHC1-С6алкіл і N(С1-С6алкіл)2, або 3 R означає бензімідазоліл, який необов'язково може бути заміщений залишком, вибраним із групи, яка включає C1-С6алкіл, C1-С6галоалкіл і С3-С6циклоалкіл, 4 4.1 4.1 4.2 R означає С1-С6алкіл, С3-С8циклоалкіл, C1-С6галоалкіл, OR , NR R , CN або галоген, де 4.1 R означає Н, C1-С6алкіл, С3-С8циклоалкіл або С1-С6галоалкіл, а 4.2 R означає Н, C1-С6алкіл, С3-С8циклоалкіл або С1-С6галоалкіл, 5 5.1 5.1 5.1 R означає С1-С6алкіл, С3-С8циклоалкіл, C1-С6галоалкіл, COR , CONHR , CON(R )2, SО2С1-С6алкіл, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-C6-C10apил або залишок, вибраний із групи, яка включає 5.2 5.2 5.2 R , SО2-C1-С6алкіл-R і C1-С6алкіл-R , кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає C1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2С6алкініл, CN, C1-С6галоалкіл, CONH2, СОNН-C1-С6алкіл, СОN(C1-С6алкіл)2, СООН, СОО-C1С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, О-С3-С6циклоалкіл, О-С1-С6галоалкіл, О-С1-С6алкіл, галоген, SО2С1-С6алкіл, SO2-NH2, SO2-NH-C1-С6алкіл, SО2-N(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NH-С1-С6алкіл і N(С1С6алкіл)2, де 5.1 R означає С1-С6алкіл, С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен або С6-С10арил-С1-С6алкілен, а 5.2 R означає С6-С10арил або С5-С10гетероарил, 6 R означає Н, С1-С6алкіл або С1-С6галоалкіл, 7 R означає Н, С1-С6алкіл або С1-С6галоалкіл або 6 7 R і R спільно утворюють 3-6-членний карбоцикл, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомеріві необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Кращі зазначені вище сполуки формули 1, у яких А означає CO, C=NH, С1-С4алкілен або С3-С6циклоалкілен, В означає феніл або С5-С10гетероарил, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, 2 В означає феніл або піридиніл, 5 6 7 X означає О, S, NR або CR R , η означає 0, 1, 2 або 3, 1 R означає Н, С1-С4алкіл або С1-С4галоалкіл, 2 R означає Н, С1-С4алкіл або С1-С4галоалкіл або 1 2 R і R утворюють разом з азотом неароматичний гетероцикл, який може містити один або два атоми азоту, 3 R означає Н, ОН, С1-С4галоалкіл, С6-С10арил або С5-С10гетероарил, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, при цьому С6-С10арил і С5-С10гетероарил необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл і С1-С4галоалкіл, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 3-С8циклоалкіл, С5-С8циклоалкеніл і С1-С6алкіл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил і С5-С10гетероарил, кожний з яких у свою чергу може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, CN, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, S-С1С6алкіл, S-С1-С6галоалкіл, ΝΟ2, ΝΗ2, NH-С1-С6алкіл і N(С1-С6алкіл)2, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С6-С10арил і ароматичний гетероцикл, кожний з яких заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6С10арил, С2-С4алкеніл, С2-С4алкініл, С1-С4галоалкіл, CONH2, СОNH-С1-С4алкіл, СОN(С1С4алкіл)2, СООН, СОО-С1-С4алкіл, СОН, СО-С1-С4алкіл, СО-С6-С10арил, ОН, О-С1-С4алкіл, О-С1 3 UA 97944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 С4галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С4алкіл, S-С1-С4галоалкіл, SО2-С1-С4алкіл, SO2-С1-С4галоалкіл, SO2-NH2, SО2-NH-С1-С4алкіл, SO2-N(С1-С4алкіл)2, NO2, NH2, NH-С1-С4алкіл і N(С1-С4алкіл)2, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 6-С10арил, С5-С10гетероарил, С6С10арил-С1-С4алкілен і С5-С10гетероарил-С1-С4алкілен, кожний з яких необов'язково може бути 3.3 заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає COOR , 3.3 3.4 3.3 3.3 NR R , NHCOR , NHCOOR і феніл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С2-С4алкініл, CN, С1-С4галоалкіл, CONH2, CONH-С1-С4алкіл, CON(С1-С4алкіл)2, СООН, СОО-С1-С4алкіл, СОН, СО-С1-С4алкіл, ОН, О-С1-С4алкіл, О-С1-С4галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С4алкіл, S-С1-С4галоалкіл, SО2-С1-С4алкіл, SО2-С1-С4галоалкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С1С4алкіл, SO2-N(С1-С4алкіл)2, NO2, NH2, NН-С1-С4алкіл, N(С1-С4алкіл)2 і С5-С10гетероцикл, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, азот і сірку, і який необов'язково заміщений оксогрупою, де 3.3 R означає Η або С1-С4алкіл, а 3.4 R означає Н, С1-С4алкіл, С6-С10арил-С1-С6алкілен або С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С6-С10арил і С5-С10гетероцикл, кожний з 3.1 3.2 яких може бути заміщений групою NR R , де 3.1 3.1.1 3.1.1 R означає Н, С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, С1-С4галоалкіл, COR , COOR , 3.1.1 3.1.2 3.1.1 CONR R або SO2-R , де 3.1.1 R означає Η, С1-С4алкіл, С1-С4галоалкіл, С3-С6циклоалкіл або C6-С10арил, а 3.1.2 R означає Н, С1-С4алкіл, С1-С4галоалкіл, С3-С6циклоалкіл або С6-С10арил, і 3.2 R означає Η або залишок, вибраний із групи, яка включає С 1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл і С1С4галоалкіл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає NH2, NН(С1-С4алкіл), N(C1-C4алкіл)2, оксогрупу та С3-С10гетероцикл, який може містити один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає азот, кисень і сірку, і який необов'язково може бути заміщений С1-С4алкілом, або 3 R означає С6-С10арил, який може бути заміщений С5-С10гетероарилом, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил, С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, CN, С1-С4галоалкіл, CONH2, СОNH-С1С4алкіл, СON(С1-С4алкіл)2, СООН, СОО-С1-С4алкіл, СОН, СО-С1-С4алкіл, ОН, О-С1-С4алкіл, галоген, SH, S-С1-С4алкіл, NH2, NН-С1-С4алкіл і N(C1-C4алкіл)2, або 3 R означає С6-С10арил, який може бути заміщений С3-С10гетероциклом, який може містити один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С4алкіл і оксогрупу, або 3 R означає бензімідазоліл, який необов'язково може бути залишком, вибраним із групи, яка включає С1-С4алкіл, С1-С4галоалкіл і С3-С6циклоалкіл, 4 4.1 4.1 4.2 R означає С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, С1-С4галоалкіл, OR , NR R , CN або галоген, де 4.1 R означає Н, С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл або С1-С4галоалкіл, а 4.2 R означає Н, С1-С4алкіл, С3-С1циклоалкіл або С1-С4галоалкіл, 5 5.1 5.1 5.1 R означає С1-С4алкіл, С3-С8циклоалкіл, С1-С4галоалкіл, COR , CONHR , CON(R )2, SО2С1-С4алкіл, SО2-С1-С4галоалкіл або SO2-C6-C10apил або означає залишок, вибраний із групи, яка 5.2 5.2 5.2 включає R , SO2-С1-С4-алкіл-R і С1-С4алкіл-R , кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С2-С4алкініл, CN, С1-С4галоалкіл, CONH2, СОNН-С1-С4алкіл, СОN(С1-С4алкіл)2, СООН, СОО-С1-С4алкіл, СОН, СО-С1-С4алкіл, О-С1-С4циклоалкіл, О-С1-С4галоалкіл, О-С1С4алкіл, галоген, SО2-С1-С4алкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С1-С4алкіл, SO2-N(C1-C4алкіл)2, NO2, NH2, NН-С1-С4алкіл і N(С1-С4алкіл)2, де 5.1 R означає С1-С4алкіл, С6-С10арил-С1-С6алкілен або С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен, а 5 2 R · означає С6-С10арил або С5-С10гетероарил, 