Спосіб одержання похідних імідазола або їх фізіологічно прийнятих солей

Изобретение касается производных нмидазола, в частности получения 1(2,3,9-тетрагидро-9-метнл-3[(2-метил-іН-имидазол-1~ил)метил]4Н-карбазол-4-она или его физиологически приемлемых солей, находящих применение в медицине. Цель создание новых веществ с активностью не характерной для данного класса. Их синтез ведут реакцией веществ общих ф-л: (Г) с «о N H (II), где Y - метилен или СН.,2 при Z - хлор, диметиламино- или метаниминоиодндная группа. Процесс ведут при нагревании от 80°С до кипения. Полученную смесь эиантиомеров при необходимости расщепляют и/или превращают основание в соль. Новые вещества являются антагонистами '.'невронных" рецепторов 5-окситриптамина (5-НТ), локализованных на основных центростремительных нервах. ЗАфективная доза ED^, = = 2,5-11,6 мг/кг, токсичная доза в 1000 раз выше ED^, .2 табл. Изобретение касается способа получения новых гетероциклических соединеггии, а именно пронэводньос имидазола ііли их сопей, находящих применение в медицине. Иель изобретения - синтез новых соединений, проявляющих активность в качестве антагонистов, вызванных 5-окситриптамином (5~НТ) реакций ь изолированного блуждающего нерва ^ крысы. Эти соединения действуют как сильные и избирательные антагонисты "невронных" 5-НТ рецепторов, локализированных на основных центростремительных нервах, что является ие характерным для данного ряда соединений. 1528319 Растворы высушиваются над N a a b 0 4 ^ твердые вещества высушиваются в в а кууме над Р г 0 5 при 50°С в течение ночи. Хроматография осуществляется с с использованием известной методики. ч П р и м е р 1. 2 , 3 , 4 , 9 - Т е т р а г и д р о ІЇ ,N ,Н-триметил-4-оксо-1Н-карбазол-3метаниминоиодид. Раствор 3-[(4-диметиламино5метил]- Ю 1,2 ,3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-она ' ( 0 , 5 3 г ) в йодиде метана (15 мл) н а г р е в а е т с я с обратным холодильником . в течение" 5 ч и выпаривается досуха. Б результате получается соединение в Ї5 виде белого твердого вещества (0,84 г ) , с т . п л . 202-205°С. П р и м е р 2. 2 ; 3 , 4 , 9 - Т е т р а г и д р о К ,И,Н-9-тетраме тил- 4-ок со- 1Н-карба" зол-3-метаниминоиодид. 20 Суспензия 3-[(диметиламино)метил]1,2,3,9-тетрагидро-9-метил~4Н-карбаэол-4-она (3,80 г ) в нодометане (100 мл) перемешивается при нагревании с обратным холодильником в т е ч е - IS ниє 57 ч . Полученная суспензия выпаривается в вакууме, в результате получа- 1 ется целевое соединение метаниминоиодид в виде твердого вещества ( 5 , 7 2 г) с т . п л . 192-195°С. 30 П р и м е р З . 1,2,3,9-Тетрагидро-9~метил-3-метилен~4Н-карбазол4-он. Раствор продукта по примеру 2 ( 5 , 0 г) в воде (20 мл) подверга35 ется обработке 2 н. карбонатом натрия ( 6 , 5 5 мл) и нагревается при 35 С в течение 45 мин. Полученная суспензия охлаждается до 0 С, твердое вещество фильтруется, промывается 40 водой и высушивается, в результате чего получается целевое соединение ( 2 , 8 г) с т . п л . 127-129°С. П р и м е р 4. 