Спосіб одержання l-аргінінової солі периндроприлу
Номер патенту: 111333
Опубліковано: 25.04.2016
Автори: Себастієн Матьйо, Стефан Лоран, Жюлі Ліноль, Арно Грен'є
Формула / Реферат
1. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу формули (І):
, (І)
за яким проводять реакцію між периндоприлом і L-аргініном в системі розчинників, вибраних із:
бінарної суміші ацетонітрилу і диметилсульфоксиду,
бінарної суміші етилацетату і диметилсульфоксиду,
потрійної суміші ацетонітрилу, диметилсульфоксиду і толуолу,
при температурі від 10 до 100 °C,
з подальшим виділенням за допомогою фільтрації L-аргінінової солі, одержаної таким чином.
2. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу за п. 1, який додатково включає стадію, на якій периндоприл одержують шляхом реакції N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланіну формули (II):
(II)
з активуючою речовиною формули Х2С=О, де X являє собою відхідну групу, в органічному розчиннику або в системі органічних розчинників, при температурі від -20 до 80 °C,
з наступною реакцією проміжної сполуки формули (III), одержаної таким чином:
, (III)
з (2S, 3aS, 7аS)-2-карбоксипергідроіндолом,
при температурі від 0 до 80 °C,
і потім одержаний таким чином периндоприл вводять в реакцію з L-аргініном відповідно до способу за п. 1.
3. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу за п. 2, в якому активуюча речовина являє собою Ν,Ν'-карбонілдіімідазол, фосген, трифосген, (1,1'-карбонілди(1,2,4-триазол) або ди(N-сукцинімідил)карбонат.
4. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу за п. 3, в якому активуюча речовина являє собою Ν,Ν'-карбонілдіімідазол, а кількість Ν,Ν'-карбонілдіімідазолу знаходиться в діапазоні між 0,8 моль і 1,2 моль включно на моль N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланіну.
5. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу за будь-яким із пп. 2-4, в якому кількість (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергідроіндолу знаходиться в діапазоні між 0,8 моль і 1,2 моль включно на моль N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(3)-аланіну.
6. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу за п. 1, який додатково включає стадію, на якій периндоприл одержують за допомогою знесолювання трет-бутиламіну периндоприлу під дією кислоти, а потім одержаний таким чином периндоприл вводять в реакцію з L-аргініном згідно зі способом за п. 1.
Текст
Реферат: Спосіб одержання сполуки формули (І): H OH H H3C CO2H N CH3 O O N H H (s) NH2 NH NH2 NH (s) CO2Et . (І) UA 111333 C2 (12) UA 111333 C2 UA 111333 C2 Даний винахід стосується способу одержання L-аргінінової солі периндоприлу формули (І): H OH H H3C CO2H N 10 15 20 25 30 35 40 45 O N H H (s) NH NH2 NH (s) 5 CH3 O NH2 CO2Et , (І) Периндоприл і його фармацевтично прийнятні солі, і, зокрема, його L-аргінінова сіль мають цінні фармакологічні властивості. Їх основною властивістю є інгібування ангіотензин-І-перетворюючого ферменту (або кінінази II), що робить можливим не допустити з одного боку перетворення декапептиду ангіотензину І у октапептид ангіотензину II (судинозвужувач), а з іншого боку - деградацію брадикініну (судинорозширювач) в неактивний пептид. Ці два види дії роблять внесок у сприятливі ефекти периндоприлу при серцево-судинних захворюваннях, зокрема при артеріальній гіпертензії, серцевій недостатності та стабільній ішемічній хворобі серця. Периндоприл, його приготування і його застосування в лікарських засобах були описані в Європейському патенті ЕР 0 