6 R означає Н, С1-С4алкіл або С1-С4галоалкіл, 7 R означає Н, С1-С4алкіл або С1-С4галоалкіл або 6 7 R і R спільно утворюють 3-6-членний карбоцикл, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Кращі далі зазначені вище сполуки формули 1, у яких А означає CO, C=NH, С1-С6алкілен або С3-С8циклоалкілен, 4 UA 97944 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 В означає феніл або ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і яке необов'язково може бути одно- або багатозаміщене одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає ОН, О-С1-С6алкіл, O-С1-С6галоалкіл, галоген, С1-С6алкіл і С1С6галоалкіл, 2 В означає феніл або піридиніл, 5 6 7 X означає О, S, NR або CR R , n означає 0, 1, 2 або 3, 1 R означає Н, С1-С4алкіл або С1-С4галоалкіл, 2 R означає Н, С1-С4алкіл або С1-С4галоалкіл або 1 2 R і R утворюють разом з азотом неароматичний гетероцикл, який може містити один або два атоми азоту, 3 R означає Н, ОН, С1-С6галоалкіл або залишок, вибраний із групи, яка включає С 6-С10арил, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений метилом, оксогрупою або ОН-групою, або 3 R означає С1-С6алкіл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає галоген, ОН, CN, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, CON(С1-С6алкі)2, COOH, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, СОарил, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1С6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкі, S-С1-С6галоалкіл, 802-С1-С6алканол, SО2-С1-С6алкіл, SO2С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SО2-NH-С1-С6алкіл, SO2-N(С1-С6алкі)2, NO2, NH2, NH-С1-С6алкіл і N(С1С6алкіл)2, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 3-С8циклоалкіл, С3-С8циклоалкіл із внутрішнім С1-С3алкіленовим містком, С5-С8циклоалкеніл, С1-С6алкіл і С1-С6алканол, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил, С3-С8циклоалкіл, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, CN, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, S-С1-С6алкіл, S-С1-С6галоалкіл, NO2, NH2, NH-С1-С6алкіл, N(С1-С6алкіл)2, С5-С10гетероарил і С3С10гетероцикл, при цьому С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл необов'язково можуть бути заміщені залишком, вибраним з оксогрупи, гідроксигрупи, галогену, С 1-С6алкілу та С1С6галоалкілу, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С1-С6алкіл, С6-С10арил-С1-С6алкілен, С5С10гетероарил-С1-С6алкілен, С3-С7циклоалкіл, С6-С10арил, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, кожний з яких заміщений одним або декількома залишками із групи, яка включає В, галоген, ОН, С1-С6алкіл і оксогрупу, де В являє собою сполуку формули 2 у якій 1 Z означає Н, ОН, галоген, С1-С6алкіл, С1-С6алканол, О(С1-С6алкіл), С6-С10арил, О-С6С10арил, NH2, NН(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2 або С3-С7циклоалкіл, а 2 Z означає ОН, NH2, NН(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2, О(С1-С6алкіл), моно- або біциклічний С3С7циклоалкіл, одно- або двоядерну С3-С10гетероциклічну систему, моно- або біциклічний С5С10гетероарил або С6-С10арил, або 3 R означає феніл, який може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1-С6галоалкіл, CONH2, CONH-С1С6алкіл, CON(С1-С6алкіл)2, COOH, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, СОарил, ОН, О-С1С6алкіл, О-С1-С4галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкіл, S-С1-С4галоалкіл, SО2-С1-С6алкіл, SO2-С1С4галоалкіл, SO2-NH2, SO2-NH-C,-C6алкіл, SО2-Н(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NH-С1-С6алкіл і N(С1С6алкіл)2, або 3 R означає феніл, заміщений С1-С4алкілом, який необов'язково може бути заміщений 3.3 3.3 3.4 3.3 3.3 залишком, вибраним із групи, яка включає COOR , NR R , NHCOR , NHCOOR і феніл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає метил, трет-бутш, F, СІ, Br, CN, ОН і гетероцикл, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень і азот, і який необов'язково може бути заміщений оксогрупою або метилом, де 5 UA 97944 C2 3.3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де R означає Η або С1-С6алкіл, а 3.4 R означає Н, С1-С6алкіл, С6-С10арил-С1-С6алкілен або С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен, або 3 3.1 3.2 R означає феніл, заміщений групою NR R , де 3.1 3.1.1 3.1.1 3.1.1 3.1.2 3.1.1 R означає Н, С1-С4алкіл, С1-С4галоалкіл, COR , COOR , CONR R або SO2-R , 3.1.1 R означає Н, С1-С4алкіл, С1-С4галоалкіл, С3-С6циклоалкіл або С6-С10арил, а 3.1.2 R означає Н, С1-С4алкіл, С1-С4галоалкіл, С3-С6циклоалкіл або С6-С10арил, і 3.2 R означає Η або С1-С4алкіл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає NH2, NH(C1-С4алкіл), N(С1-С4алкіл)2, оксогрупу й неароматичний С3-С10гетероцикл, який може містити один або два атоми азоту і який необов'язково може бути заміщений метилом, або 3 R означає С6-С10арил, який може бути заміщений С5-С10гетероарилом, який містить один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил, С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, CN, С1-С4галоалкіл, CONH2, СОNH-С1С4алкіл, CON(C1-С4алкіл)2, СООН, СОО-С1-С4алкіл, СОН, СО-С1-С4алкіл, ОН, О-С1-С4алкіл, галоген, SH, S-С1-С4алкіл, NH2, NH-С1-С4алкіл і N(С1-С4алкіл)2, або 3 R означає С6-С10арил, який може бути заміщений неароматичним С3-С10гетероциклом, який може містити один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С4алкіл і оксогрупу, або 3 R означає бензімідазоліл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С4алкіл, С1-С4галоалкіл і С3-С6циклоалкіл, 4 4.1 4.1 4.2 R означає С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, С1-С4галоалкіл, OR , NR R , CN або галоген, де 4.1 R означає Н, С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл або С1-С4галоалкіл, а 4.2 R означає Н, С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл або С1-С4галоалкіл, 5 5.1 5.1 5.1 R означає С1-С4алкіл, С3-С8циклоалкіл, С1-С4галоалкіл, COR , CONHR , CON(R )2, SО2С1-С4алкіл, SО2-С1-С4галоалкіл або SO2арил або означає залишок, вибраний із групи, яка 5.2 5.2 5.2 включає R , SО2-С1-С4алкіл-R і С1-С4алкіл-R , кожний з яких необов'язково може бути заміщений С1-С4алкілом, С2-С4алкенілом, С2-С4алкінілом, групою CN, С1-С4галоалкілом, групою CONH2, CONH-C1-C4алкілoм, СОN(С1-С4алкілом)2, групою СООН, СОО-С1-С4алкілом, групою СОН, СО-С1-С4алкілом, О-С1-С4циклоалкілом, О-С1-С4галоалкілом, О-С1-С4алкілом, галогеном, SО2-С1-С4алкілом, групою SO2-NH2, SO2-NH-C1-С4алкілом, SO2-N(C1-C4алкілoм)2, групою NO2, групою NH2, NН-С1-С4алкілом або N(С1-С4алкілом)2, де 5.1 R означає С1-С6алкіл, С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен або С6-С10арил-С1-С6алкілен, а 5.2 R означає С6-С10арил або С5-С10гетероарил, 6 R означає Н, C1-С6алкіл або C1-С6галоалкіл, 7 R означає Н, C1-С6алкіл або C1-С6галоалкіл або 6 7 R і R спільно утворюють 3-6-членний карбоцикл, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. 