Спосіб одержання похідних карбазолу або їх фізіологічно прийнятних солей

Изобретение относится к способу получения новых производных карбазола общей формулы где R1 - водород, С1-С6-алкил; С3-С6-алкинил, С3-С7-циклоалкил-С 1-С4 алкил, фенил-С 1-С3-алкил, m = 2 или 3, Im - имидазолил формулы где R2 – С1-С6-алкил; Q - а том водорода или галогена А-В-гр уппа СН-СН2- или C=СНили их физиологически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, а именно действующи х на рецепторы 5-окситриптамина (5-ОТ)типа локализованных на окончаниях первичных чувствительных нервов. Известны тетрагидрокарбазолоны общей формулы где R1 атом водорода или С 1-10-алкил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С 1-4-алкил, С3-6-алкенил, С3-10алкинил, фенил или фенил-С 1-13-алкил, а одна из групп, представленных R2, R3 и R4 атом водорода или С 1-6алкил, С3-7-Циклоалкил, С1-6-алкенил или фенил-С 1-3-алкил, а каждая из двух других групп, которые могут быть одинаковыми или различными, атом водорода или С1-6-алкил. Цель изобретения - получение новых производных карбазола, являющихся мощными антагонистами действия 5-ОТ на 5-ОТ "нервных" рецепторах. Цель изобретения достигается способом, который заключается в том, что проводят дегидратирование соединения общей формулы где R1, Q, m и Im указанные значения или его защищенного производного с получением соединения общей формулы I, где А-В-гр уппа формулы С-CH-, с последующим гидрированием с получением соединения общей формулы (I), где А-В-группа формулы СН-СН2- с последующим при необходимости удалением защитной группы и переводом свободного основания в физиологически приемлемую соль. Тонкослойная хроматография (ТСХ) выполняется на оксиде кремния, а флашхроматография на колонках (ФХК) и хроматографии на колонках с коротким путем (ХККП) на оксиде кремния (Мерк 9385 и Мерк 7747 соответственно). Растворитель (система А) использован для хроматографии, означает дихларметан: этанол: 0,88 аммиачный раствор. ПМР-спектр получают при 250 МГц (интегрирование, умножение). Органические экстракты сушат над сульфатом магния или сульфатом натрия. Использованы следующие сокращения: ТГФ тетрагидрофуран, ДМФ - диметилформамид, ИМС - промышленный метилированный растворитель спиртового типа. Промежуточный 1. 5-Метил-1-(трифенилметил)-1 Н-имидазол-4-метанол, Раствор 13,1 г трифенилхлорметана в 80 мл сухого ДМФ прибавляют по каплям в течение 30 мин к перемешиваемому раствору 7,0 г солянокислого 4-метил-(5-имидазол-метанола) и 9,52 г триэтиламина в 75 мл сухого ДМФ при комнатной температуре в атмосфере азота и продолжают перемешивание 2,5 ч. Суспензию выливают на лед (600 мл), перемешивают 30 мин и фильтруют. Полученный твердый продукт (12,0 г) дважды тщательно растирают с ацетоном (2 x 250 мл), чтобы получить 8,4 г целевого соединения, ТСХ (система А 94,5. 5 0,5) Rf 0,19 Промежуточный 2 5-Метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид. Смесь 4,0 г 5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-метанола, 40 г активированного диоксида марганца и 225 мл диоксана всю ночь перемешивают при комнатной температуре. Суспензию фильтруют и твердый продукт промывают 1 л горячего хлороформа. Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме, получают 4,0 г твердого продукта, который очищают ФХК, элюуир уя хлороформом, получают твердый продукт, который тщательно растирают с гексаном (примерно 50 мл), чтобы получить 2.99 г целевого соединения, т.пл. 184-188°С (разл.). Промежуточный 3. 1,2.3,9-Тетрагидро-3-[окси[5-метил-1-(трифенилметил)-1Η-имидазол-4-ил]метил}-9метил-4-карбазол-4-он. Прибавляют 1,57 Μ (1.08 мл) н-бутиллития при -78°С в атмосфере азота при перемешивании к раствору 0,24 мл диизопропиламина в 7 мл сухого ТГФ и перемешивают при 0°С 30 мин. Раствор охлаждают до -78°С и прибавляют через канюлю к 282 мг 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она при -78°С в атмосфере азота при перемешивании. После 1 ч при -78°С и 1 ч при 0°С смесь охлаждают до -78°С и обрабатывают промежуточный продукт 2 (500 мг) в 6 мл ТГФ. После 4 ч при -78°С смеси дают нагреться до 23°С и перемешивают 14 ч. Полученный твердый продукт (реакционная смесь выпарена) охлаждают до -78°С в 10 мл ТГФ, затем прибавляют 1 мл уксусной кислоты, нагревают до 0°С и выливают в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном (2 х 60 мл) и объединяют и сушат органические экстракты, затем выпаривают. Остаток очищают с помощью ХККП, элюир уя системой А (967: 30: 3), получают целевое соединение (280 мг), т.пл. 141-147°С. Промежуточный 4. 3-(3-фторфенилгидразоно)-1 -циклогексан-1 -ол. Обрабатывают 9,35 г солянокислого 3-фторфенил гидразина в 100 мл воды 29 мл 2 н, водного гидроксида натрия, полученный раствор прибавляют в течение 2 ч к перемешиваемому раствору 6,65 г циклогександиона-1,3 в 100 мл воды в атмосфере азота. Эту смесь перемешивают 18 ч и отфильтровывают полученный осадок, затем перемешивают со 150 мл воды. Твердый продукт снова отфильтровывают, промывают 50 мл воды и сушат, получают 9,90 г порошка. Его промывают 2 х 200 мл гексана и собирают твердый продукт, получают 5,3 г целевого соединения, т.пл. 142-144°С. Промежуточный 5. 7-Фтор-1,2,3-9-тетрагидро-4 Η-карбазол-4-он. Смесь 25 мл ледяной уксусной кислоты, 1,1 г 3-(3-фтор-фенилгидразоно)-1-циклогексен-1-ола и 1 г плавленого хлорида цинка нагревают 20 ч при 100°С. Охлажденную реакционную смесь выливают в 35 мл воды и экстрагируют 2 х 30 мл дихлорметана. Объединенные и высушенные органические экстракты выпаривают, получают масло, которое очищают ХККП, элюируя этил ацетатом: гексаном (3: 2). получают 0,15 г целевого продукта в виде порошка, т.пл. 231-233°С. Промежуточный 6. 