049 658. L-аргінінова сіль периндоприлу була вперше описана в Європейському патенті ЕР 1 354 873. Альфа- і бета-кристалічні форми L-аргінінової солі периндоприлу були описані в Європейських патентах ЕР 1 989 182 і ЕР 2 016 051. Гамма-кристалічна форма L-аргінінової солі периндоприлу була описана в заявці на винахід WO 2009/157018. У зв'язку з фармацевтичною цінністю L-аргініну периндоприлу дуже важливим було його одержання із значним виходом та з відмінною чистотою. Зокрема, проблема полягала і в тому, як знайти умови, за яких перетворення периндоприлу в сіль з L-аргініном відбувається правильно, і в легкому виділенні L-аргінінової солі периндоприлу з реакційної суміші. Справді, більшість випробувань, проведених заявником з метою одержання L-аргінінової солі периндоприлу, починаючи з периндоприлу і L-аргініну, призводили в результаті до одержання продукту з желатиновим зовнішнім виглядом, який в подальшому було дуже тяжко обробляти. В описі патенту ЕР 1 279 665 описується спосіб одержання солей периндоприлу, зокрема трет-бутиламінової солі. Описаний спосіб дозволяє з'єднання N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)аланінового фрагменту з (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергідроіндоловим фрагментом, уникаючи при цьому домішок циклізації, які звичайно утворюються в результаті пептидного з'єднання. Трет-бутиламінову сіль периндоприлу, відповідно, одержують у Прикладі 3 патенту ЕР 1 279 665 з хорошим виходом (80 %) та з відмінною чистотою (99 %). Заявник застосував спосіб, описаний у Прикладі 3 патенту ЕР 1 279 665, для приготування L-аргінінової солі периндоприлу. Однак, заміна трет-бутиламіну на (L)-аргінін і дотримання процедури, описаної у патенті ЕР 1 279 665 інакше, не дозволяє одержати L-аргінінову сіль периндоприлу із значним виходом (див. порівняльний Приклад А). Неочікувано, коли перетворення на сіль, натомість, здійснюється в системі розчинників, вибраних з ацетонітрилу/диметилсульфоксиду, етилацетату/диметилсульфоксиду і ацетонітрилу/диметилсульфоксиду/толуолу, одержують L-аргінінову сіль периндоприлу з хорошим виходом та з відмінною чистотою, і виділення значно полегшується. Зокрема, даний винахід стосується способу приготування L-аргінінової солі периндоприлу за допомогою реакції між периндоприлом і L-аргініном в системі розчинників, вибраних з: бінарної суміші ацетонітрилу і диметилсульфоксиду, бінарної суміші етилацетату і диметилсульфоксиду, потрійної суміші ацетонітрилу, диметилсульфоксиду і толуолу, за температури від 10 до 100 °C, переважно - від 40 до 80 °C, з подальшим виділенням за допомогою фільтрації Lаргінінової солі, одержаної таким чином. 1 UA 111333 C2 5 Відповідно до варіанту втілення даного винаходу периндоприл (вільну кислоту), що використовується в реакції, одержують за допомогою взаємодії N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил](S)-аланіну формули (II): з активуючою речовиною, переважно Ν,Ν'-карбонілдіімідазолом, фосгеном, трифосгеном, (1,1'-карбонілди(1,2,4-триазолом) або ди(N-сукцинімідил)карбонатом, CH3 CH3 EtO2C NH (s) (s) CO2H , (II) в органічному розчиннику або в системі органічних розчинників, переважно ацетонітрилі, етилацетаті або дихлорметані, за температури від -20 до 80 °C, переважно - від -10 до 40 °C, з наступною реакцією проміжної сполуки формули (III), одержаної таким чином: CH3 CH3 EtO2 C (s) N O O 10 15 20 25 O , (III) з (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергідроіндолом, за температури від 0 до 80 °C, переважно - від 5 до 40 °C. Під "активуючою речовиною" мають на увазі сполуку формули Х 2С=О, де X являє собою відхідну групу, таку як, наприклад, атом галогену або тозилат, мезилат, імідазол, 1,2,4-триазол, сукцинимідил або необов'язково заміщену алкоксигрупу. Коли активуюча речовина являє собою Ν,Ν'-карбонілдіімідазол, кількість Ν,Ν'карбонілдіімідазолу переважно знаходиться в діапазоні між 0,8 моль і 1,2 моль включно на моль N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланіну. Кількість (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергідроіндолу переважно становить від 0,8 моль до 1,2 моль включно на моль N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланіну. Відповідно до іншого варіанту втілення даного винаходу периндоприл (вільну кислоту), що використовується в реакції, одержують за допомогою знесолювання трет-бутиламіну периндоприлу під дією кислоти. Під виразом "знесолювання трет-бутіламіну периндоприлу" розуміють повернення його до периндоприлу у формі вільної кислоти. Наступний приклад ілюструє винахід. Не всі ці приклади дають в результаті чисту дельта-кристалічну форму. Скорочення: КДТ ДМСО ДСК ВЕРХ (1,1'-карбонілди(1,2,4-триазол)) диметилсульфоксид (ди(N-сукциниміділ)карбонат) високоефективна рідинна хроматографія. 30 35 Фільтрацію виражають стандартним способом: в кг розчину, профільтрованого за годину 2 крізь м площі фільтрації. ПРИКЛАД 1: L-аргінінова сіль периндоприлу - починаючи з периндоприлу (вільна кислота), в бінарній суміші ацетонітрилу/ДМСО 25/75 без затравки. Периндоприл (12,5 г, 1 екв.) і L-аргінін (5,32 г - 0,9 екв.) суспендують в суміші ацетонітрилу (20 г, d=0,787) і ДМСО (61 г, d=1,100). Реакційну суміш нагрівають за температури 50 °C протягом ночі. Потім продукт виділяють шляхом фільтрації крізь фриту. Осад на фільтрі промивають і висушують. 2 UA 111333 C2 5 Аргінін периндоприлу (14,5 г) одержують з виходом 79 % порівняно з периндоприлом. Виділена кристалічна фаза являє собою дельта-фазу. Якість виділеного продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить більше ніж 99,0 %. 2 Швидкість фільтрації маточних розчинів дорівнює приблизно 6000 кг/год./м . L-аргінінова сіль периндоприлу, одержана в такий спосіб, знаходиться в дельта-кристалічній формі. Ця форма має наступну діаграму рентгенівської порошкової дифракції, що вимірюється за допомогою дифрактометра з мідним антикатодом і виражається через міжплощинну відстань d, кут Брегга 2-тета і відносну інтенсивність, виражену у відсотках відносно найбільш інтенсивної лінії: 10 Кут 2-тета (°) 4,34 5,57 11,04 11,15 11,87 12,47 13,21 14,06 14,64 16,03 17,11 18,27 19,23 19,44 20,04 21,11 21,93 22,20 22,61 23,21 24,30 25,09 25,95 29,54 15 20 25 30 Міжплощинні відстані d [Å] 20,37 15,86 8,02 7,94 7,454 7,09 6,70 6,30 6,05 5,53 5,18 4,85 4,61 4,57 4,43 4,21 4,05 4,00 3,93 3,83 3,66 3,55 3,43 3,02 Відносна інтенсивність [%] 66,2 5,2 57,5 47,5 35,0 17,9 33,6 6,6 31,8 17,5 5,6 4,1 100 17,8 13,6 3,7 23,0 16,9 21,2 4,5 2,3 9,4 1,7 4,2 Вважається, що кожен рядок має точність ±0,2° за 2-тета. Фігура 1: Дифрактограма дельтаформи L-аргініну периндоприлу. ПРИКЛАД 2: L-аргінінова сіль периндоприлу - починаючи з периндоприлу (вільна кислота), в бінарній суміші ацетонітрилу/ДМСО 25/75 із затравкою Периндоприл (100 г, 1 екв.) і L-аргінін (42,6 г, 0,9 екв.) суспендують в суміші ацетонітрилу (220 г, d=0,787) і диметилсульфоксиду (630 г, d=1,100). Реакційну суміш нагрівають за температури 70 °C протягом 3 годин і затравлюють 2 % дельта-фази, а потім охолоджують до температури 40 °C протягом 1 години. Суміш витримують за температури 40 °C протягом 18 годин, перемішуючи, а потім охолоджують до температури 20 °C протягом 1 години. Потім продукт виділяють шляхом фільтрації. Осад на фільтрі промивають і висушують. Периндоприл (L)-аргінін (119 г) одержують з виходом 79 % порівняно з периндоприлом. Якість виділеного продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить більше ніж 99,0 %. 