1 2 4 5 6 7 Кращі, крім того, зазначені вище сполуки формули 1, у яких R , R , R , R , R , R , а також А, 1 2 В , В , X і n мають зазначені для них вище значення, а 3 R означає C1-С6алкіл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає галоген, ОН, CN, CONH2, CONH-C1-С6алкіл, СNH(C1-С6алкіл)2, СООН, СОО-C1-С6алкіл, СОН, СО-C1-С6алкіл, СО-С6-С10арил, О-C1-С6алкіл, О-C1-С6галоалкіл, SH, S-C1-С6алкіл, S-C1-С6галоалкіл, SО2-C1-С6алканол, SО2-C1-С6алкіл, SO2C1-С6галоалкіл, SO2NH2, SO2-NH-C1-С6алкіл, SО2-N(C1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NH-C1-С6алкіл і N(C1С6алкіл)2, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 3-С8циклоалкіл, С3-С8циклоалкіл із внутрішнім С1-С3алкіленовим містком, С5-С8циклоалкеніл, C1-С6алкіл і C1-С6алканол, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил, С3-С8циклоалкіл, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1-С6галоалкіл, CN, CONH2, СОNНС1-С6алкіл, СОN(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, СО-С6-С10арил, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкіл, S-С1-С6галоалкіл, SО2-С1-С6алканол, SО2-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С1-С6алкіл, SO2-N(C,-С6алкіл)2, NO2, NH2, NH-С1-С6алкіл, N(С1-С6алкіл)2, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, який необов'язково може 6 UA 97944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними з оксогрупи, гідроксигрупи, галогену, С1-С6алкілу та С1-С6галоалкілу, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 6-С10арил, С5-С10гетероарил і С3С10гетероцикл, кожний з яких може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 6-С10арил, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1С6галоалкіл, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, СОН(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1С6алкіл, СО-С6-С10арил, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкіл, S-С1С6галоалкіл, SО2-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6алканол, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С13.4 С6алкіл, SO2-N(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NН-С1-С6алкіл, N(С1-С6алкіл)2 і N-(SO2-С1-С4алкіл)(R ), або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С1-С6алкіл, С6-С10арил-С1-С6алкілен, С5С10гетероарил-С1-С6алкілен, С3-С7циклоалкіл, С6-С10арил, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками із групи, яка включає В, галоген, ОН, С1-С6алкіл і оксогрупу, де В являє собою сполуку формули 2 у якій 1 Z означає Н, ОН, галоген, С1-С6алкіл, С1-С6алканол, О(С1-С6алкіл), С6-С10арил, О-С6С10арил, NH2, NН(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2 або С3-С7циклоалкіл, а 2 Z означає ОН, NH2, NН(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2, О(С1-С6алкіл), моно- або біциклічний С3С7циклоалкіл, моно- або біциклічний С5-С10гетероарил, одно- або двоядерну С3С10гетероциклічну систему або С6-С10арил, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. 3 4 Кращі також зазначені вище сполуки формули 1, у яких R і R мають зазначені для них вище значення, а А означає СН2, CD2, C=NH, СНМе, СМе2, 1,1'-циклопропілен або 1,1'-циклобутиліден, 1 B означає феніл, 2 B означає феніл, 5 X означає О або NR , де 5 R означає метил, етил, циклопропіл, циклобутил, СОNНСН2-феніл, CH2CF3 або бензил, який необов'язково може бути заміщений фтором, n означає 0 або 1, 1 R означає Н, 2 R означає Н, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. 1 2 5 6 7 1 2 Кращі далі зазначені вище сполуки формули 1, у яких R , R , R , R , R , а також А, В , В , X і n мають зазначені для них вище значення, а 3 R означає С1-С6алкіл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає галоген, ОН, CN, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, СON(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, СО-С6-С10арил, О-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6алканол, SO2-С1-С6алкіл, SO2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С1-С6алкіл, SO2-N(С1С6алкіл)2, NO2, NH2, NH-С1-С6алкіл і N(С1-С6алкіл)2, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 3-С8циклоалкіл, С3-С8циклоалкіл із внутрішнім С1-С3алкіленовим містком і С1-С6алкіл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 6-С10арил, С3С8циклоалкіл, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 1С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1-С6галоалкіл, CN, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, СON(С1С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, CO-С6-С10арил, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1С6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкіл, S-С1-С6галоалкіл, SО2-С1-С6алканол, SО2-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С1-С6алкіл, SО2-N(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NH-С1-С6алкіл, 7 UA 97944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N(С1-С6алкіл)2, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними з оксогрупи, гідроксигрупи, галогену, С 1-С6алкілу та С1-С6галоалкілу, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 6-С10арил, С3-С8гетероцикл із 1-4 гетероатомами, вибраними з N, О і S, і С5-С10гетероарил з 1 або 2 гетероатомами, вибраними з Ν, Ο і S, кожний з яких (залишків) необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил, С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, СОN(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, СО-С6С10арил, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, SO2-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6алканол, SО2С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С1-С6алкіл, SО2-N(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NН-С1-С6алкіл, N(С13.4 С6алкіл)2 і N-(SO2-С1-С4алкіл)(R ), де 3.4 R означає С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С1-С6алкіл, С6-С10арил-С1-С6алкілен, С5С10гетероарил-С1-С6алкілен, С3-С7циклоалкіл, С6-С10арил, С3-С8гетероцикл із 1-4 гетероатомами, вибраними з Ν, Ο і S, і С5-С10гетероарил з 1 або 2 гетероатомами, вибраними з Ν, Ο і S, кожний з яких (залишків) необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками із групи, яка включає В, галоген, ОН, С1-С6алкіл і оксогрупу, де В являє собою сполуку формули 2 у якій 1 Z означає Η, ОН, галоген, С1-С6алкіл, С1-С6алканол або О(С1-С6алкіл), а 2 Ζ означає ОН, ΝΗ2, NН(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2, О(С1-С6алкіл), моно- або біциклічний С3С7циклоалкіл, моно- або біциклічний С5-С10гетероарил, одно- або двоядерну С3С10гетероциклічну систему або С6-С10арил, і 4 R означає Н, F або СІ, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Кращі, крім того, зазначені вище сполуки формули 1, у яких А означає CO, C=NH, С1-С6алкілен або С3-С8циклоалкілен, 1 B означає феніл або піридиніл, 2 5 B означає феніл або піридиніл, X означає О або NR , n означає 0, 1, 2 або 3, 1 R означає Н, метил, етил або пропіл, 2 R означає Н, метил, етил або пропіл, 3 R