1,2,3,9-Тетрагидро3-(2-метил-1Н-имидазол-1-илметил)д5 4Н-нарбазол-4-он. Раствор продукта по примеру 1 (6,60 г) и 2-метилимидазол (17,00 г) в диметилформамиде (75 мл) нагревается при 100 С в течение 17,24 ч, $0 охлаждается, вводится в воду и экстрагируется шесть раз этилацетатом. Соединенный экстракт промывается, высушивается и выпаривается. В ре» зультате получается твердое вещество, ^ которое очищается в колонне с кремнеземом (Мерк 7734) при элюироваиии смесью этилацетата с метанолом в соотношении 4:1. После выпаривания получается соединение в виде твердого вещества, которое суспензируется в горячем этаноле и подвергается обработке малеиновой кислотой.Раствор охлаждается и кристаллическое твердое вещество фильтруется и высушивается, в результате чего получается целевое соединение, представляющее собой соль малеиновой кислоты (0,4г) с т. пл. 155-156°С. П р и м е р 5. Хлоргидрат 1,2,3, 9-тетрагидро-9~метил-ЗП(2-метилІН-иішдазол— 1-ил)метил~|-4И-карбазол-4-она. Раствор метаниминоиодида ( 2 , 0 г) и 2- метилимидазола ( 5 , 0 г ) в высушенном диметилформамиде (30 мл) п е ремешивается в атмосфере азота при 95 С в течение Ї6,75 ч и затем охлаждается. Твердый продукт, который кристаллизуется из р а с т в о р а , фильтруется , промывается охлажденным _ льдом сухим димєтилформамидом (3 х , х 2 мл) и высушенным простым эфиром (2 х 10 мл) и затем высушивается.Полученное твердое вещество (0,60 г ) суспензируется в смеси абсолютного этанола (30 мл) и этанольного раствора хлористого водорода (1 мл) и осторожно нагревается до получения р а с т в о р а , который фильтруется в теплом состоянии. Затем фильтрат р а з бавляется высушенным простым эфиром, в результате чего в осадок выпадает твердое вещество (0,6 г ) , которое перекристаллизовывается из абсолютно-— го этанола. В результате получается целевое соединение в виде твердого вещества ( 0 , 2 7 г ) с т . п л . 186-187°С. Найдено,%: С 6 1 , 9 ; Н 6 , 4 ; N 11,8. НС1 Н 2 0 ВычисленоД: С 6 2 , 3 ; Н 6 , 1 ; N 12,16. П р и м е р 6. Малеат 1 ,2,3,9— тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Нимидазол-1-ил)метшЛ-4Н-карбазол-4она. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(2метилимидазол-1-ял)метил] -4Н-карбазол-4-он (300 мг) суспензируется в горячем этаноле (5 мл) и подвергается обработке малеиновой кислотой (116 м г ) . Раствор охлаждается, и образующийся твердый белый кристаллический продукт фильтруется и высушивается, в результате чего получается целевое соединение (300 м г ) , с т . п л . 132,3°С. 6 1528319 П р и м е р 7. і ,2,3,9-Тетрагидполучается масло (0,27 г). Это масро-9-метнл-З- [(2-метил-1Н-имидазолло растворяется в кипящем со стекани1~ил)метил]-4Н-карбазол-4-он. ем флегмы абсолютном этаноле (7 мл) Г" г и вводится раствор малеиновой кислоРаствор 1 ,2,3 ,9~тетрагидро-3-[Д2-ты (0,10 г) в кипящем со стеканием метил-ІН-имидазол-1-ил)метил]-4Нфлегмы абсолютном этаноле (0,5 мл). карбазол-4-она (1,0 г) в высушенГорячий раствор фильтруется и разбавном диметішформамиде ( Ю мл) добавляется высушенным простым эфиром. ляется по каплям в атмосфере азота в (20 мл). Полученный желтый смолисперемешанную охлажденную льдом сустый продукт промывается сухим простым пензию гидрида натрия (80% в масле, эфиром (7 х 25 мл) и соединенные 0,11 г) в высушенном диметилформамиматочные растворы и промывки отстаиде (5 мл). По истечении 0,5 ч