2 Швидкість фільтрації маточних розчинів становить приблизно 6000 кг/год./м . ПРИКЛАД 3: Загальна процедура виробництва периндоприлу (вільна кислота), починаючи з (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергідроіндолу і N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланіну за допомогою активації Ν,Ν'-карбонілдіімідазолом. Вводять N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланін (65 г, 1 екв.) і Ν,Ν'-карбонілдіімідазол (48 г, 1 екв.), а потім додають ацетонітрил (500 г). Реакційну суміш потім перемішують за температури нижче ніж +10 °C протягом 3 годин. Реакційну суміш виливають у (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергідроіндол (50 г, 1 екв.); свіжий ацетонітрил в кількості 80 г використовують для промивання апарату. Потім реакційну суміш перемішують протягом 5 годин за температури нижче ніж +10 °C, а потім очищують за допомогою фільтру для одержання прозорого розчину. 3 UA 111333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПРИКЛАД 4: L-аргінінова сіль периндоприлу - починаючи з (2S, 3aS, 7aS)-2карбоксипергідроіндолу в бінарній суміші ацетонітрилу/ДМСО 50/50 із затравкою L-аргінін периндоприлу (110 г) одержують шляхом виливання в ацетонітрил розчину периндоприлу (100 г продукту), синтезованого відповідно до загальної процедури Прикладу 3 в суспензії L-аргініну (44,3 г, 0,85 екв.) в ДМСО (540 г, d=1,100) за температури 50 °C; реакційну суміш затравлюють 2 % дельта-кристалічної форми (сполука Прикладу 1). Суміш витримують за температури 50 °C протягом 15 годин, перемішуючи, а потім охолоджують до температури 20 °C зі швидкістю 0,5 °C/хв. Суспензію фільтрують, використовуючи фільтрувальну комірку. Вихід становить 75 % порівняно з використовуваним периндоприлом. Якість виділеного продукту становить більше ніж 99,0 % згідно з ВЕРХ. 2 Швидкість фільтрації маточних розчинів дорівнює приблизно 5000 кг/год./м . ПРИКЛАД 5: L-аргінінова сіль периндоприлу - починаючи з (2S, 3aS, 7aS)-2карбоксипергідроіндолу, в бінарній суміші ацетонітрилу/ДМСО 75/25 із затравкою L-аргінін периндоприлу (42 г) одержують шляхом виливання в ацетонітрил розчину периндоприлу (38 г продукту), синтезованого відповідно до загальної процедури Прикладу 3 шляхом додавання L-аргініну (17 г, 0,85 екв.), суспендованого в диметилсульфоксиді (78 г) за температури 40 °C, після затравки 4 % за масою L-аргініном периндоприлу в дельта-формі (сполука Прикладу 1). Фільтрацію проводять за температури 40 °C, використовуючи фільтрувальну комірку. Вихід становить 73 % порівняно з використовуваним периндоприлом. Якість виділеного продукту становить більше ніж 99,0 % згідно з ВЕРХ. 2 Швидкість фільтрації маточних розчинів становить приблизно 5700 кг/год./м . ПРИКЛАД 6: L-аргінінова сіль периндоприлу - починаючи з (2S, 3aS, 7aS)-2карбоксипергідроіндолу і трифосгену N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланін (20 г, 1 екв.) і Na2HPO4·12 H2O (43 г, 1,3 екв.) суспендують в дихлорметані (212 г). Реакційну суміш нагрівають до кипіння, а потім в цю суміш вливають розчин трифосгену (9,55 г, 0,35 екв.) в дихлорметані (64 г). Після промивання рідина/рідина органічної фази водою дихлорметан випаровують, одержуючи активований N-[1(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланін формули (III) (22 г). Останній потім розчиняють в ацетонітрилі (180 г). Розчин виливають у (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергідроіндол (15 г, 1 екв.) і реакційну суміш перемішують протягом приблизно 5 годин за присутності триетиламіну (9,15 г, 1 екв.) за температури нижче ніж 10 °C, і потім її очищують крізь фільтр з метою одержання прозорого розчину. L-аргінінову сіль периндоприлу одержують шляхом додавання L-аргініну (14,5 г, 0,90 екв.), суспендованого в ДМСО (180 г) за температури 50 °C. Після контакту протягом приблизно 5 годин суміш затравлюють 2 % дельта-форми і потім перемішують протягом ночі за температури 50 °C, і фільтрують, використовуючи фільтрувальну комірку. L-аргінін периндоприлу (43 г) одержують з виходом 89 % порівняно з (2S, 3aS, 7aS)-2карбоксипергідроіндолом (затравку віднімають). Якість виділеного продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить більше ніж 99 %. 2 Швидкість фільтрації маточних розчинів становить приблизно 2000 кг/год./м . ПРИКЛАД 7: L-аргінінова сіль периндоприлу - починаючи з трет-бутиламіну периндоприлу, у потрійній суміші ацетонітрилу/диметилсульфоксиду/толуолу 30/40/30, із затравкою Суспендують трет-бутиламін периндоприлу (103 г, 1.00 екв.) і хлористий натрій (5,84 г) в толуолі (268 г, d=0,867). Перемішують за температури навколишнього середовища. Додають розчин соляної кислоти (57,8 мл, № 4 N, 1 екв.). Перемішують протягом 40 хвилин за температури навколишнього середовища. Відділяють фазу толуолу від водної фази. Промивають водну фазу толуолом (2×90 г, d=0,867). На цьому етапі периндоприл знаходиться у розчині в толуолі в концентрації 16 % мас./мас. Додають L-аргінін (36,6 г, 0,90 екв.) і диметилсульфоксид (566 г, d=1,100) і реакційну суміш нагрівають за температури 50 °C протягом 5 годин. Додають ацетонітрил (405 г, d=0,787) і реакційну суміш затравлюють 2 % за масою L-аргініну периндоприлу у дельта-формі (сполука Прикладу 1). Суспензію перемішують протягом 17 годин; потім температуру доводять до 30 °C протягом 30 хвилин. Після перемішування протягом 2 годин продукт виділяють шляхом фільтрації. Осад на фільтрі промивають і висушують. L-аргінін периндоприлу (95 г) одержують з виходом 75 % порівняно з трет-бутиламіном периндоприлу. Якість виділеного продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить більше ніж 99,8 %. 2 Швидкість фільтрації маточних розчинів становить приблизно 4000 кг/год./м . 4 UA 111333 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПРИКЛАД 8: L-аргінінова сіль периндоприлу - починаючи з периндоприлу (вільна кислота), в потрійній суміші ацетонітрилу/ДМСО/толуолу 30/40/30, із затравкою Ліофілізований периндоприл (8,3 г, 1 екв.) розчиняють в суміші толуолу (43 г) і ДМСО (55 г). L-аргінін (3,9 г, 1 екв.) вводять у формі суспензії в ацетонітрил (40 г) і всю партію нагрівають за температури 50 °C. Реакційну суміш затравлюють 3 % аргініну периндоприлу у дельта-формі і суспензію перемішують за температури 50 °C протягом 22 годин. Продукт виділяють шляхом фільтрації. L-аргінін периндоприлу (9 г) одержують з виходом 73 % порівняно з периндоприлом. Якість виділеного продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить більше ніж 99 %. ПРИКЛАД 9: L-аргінінова сіль периндоприлу - починаючи з трет-бутиламіну периндоприлу, в бінарній суміші етилацетату/ДМСО 55/45, із затравкою Завантажують у реактор ербумін периндоприлу (200 г, 1 екв.), метилтетрагідрофуран (700 г) і метансульфонову кислоту (43,5 г, 1 екв.). Відфільтровують нерозчинний матеріал і додають до розчину L-аргінін (78,8 г, 1 екв.) і ДМСО (500 г). Відганяють метилтетрагідрофуран і нагрівають за температури 70 °C протягом 1 години. Додають етилацетат (600 г) і затравлюють 2 % аргініну периндоприлу в дельта-кристалічній формі. Охолоджують до температури 25 °C протягом 4 годин, фільтрують і промивають продукт сумішшю етилацетат/ДМСО. L-аргінін периндоприлу (217 г, затравку віднімають) одержують з виходом 88 % порівняно з периндоприлом. Якість виділеного продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить більше ніж 99 %. 2 Швидкість фільтрації маточних розчинів становить більше ніж 1500кг/год./м . ПРИКЛАД 10: L-аргінінова сіль периндоприлу - починаючи з периндоприлу (вільна кислота), в потрійній суміші ацетонітрилу/ДМСО/толуолу 45/50/5, із затравкою Завантажують у реактор ліофілізований периндоприл (30 г, 1 екв.), ДМСО (100 г) і L-аргінін (13,8 г, 1 екв.). Суміш нагрівають за температури 70 °C протягом 2 годин. Додають суміш ацетонітрилу (90 г) і толуолу (10 г) і затравлюють 2 % аргініну периндоприлу в дельта-кристалічній формі. Суспензію перемішують за температури 70 °C протягом 2 годин. Охолоджують до температури 25 °C протягом 4 годин, фільтрують і промивають продукт ацетонітрилом і ДМСО. L-аргінін периндоприлу (41 г, затравку віднімають) одержують з виходом 92 % порівняно з периндоприлом. Якість виділеного продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить більше ніж 99 %. 2 Швидкість фільтрації маточних розчинів становить більше ніж 1500 кг/год./м . Порівняльний ПРИКЛАД А: Адаптація процедури Прикладу 3 патенту ЕР 1279665 до одержання L-аргінінової солі периндоприлу Реактор заздалегідь охолоджують до температури 0 °C. Вводять N-[1-(S)етоксикарбонілбутил]-(S)-аланін (80 г - 1 екв.) і дихлорметан (1325 г, d=1,325). Додають до суміші Ν,Ν'-карбонілдіімідазол (71,5 г - 1,2 екв.) і 0,336 л дихлорметану. Температуру суміші доводять до -5 °C перед додаванням (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергідроіндолу (81 г - 1,3 екв.). Після контакту протягом 2 годин 30 хвилин суміш висушують, а потім вносять у воду (1200 г, d=1,00). Після підкислення водної фази (185 мл розчину 4N НСl) розчин екстрагують дихлорметаном (2517,5 г, d=1,325), і водна фаза насичується NaCl. Органічну фазу висушують і залишок від сушки вносять в етилацетат (1176,6 г, d=0,902). Потім додають L-аргінін (68 г - 1,06 екв.) і суміш витримують за температури 50 °C протягом ночі, перемішуючи. Фільтрація суміші виявляється неможливою, тому що тверда речовина має клейку консистенцію. Тверда речовина видаляється з реактора за допомогою демонтажу резервуара. Вихід (визначали шляхом титрування): 1,6 %. Порівняльний ПРИКЛАД В: відповідно до Прикладу 6 заявки на винахід WO 2009/157018 Периндоприл (30 г) і L-аргінін (13,8 г) суспендують в толуолі (130 г, d=0,867) за температури навколишнього середовища. Суміш кип'ятять протягом однієї години. Потім додають ацетонітрил (1180,5 г, d=0,787) за температури 80 °С. Після підтримки перемішування протягом однієї години за зазначеної температури суспензію фільтрують за допомогою комірки під тиском азоту 0,3 бар. 2 Середня швидкість фільтрації маточних розчинів була виміряна як 100 кг/год./м . Виділений продукт має клейку консистенцію і блідорожевий колір. Вихід за масою становить 46,5 %. Якість виділеного продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить приблизно 83 %. 5 UA 111333 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу формули (І): H OH H H3C CO2H N 10 O N H H (s) NH NH2 NH (s) 5 CH3 O NH2 CO2Et , (І) за яким проводять реакцію між периндоприлом і L-аргініном в системі розчинників, вибраних із: бінарної суміші ацетонітрилу і диметилсульфоксиду, бінарної суміші етилацетату і диметилсульфоксиду, потрійної суміші ацетонітрилу, диметилсульфоксиду і толуолу, при температурі від 10 до 100 °C, з подальшим виділенням за допомогою фільтрації L-аргінінової солі, одержаної таким чином. 2. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу за п. 1, який додатково включає стадію, на якій периндоприл одержують шляхом реакції N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланіну формули (II): CH3 CH3 15 EtO2C (s) NH (s) CO2H (II) з активуючою речовиною формули Х2С=О, де X являє собою відхідну групу, в органічному розчиннику або в системі органічних розчинників, при температурі від -20 до 80 °C, з наступною реакцією проміжної сполуки формули (III), одержаної таким чином: CH3 CH3 EtO2 C (s) N O O O 20 25 30 , (III) з (2S, 3aS, 7аS)-2-карбоксипергідроіндолом, при температурі від 0 до 80 °C, і потім одержаний таким чином периндоприл вводять в реакцію з L-аргініном відповідно до способу за п. 1. 3. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу за п. 2, в якому активуюча речовина являє собою Ν,Ν'-карбонілдіімідазол, фосген, трифосген, (1,1'-карбонілди(1,2,4-триазол) або ди(Nсукцинімідил)карбонат. 4. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу за п. 3, в якому активуюча речовина являє собою Ν,Ν'-карбонілдіімідазол, а кількість Ν,Ν'-карбонілдіімідазолу знаходиться в діапазоні між 0,8 моль і 1,2 моль включно на моль N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланіну. 5. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу за будь-яким із пп. 2-4, в якому кількість (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергідроіндолу знаходиться в діапазоні між 0,8 моль і 1,2 моль включно на моль N-[1-(S)-етоксикарбонілбутил]-(S)-аланіну. 6. Спосіб одержання L-аргінінової солі периндоприлу за п. 1, який додатково включає стадію, на якій периндоприл одержують за допомогою знесолювання трет-бутиламіну периндоприлу під 6 UA 111333 C2 дією кислоти, а потім одержаний таким чином периндоприл вводять в реакцію з L-аргініном згідно зі способом за п. 1. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюMethod for producing l-arginine salt of perindropryl
Автори англійськоюJulie Linol, Stephane Laurent, Arnaud Grenier, Sebastien Mathieu
Назва патенту російськоюСпособ получения l-аргининовой соли периндроприла
Автори російськоюЖюли Линоль, Стефан Лоран, Арно Гренье, Себастьен Матье
МПК / Мітки
МПК: C07D 209/42, A61K 31/404
Мітки: одержання, периндроприлу, спосіб, солі, l-аргінінової
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/9-111333-sposib-oderzhannya-l-argininovo-soli-perindroprilu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання l-аргінінової солі периндроприлу</a>
Попередній патент: Вузол перепускного клапана для рідинного дозатора
Наступний патент: Дельта-кристалічна форма аргінінової солі периндроприлу, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить
Випадковий патент: Комірка на основі напівхвильового мікросмужкового резонатора для вимірювання комплексної діелектричної проникності матеріалів на надвисоких частотах