означає Н, ОН, С1-С6галоалкіл або С6-С10арил або означає залишок, вибраний із групи, яка включає С5-С10гетероарил і С3-С10циклоалкіл, кожний з яких може містити один, два або три атоми азоту й необов'язково може бути заміщений метилом, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає циклопентил, циклогексил, циклопентеніл, циклогексеніл, метил, етил, пропіл і бутил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 6-С10арил і С5-С10гетероцикл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, CN, ОН, ОС1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, S-С1-С6алкіл, S-С1-С6галоалкіл, ΝΟ2, ΝΗ2, NH-С1-С6алкіл і N(С1-С6алкіл)2, або 3 R означає феніл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил, С2-С4алкеніл, С2-С4алкініл, С1С4галоалкіл, CONH2, СОNН-С1-С4алкіл, CON(C1-С4алкіл)2, СООН, СОО-С1-С4алкіл, СОН, СО-С1С4алкіл, СО-С6-С10арил, ОН, О-С1-С4алкіл, О-С1-С4галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С4алкіл, S-С1С4галоалкіл, SO2-С1-С4алкіл, SО2-С1-С4галоалкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С1-С4алкіл, SO2-N(C1С4алкіл)2, NO2, NH2, NН-С1-С4алкіл і N(С1-С4алкіл)2, або 3 R означає феніл, який необов'язково може бути заміщений С 1-С4алкілом, який у свою чергу 3.3 необов'язково може бути заміщений залишком, вибраним із групи, яка включає COOR , 3.3 3.4 3.3 3.3 NR R , NHCOR , NHCOOR , n-фторфеніл і гетероцикл, який може містити один, два або 8 UA 97944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень і азот, і який необов'язково може бути заміщений оксогрупою, де 3.3 R означає Η або С1-С4алкіл, а 3.4 R означає Н, С1-С4алкіл, С6-С10арил-С1-С6алкілен або С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен, або 3 3.1 3.2 R означає феніл, який може бути заміщений групою NR R , де 3.1 3.1.1 3.1.1 3.1.1 3.1.2 3.1.1 R означає Η, С1-С4алкіл, COR , COOR , CONR R або SO2-R , дe 3.1.1 R означає Η, С1-С4алкіл або С6-С10арил, а 3.1.2 R означає Н, С1-С4алкіл або С6-С10арил, і 3.2 R означає Η або С1-С4алкіл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає NH2, NH(C1-С4алкіл), N(С1-С4алкіл)2, оксогрупу та С3-С10гетероцикл, який може містити один або два атоми азоту і який необов'язково може бути заміщений метилом, або 3 R означає феніл, який може бути заміщений С5-С10гетероарилом, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил, С1-С4алкіл, С1-С4галоалкіл, С3-С6циклоалкіл, CN, CONH2, СОNН-С1С4алкіл, СON(С1-С4алкіл)2, СООН, СОО-С1-С4алкіл, СОН, СО-С1-С4алкіл, ОН, О-С1-С4алкіл, галоген, NH2 і N(С1-С4алкіл)2, або 3 R означає феніл, який може бути заміщений С5-С10гетероарилом, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С4алкіл і оксогрупу, або 3 R означає бензімідазоліл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає метил, етил, пропіл, CF3, CH2CF3, циклопропіл, циклопентил і циклогексил, 4 R означає С1-С4алкіл, С1-С4галоалкіл або галоген, 5 5.1 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, COR , 5.1 CONHR , С6-С10арил, SО2-С6-С10арил-С1-С6алкілен, SO2-С6-С10арил, С6-С10арил-С1-С6алкілен і С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С4алкіл, С2-С4алкеніл, С2-С4алкініл, CN, С1-С4галоалкіл, CONH2, CONH-C1-C4aлкiл, СОН(С1-С4алкіл)2, СООН, СОО-С1-С4алкіл, СОН, СО-С1-С4алкіл, ОН, O-С1-С4алкіл, галоген, SО2-С1-С4алкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С1-С4алкіл, SO2N(С1-С4алкіл)2, NO2, NH2, NH-С1-С4алкіл і N(С1-С4алкіл)2, де 5.1 R означає С1-С4алкіл або С6-С10арил-С1-С6алкілен, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Особливо кращі сполуки формули 1а 1 2 3 4 у якій А, X, n, R , R , R і R мають зазначені для них вище значення, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. 1 2 3 4 Особливо кращі представлені вище сполуки формули 1 або 1а, у яких R , R , R , R , а також 1 2 А, В , В і n мають зазначені для них вище значення, а X означає О, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. 1 2 3 4 Особливо кращі далі представлені вище сполуки формули 1 або 1а, у яких R , R , R , R , а 1 2 5 також А, В , В і n мають зазначені для них вище значення, а X означає NR , необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. 1 2 3 Особливо кращі, крім того, представлені вище сполуки формули 1 або 1а, у яких R , R , R , 4 6 7 1 2 6 7 R , R і R , а також А, В , В і n мають зазначені для них вище значення, а X означає CR R , 9 UA 97944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. 1 2 3 4 Особливо кращі також представлені вище сполуки формули 1 або 1а, у яких R , R , R , R , 5 6 7 1 2 R , R , R , а також А, В , В і X мають зазначені для них вище значення, а п означає 0, 1, або 2, краще 0 або 1, найбільш краще 0, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Особливо кращі далі представлені вище сполуки формули 1 або 1а, у яких А означає СН2, СНМе, СМе2, C=NH, 1,1'-циклопропілен або 1,1'-циклобутиліден, 1 В означає феніл, 2 В означає феніл, 5 X означає О або NR , n означає 0, 1 або 2, 1 R означає Н, метил або етил, 2 R означає Η, метил або етил, 3 R означає Н, циклопропіл, циклобутил, N-метилпіперидиніл, піридиніл, феніл або 4фенілциклогексаніл, або 3 R означає феніл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає феніл, метил, етил, пропіл, бутил, CF3, CONH2, CONHMe, CONMe2, COOH, COOMe, COOEt, СОН, СОМе, ОН, ОМе, OEt, F, СІ, Br, SH, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NHMe і NMe2, або 3 R означає феніл, який заміщений залишком, вибраним із групи, яка включає метил і етил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає COOH, COOMe, NH2. NMe2, NHCOMe, NHCOOтрет-бутил, NМе(бензил), n-фторфеніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піролідин-2-оніл, імідазоліл і триазоліл, або 3 3.1 3.2 R означає феніл, заміщений групою NR R , де 3.1 R означає Н, метил, СОН, СОМе, COOMe, CONH2, CONMe2, SO2Me, SO2CF3 або SО2феніл, а 3.2 R означає Η або залишок, вибраний із групи, яка включає метил і етил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає NH2, NHMe, NMe2, N-піперидиніл, N-морфолініл і N-метилпіперазиніл, при цьому Nпіперидиніл, N-морфолініл і N-метилпіперазиніл необов'язково можуть бути також заміщені оксогрупою, або 3 R означає феніл, заміщений С5-С10гетероарилом, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає феніл, метил, етил, пропіл, бутил, циклопропіл, циклобутил, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, СОН, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, NH2, NMe2, NEt2 і NPr2, або 3 R означає феніл, заміщений С3-С10гетероциклом, який може містити один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень і азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 1-С4алкіл і оксогрупу, або 3 R означає бензімідазоліл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає метил, пропіл, CF3, CH2CF3, циклопропіл і циклогексил, 4 R означає метил, етил, пропіл, бутил, CF3, CH2CF3, F, СІ або Br, 5 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає метил, етил, пропіл, бутил, циклопропіл, 5.1 5.1 циклобутил, CF3, CH2CF3, COR , CONHR , феніл, фенілсульфоніл і бензил, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає метил, етил, пропіл, бутил, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, СОН, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NMe2, NEt2 та NPr2, де 5.1 R означає метил, етил, пропіл, бутил або бензил, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Особливо кращі також представлені вище сполуки формули 1 або 1а, у яких А означає СН2, СНМе, СМе2, CO, C=NH, 1,1'-циклопропілен або 1,1'-циклобутиліден, 1 B означає феніл, 10 UA 97944 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 B означає феніл, 5 X означає О або NR , n означає 0 або 1, 1 R означає Н, метил або етил, краще Н, 2 R означає Н, метил або етил, краще Н, 3 R означає Η, ОН, циклопропіл, циклобутил, N-метилпіперидиніл, піридиніл, феніл або 4фенілциклогексаніл, або 3 R означає феніл, заміщений залишком, вибраним із групи, яка включає феніл, ОН, F і CONH2, або 3 R означає феніл, заміщений залишком, вибраним із групи, яка включає метил і етил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений залишком, вибраним із групи, яка включає СООН, COOMe, NH2, NMe2, NHCOMe, NHСОО-тpет-бутил, NМе(бензил), n-фторфеніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піролідин-2-оніл, імідазоліл і триазоліл, або 3 3.1 3.2 R означає феніл, заміщений групою NR R , де 3.1 R означає Н, метил, SO2Me, SO2CF3 або SО2-феніл, а 3.2 R означає Η або залишок, вибраний із групи, яка включає метил і етил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає NH2, NHMe, NMe2, оксогрупу, N-піперидиніл, N-морфолініл і N-метилпіперазиніл, або 3 R означає феніл, який може бути заміщений С5-С10гетероарилом, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає феніл, метил, етил, пропіл, бутил, циклопропіл, циклобутил, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, СООН, COOMe, COOEt, СОН, СОМе, ОН, ОМе, OEt, F, Cl, Br, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NMe2, NEt2 і NPr2, або 3 R означає феніл, заміщений С3-С10гетероциклом, який може містити один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень і азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 1-С4алкіл і оксогрупу, або 3 R означає бензімідазоліл, який необов'язково може бути заміщений метилом, 4 R означає F або СІ, 5 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає метил, етил, циклопропіл, СОМе, 5.1 CONHR , феніл, фенілсульфоніл і бензил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений фтором, де 5.1 R означає бутил або бензил, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Особливо кращі далі представлені вище сполуки формули 1 або 1а, у яких А означає СН2, СНМе, СМе2, 1,1'-циклопропілен або 1,1'-циклобутиліден, 1 B означає феніл, 2 B означає феніл, 5 X означає О або NR , n означає 0 або 1, 1 R означає Н, 2 R означає Н, 3 R означає Η або 4-фенілциклогексаніл або 3 3.1 3.2 R означає феніл, який необов'язково може бути заміщений групою NR R , де 3.1 R означає Н, метил, SO2Me, SO2CF3, або SО2-феніл, а 3.2 R означає Η або залишок, вибраний із групи, яка включає метил і етил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає NH2, NHMe, NMe2, оксогрупу, N-піперидиніл, N-морфолініл і N-метилпіперазиніл, або 3 R означає феніл, заміщений С5-С10гетероарилом, який може містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає феніл, метил, етил, пропіл, бутил, циклопропіл, циклобутил, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, СОН, СОМе, ОН, ОМе, OEt, F, СІ, Br, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NMe2, NEt2 і NPr2, або 3 R означає феніл, заміщений С3-С10гетероциклом, який може містити один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень і азот, і який необов'язково може бути 11 UA 97944 C2 5 10 заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 1-С4алкіл і оксогрупу, 4 R означає Н, F або СІ, 5 R означає метил, етил, циклопропіл, циклобутил, CH2CF3 або бензил, який необов'язково може бути заміщений фтором, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Особливо кращі також представлені вище сполуки формули 1 або 1а, у яких А означає залишок, вибраний із групи, яка включає СН2, СНМе, СМе2, CO, C=NH та 1 15 , B означає феніл, 2 B означає феніл, 5 X означає О або NR , n означає 0 або 1, 1 R означає Н, 2 R означає Н, 3 R означає Н, ОН або 4-фенілциклогексил або означає залишок, вибраний із групи, яка включає 12 UA 97944 C2 13 UA 97944 C2 4 R означає Η, F або СІ, 5 R означає метил або залишок, вибраний із групи, яка включає 5 10 15 20 необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. До особливо кращих належать, крім того, представлені вище сполуки формули 1 або 1а, у яких А означає СН2, CD2, C=NH, СНМе, СМе2, 1,1'-циклопропілен або 1,1'-циклобутиліден, 1 В означає феніл, 2 В означає феніл, 5 X означає О або NR , де 5 R означає метил, етил, циклопропіл, циклобутил, СONНСН2-феніл, CH2CF3 або бензил, необов'язково заміщений фтором, n означає 0 або 1, 1 R означає Н, 2 R означає Н, 3 R означає С1-С6алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає галоген, ОН, CN, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, СON(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, СОарил, О-С1-С6алкіл, O-С1-С6галоалкіл, галоген, 14 UA 97944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 SH, S-С1-С6алкіл, S-С1-С6галоалкіл, SО2-С1-С6алканол, SО2-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SО2-NН-С1-С6алкіл, SО2-N(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NН-С1-С6алкіл і N(С1-С6алкіл)2, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 3-С8циклоалкіл, С3-С8циклоалкіл із внутрішнім С1-С3алкіленовим містком, С5-С8циклоалкеніл, С1-С6алкіл і С1-С6алканол, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С6-С10арил, С3-С8циклоалкіл, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1-С6галоалкіл, CN, CONH2, СОNНС1-С6алкіл, СОN(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, СО-С6-С10арил, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкіл, S-С1-С6галоалкіл, SО2-С1-С6алканол, SО2-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SО2-NH-С1-С6алкіл, SO2-N(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NH-С1-С6алкіл, N(С1-С6алкіл)2, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, який необов'язково може бути заміщений залишком, вибраним з оксогрупи, гідроксигрупи, галогену, С 1-С6алкілу та С1С6галоалкілу, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 6-С10арил, С5-С10гетероарил і С3С10гетероцикл, кожний з яких може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 6-С10арил, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1С6галоалкіл, CONH2, СОNН-С1-С6алкіл, СОN(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1С6алкіл, СО-С6-С10арил, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкіл, S-С1С6галоалкіл, SО2-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6алканол, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С13.4 