вывоваются. Твердый продукт, который дится диметилсульфат (0,34 м л ) , и раствор перемешивается при комнатной 15 кристаллизуется из данного раствора, фильтруется, промывается сухим простемпературе в течение 4 ч. ТІолученное тым эфиром (3 х 5 мл) и высушиваеттвердое вещество фильтруется, промыся. В результате получается целевая вается охлат-зденным льдом сухим димесоль в виде твердого кристаллическотилформамидом (2x5 мл) и высушенным простым эфиром (3 х !5 мл) и высу- 20 го вещества белого цвета (0,058'г) с т.пл. 1О4,-5-1О6°С. шивается, в результате чего получается целевое соединение в виде тверНайдено,%: С 65,95; Н 6,4; N 8,6. дого вещества (0,25 г ) , с т.пл. 223, 4 ^ 224 С (с разложением). Вычислено,X: С 6 5 , 8 ; Н 6 , 4 ; N 8,9. 25 Тонкослойная хроматография на П р и м е р 9= Малеат 1 , 2 , 3 , 9 кремнеземе при элюировании смесью теграгидро-3-[(2-метил-1Н-имидаэол- хлороформ/метанол в соотношении 93:7, 1--ил)метшт]-9--(2-пропенил)-4Н-карR/ = 0,27, анализ с помощью ультрафиол базол-4-она. летового спектра и иодоплатиновой Раствор 1 , 2 , 3 , 9 - т е т р а г и д р о - 3 - [ ( 2 квелоты, данные идентичны результатам,30 метшт-1Н-имвдазол-1-ил)метил]-4Нкарбазол-4-оыа (1,0 г) в сухом полученным для продукта по примедиметилформамиде (6 мл) вводится в ру *. перемеманную охлажденную пьдом с у с П р и м е р 8 . Малеат 9-циклопенпензию гидрида натрия (80% в масле, тил-1 , 2 , 3 , 9 - т е т р а г и д р о - 3 - [if 2-метил1Н-имидазол-1-ил)метшГ)-4Н-карбазол- 35 0,12 г ) в сухом диметилформамиде \2 мл). Через 0,25 ч вводится аллил4-она. бромид, раствор перемешивается при Раствор ! , 2 ,3,9-тетрагидро-З- [ ( 2 0°С в течение 0,25 ч 4 и при комметил-IН-имидазол-I-штЗЬугетшт]-4Н-карнатной температуре в течение 20 ч , базол-4-она ( 1 , 2 0 г) в сухом диметилпосле чего распределяется между формамиде (9 мл) вводится в переме- 40 водой (75 мл) и этилацетатом ( 3 х шанную охлажденную льдом суспензию х 50 м л ) . Соединенные органические гидрида натрия (80% в масле,0,14 г ) экстракты промываются водой (2 х в диметилформамиде (2 мл) в атмосфере х 50 м л ) , солевым раствором (50 мл) а з о т а , перемешивание продолжается в р е ч е н и е 0,25 ч . Вводится бромцикло45 высушиваются, выпариваются в вакууме и очищаются в хроматографическои ітєнтан (0,51 мл) и переметанный р а колонке при элюировании смесью дихлорствор нагревается при 100°С в течеметана, этанола и 0,88% водного ние ! 8 , 5 ч о Этот раствор охлаждаетраствора аммиака (в соотношении 200: ся и затем распределяется между в о дой (100 мл) и этштацетатом ( 3 х 50 : 1 0 : 1 ) . В результате получается твердое вещество (0,43 г ) , которое растх 70 м л ) . Соединенные органические воряется в кипящем со стеканием флегэкстракты промываются 2 н- карбонамы абсолютном.' этаноле (2 мл) и ввотом натрчя (2x50 м л ) , водой (2 х дится раствор малеиновой кислоты х 50 мл) и солевым раствором (50 мл) в кипящем со стеканием высушиваются, выпариваются досуха 55 (О,18 г ) флегмы абсолютном этаноле (I м л ) . и очищаются в хроматографической к о Этот горячий раствор фильтруется, лонке при элюировании смесью дихлорразбавляется сухим простым эфиром метана, этанола, 0,88 аммиака ( в со(4 м л ) , и выкристаллизованное из , отношении 1 5 0 : 1 0 : 1 ) , в результате 5 1528319 раствора твердое-вещество фильтруется , промывается сухим простым эфиром ( 3 x 5 ип] и высушивается, в результате чего получается соединение в виде белого твердого вещества (0,48 г) , с т . пл. 150,5-151 м С. Найдено,%: С 6 6 , 3 ; Н 5,75; N 9,6. C M H 2 1 N 3 O - C4H4O4 Вычислено,%: С 6 6 , 2 ; Н 5,8; N 9,65. П р и м е р Ю . 