7-фтор-1,2,3,9-тетра-гидро-9-метил-4Н-карбазол-4-он. Раствор 1,0 г 7-фтор-1,2,3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-она в 8 мл сухого ДМФ прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии, охлаждаемой на льду, 175 мг 78%-ной дисперсии в масле гидрида натрия, дважды промытой по 10 мл гексана, в 5 мл сухого ДМФ под азотом и продолжают перемешивание 1,5 ч при комнатной температуре. Раствор охлаждают до 0°С, прибавляют по каплям 0,35 мл подметана и продолжают перемешивание при 0°С в течение 2 ч. Суспензию выливают в 30 мл 8%-ного водного бикарбоната натрия, экстрагируют 2 х 30 мл дихлорметана и объединенные высушенные экстракты выпаривают и сушат в вакууме при 100°С в течение 18 ч, получают 1,03 г целевого соединения в виде твердого продукта, т.пл. 174-175°С. Промежуточный 7. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1-(трифенилметил}-1Н-имидазол-4-ил)метил]-4Нкарбазол-4-он, Раствор 4,2 г трифенилхлорметана в 40 мл сухого ДМФ прибавляют по каплям к раствору 3,5 г 1,2,3,9тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил}-4Н-карбазол-4-она и 1,75 мл триэтиламина в 35 мл сухого ДМФ под азотом. После 4 ч перемешивания смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют 3 х 100 мл дихлорметана. Объединенные экстракты промывают 200 мл воды, сушат и выпаривают и получают примерно 9 г масла, которое очищают ФКХ, элюируя системой А (200: 10: 1), получают 4,57 г целевого продукта в виде пены, ТСХ (система А 200: 10: 1) Rf 0,32. Промежуточный 8. 4-(Хлорметил)-5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол. Раствор 1,3 мл тионилхлорида в 10 мл сухого дихлорметана прибавляют в течение 5 мин к перемешиваемой суспензии 5,0 5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-метанола в смеси 100 мл дихлорметана и 2 мл сухого ДМФ при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и промывают последовательно 2 χ 50 мл 8%-ного бикарбоната натрия, 50 мл воды, сушат и выпаривают в вакууме ниже 40°С, получают 5 г масла. Его растворяют в 100 мл эфира и полученный раствор фильтруют через слой оксида кремния, который затем промывают 2 х 100 мл эфира. Объединенные фильтраты выпаривают при 40°С, получают пену, которую тщательно растирают с холодным гексаном и фильтруют, получают 4,2 г целевого продукта в виде твердого продукта, т.пл. 133-135°С. Промежуточный 9. 3-Метокси-6[[15-метил-1- (трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]-метил]-2-циклогексанон. Прибавляют 21 мл 1,58 Μ н-бутиллития в гексане при -78°С под азотом к перемешиваемому раствору 4,6 мл диизопропиламина в 75 мл сухого ТГФ и раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Раствор охлаждают до -78°С и прибавляют к раствору 3,4 г 3-метокси-2-циклогексен-1-она в 25 мл сухого ТГФ при 78°С под азотом при перемешивании. После 1 ч перемешивания при -78°С и 30 мин при 0°С раствор охлаждают до -78°С и прибавляют по каплям раствор 10 г 4-[хлорметил)-5-метил-1-(трифенилметил)-1Нимидазола в 100 мл сухого ТГФ при перемешивании под азотом. Раствор 3 ч перемешивают при -78°С и 30 мин при 0°С обрабатывают 400 мл 8%-ного бикарбоната натрия и экстрагируют 2 х 300 мл этилацетата. Объединенные высушенные органические экстракты выпаривают, получают около 13 г масла, которое очищают ХККП, элюир уя системой А (967:30: 30), получают 3,28 г целевого соединения, т.пл. 145-148°С. Промежуточный 10. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[[5-метил-1-(трифвнил)-1Н-имидазол-4-ил] метил]-9(фенилмвтил)-4Н-карбазол-4-он. Раствор 500 мг 1,2,3,9-тетрагидро-3-[[5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}-4Н-карбазол4-она в 3 мл сухого ДМФ прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 38 мг 73%-ной дисперсии в масле гидрида натрия в 1 мл сухого ДМФ под азотом. Через 20 мин прибавляют 0,14 мл бензилбромида и суспензию экстрагируют 3 x 25 мл дихлорметана. Объединенные высушенные органические экстракты выпаривают, получают примерно 850 мг масла, которое очищают ФКХ (колонка в смеси этилацетат: гексан: триэтиламин 79: 20: 1), элюируют смесью этилацетат: гексан (4:1), получают 265 мг целевого соединения в виде твердого продукта, т.пл. 78-80°С. Промежуточный 11. 9-(Циклопентил-метил)-1,2,3,9-тетрагидро-3-[[5-метил-1-(три-фенилметил)-1Нимидазол-4-ил]метил)-4Н-карбазол-4-он. Работают по методике, описанной выше для промежуточного 10, обрабатывают 500 мг 1,2,3,9тетрагидро-3-[[5-метил-1-(три-фенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]метил]-4Н-карбазол-4-она 38 мг 73%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, затем 24 ч перемешивают с 292 мг n-толуолсульфоната цикло-пентанметанола. Обработка и ФКХ приводят к получению 283 мг целевого соединения, т.пл. 177-179°С. Промежуточный 12. 1,2,3,9-Тетрагидро-3[[5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол -4-ил]метил]-9-(2пропинил)-4Н-карбазол-4 -он. Прибавляют 0,086 мл пропаргилбромида к суспензии 500 мг 1,2,3,9-тетрагидро-3-[[5-метил-1(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]метил]-4Н-карбазол-4-она и 265 мг карбоната калия в 10 мл ацетона и смесь перемешивают под азотом а течение 60 ч. Прибавляют 0,086 мл дополнительного пропаргилбромида и перемешивают смесь 24 ч при комнатной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Прибавляют 50 мл воды и экстрагируют суспензию 3 х 25 мл дихлорметана. Объединенные высушенные органические экстракты выпаривают, получают 650 мг смолы, которую очищают ФКХ (колонка уравновешена смесью этилацетат: гексан: триэтиламин 80:19:1), элюируют смесью этилацетат:гексан (4: 1), получают 95 мг целевого продукта в виде пены, ТСХ на SO2, импрегнированном Eс3N, (этилацетат: гексан 4: 1) Rf 0,3. Промежуточный 13. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-4Н-карбазол малеат. Суспензию 0,5 г 1,2,3,9-тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил]-9-метил-4Н-карбазол-4-она в 150 мл сухого дихлорметана обрабатывают при -57°С под азотом 6 мл 1,0 Μ раствора диизобутилалюминийгидрида в циклогексане и смесь перемешивают 4 ч, пока она не нагреется до 5°С. Прибавляют 5 мл метанола и перемешивают смесь еще 1 ч, а затем фильтруют. Студенистый осадок промывают затем 50 мл дихлорметана, объединенные фильтраты выпаривают в вакууме. Очи щают ФКХ примерно 0,55 г остаточного масла, элюируя системы А (95: 5: 0,5), получают 198 мг твердого продукта. Смесь 175 мг твердого продукта в 15 мл этанола гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении при перемешивании суспензии предварительно восстановленного 10%-го палладия на угле (20 мг 50%-й водной пасты) в 10 мл этанола в течение 4 ч. Смесь фильтруют, выпаривают в вакууме и остаточную смолу распределяют между 0,2 г. соляной кислотой (20 мл) и дихлорметаном (20 мл, отбрасывают). Кислотный слой подщелачивают 2 н. гидроксидом натрия и экстрагируют 3 х 20 мл хлороформа. Эти последние хлороформные слои суша т и выпаривают в вакууме, остается 155 мг смолы, которую растворяют в 15 мл смеси 1:1 дихлорметан:метанол и обрабатывают раствором 65 мг малеиновой кислоты в 0,3 мл метанола. Концентрируют в вакууме до »2 мл и разбавляют сухим эфиром, получают 176 мг целевого соединения в виде твердого продукта, т.пл. 175-179°С (разл.). Промежуточный 14. 1,2.3.9-Тетрагидро-9-метил-[[5-метил-1(трифенилметил)-1Н-карбазол-4-он. Раствор 286 мг трифенилхлорметана в 10 мл сухого ДМФ прибавляют по каплям к перешиваемому раствору 292 мг 1.2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил}-4Н-карбазол-4-она и 101 мг три-тиламина в 20 мл сухого ДМФ и перемешивают полученный раствор 3,5 ч под азотом при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл воды и полученную суспензию экстрагируют 3 χ 50 мл дихлорметана. Объединенные высушенные органические экстракты адсорбируют на оксиде кремния ФКХ, который затем помещают в колонку и ФКХ элюируют системой А (150; 8: 1), получают твердый продукт, который затем очищают кристаллизацией из смеси дихлорметан: гексан (2:1), получают 304 мг целевого соединения, т.пл. 193- 195°С. Промежуточный 15. N,N-5-Триметил-4-[(2.3,4,9-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1Н-карбазол-3-ил)метил]-1Нимидазол-1 -сульфонамид. Раствор 0,16 мл диметилсульфамоил-хлорида в сухом дихлорметане прибавляют к перемешиваемому раствору 438 мг 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-4Н-карбазол-4-она и 0,25 мл триэтиламина в 30 мл сухого ди хлорметана и смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч. После охлаждения реакционную смесь адсорбируют на оксиде кремния ФКХ, которых затем помещают в колонку и проводят ФКХ, элюируя системой А 150:8:1, получают масло, которое отверждается в порошок при тща тельном растирании с 30 мл сухого гексана. Этот порошок затем дополнительно очищают путем растворения в 30 мл сухого дихлорметана и кристаллизации при добавлении 10 мл сухого гексана, получают 518 мг целевого соединения, т.пл. 122-124°С. Промежуточный 16. 1,2.3.9-Тетрагидро-3-[(1-(метоксиметил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил(метил)-9-метил4Н-карбазол-4-он и 1,2,3,9-тетрагидро-3)]-1-(метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил(метил)-9-метил-4Нкарбазол-4-он (4:1). Раствор 0,22 мл хлорметилметилового эфира в 10 мл хлороформа прибавляют к перемешиваемому раствору 0.44 г 1.2,3.9-тетрагидро-3-[(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил}-метил]-9-метил-4Н-карбазол-4-она и 0.5 мл триэтиламина в 30 мл хлороформа под азотом. Полученный раствор перемешивают при 20°С в течение 2 ч и распределяют между 25 мл хлороформа и 2 н. раствором бикарбоната натрия (2 х 30 мл). Высушенный органический экстракт выпаривают и очищают 0,45 г остатка ФКХ, элюируя системой А (200: 8: 1), получают 0,25 г целевого соединения в виде смолы, ТСХ (система А 75:8:1) 0,5. ЯМΡ (CDCl3) показало целевые соединения, находящиеся в соотношении 4:1. Промежуточный 17. Фенилметил-5-метил-4-[[2.3,4,9-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1 Н-карбазол-3-ил)метил]1Н-имидазол-1-карбоксилат и фенилметил-4-метил-5-[(2,3,4,9-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1Н-карбазол-3ил)метил]-1Н-имидазол-1-карбоксилат (97:3). Раствор 0,26 мл карбобензоксихлорида в 10 мл хлороформа прибавляют к перемешиваемому раствору 0,44 г 1,2.3,9-тетрагидро-3[(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)метил]-9-метил-4Н-карбазол-4-она и 0,25 мл триэтиламина в 30 мл хлороформа под азотом. Полученный раствор перемешивают 2 ч при 20°С и распределяют между 25 мл хлороформа и 2 x 30 мл 2 н. раствора бикарбоната натрия. Органический экстракт сушат и выпаривают, получают 0,8 г смолы, которую очищают ФКХ, элюируя системой А (200: 8: 1), получают 0,64 г твердого продукта, который кристаллизуют из 3 мл этанола, получают 0,62 г целевого соединения, ТСХ (система А 200: 8: 1) Rf 0,47. ЯМР (СDСІ3) показал, что целевые соединения находятся в соотношении 97: 3. Пример 1. (Е)-1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)метилен]-4Н-карбазол-4-он малеат. Раствор 2,70 г 1,2,3,9-тетрагидро-3-[окси-[5-метил-1-(трифенилметил}-1Н-имидазол-4-ил]метил]-9-метил4Н-карбазол-4-она в 100 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают 10,80.г моногидрата nтолуолсульфокислоты и раствор кипятят с обратным холодильником 4 ч при перемешивании. Холодную темную жидкость выпаривают, обрабатывают 250 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 4 x 250 мл этилацетата. Объединенные высушенные экстракты выпаривают и очищают ФККП. Элюирование системой А (978: 20: 2 ® 955: 50:5) приводит к свободному основанию целевого соединения в виде 488 мг светло-желто-коричневого твердого продукта. Горячий раствор 87 мл свободного основания в примерно 16 мл этанола обрабатывают горячим раствором малеиновой кислоты (38 мг) в 1 мл этанола и при охлаждении собирают выпавший осадок, получают 81 мг целевого соединения, т.