С6алкіл, SО2-N(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NН-С1-С6алкіл, N(С1-С6алкіл)2 і N-(SО2-С1-С6алкіл)(R ), де 3.4 R означає С6-С10арил, С6-С10арил-С1-С6алкілен або С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С1-С6алкіл, С6-С10арил-С1-С6алкілен, С5С10гетероарил-С1-С6алкілен, С3-С7циклоалкіл, С6-С10арил, С5-С10гетероарил і С3-С10гетероцикл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками із групи, яка включає В, галоген, ОН, С1-С6алкіл і оксогрупу, де В являє собою сполуку формули 2 у якій 1 Ζ означає Η, ОН, галоген, С1-С6алкіл, С1-С6алканол, О(С1-С6алкіл), С6-С10арил, О-С6С10арил, ΝΗ2, NH(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2 або С3-С7циклоалкіл, а 2 Ζ означає ОН, ΝΗ2, NН(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2, О(С1-С6алкіл), С6-С10арил, моно- або біциклічний С3-С7циклоалкіл або одно- або двоядерну ароматичну або неароматичну С3С10гетероциклічну систему, 4 R означає Н, F або СІ, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Особливо кращі далі сполуки формули 1 або 1а, у яких А означає СН2, CD2, C=NH, СНМе, СМе2, 1,1'-циклопропілен або 1,1'-циклобутиліден, 1 B означає феніл, 2 B означає феніл, 5 X означає О або NR , де 5 R означає метил, етил, циклопропіл, циклобутил, СОNНСН2-фенiл, CH2CF3 або бензил, необов'язково заміщений фтором, n означає 0 або 1, 1 R означає Н, 2 R означає Н, 3 R означає С1-С6алкіл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає галоген, ОН, CN, CONH2, СОNH-С1-С6алкіл, СОN(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, феніл, СО-феніл, О-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6алканол, SO2-С1-С6алкіл, SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SO2-NH-С1-С6алкіл, SO2-N(С1С6алкіл)2, NO2, NH2, NH-С1-С6алкіл і N(С1-С6алкіл)2, або 15 UA 97944 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 3-С8циклоалкіл, С3-С8циклоалкіл із внутрішнім С1-С3алкіленовим містком і С1-С6алкіл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає феніл і інше ароматичне або неароматичне С3-C8-кільце, краще С5-С7-кільце, більш краще С5-С6-кільце, кожне з яких необов'язково може містити 1-4 гетероатоми, незалежно один від одного вибраних з Ν, Ο і S, при цьому кожний із зазначених залишків необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає С 1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, CN, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, СON(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1-С6алкіл, феніл, СО-феніл, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, SH, S-С1-С6алкіл, S-С1С6галоалкіл, SО2-С1-С6алканол, SО2-С1-С6алкіл, NН-С1-С6алкіл і N(С1-С6алкіл)2, ароматичне або неароматичне С3-С8-кільце, краще С5-С7-кільце, більш краще С5-С6-кільце, яке необов'язково містить 1-4 гетероатоми, незалежно один від одного вибраних з N, О і S, при цьому таке ароматичне або неароматичне С3-С8-кільце необов'язково може бути заміщено залишком, вибраним з оксогрупи, гідроксигрупи, галогену, С 1-С6алкілу та С1-С6галоалкілу, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає феніл і інше ароматичне або неароматичне С3-С8-кільце, краще С5-С7-кільце, більш краще С5-С6-кільце, яке необов'язково може містити 1-4 гетероатоми, вибраних з Ν, Ο і S, і яке необов'язково може бути заміщене одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає феніл, С 1-С6алкіл, С1С6галоалкіл, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, СОN(С1-С6алкіл)2, СООН, СОО-С1-С6алкіл, СОН, СО-С1С6алкіл, СО-феніл, ОН, О-С1-С6алкіл, О-С1-С6галоалкіл, галоген, SO2-С1-С6алкіл, SО2-С1С6алканол , SО2-С1-С6галоалкіл, SO2-NH2, SО2-NН-С1-С6алкіл, SO2-N(С1-С6алкіл)2, NO2, NH2, NH3.4 С1-С6алкіл, N(С1-С6алкіл)2 і N-(SO2-Cr С4алкіл)(R ), де 3.4 R означає С5-С10гетероарил-С1-С6алкілен, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає С 1-С6алкіл, С5-С10гетероарил-С1С6алкілен, С6-С10арил-С1-С6алкілен, С3-С7циклоалкіл, феніл і ароматичне або неароматичне С3С8-кільце, краще С5-С7-кільце, більш краще С5-С6-кільце, яке може містити 1-4 гетероатоми, вибраних з Ν, Ο і S, при цьому кожний із зазначених залишків необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками із групи, яка включає В, галоген, ОН, С 1-С6алкіл і оксогрупу, де В являє собою сполуку формули 2 у якій 1 Ζ означає Η, ОН, галоген, С1-С6алкіл, С1-С6алканол або О(С1-С6алкіл), а 2 Ζ означає ОН, ΝΗ2, NН(С1-С6алкіл), N(С1-С6алкіл)2, О(С1-С6алкіл), моно- або біциклічний С3С7циклоалкіл, одно- або двоядерну ароматичну або неароматичну С 3-С10гетероциклічну систему або феніл, 4 R означає Н, F або СІ, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Так само особливо кращі сполуки наведеної вище формули 1 або 1а, у яких А означає СН2, CD2, C=NH, СНМе, СМе2, 1,1'-циклопропілен або 1,1'-циклобутиліден, 1 В означає феніл, 2 В означає феніл, 5 X означає О або NR , де 5 R означає метил, етил, циклопропіл, циклобутил, СОNНСН2-феніл, СН2СF3 або бензил, необов'язково заміщений фтором, n означає 0 або 1, 1 R означає Н, 2 R означає Н, 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає 16 UA 97944 C2 17 UA 97944 C2 4 5 10 15 R означає Η, F або СІ, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів, а також їх дейтерованих форм. Використовувані терміни та поняття Якщо не зазначено інше, всі замісники не залежать один від одного. При наявності в одній групі, наприклад, декількох С1-С6алкільних груп як замісників у випадку трьох замісників вони можуть мати незалежні один від одного значення, тобто одним з С 1-С6алкільних замісників може бути метил, іншим - н-пропіл, а третім - трет-бутил. В даному описі та формулі винаходу при зазначенні значень можливих замісників вони можуть бути також представлені у вигляді структурної формули. При цьому зірочка (*) при її наявності в структурній формулі замісника означає місце або положення, у якому такий замісник приєднаний до іншої частини молекули. Крім цього наступний за місцем приєднання атом замісника приймається за атом у положенні номер 1. Так, наприклад, залишки N-піперидиніл (І), 4-піперидиніл (II), 2-толіл (III), 3-толіл (IV) і 4-толіл (V) представляють у наступному вигляді: 20 25 Під терміном "С1-С6алкіл" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, а під терміном "С1С4алкіл" маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Кращі при цьому алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, «-пропіл, ізопропіл, я-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил або гексил. Для позначення подібних груп у деяких випадках використовуються також відповідні їм скорочені назви Me, Et, н-Pr, ізо-Pr, н-Вu, ізо-Вu, трет-Вu або tBu і т.