1 ,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-З- [_{2-метил~4Н-имидазол- • 1-ил)~|-4Н-карбазол-4-он. Раствор хлоргидрата 3-[{диметиламино]метил]-1 ,2 ,3 ,9-тетрагидро-9метгаг-4Н-карбазол-4-она (1,7 г) в воде (17 мл) подвергается обработке 2~метшшмдазолом ( 1 , 4 г ) s затем нагревается с обратным холодильником в течение 20 ч . Охлажденная смесь фильтруется, осадок промывается водой (3 х 15 мл)> в результате чего получается сырой продукт (1,7 г) с т.пл.221-221 ,5 С. Этот продукт перекрпсталлизовывается из метанола, в результате чего получается желаемое соединение (1,4 г) с т.пл. 231-232 С. Анализ тонкослойной хроматографией показал, что этот продукт идентичен продукту из примера 3. П р и м е р IK 1 ,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он. Суспензия продукта по примеру 3 (О,5 г) и 2-метилимидазола (0,4 г) в воде (5 мл) нагревается с обратным холодильником в течение 20 ч . Охлажденная реакционная смесь фильтруется и осадок от фильтрации промывается водой (3 х 10 м л ) , высушивается и перекристаллизовывается из метанола (18 м л ) , в результате чего получается целевое соединение ( 0 , 3 г) с т . п л . 232-234°С (с разложением). Анализ методом тонкослойной хроматографии показьюает, что данный продукт идентичен продукту из примера 3. П р и м е р 12. Хлоргидрат 1 Э 2, 3,9-тетрагидро-9-(проп-2-ші)-3-[(2метил-1 Н-имидазол-1-ил)метил~[-4Н-карбазол-4-она. Гидрид натрия (80%-ная дисперсия в масле, 0,208 г) вводится в перемешанный раствор 1,2,3,9-тетрзгидро3-Г(2-метил-1Н-нмидазол-1-ил)метил]4Н-карбазол-4-она (1,93 г) при 0°С в диметилформамиде (35 мл), полученная суспензия перемешивается при 10 )5 20 25 0°С в течение 0,25 ч в Затем вводится 2-бромпропан (0,78 мл), и перемешивание продолжается при комнатной температуре в течение ночи, после чего оно продолжается в течение 4 ч при 40 С. Реакционная смесь распределяется между карбонатом натрия (2 н. раствор, 200 мл) и этилацетатом (2 х х 150 мл). Соединенные органические экстракты промываются водой (3 х х 75 мл) ,- высушиваются и выпариваются в вакууме. Продукт очищается Б хроматографической колонке при - элю• ировании смесью дихлорметан:этанол: :аммиак (в соотношении 1 0 0 : 8 : 1 ) , в результате чего получается масло, которое растворяется в этаноле (3 м л ) , подкисляется эфирным раствором хлористого водорода и разбавляется сухим простым эфиром, в результате чего выпадает в осадок целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,13 г ) , с т.пл.23О-232°С. Найдено,%: С 65,3; Н 6 , 6 ; N 1 1 , 1 . C 30 ? J ; Н 6,6; 95:5. вой кислоты, данный продукт идентичен продукту из примера 6. Отношение Образец данной малеатной соли не энантиомеров (S:R) как показывает JQ обнаруживает значительного оптичесанализ методом протонного ядерного кого вращения в метаноле. Свободмагнитного резонанса ( НЯМР), составное основание, получаемое из этой ляет 93:7. Образец данной малеатной малеатной соли, дает \jL\ ~ + 16 соли не обнаруживает значительного (с 0,34, МеОН). оптического вращения в метаноле. Сво- ^ П р и м е р 19. 