пл. 205-209°С. Найдено, %: С 61,1; Η 5,2; N 10,2. C18H17N3 O×С4Н4О 4. Вычислено, %: С 64,9; Η 5,2; N 10,3. Пример 2. (Е)-1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метилен}-4Н-карбазол-4-он. Прибавляют по каплям 45 мл 1,5 Μ диизопропиламида лития (моно/тетрагидрофуран) в циклогексане к охлажденному до -70°С раствору 5.0 г 1,2.3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-она в 500 мл сухого ТГФ под азотом. Раствор перемешивают при -70°С 1 ч, после чего прибавляют 10 г промежуточного продукта 2 и смеси дают нагреться до комнатной температуры за 3 ч. За тем ее охлаждают до -70°С и прибавляют 80 мл уксусной кислоты, затем 51,4 г n-толуолсульфоновой кислоты. Полученный раствор 20 ч кипятят с обратным холодильником и отгоняют в вакууме растворитель. Остаток обрабатывают 2 л 8%-ного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 3 х 1 л дихлорметана. Объединенные высушенные органические экстракты выпаривают, получают примерно 20,8 г смолы, которую очищают ФКХ, элюируя системой А (100; 10:1), получают 5,2 г целевого соединения, ТСХ (система А 100:10:1) Rf 0,35. ПМР (d4-метанол) д: 2,39 (3Н, с); 3,09 (2Н, т): 3,50 (2Н, шир.т.); 7,15 - 7.25 (2Н, м); 7,33 - 7,43 (1Н, м); 7,53 (1Н, шир. с); 7,69 (1Н. с); 8,10-8,18 (1Н, м). Пример 3. (Е)-7-фтор-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[[5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]-4Н -карбазол-4-он. Прибавляют по каплям 3,3 1,5 Μ литий-диизопропиламида моно(тетрагидрофуран) в циклогексане в течение 10 мин при -70°С под азотом к перемешиваемой суспензии 975 мг 7-фтор-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил4Н-карбазол-4-она в 30 мл сухого ТГФ. Через 1,5 ч прибавляют суспензию 1,74 г промежуточного продукта 2 в 10 мл сухого ТГФ и перемешивают суспензию при -10°С в течение 2 ч. Полученный раствор охлаждают до 70°С и прибавляют 12 мл уксусной кислоты. Затем раствору дают нагреться до -10°С и прибавляют 5,8 г моногидрата n-толуолсульфокислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем его охлаждают и выпаривают, остаток распределяют между 100 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия и 70 мл дихлорметана. Суспензию фильтруют и получают 1,02 г твердого продукта, который кристаллизуют из 100 мл метанола, получают 366 мг целевого соединения, т.пл. 290-295°С. Найдено, %: С 69,9; Η 5,2; N 13,2. C18H16FN 3O Вычислено, %: С 69,9; Η 5,2; N 13,6. Пример 4. (2)-6,7,8,9-Тетрагидро-5-метил-9-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил-метилен]циклогепт[В]индол10(5Н)-он малеат. Раствор диизопропиламида лития (1,5 Μ в циклогексане, 3,2 мл) добавляют к охлажденной (-70°С) перемешиваемой суспензии 5-метил-6,7,8,9-тетрагидроциклогепт [B]индол-10(5Н)-она (0,96 г) в сухом ТГФ (30 мл) под азотом. Полученный раствор перемешивают при 70°С в течение 15 мин, и затем при 20°С в течение 30 мин охлаждают до ~70°С to обрабатывают раствором промежуточного продукта 2 (1,6 г) в ТГФ (ЗЛ мл). Реакционную смесь затем перемешивают при -70°С в течение 30 мин, при 20°С в течение 1 ч, о хлаждают до 70°С и обрабатывают уксусной кислотой 25 мл. Полученный раствор нагревают на паровой ванне в течение 1 ч и концентрируют в вакууме до приблизительно 10 мл и распределяют между насыщенным раствором карбоната калия (90 мл) и этилацетатом (3 х 90 мл). Собранные осушенные органические экстракты испаряют до образования смолы »2г, которую растворяют в ТГФ 100 мл и обрабатывают моногидратом nтолуолсульфокислоты 8,5 Г при 100°С в течение 3 ч. Полученный раствор концентрируют в вакууме до около 5 мл и распределяют между этилацетатом (3 х 90 мл) и насыщенным карбонатом калия 90 мл. Собранные осушенные органические экстракты испаряют до образования смолы 2 г, которую очищают ФКХ извлечением системой А (200: 8: 1) с образованием смолы »0,75 г, которую разделяют между 2 н. соляной кислотой 30 мл и этилацетатом 30 мл. Полученный осадок, с которого тщательно декантируют жидкость, разделяют между насыщенным карбонатом натрия 30 мл и этилацетатом 3 х 30 мл. Собранные органические экстракты испаряют до образования твердого вещества »260 мг, которое перекристаллизовывают из абсолютного этанола 15 мл с образованием свободного основания целевого продукта 0,15 г. Твердое вещество растворяют в горячем этаноле 30 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 57 мг в этаноле 2 мл, чтобы осадить при охлаждении целевой продукт 90 мг. тем. пл. 175-176°С. Найдено. %: С 65,2; Η 5,4; N 9,8. C19H19N3 O×С4Н4О 4 Вычислено, %: С 65,5; Η 5,5; N 10,0. Пример 5. (Е)-6,7,8,9-Тетрагидро-5-метил-9-Е(5-метил-1Н-имидззол-4-ил)метилен]циклогепт[В]индол 10(5Н)-он. Извлечение колонкой ФКХ примера 4 также дает полутвердый продукт 0,45 г, который кристаллизуют из абсолютного этанола 25 мл с образованием основного продукта 0,3 г, т.пл. 230-232°С. Найдено. %: С 74.3; Η 6,3; N 13,6. C19H19N3 O Вычислено, %: С 74,7; Η 6,3; Ν 13,8. Пример 6. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(1Н-имидазол-4-ил)метилен])-4Н-карбазол-4-он. Раствор диизопропиламина 1,54 мл в сухом ТГФ 20 мл при -78°С обрабатывают по каплям н-бутиллитием 1,32 Μ в гексане, 8,3 мл. Смеси позволяют нагреться до 0°С и затем вновь охлаждают до -78°С. Затем в течение 3 мин при перемешивании добавляют суспензию 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она 2,0 г в сухом ТГФ 80 мл при -78°С. Полученную суспензию затем перемешивают при -78°С в течение 2 ч и затем обрабатывают 1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-карбоксальдегидом 3,72 г. Смесь перемешивают далее в течение 2 ч, в то время как смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем ее охлаждают до -78°С и прекращают реакцию добавлением уксусной кислоты 2 мл. Полученному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и вливают в 8%-ный водный раствор бикарбоната натрия 600 мл. Смесь экстрагируют дихлорметаном 3 x 150 мл и собранные осушенные органические экстракты испаряют до образования пены. Раствор этой пены и моногидрата n-толуолсульфокислоты 18 г в смеси уксусной кислоты 25 мл и сухого ТГФ 150 мл нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлажденную смесь осторожно добавляют к 8%-ному водному раствору бикарбоната натрия 650 мл и экстрагируют дихлорметаном 3 x 150 мл. Собранные осушенные органические экстракты испаряют до образования твердого вещества, которое очищают ФКХ извлечением системой А (100: 10: 1) до образования целевого продукта 1,42 г, т.пл. 222-232°С. Найдено, %: С 73.3; Η 5,6; N 14,7. C17H15N3 O Вычислено, %: С 73,6; Η 5,5; Η 15,1. Пример 7. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил]-4Н-карбазол-4-он малеат. Раствор 1,2,3.9-тетрагидро-9-метил-13-[[5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]-4Н-карбазол-4-она 3,50 г в ДМФ 85 мл и этаноле 50 мл добавляют к 10%-ной суспензии предварительно восстановленной окиси палладия на угле 3,4 г в этаноле 50 мл и гидрируют - при комнатной температуре и атмосферном давлении до тех пор, пока не прекратится поглощение 270 мл. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат испаряют. Остаток адсорбируют из метанола 170 мл на ХККП-двуокиси кремния и переводят в колонну ФКХ. Градиентное извлечение системой А 967; 30: 3 ® 912: 80: 8 давало свободное основание целевого продукта в виде твердого вещества 2,32 г. Порцию этого твердого ве щества 500 мг в горячем этаноле 15 мл обрабатывают горячим раствором малеиновой кислоты 224 мг в этаноле 2 мл и при охлаждении осадок собирают с получением целевого продукта 415 мг, т.пл. 130-137°С, ТСХ (система А 200: 10: 1) Rf 0,30. Найдено, %: С 63,2; Η 5,5; N 9,7. C18H19N3 O×С4H4О 4×0,33Н2О Вычислено, %: С 63,6; Η 5,7; N 10.1. Содержание воды найдено: 1,55% в/в - 0,33 моль Н2О, 1 Н-ЯМР(d6-ДМСО) d; 1,8 - 1,98(1 Н, м); 2,1-2,25(1Н, м); 2,25(3Н,с);2,68-2,84(2Н, м); 2,85 - 3,3 (3Н. м); 3,75 (3Н. с); 6,0 (2Н. с-малеат); 7.18 - 7,32 (2Н, м); 7,57 (1Н. шир. д); 8,03 (1Н. шир. д); 7,88 (1Н, с). Пример 8. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил]-4Н-карбазол-4-он малеат. Раствор 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метилен]-4Н-карбазол-4-она 5,2 г в этаноле 100 мл гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении на перемешиваемой 10% -ной суспензии катализатора предварительно восстановленной окиси палладия на угле (50%-ная водная паста; 1,0 г) в этаноле 30 мл в течение 4,5 ч. Смесь затем фильтруют и испаряют с получением масла »5 г, которое очищают ФКХ извлечением системой А (100: 10: 1) с получением свободного основания целевого продукта 3,96 г в виде масла. Образец 400 мг растворяют в этаноле 4 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 170 мг в этаноле 1,25 мл. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в порошок в сухом эфире 5 х 25 мл с получением твердого вещества 555 мг. Это твердое вещество 500 мг растворяют в горячем метаноле 5 мл и добавляют этилацетат 15 мл. Раствор концентрируют до объема 10 мл и дают возможность охладиться. По истечении часа осажденное твердое вещество собирают с получением целевого продукта 314 мг, т.пл. 160-162°С. Содержание воды найдено: 0,36% в/в-, º0,06 моль Н2О. Найдено. %: С 63,3; Η 5,3; N 10,2. C17H17N3 O×С4Н4О 4 ×0,06Н2О Вычислено, %: С 63,6; Η 5,4; N 10,6. Пример 9. 7-Фторо-1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил) метил]-4Н-карбазол-4-он малеат. Раствор 7-фторо-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]-4Н-карбазол-4-она 315 мл в этаноле 25 мл гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении на предварительно восстановленной 10%-ной окисью палладия на угле (50%-ная водная паста, 300 мг) в течение 2 ч. Смесь отфильтровывают и испаряют до образования пены, которую очищают ФКХ извлечением системой А (912: 80: 8) с получением свободного основания целевого продукта 230 мг в виде твердого вещества. Твердое вещество растворяют в горячем этаноле 30 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 85 мг в теплом этаноле 3 мл. Полученный раствор испаряют и оставшееся масло растирают в сухом эфире 40 мл в порошок 210 мг. Порошок связывают с маточным раствором, испаряют, обрабатывают 8%-ным водным раствором бикарбоната натрия 25 мл и экстрагируют этилацетатом 3 х 20 мл. Собранные осушенные органические экстракты испаряют до получения твердого вещества, которое растворяют в горячем этаноле 20 мл и разбавляют раствором малеиновой кислоты 86 мг в этаноле 3 мл. Раствор испаряют и оставшееся твердое вещество кристаллизуют из этанола 5 мл с получением целевого продукта 202 мг, т.пл. 153-156°С. Найдено. %: С 61,6; Η 5.2; N 9,6. C18H18FN 3О×С4Н4 О4 Вычислено, %: С 61,8; Η 5,2; N 9.8. Пример 10. 6,7,8,9-Тетрагидро-5-метил-9-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил]-циклогепт[В]индол-10(5Н)он малеат. Раствор (Е)- и (Z)6,7,8,9-тетрагидро-5-метил-9-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]циклогепт[В]-индол10(5Н)-она 0,4 г в этаноле 250 мл гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении на 10%ной окиси палладия на угле 100 мг в течение приблизительно 5 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают дополнительным количеством этанола 100 мл. Фильтраты соединяют и испаряют до образования смолы 0,4 г, которую очищают ФКХ извлечением системой А (200: 80: 1) с получением масла 0,32 г. Масло растворяют в абсолютном этаноле 15 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 120 мг в этаноле. Полученный раствор концентрируют до приблизительно 5 мл и разбавляют сухим эфиром 5 мл, чтобы осадить целевой продукт 0,41 г, т.пл. 160-162°С. Найдено, %: С 64.9; Η 6,0; N 9,0. C19H21N3 O×С4Н4О 4 Вычислено, %: С 65,2; Η 6.0; N 9,9. Пример 11, 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(1Н-имидазол-4-ил)метил}-4Н-карбазол-4-он малеат. Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(1Н-имидазол-4-ил)-метилен]-4Н-карбазол-4-она 1,37 г в этаноле 100 мл гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре на катализаторе 10%-ном палладии на древесном угле (50%-ная водная паста, 130 мг). После приблизительно 30 мин образуется осадок, добавляют ТГФ ~ 30 мл, чтобы вновь растворить осадок. Смесь перемешивают далее в течение 4 ч и затем фильтруют. Фильтрат обрабатывают малеиновой кислотой 569 мг и полученный раствор испаряют до образования твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата с получением целевого продукта 1,35 г, т.пл. 175-177°С. Найдено. %: С 64.2; Η 5,5; N 10,6. C17H17N3 O×С4Н4О 4 Вычислено, %: С 63.8; Η 5,4; N 10,6. Пример 12. 1,2,3,4-Тетрагидро-N,N-диметил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-4-оксо-ЭН-карбазол9H-карбоксамид малеат. Раствор промежуточного продукта 7 500 мг в сухом ДМФ 3 мл добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (53% дисперсия в масле, 53 мг) в сухом ДМФ 1 мл под азотом. По истечении 20 мин добавляют диметилкарбамилхлорид 0,11 мл и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду 50 мл и суспензию экстрагируют дихлорметаном 3 x 25 мл. Соединенные высушенные органические экстракты испаряют до получения масла ~800 мг, которое растворяют в смеси ТГФ 10 мл, уксусной кислоты 10 мл и воды 10 мл и нагревают с обратным холодильником в течение 1.5 ч. Смесь выливают в насыщенный раствор карбоната калия 60 мл и экстрагируют дихлорметаном 3 x 30 мл. Соединенные высушенные органические экстракты испаряют с получением масла »800 мг, которое очищают ФКХ извлечением системой А (200: 10: 1) с образованием пены 188 мг. Пену растворяют в этаноле 3 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 64 мг в этаноле 0,5 мл. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в сухом эфире 5 x 5 мл с получением целевого продукта 195 мг, т.пл. 157-158°С. Найдено, %: С 61,4; Η 5,7; N 11,8. C20H22N4 O2×C4H4 O4 Вычислено. %: С 61,8; Η 5,6; N 12,0. Примеры 13 и 14 осуществляют по способу, аналогичному примеру 12. Пример 13. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-9-[фенил-сульфонил)-4Н-карбазол-4он малеат. Промежуточный продукт 7500 мг реагирует с бензолсульфонилхлоридом 0,15 мл с образованием целевого продукта 215 мг, т.пл. 154-156°С. Найдено, %: С 60,3; Η 4,7; N 7.5. C23H21N3 O3×С4Н4 О4 Вычислено, %: С 60,6; Η 4.7; N 7.9. Пример 14. Метил 1,2,3,4-тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил]-4-оксо-9Н-карбазол-9-ацетат малеат. Промежуточный продукт 7 500 мг реагирует с метилхлорформиатом 0,09 мл с образованием целевого продукта 155 мг, т.пл. 167-168°С. Найдено, %: С 60,8; Η 5,0; N 9,1. C19H19N3 O3 · С4Н4 О4 Вычислено, %: С 60,9; Η 5,1; N 9,3. Пример 15. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил]-9-[2-пропенил)-4Н-карбазол-4-он малеат, Раствор промежуточного продукта 7 500 мг в сухом ДМФ 10 мл добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (73% масляная дисперсия, 36 мг) в сухом ДМФ под азотом и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем раствор бромистого аллила 121 мг в сухом ДМФ 1 мл добавляют и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем выливают в воду 500 мл и экстрагируют дихлорметаном 4 х 100 мл. Соединенные органические экстракты промывают водой 3 х 250 мл, сушат и концентрируют до образования масла, которое растворяют в смеси ТГФ 5 мл, воды 5 мл и уксусной кислоты 5 мл и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения раствор превращают в основание обработкой 2 н. раствором карбоната натрия и затем экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 мл). Соединенные осушенные органические экстракты концентрируют до образования масла, которое очищают ФКХ извлечением системой А (150: 8: 1) с получением свободного основания целевого продукта 151 мг в виде твердого вещества. Твердое вещество растворяют в сухом метаноле 20 мл, добавляют малеиновую кислоту 55 мг и полученный раствор нагревают на паровой ванне в течение 10 мин. Раствор затем охлаждают, добавляют эфир 10 мл для того, чтобы осадить целевой продукт 174 мг, т.пл. 194-196°С. Найдено, %: С 65.7; Η 6,0; N 9,3. C20H21N3 O×С4Н4О 4 Вычислено, %: С 66,1; Η 5.8; N 9,65. Пример 16. 1,2,3,9-Тетрагидро-6-гидрокси-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-4Н-карбазол-4он малеат. Трибромид бора (1М в ди хлорметане; 1,4 л) добавляют по каплям к холодному (0°С) перемешиваемому раствору 1,2,3,9-тетрагидро-6-метокси-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-4Н-карбазол-4-она 150 мг в сухом дихлорметане 15 мл под азотом. По истечении 1 ч добавляют метанол 10 мл и раствор испаряют. Остаток очищают ФКХ извлечением системой А (100:10: 1) с получением твердого вещества 83 мг, которое растворяют в этаноле »20 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 32 мг в этаноле »2 мл. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают в порошок в сухом эфире 3 х 25 мл с получением целевого продукта 90 мг, т.пл. 197-198°С, ТСХ (система А 100: 10: 1) Rf 0.33. Пример 17. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил}-9-(фенил-метил)-4Н-карбазол-4-он малеат. Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-3-[(5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил)метил}-9-(фенилметил)-4Нкарбазол-4-она 240 мг в смеси уксусной кислоты 7 мл, воды 7 мл и ТГФ 7 мл нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь вливают в насыщенный раствор карбоната калия 40 мл и экстрагируют дихлорметаном 3 х 20 мл. Соединенные осушенные органические экстракты испаряют до получения твердого вещества 256 мг, которое очищают ХККП элюированием системой А (200: 10: 1) с получением твердого вещества 99 мг. Его растворяют в этаноле 3 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 33 мг в этаноле 1 мл. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают в сухом эфире с получением целевого продукта 128 мг, т.пл. 142-144°С. Содержание воды найдено: 0,27% в/в º0,07 моль Н2О. Найдено, %: С 68,7; Η 5,6; N 8,5. C24H23N3 O×C4H4O 4·0,07Η2Ο Вычислено, %: С 69,1; Η 5,6; Ν 8,6. Примеры 19 и 20 осуществляют по способу, аналогичному примеру 18, из соответствующих защи щенных промежуточных продуктов. Пример 18. 9-[Циклопентилметил)-1,2,3,9-тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол -4-ил)метил]-4Н-карбазол4-он малеат. Удаление защиты 1,2.3,9-тетрагидро-9-(циклопентилметил)-3-[5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол4-ил]метил-4Н-карбазол-4-она 255 мг дает свободное основание целевого продукта 127 мг. Малеатная форма дает целевой продукт 144 мг, т.пл. 178-180°С. Содержание воды найдено: 0.37% в/в º 0,1 моль Н 2О. Найдено, %: С 67,3; Η 6,2; N 8,9. C23H27N3 O×С4Н4О 4×0,1 Н2О Вычислено, %: С 67,7; Η 6,6; N 8,8. Пример 19. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-9-(2-пропинил)-4Н-карбазол-4-он малеат. Удаление защиты 1,2,3,9-тетрагидро-3-[5-метил-1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]-(2-пропинил)-4Hкарбазол-4-она 90 мг и ФКХ очистка дает свободное основание целевого продукта 30 мг. Малеатная форма дает целевой продукт 40 мг, т.пл. 189-191°С. Содержание воды найдено 1,4% в/вº0,34 ί моль Н 2О. Найдено, %: С 65,0; Η 5,4; N 9,1. С20Н19N3×С4Н 4О4×0,34 Н2О·0,125 С2Н5ОН Вычислено. %; С 65,4; Η 5,5; N 9,4. Пример 20. (Е)-1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]-4Н-карбазол-4-он метансульфонат. Литий диизопропиламид (из н-бутиллития, 1,55 Μ в гексане; 57,3 мл) и диизопропиламина 11,64 мл в ТГФ 45 мл добавляют по каплям в течение 15 мин, при -5°С под азотом к перемешиваемой суспензии 1,2,3,9тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она 15 г в ТГФ 510 мл. По истечении 45 мин промежуточный продукт 2 26,5 г добавляют в одну порцию и полученный раствор перемешивают при -5 до +5°С в течение 1,75 ч. Раствор обрабатывают уксусной кислотой при ниже 20°С и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют метансульфокислоту 34 мл и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную суспензию охлаждают до 5°С, перемешивают при ниже 5°С в течение 1 ч и твердое вещество отфильтровывают. Продукт промывают ТГФ (2 x 50 мл) и сушат в вакууме при 50°С с получением твердого вещества 28,5 г, которое перекристаллизовывают из метанола с получением целевого продукта 17 г, т.пл. 164-267°С. Найдено. %: С 54,5; Η 5,3; N 9,75. C18H17N3×1,4CH4O 3 Вычислено, %: С 54.7; Η 5,35; N 9,9. Пример 21. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил}-4 Н-карбазол-4-он. Раствор (Е)-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилен}метансульфоната 10 г в метаноле 150 мл и триэтиламин 3,6 мл гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении на суспензии катализатора - предварительно восстановленной 10%-й окиси палладия на углероде (водная паста; 1 г) в метаноле 10 мл. Смесь затем отфильтровывают, концентрируют до »100 мл и нагревают собратным холодильником. Добавляют воду 50 мл и раствор охлаждают до 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой »50 мл и сушат в вакууме при 50°С с получением целевого продукта 3,80 г. 1 Н-ЯМР и ТСХ этого материала соответствуют тем же данным, полученным для продукта примера 7. Пример 22. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-9-4Н-карбазол-4-он гидрохлорид моногидрат. Суспензию 1,2,3,9-тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-9-метил-4Н-карбазол-4-она 20 г в ИМС 200 мл нагревают до кипения и добавляют 2 н. соляную кислоту 50 мл. Полученному раствору дают возможность охладиться до 20°С, полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч и затем охлаждают при 4°С в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 55°С с получением целевого продукта 20,8 г, т.пл. 290°С (разложение). Найдено, %: С 62,1; Η 6,25; N 12,05; СІ 9,85. C18H19N3 O×НСІ ·Η2Ο Вычислено, %: С 62,5; Η 6,4; Ν 12,15; СІ 10.25. Пример 23. (+)-1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил] -4Н-карбазол-4-он. Раствор (±)1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-4Н-карбазол-4-она) 500 мг в теплом метаноле 30 мл обрабатывают раствором (+)-2;3-бис[[4-метил-фенил)карбонил]окси}бутандикислотой 690 мг в метаноле 10 мл и раствору дают возможность стоять при 0°С в течение 3 дн. Затем его отфильтровывают, чтобы выделить твердое вещество, которое перекристаллизовывают из метанола с получением требуемой соли 195 мг, т. пл. 146-148°С. Порцию этой соли 186 мг суспендируют в воде 10 мл и добавляют раствор карбоната калия 1 г в 15 мл воды и смесь экстрагируют ди хлорметаном 2 x 40 мл. Собранные осушенные органические экстракты испаряют в вакууме, чтобы выделить целевой продукт 79,2 мг в виде твердого вещества, т.пл. 230-232°С. [a]D20 - +49,7° (С = 0,41 %, СНСІ3). Пример 24. (-)-1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он. Раствор (±1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н)-имидазол-4-ил)метил]-4Н-карбазол-4-она 500 мг в теплом метаноле 30 мл обрабатывают раствором (-)-2,3-бис-[[(4-метилфенил)карбонил]окси]бутандикислотой 690 мг в метаноле 10 мл и выдерживают раствор при 0°С в течение 3 дн. Затем его отфильтровывают, чтобы выделить твердое вещество, которое перекристаллизовывают из метанола с получением требуемой соли 162 мг, т.пл. 147-149°С. Соль суспендируют в воде 15 мл и добавляют раствор карбоната калия 1 г в 10 мл воды, и смесь экстрагируют дихлорметаном 2 x 30 мл. Собранные осушенные органические экстракты испаряют в вакууме, чтобы выделить целевой продукт 72,5 мг в виде твердого вещества, т.пл. 230-232°С, [a]D20 = -47,4°С (С = 0,44%, СНСІ3). Пример 25. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-4Н-ил)-4Н-карбазол-4-он. Раствор промежуточного продукта 7 190 мг в сухом ДМФ 1 мл добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (52% дисперсия в масле; 20 мг) в сухом ДМФ 0,4 мл под азотом. По истечении 15 мин добавляют йодистый метил 0,027 мл и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Добавляют воду 20 мл и суспензию экстрагируют дихлорметаном 3x10 мл. Соединенные осушенные органические экстракты испаряют до получения масла ~ 300 мг, которое растворяют в смеси ТГФ 4 мл, уксусной кислоты 4 мл и воды 4 мл и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь выливают в насыщенный раствор карбоната натрия 20 мл и экстрагируют дихлорметаном 3 x 10 мл. Собранные осушенные органические экстракты испаряют до образования полутвердого вещества »255 мг, которое очищают ХККП элюированием системой А (200: 10: 1) до образования целевого продукта 7 мг. 1Н-ЯМР и ТСХ этого материала соответствуют аналогичным данным, полученным для продукта в примере 7. Пример 26. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил-метил]-4Н-карбазол-4-он. Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-[трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил)метил]карбазол-4она 268 мг в смеси ледяной уксусной кислоты 5 мл, ТГФ 5 мл и воды 5 мл нагревают при 100-110°С в течение 8 ч. После охлаждения добавляют 2 н. раствор гидрооксида натрия 50 мл и полученную суспензию экстрагируют ди хлорметаном 2 x 50 мл. Собранные осушенные органические экстракты концентрируют до получения пены, которую очищают ФКХ элюированием системой А (100: 8: 1) с образованием целевого продукта 114 мг в виде твердого вещества. 1Н-ЯМР и ТС Х этого материала соответствуют аналогичным данным, полученным для продукта в примере 7. Пример 27. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил]-4Н-карбазол-4-он. Раствор N,N,5-триметил-4-[(2,3,4,9-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1Н-карбазол-3-ил-метил]-1Н-имидазол-1сульфонамида 400 мг в 2 н. соляной кислоте 30 мл и абсолютном этаноле 5 мл нагревают при 100-110°С в течение 8 ч. Обработка и ФКХ, как описано в примере 30, дает целевой продукт 261 мг в виде твердого вещества . 1Н-Я МР и ТС Х этого материала соответствуют аналогичным данным, полученным для продукта в примере 7. Пример 28. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-9-метил-4Н-карбазол-4-он. Раствор продуктов из промежуточного 16 0,2 г в 49%-ной бромистоводородной кислоте 3 мл перемешивают при 20°С в течение 30 мин. Смесь затем нагревают на паровой ванне в течение 30 мин и осторожно кипятят с обратным холодильником ~ 150°С в течение 1,5 ч. Смесь разбавляют водой 20 мл и промывают этилацетатом (2 х 20 мл; отбрасывают). Кислую водную фазу подщелачивают (до рН 9) карбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом: этанолом (20: 1, 2 х 30 мл). Собранные осушенные органические экстракты испаряют до образования твердого вещества, которое растирают в сухом эфире 5 мл с получением целевого продукта 0,09 г в виде твердого вещества. 1Н-ЯМР и ТСХ этого материала соответствуют аналогичным данным, полученным для продукта в примере 7. Пример 29. 1,2,3,9-Тетрагидро-3-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-9-метил-4Н-карбазол-4-он. Раствор продуктов из промежуточного 17 0,5 г в смеси абсолютного этанола 20 мл и 2М соляной кислоты 10 мл нагревают на паровой ванне в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют в вакууме до около 20 мл, разбавляют водой 40 мл и промывают этилацетатом (2 х 40 мл; отбрасывают). Биологические исследования. Антагонизм реакций, вызываемый 5НТ при "нейрональных" 5НТ рецепторах предлагаемыми соединениями, может определяться ин витро. Результаты таких испытаний выражаются в виде величины рА2. Эта величина определяется как отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста,требуемого для уменьшения вдвое эффекта ЕД50 5НТ по сравнению с ЕД50 в о тсутствии антагониста. Соединения по примерам 1, 5, 7, 8, 9, 18, 19 и 20 дают значения рА2 в пределах 8,5-11,7, Например, соединение по примеру 7 дает рА2 , равное 10,2, в то время, как известное соединение примера 1а имеет рА2 = 8,6. Далее рА2 для известного соединения примера 18 равна 11,0 в сравнении с рА2 = 8,2 для соединения примера 4е. Антагонизм реакций, вызываемых 5НТ у "нейрональных" 5НТ рецепторов соединениями по настоящему изобретению, может быть определен ин виво путем определения у кошек эффекта соединений на 5НТвыэываемый рефлекс Бензольда-Яриша. Эти испытания проводили в соответствии с методикой Колинса Д.Н, и Фортуне Р.Х. Результаты могут выражаться в виде ДР10, означающего примерную дозу, необходимую для десятикратного смещения вправо кривой реакции на дозу 2-метил-5-НТ. При этих испытаниях соединение по примеру 7, вводимое внутривенно соответствовало ДР10 =0,2 мкг/кг, Данные о токсичности. Обычно соединения нетоксичны в дозах, при которых они терапевтически эффективны. Соединение по примеру 7, например, не оказывает нежелательного действия при пероральном введении собакам в дозах 5 мг/кг и при пероральном введении крысам 10 мг/кг.