д. Якщо не зазначено інше, то до поняття "пропіл", "бутил", "пентил" і "гексил" включені також всі 18 UA 97944 C2 5 10 15 можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, до поняття "пропіл" включений н-пропіл і ізопропіл, до поняття "бутил" включений ізобутил, втор-бутил і трет-бутил і т.д. Під терміном "С1-С6алкілен" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкіленіві групи з 1-6 атомами вуглецю, а під терміном "С1-С3алкілен" маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкіленіві групи з 1-3 атомами вуглецю. Кращі при цьому алкіленіві групи з 1-3 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метилен, етилен, пропілен, 1-метилетилен, бутилен, 1-метилпропілен, 1,1диметилетилен, 1,2-диметилетилен, пентилен, 1,1-диметилпропілен, 2,2-диметилпропілен, 1,2диметилпропілен, 1,3-диметилпропілен або гексилен. Якщо не зазначено інше, то до поняття "пропілен", "бутилен", "пентилен" і "гексилен" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків з таким же числом атомів вуглецю. Так, наприклад, до поняття "пропілен" включений також 1-метилетилен, а до поняття "бутилен" включені 1-метилпропілен, 1,1-диметилетилен і 1,2-диметилетилен. При заміщенні вуглецевого ланцюга залишком, який разом з одним або двома атомами вуглецю алкіленівого ланцюга утворює карбоцикл із 3, 5 або 6 атомами вуглецю, під ним маються на увазі, наприклад, наступні кільця: 20 25 30 35 40 45 50 55 Під терміном "С2-С6алкеніл" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкенільні групи з 2-6 атомами вуглецю, а під терміном "С2-С4алкеніл" маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкенільні групи з 2-4 атомами вуглецю та із принаймні одним подвійним зв'язком. Кращі алкенільні групи з 2-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати етеніл або вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл. Якщо не зазначено інше, то до перерахованих вище понять "пропеніл", "бутеніл", "пентеніл" і "гексеніл" включені також всі можливі ізомерні форми кожного із цих залишків. Так, наприклад, до поняття "пропеніл" включені 1-пропеніл і 2-пропеніл, до поняття "бутеніл" включені 1-, 2- і 3-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл і 1-метил-2-пропеніл і т.д. Під терміном "С2-С6алкініл" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкінільні групи з 2-6 атомами вуглецю, а під терміном "С2-С4алкініл" маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкінільні групи з 2-4 атомами вуглецю та із принаймні одним потрійним зв'язком. Кращі алкінільні групи з 2-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл або гексиніл. Якщо не зазначено інше, то до перерахованих вище понять "пропініл", "бутиніл", "пентиніл" і "гексиніл" включені також всі можливі ізомерні форми кожного із цих залишків. Так, наприклад, до поняття "пропініл" включені 1-пропініл і 2-пропініл, до поняття "бутиніл" включені 1-, 2- і 3бутиніл, 1-метил-1-пропініл і 1-метил-2-пропініл і т.д. Під терміном "С2-С6алкінілен" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкініленові групи з 2-6 атомами вуглецю, а під терміном "С2-С4алкінілен" маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкініленові групи з 24 атомами вуглецю. Кращі алкініленові групи з 2-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати етинілен, пропінілен, 1-метилетинілен, бутинілен, 1-метилпропінілен, 1,1диметилетинілен, 1,2-диметилетинілен, пентинілен, 1,1-диметилпропінілен, 2,2диметилпропінілен, 1,2-диметилпропінілен, 1,3-диметилпропінілен або гексинілен. Якщо не зазначено інше, то до перерахованих вище понять "пропінілен", "бутинілен", "пентинілен" і "гексинілен" включені також всі можливі ізомерні форми кожного із цих залишків з таким же числом атомів вуглецю. Так, наприклад, до поняття "пропінілен" включений також 1метилетинілен, а до поняття "бутинілен" включені 1-метилпропінілен, 1,1-диметилетинілен і 1,2диметилетинілен. Під терміном "арил" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі ароматичні циклічні системи з 6-10 атомами вуглецю. Як приклад при цьому можна назвати феніл або нафтил, а кращим арильним залишком є феніл. Якщо не зазначено інше, то такі ароматичні системи можуть бути заміщені одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром і йод. Під терміном "арилалкілен" або "С6-С10арилалкілен" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкіленіві групи з 1-6 атомами вуглецю, заміщені ароматичною циклічною системою з 6-10 атомами вуглецю. Як приклад при 19 UA 97944 C2 5 10 цьому можна назвати бензил, 1- або 2-фенілетил або 1- або 2-нафтилетил. Якщо не зазначено інше, то такі ароматичні системи можуть бути заміщені одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром і йод. Під терміном "гетероарил алкіл єн" або "С 5-С10гетероарилалкілен" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі, хоча вони й підпадають під визначення вже розглянутого вище поняття "арилалкілен", розгалужені та нерозгалужені алкіленіві групи з 1-6 атомами вуглецю, заміщені гетероарилом. Подібним поняттям "гетероарил" позначаються п'яти- або шестичленні гетероциклічні ароматичні системи (ароматичні гетероцикли) або 5- 10членні біциклічні гетероарильні системи, які можуть містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і містять спряжені подвійні зв'язки в такій кількості, при якій утворюється ароматична система. Як приклад п'яти- або шестичленних ароматичних гетероциклів або біциклічних гетероарильних систем можна назвати наступні: 15 20 25 30 35 Якщо не зазначено інше, то такі гетероарили можуть бути заміщені одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром і йод. Як приклад гетероарилалкіленів можна назвати наступні: Під терміном "С1-С6галоалкіл" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, заміщені одним або декількома атомами галогену. Під терміном "С1-С4галоалкіл" маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, заміщені одним або декількома атомами галогену. Кращі при цьому алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати CF3, CHF2, CH2F і CH2CF3. Під терміном "С3-С8циклоалкіл" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі циклічні алкільні групи з 3-8 атомами вуглецю. Під терміном "С3-С6циклоалкіл" відповідно маються на увазі циклічні алкільні групи з 3-6 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Якщо не зазначено інше, то такі циклічні алкільні групи можуть бути заміщені одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром і йод. Під терміном "С5-С8циклоалкеніл" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі циклічні алкенільні групи з 5-8 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати циклопентеніл, циклогексеніл або циклогептенил. Якщо не зазначено інше, то такі 20 UA 97944 C2 5 циклічні алкенільні групи можуть бути заміщені одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає метил, етил, ізопропіл, wpem-бутил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром і йод. Під терміном "гетероцикл" або ж визначенням "гетероциклічний" маються на увазі п'яти-, шести- або семичленні, насичені або ненасичені гетероцикли, які можуть містити один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот, при цьому цикл може бути з'єднаний з молекулою через атом вуглецю або - при його наявності - через атом азоту. Під терміном "неароматичні гетероцикли" маються на увазі, хоча вони й підпадають під визначення поняття "гетероциклічний" або "гетероцикл", п'яти-, шести- або семичленні ненасичені кільця. Як приклад при цьому можна назвати наступні кільця: 10 15 Під терміном "ароматичні гетероцикли" маються на увазі, хоча вони й підпадають під визначення поняття "гетероциклічний" або "гетероцикл", п'яти-або шестичленні ароматичні гетероцикли або 5- 10-членні, біциклічні гетероарильні структури, які можуть містити один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і містять сполучені подвійні зв'язки в такій кількості, при якій утворюється ароматична система. Як приклад п'ятиабо шестичленних ароматичних гетероциклів можна назвати наступні: 20 Якщо не зазначено інше, то гетероцикл може містити кетогрупу. Як відповідні приклади при цьому можна назвати наступні: 25 30 Під терміном "біциклічні системи" і "двоядерні циклічні системи" маються на увазі восьми-, дев'яти- або десятичленні біциклічні структури, які необов'язково можуть містити один або декілька гетероатомів, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот. Така біциклічна структура може бути з'єднана з молекулою через свій атом вуглецю або - при його наявності через свій атом азоту. Як приклади біциклічних структур можна назвати наступні: 21 UA 97944 C2 5 Під терміном "конденсовані біциклічні системи" і "конденсовані двоядерні циклічні системи" маються на увазі, хоча вони й підпадають під визначення понять "біциклічні системи" і "двоядерні циклічні системи", біциклічні структури, у яких місток, що розділяє кільця являє собою прямий простий зв'язок. Як приклад конденсованих біциклічних систем можна назвати наступні: 10 15 Під терміном "конденсовані двоядерні гетероциклічні системи" маються на увазі, хоча вони й підпадають під визначення понять "біциклічні системи" і "двоядерні циклічні системи", двоядерні 5- 10-членні гетероциклічні структури, які містять один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка включає кисень, сірку та азот, і в яких місток, що розділяє кільця являє собою прямий простий зв'язок. Як приклад при цьому можна назвати піролізин, індол, індолізин, ізоіндол, індазол, пурин, хінолін, ізохінолін, бензімідазол, бензофуран, бензопіран, бензотіазол, бензоізотіазол, піридопіримідин, птеридин, піримідопіримідин, 20 25 30 35 Під терміном "двоядерні гетероциклічні системи" маються на увазі, хоча вони й підпадають під визначення понять "біциклічні системи" і "двоядерні циклічні системи", восьми-, дев'яти або десятичленні біциклічні структури, які містять один або декілька гетероатомів, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку та азот. Як приклад таких двоядерних гетероциклічних систем можна назвати наступні: Під "галогеном" у контексті даного опису мається на увазі фтор, хлор, бром або йод. Якщо не зазначено інше, то фтор, хлор і бром є кращими галогенами. Сполуки загальної формули 1 можуть містити кислотні групи, краще карбоксильні групи, і/або основні групи, такі, наприклад, як функціональні аміногрупи. З урахуванням цього, сполуки загальної формули 1 можуть бути представлені у вигляді внутрішніх солей, у вигляді солей з фармацевтично прийнятними неорганічними кислотами, такими, наприклад, як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сульфонова кислота, або органічними кислотами, такими, наприклад, як малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, винна кислота або оцтова кислота, або у вигляді солей з фармацевтично прийнятними основами, такими як 22 UA 97944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 гідроксиди лужних або лужноземельних металів, карбонати, гідроксиди цинку або амонію або органічні аміни, наприклад, діетиламін, триетиламін, триетаноламін і інші. Сполуки формули 1 можна, як вказувалося вище, переводити в їх солі, насамперед для фармацевтичного застосування - у їх фізіологічно сумісні й фармакологічно прийнятні солі. Такі солі, з одного боку, можуть являти собою фізіологічно сумісні й фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули 1 з неорганічними або органічними кислотами. З іншого боку, сполуку формули 1 у тому випадку, коли R являє собою водень, можна взаємодією з неорганічними основами переводити також у фізіологічно сумісні й фармакологічно прийнятні солі з катіонами лужних або лужноземельних металів як протиіоном. Для одержання кислотноадитивних солей може використовуватися, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота. Крім цього можливо також використання сумішей вищевказаних кислот.Для одержання солей сполуки формули 1, у якій R являє собою водень, з лужними та лужноземельними металами краще використовувати гідроксиди та гідриди лужних і лужноземельних металів, особливо краще гідроксиди й гідриди лужних металів, насамперед натрію й калію, найбільш краще гідроксид натрію й гідроксид калію. Сполуки загальної формули 1 можна при необхідності переводити в їх солі, насамперед для фармацевтичного застосування - у їх фармакологічно нешкідливі кислотно-адитивні солі з неорганічною або органічною кислотою. Для одержання таких кислотно-адитивних солей може використовуватися, наприклад, бурштинова кислота, бромистоводнева кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, молочна кислота, фосфорна кислота, соляна кислота, сірчана кислота, винна кислота або лимонна кислота. Крім цього можливе також використання сумішей вищевказаних кислот. До найбільш кращих солей пропонованих у винаході сполук належать солі із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідро-n-толуолсульфонат, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати. дигідрофосфати, пальмітати, півалати та фуроати, краще із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат. гідро-n-толуолсульфонат і гідрометансульфонат. Пропоновані у винаході сполуки в деяких випадках можуть бути представлені у вигляді рацематів, однак їх можна одержувати й у вигляді чистих енантіомерів, тобто в (R)- або (S)формі. Кращі сполуки, представлені у вигляді рацематів, відповідно в (5)-формі. Об'єктом винаходу є відповідні, пропоновані у ньому сполуки, необов'язково у вигляді індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, таких, зокрема, як кислотно-адитивні солі з галогеноводневими кислотами, наприклад, хлористо- або бромистоводневою кислотою, або з органічними кислотами, такими, наприклад, як щавлева, фумарова, дигліколева або метансульфонова кислота. У наведених нижче таблицях представлені пропоновані у винаході сполуки формули 1 у вигляді їх прикладів А, Б та В. Приклади А 23 UA 97944 C2 24 UA 97944 C2 25 UA 97944 C2 26 UA 97944 C2 27 UA 97944 C2 28