1,2,3,9-Тетрагидбодное основание, получаемое из малеро-9-метил-3-£(2-мётилимидазол-1-ил) атной соли, дает [oi]D -14 (с 0,19, метилі~4Н-карбазол-4-он гидрохлорид. МеОН). Смесь вещества по примеру 2 (37,0 г) и 2-метилимидазола (90,0 г) Л р и м е р 18. Малеат 3 R-1,2, 3,9-тетрагидро-9-метшт-3-[(2-метил- уп в сухом диметилформамиде (400 мл) перемешивают 21 ч в атмосфере азота 1Н~имидазол-1-ил)метшЛ-4Н-карбазоляри 100 С, а затем охлаждают льдом. 4-она. Отфильтровывают полученное твердое Раствор продукта из примера 6 вещество, промывают ледяным диметил(0,5 г) растворяется в горячем метаноле (30 мл) и подвергается об25 формамидом (3x30 мл) и в сухом эфире (3x100 мл) и высушивают в вакуработке горячим раствором моногидуме при 50 С в течение 18 ч . Полученрата (-)-ди-пара-толуил-Ь-винной ное твердое вещество (16,20 г) очикислоты (О,7 г) в .метаноле (10 м л ) . щают хроматографией !С использованием Полученный раствор кристаллизуется в течение ночи, в результате чего зо в качестве элюента смесь дихлорметана, этанола и 0,880 аммиака ( 1 2 0 : 1 0 : получается желаемая соль (0,8 г ) . :1) и получают твердое вещество Эта соль растворяется в горячем ди(7,42 г ) , которое растворяют в диметилформамиде (20 мл) 'разбавляетхлорметане (250 мл). Добавляют э т а ся горячей водой (10 мл) и кристалноловый хлористый водород (5 мл) лизуется в течение 3 дн. Продукт 35 и перемешанный раствор разбавляют суотфильтровывается и высушивается в хим эфиром (300 м л ) . Отфильтровывавакууме, в результате чего получаетют выпавшее в осадок твердое вещестся примерно 95%-ная чистая энантиов о , промывают сухим эфиром (4x150 мл) мерная (как показывает анализ ЯМР) и суиат в вакууме 16 ч при 60°С, п о с соль (-)-ди-пара-толуил-Іі-винной кисле чего получают целевое вещество лоты (0,26 г) с т.пл. 170-172°С. (6,51 г ) с т . п л . 166,5-167 С, тонко*Часть этой соли (0,2 г) распределяслойная хроматография (дихлорметан: ется между 8£-ным бикарбонатом нат: э т а н о л : 0 , 8 8 аммиак 120:10:1) Rt = рия (25 мл) и хлороформом (2x25 мл). - 0 , 3 5 , ЯМР указал 0,25 моль этанола. Соединенные экстракты высушиваются и выпариваются в вакууме, в резульП р и м е р 20. I , 2 , 3 , 9 - Т е т р а г и д тате чего получается чистое свободро-9-метил-З [12-метилимидазол-1-ил) ное основание (0,12 г ) . Это оснометил*]-4Н-карбазол-4-он гидрохлорид. вание растворяется в метаноле (5 м л ) , Суспензию по примеру 2 (1 ,40 г) подкисляется малеиновой кислотой и 2-метилимндазола ( 3 , 5 г) в сухом (0,045 г) и осаждается соль при добав-50 диметнлформамиде (15 мл) перемешивалении избыточного количества сухого ют 6,25 ч при 80°С,* затем охлаждают простого эАира (80 м л ) , в результате льдом. Отфильтровывают полученное чего получается желаемое соединение твердое вещество, промывают в сухом (0,08 г) с т.пл. 142-145°С. диметилформамиде (2x3 мл) и сухом эфиКак показывают анализы методом тонкослойной хроматографии на кремнеземе при элюировянии смесью дихлорметана, -этанола, 0,88 аммиака (в со ре (3x6 мл) , , высушивают и получают^ твердое вещество (О,5 г ) . Его с у с пензируют в смеси абсолютного этанола (20 мл) и этанолового хлористо 14 мокет быть определен in vivo определения эффекта соединений на рефлекс Besold-Tarisch вызванный 5-НТ. Результаты представлены в табл.2, как KD 5 o , дозе, требуемой для ингибирования рефлекса, вызванного 5-НТ на 50%. Т а б л и ц а 2 1528319 го водорода (] м л ) , слегка подогревают и получакт раствор, который профильтровывают теплым. Фильтрат быстро перемешивают и разбавляют сухим ' эфиром (50 мл). Полученное твердое веществе профильтровывают, промывают сухим эфиром (3x15 мл) и сушат в вакууме 18 ч при 40°С, после чего пелучают целевое вещество (0,25 г) 10 ,с т.пл. 185,5-!87°С. Найдено,%: С 61,06; Н 6,4; N 12,1. C^H^NjO- HCI1 1 ,25Н г 0 Вычислено,%: С 61,4; Н 6,4; |N 11,9. Информация по острой токсичности 'получена при внутривенном введении различных дозировок мышам характерных представителей ряда соединений формулы (і). Дозировки, при которых выживало менее 50% зверьков, составляют 5,2 мг/кг" в/в для соединения примера 1 и более 10 мг/кг"1 в/в для соединений примеров 4,5,8. Методом in vivo длтя выявления антагонизма реакции, вызванной 5-НТ у "нейрональ ных" 5-НТ-рецепторов, явился метод определения действия предлагаемых соединений на рефлекс Бецольда-Жаррища, вызываемый 5-НТ. 15 I Рассчитанное значение рА г , изолированный блуждающий нерв крысы , мг/кг 7 4 5 '8 3,2 2,5 И,6 Летальные дозы для предлагаемых соединений в 1000 раз больше, чем доза, которая необходима для подав-; іления вызванного 5-ИТ рефлекса Бецоль20 да-Жаррища на 50%. Формула и з о б р е т е н и я Способ получения производных имидазола формулы 25 .45 Соединение по примеру I ;о 1 30 Антагонизм ответных реакций, вызванных 5-НТ при "невронных" 5-НТ рецепторах соединениями изобретения, может быть определен in vitTo известным способом. 35 Результаты этих испытаний выражены в виде значений рА^ приведены в табл.1. Эти значения определены как отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, требуемой сни- 40 зить эффект двойной C D 5 0 от 5-НТ •£ до эффекта E D 5 o B отсутствие антагониста. Т а б л и ц а Соединение по примеру или их физиологически.приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы I I 1 о N ~ ' (И) где У-=СН^ или группа формулы CH^Z, где Z - атом хлора или диметиламиногруппа или метанпминойодид, подвергают взаимодействию с имидазолом Лормулы 1 .(III) СНа в среде растворителя при температуре 8,6 8,5 8,7 9,1 50 от 80 С до температуры кипения реак ционной смеси и, если соединение формулы (і) получают в виде смеси энантиомеров, при необходимости расщепляют смесь для получения энантио55 мера, и/или когда соединение формулы (і) представляет собой свободное ответных реакций, вызоснование при необходимости превраванных 5-НТ при "невронных" 5-НТ щают это свободное основание в соль, рецепт^^ах соединениями изобретения, 1528319 Редактор А.Шандор Составитель Г.Жукова Техред М.Дидык Корректор Т.Малец Заказ 7519/58 Тираж 352 Подписное ВНИИГШ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагаріна»