Спосіб одержання відповідних похідних азамакроциклічних та ациклічних амінофосфонатів

1 Способ получения соответствующих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов, которые содержат по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, замещенный по меньшей мере одним фрагментом формулы (I) -CH2PO3RR1, (I) где R представляет собой водород или С1-С5алкил, при условии, что каждый R представляет собой одну и ту же группу, R1 представляет собой Ci-Cs-алкил, водород, Na или К, при условии, что если R и R1 являются d Сб-ал килами, то они являются одинаковыми группами, взаимодействием соответствующего незамещенного амина с триал кил фосфитом и параформальдегидом и образованием производных, замещенных по меньшей мере одним фрагментом формулы (I), где R и R1 представляют собой одинаковые Ci-Cs-алкилы, отличающийся тем, что взаимодействие ведут при температуре ниже 40 °С в течение 1 ч 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент формулы (I), где все R и R1 являются одинаковыми Ci-Cs-алкилами 3 Способ по п 2, отличающийся тем, что 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10метилендибутилфосфонат получают реакцией циклена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ 4 Способ по п 2, отличающийся тем, что 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10метилендиэтилфосфонат получают реакцией циклена с три этил фосфитом и параформальдегидом в ТГФ 5 Способ по п 2, отличающийся тем, что N,N'бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза [3,3] (2,6)пидинофана с триметилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ 6 Способ по п 2, отличающийся тем, что N,N'бис(метилендиэтилфосфонат)-2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза [3,3] (2,6)пидинофана с три этил фосфитом и параформальдегидом в ТГФ 7 Способ по п 2, отличающийся тем, что N-(2пиридилметил-г\Г,М",М"'три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10тетраазациклододекан получают реакцией N-(2пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ 8 Способ по п 2, отличающийся тем, что N-(2пиридилметил-г\Г,М",М"'три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10тетраазациклододекан получают реакцией N-(2пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ 9 Способ по п 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1 (15), 11,13-триен-3,6,9-метилендиэтилфосфонат получают реакцией 3,6,9,15тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13триена с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ 10 Способ по п 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1 (15), 11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-пропил)фосфонат получают реакцией 3,6,9,15тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ 11 Способ по п 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1 (15), 11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфонат получают реакцией 3,6,9,15тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13триена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ 12 Способ по п 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент О 44704 формулы (I), где все R одинаковые и обозначают Н, Na или К и все R1 являются одинаковыми С1-С5ал килами 13 Способ по п 12, отличающийся тем, что тетракалиевую соль 1,4,7,10тетраазациклододекан-1,4,7,10тетраметиленбутилфосфоната получают реакцией циклена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10метилендибутилфосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в со растворителе воде и диоксане для образования целевого продукта 14 Способ по п 12, отличающийся тем, что N,N'бис(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза[3,3] (2,6) пидинофана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования N,N'бис(метилендиэтилфосфонат)-2,11-диаза[3,3] (2,6) пидинофана с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта 15 Способ по п 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль 3,6,9,15тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13триен-3,6,9-метилен(н-бутил)фосфоната получают реакцией 3,6,9,15тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13триена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1 (15), 11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в со растворителе воде и диоксане для образования целевого продукта 16 Способ по п 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль 3,6,9,15тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13триен-3,6,9-метилен(н-пропил)фосфоната получают реакцией 3,6,9,15тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1 (15), 11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-пропил)фосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта 17 Способ по п 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль 3,6,9,15тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13триен-3,6,9-метиленэтилфосфоната получают реакцией 3,6,9,15тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13триена с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1 (15), 11,13-триен-3,6,9-метилендиэтилфосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта 18 Способ по п 12, отличающийся тем, что N-(2пиридил-метил)-М',М",г\Г"-три(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-1,4,7,10тетраазациклододекан получают реакцией N-(2пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования М-(2-пиридилметил)-г\Г,М",М"'три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10тетраазациклододекана с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта 19 Способ по п 12, отличающийся тем, что N-(2пиридилметил)-М',М",г\Г"-три(метиленфосфоновой кислоты пропиловый эфир)-1,4,7,10тетраазациклододекан получают реакцией (2пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования І\І-(2-пиридилметил)М',М",г\Г"-три(метилендипропилфосфонат)1,4,7,10-тетраазациклододекана с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта 20 Способ по п 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент формулы (I), где все R и R1 одинаковые и обозначают Н, Na или К 21 Способ по п 20, отличающийся тем, что N,N'бис(метиленфосфоновая кислота)-2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофана с триметилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования промежуточного продукта N,N'бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофана, который подвергают кислотному гидролизу нагретой HCI, и затем выделяют целевой продукт 22 Способ по п 1, отличающийся тем, что триал килфосфит является трис (Ci-Cs-алкил) фосфитом 23 Способ по п 1, отличающийся тем, что водное основание, используемое в гидролизе, является гидроксидом щелочного металла 24 Способ по п 1, отличающийся тем, что группы R и R1 в фрагменте формулы (I) являются Ci-Сб-ал килами, и водный гидролиз ведут в присутствии органического, смешиваемого с водой, со растворителя 25 Способ по п 1, отличающийся тем, что получают азамакроциклический лиганд, в котором R и R1 являются одинаковыми Ci-Cs-алкилами, и температуру в течение первого часа реакции поддерживают ниже 40 °С 26 Способ по п 1, отличающийся тем, что получают азамакроциклический лиганд, в котором R и R1 являются одинаковыми Ci-Cs-алкилами, и процесс ведут в присутствии неводной жидкости 27 Способ по п 26, отличающийся тем, что жидкость является апротонным полярным растворителем или спиртом 28 Способ по п 27, отличающийся тем, что растворитель является тетрагидрофураном 29 Способ по п 1, отличающийся тем, что 44704 6 1 получают ациклический амин, в котором R и R диэтилентриаминпентаметиленфосфоновой являются одинаковыми C-i-Cs-ал килами, и кислотой или температуру в течение первого часа реакции триэтилентетраамингексаметиленфосфоновой поддерживают ниже 40 °С кислотой 30 Способ по п 29, отличающийся тем, что 34 Способ по п 1, отличающийся тем, что триал килфосфит и параформальдегид производные азамакроциклических или смешивают и сначала охлаждают и затем ациклических аминофосфонатов представляются регулируемым образом добавляют ациклический формулой (II) амин и температуру реакции поддерживают при A-(N-CH2CH2-N) q-Z, (II) помощи ледяной бани где q является целым числом от 1 до 5 31 Способ по п 29, отличающийся тем, что включительно, ациклический амин является этилендиамином, А может быть 0, 1 или 2 частями (группами) диэтилентриамином или триэтилентетраамином формулы (I), как заявлено в п 1, или водородом, 32 Способ по п 31, отличающийся тем, что Z может быть 0, 1 или 2 частями (группами) гидролиз основанием дает моноалкилфосфонаты формулы (I), как заявлено в п 1, или водородом, 33 Способ по п 32, отличающийся тем, что при условии, что присутствует по меньшей мере кислотный гидролиз дает соответствующие одна из частейА или Z формулы (I), как заявлено производные фосфоновых кислот, которые в п 1, и являются А и Z могут соединяться с образованием этилендиаминтетраметиленфосфоновой циклического соединения кислотой, Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных азамакроцикличесзсих или ацикличесих аминофосфонатных эфиров Этим способом получают лиганды, которые пригодны в качестве диагностических или терапевтических средств Макроцикл ические аминофосфонатные эфиры привлекают значительное внимание в качестве диагностических и терапевтических средств Общая синтетическая методология получения хелатообразующих агентов этого типа использует амин в комбинации с фосфористой кислотой, формальдегидом и соляной кислотой для получения аминофосфоновой кислоты, например 1,4,7,11 -тетраазациклододекан-1,4,7,11 тетраметиленфосфоновой кислоты (DOTMP) Альтернативно, в предыдущем способе метиленфосфонатную функциональную группу можно ввести заменой фосфористой кислоты на ди- или триал килфосфит для генерирования соответствующего диалкилфосфонатного эфира Эти эфиры можно гидролизовать в основных условиях (условия основного характера) для получения моноалкилфосфонатных полуэфиров Кроме того, эти полные эфиры можно гидролизовать в кислотных условиях в фосфоновые кислоты, например DOTMP (смотри опубликованную заявку WO 91/07911) Общий синтетический подход к аминофосфонатам с использованием ди- или триал кил фосфитов документирован в литературе реакцией различных линейных аминов и с применением стандартизированных методик Настоящее изобретение касается способа получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров, которые имеют по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, замещенный по меньшей мере одной частью (группой) формулы -CH2PO3RR1 (1) где R представляет собой Н или Ci-Cs-алкил, при условии, что все R имеют одинаковые значения, R1 представляет собой Ci-Cs-алкил, Н, Na или К, при условии, что, если R и R1 являются С1-С5ал килами, то имеют одинаковые значения, который содержит реакцию соответствующего незамещенного амина с триал кил фосфитом и параформальдегидом для образования производных формулы (1), где все R и R1 представляют собой одинаковые Ci-Cs-алкилы, и (a) необязательно последующий водный щелочной гидролиз для получения производных формулы (1), где R представляет собой С1-С5алкил и R1 представляет собой Н, Na или К, и/или (b) необязательно последующий кислотный гидролиз для получения производных формулы 1 (1), где все R и R являются Н Когда у указанных выше лигандов формулы О) (і) все R и R являются Н, то эти лиганды именуются как фосфоновые кислоты, (м) все R являются Н и все R1 являются одинаковыми Ci-Cs-алкилами, то эти лиганды именуются как фосфонатные полуэфиры, и (їм) все R и R1 являются одинаковыми С1-С5ал килами, то эти лиганды именуются как фосфонатные эфиры В некоторых наших совместно рассматриваемых заявках и патентах мы обсуждали применение этих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров формулы (1) в качестве диагностических средств, В частности, полуэфиры применимы при хелатировании с гадолинием в качестве специфичных для тканей контрастных средств для получения изображения магнитным резонансом (MRI) Некоторые азамакроциклические или ациклические аминофосфоновые кислоты, например DOTMP 44704 или EDTMP, когда хелатированы с самарием-153, пригодны в качестве средств для успокоения или ослабления боли для раковых больных с обызвествленными опухолями Соединения формулы (1), которые являются производными азамакроциклических или ациклических аминофофонатных эфиров, которые имеют по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, замещенный по меньшей мере одной группой формулы -CH2PO3RR1 где R представляет собой Н или Ci-Cs-алкил, при условии, что все R являются одинаковыми группами, R1 представляет собой Ci-Cs-алкил, Н, Na или К, при условии, что, если R и R1 являются С1-С5алкилами, то они имеют одинаковые значения, содержат известные лиганды и также те лиганды, которые заявлены в наших совместно рассматриваемых заявках Лиганды, применяемые в качестве исходных соединений для получения соединений формулы (1), известны в настоящей области знаний Некоторыми примерами этих ациклических лигандов типа аминов являются этилендиамин (EDA), диэтилентриамин (DTA), триэтилентетрамин (ТТА) и различные известные первичные или вторичные амины с нормальной или разветвленной целью Некоторыми примерами азамакроциклических лигандов типа аминов являются 1,4,7,10-тетраазациклододекан (циклен) и другие известные вторичные азамакроциклические амины Азамакроциклические или ациклические аминофосфонатные производные, обладающие частью формулы (1), должны иметь по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, который замещен частью формулы (1) Предпочтительное число присутствующих атомов азота, которые могут быть замещены частью формулы (1), находится в пределах от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6 Обычно атомы азота разделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода Таким образом, эти производные можно представить формулой A-(N-CH2CH2-N)q-Z (II) где q является целым числом от 1 до 5 включительно, А может быть 0, 1 или 2 частями формулы (1) или водородом, Z может быть 0, 1 или 2 частями формулы (1) или водородом, при условии, что присутствует по меньшей мере одна из частей А или Z формулы (1), и А и Z могут соединяться с образованием циклического соединения Примеры пригодных азамакроциклических аминов-лигандов, которые обсуждаются в наших совместно рассматриваемых заявках, показываются следующими формулами к~н Термины, применяемые в формуле (1) и в этом изобретении, далее определяются следующим образом "СгСб-алкил" включает алкильные группы как с нормальной, так и разветвленной цепью, "тр и ал кил фосфит" включает любой ал кил, который в полученном продукте формулы (1) после гидролиза имеет желаемую растворимость в воде, например три(СгСю-алкил)фосфит, предпочтительно три-(Сг С4-алкил)фосфит, включая как алкильные группы с нормальной цепью, так и разветвленной цепью При получении азамакроциклических лигандов формулы (1), которые являются полными эфирами (R и R1 являются одинаковыми С1-С5ал килами) давление реакции некритическое, поэтому применяют атмосферное давление Так как реакция экзотермическая, температуру регулируют, чтобы поддерживать ее ниже 40°С в течение первого часа После первого часа температуру можно повысить для облегчения завершения реакции, но температура не должна превышать около 90°С, рН реакции некритическое и реакционная среда неводная Реакцию проводят в присутствии неводной жидкости, например триал кил фосфита (реагента) или растворителя Предпочтительно применяют растворитель, примерами таких растворителей являются апротонные полярные растворители, например тетрагидрофуран ЛТФ), диоксан, ацетонитрил и другие подобные инетрные неводные растворители спирты, у которых алкильная часть такая же, как R, например метанол, этанол и пропанол ТГФ является предпочтительным растворителем Порядок добавления реагентов и азамакроциклического или ациклического аминофосфонатного исходного соединения некритический При получении ациклических лигандов формулы (1), которые являются полными эфирами (R и R1 являются одинаковыми С1-С5ал килами), реакция значительно более экзотермическая Необходимо поддерживание температуры ниже 40°С в течение первого часа реакции Методы эффективного регулирования температуры известны, например присутствие ледяной бани, разбавление растворителями или порядок и/или скорость добавления реагентов 44704 10 Один метод включает например смешивание протонной развязкой (широкая полоса) 13 1 триал кил фосфита и параформальдегида и Отнесения С( Н)-химических сдвигов были первоначальное охлаждение смеси и сделаны с помощью DEPT (неискаженное последующее регулируемое добавление усиление поляризационного переноса) 13 1 экспериментов Химические сдвиги С( Н)ациклического амина при поддерживании нужной спектров отсчитывали от сигнала центрального температуры при помощи ледяной бани пика CDCI3 у 5 77,00 (в CDCI3) и внешнего Все лиганды формулы (1), которые являются 1 диоксана у 5 66,66 (в D2O) Химические сдвиги полуэфирами (R = Ci-Cs-алкил и R - Н, Na или К), 1 1 Р( Н)-спектров отсчитывали от сигнала внешней получают гидролизом водным основанием 85%-ной Н3РО4 у 5 0,00 Точки плавления образованного соответствующего полного эфира определяли методами плавления в капиллярах, Примерами пригодных оснований являются их некорректировали Полупрепаративное гидроксиды щелочных металлов, например ионообменное хроматографическое разделение гидроксид натрия или калия Количество 2 проводили при низком давлении (ниже 42,2к/см ) с применяемого основания составляет около 1 - 1 0 применением стандартной стеклянной колонки, эквивалентов для вторичного амина и 2 - 20 снабженной заполненной ручным способом Qэквивалентов для первичного амина Когда длину 1 сефарозой (анионообменник) или SP-сефарозой алкильной цепи группы R или R определяет (катионообменник) стеклянной колонкой, и пропил или более высший алкил, то находящимся на линии УФ-детектором у 263нм со растворитель применяют с водой Пригодными для мониторинга элюента Анализ (газ) хроматопримерами таких со растворителей являются масс-спектрометрией проводили на приборе органические, смешиваемые с водой газовый Хроматограф Hewlett Packard растворители, например, 1,4-диоксан, ТГФ и 5890А/масс-селективный детектор 5970 ацетон Полные кислоты лигандов формулы (1) можно получить из соответствующих полуэфиров или полных эфиров в условиях известного кислотного гидролиза (смотри опубликованную заявку WO 91/07911) Настоящий способ имеет преимущества по сравнению со способами, известными в настоящей области знаний, по следующим причинам Предыдущие способы, в которых диалкилфосфиты применяют в водных условиях, дают хорошие результаты для ациклических аминов, но менее предсказуемые результаты получают, когда применяют макроцикл ические лиганды Кроме того, когда применяют макроциклический лиганд циклен, ни один из желаемых эфиров не выделяют В противоположность этому, когда применяют настоящий способ, целевые продукты формулы (1) получают во всех случаях с выходом выше 90% Изобретение будет более ясным при рассмотрении следующих примеров, которые предназначены для того, чтобы быть совершенно образцовыми примерами осуществления настоящего изобретения Некоторые термины, применяемые в следующих примерах, имеют следующие значения г = грамм(ы), мг = миллиграмм(ы), кг килограмм(ы), мл миллилитр(ы), мкл = микролитр(ы) Общие материалы и способы Все реагенты получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки, ЯМР-спектры регистрировали на спектрометре Bruker AC-250 Мгц, оснащенном многоядерным (тетра) датчиком ( Н, С, Р и F), при 297°К, если не оговорено особо, 1Н-спектры в D2O регистрировали, применяя импульсную последовательность подавления растворителя ("PRESAT", гомоядерное предварительное насыщение), Химические сдвиги 1Н-спектров отсчитывали от сигнала остаточного хлороформа (в CDCI3) у 5 7,26 или внешнего диоксана (в D2O) у 5 3,55, 3С- и 31Р-спектры регистрировали с • 1 -І О О -I -I Q Способ получения производных полных эфиров формулы (1) обсуждался выше Типичная методика следующая Пример 1 Способ получения 1,4,7,10тетраазациклододекан-1,4,7,10метиленбутилфосфоната 10г (58ммолей) циклена, 62г (246ммолей) трибутил-фосфита и 7,4г (246ммолей) параформальдегида добавляли в 70мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре (температуру поддерживали ниже 40°С) в течение 24 час Гомогенный раствор затем концентрировали в вакууме, получая вязкое масло (количественный выход), которое характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 0,88(м, 24Н), 1,33(м, 16Н), 1,59(м, 16Н), 2,80(с, 16Н), 2,90(д, 8Н), 4,00(м, 16Н) 13 1 С( Н)-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 13,51, 18,65, 32,49, 32,57, 49,04, 51,45, 53,10, 53,18 и 31 Р-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 26,16(с, 4Р) и иллюстрируют формулой F 2 ^О 3 РСН а 3 (С4Н9)2О3РСН; ,сн 2 ро 3 сс,н д ) 2 СН2РО3СС4НЭ)Э Пример 2 Способ получения 1,4,7,10тетраазациклододекан-1,4,7,10метилендиэтилфосфоната Когда методику примера 1 повторяли с применением три этил фосфита вместо трибутилфосфита, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 98% и характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 1,19(м, 24Н), 2,71 (с, 16Н), 2,80(д, 8Н), 4,01 (м, 16Н), 13 С(1Н)-ЯМР-спектром (CDCI3) 12 11 44704 5 15,32, 15,42, 42,23, 51,67, 53,18, 53,28, 61,34, тетраазациклододекана 61,45 и Когда методику примера 1 повторяли с 31 Р-ЯМР-спентром (CDCI3) применением три этил фосфита вместо 5 26,02(с, 4Р) и иллюстрируют формулой трибутилфосфита и 1\1-(2-пиридилметил)-1,4,7,10тетраазациклододекана вместо циклена, (С Н ) О РШ ,——, CH PO (C H ) заглавное соединение получили в виде очень ывязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 1,25 - 1,39(м, 18Н), 2,66 - 2,95(м, 22Н), СН РО (С Н ) 3,71(с, 2Н), 4,01 - 4,22(м, 12Н), 7,10 - 7,15^ 1Н), і, 7,57 - 7,65(м, 2Н), 8,46 - 8,52(м, 1Н), 13 Пример 3 Получение N,N'С(Н)-ЯМР-спектром (CDCI3) бис(метилендиметилфосфонат)-2,115 16,38, 16,46, 50,45, 50,67, 52,41, 53,19, 53,29, диаза[3 3](2,6)пидинофана 53,48, 53,58, 61,37, 61,47, 61,52, 121,67, 123,28, Когда методику примера 1 повторили с 136,19, 148,61, 159,90, 31 1 применением триметилфосфита вместо Р( Н)-ЯМР-спектром (CDCI3, 297°К) трибутилфосфита и 2,11-диаза 5 26,21 и 31 [3,3](2,6)пидинофана вместо циклена, заглавное Р(1Н)-ЯМР-спектром (CDCI3, 217°К) соединение получили в виде очень вязкого масла 5 24,18(1Р), 22,32(2Р) и иллюстрируют с выходом выше 95% и далее характеризовали формулой 1 Н-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 3,39(д, 4Н), 3,88(д, 12Н), 4,08(с, 8Н), 6,84(д, (Н С ) О Р-Н С О 4Н), 7,13(т, 2Н) 13 1 м н" С( Н)-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 52,75(д), 54,88(д), 65,21 (д), 122,71, 135,69, 157,14 и 31 Р-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 27,22(с, 4Р) и иллюстрируют формулой Пример 6 Получение І\І-(2-пиридилметил)М',М",г\Г"-три(метилендипропилфосфонат)1,4,7,10-тетра-азациклододекана Когда методику примера 1 повторяли с применением три про пил фосфита вместо трибутилфосфита и 1\1-(2-пиридилметил)-1,4,7,10тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали Пример 4 Получение N,N'1 Н-ЯМР-спектром (CDCI3) бис(метилендиэтилфосфонат)-2,115 0,91 - 1,00(м, 18Н), 1,60 - 1,76(м, 12Н), 2,67 диаза[3,3](2,6)пидинофана 2,99(м, 22Н), 3,73(с, 2Н), 3,94 - 4,08(м, 12Н), 7,12 Когда методику примера 1 повторяли с 7,15(м, 1Н), 7,46-7,67(м, 2Н), 8,48 - 8,52(м, 1Н) применением три этил фосфита вместо 13 1 С( Н)-ЯМР-спектром (CDCI3) трибутилфосфита и 2,115 9,93, 10,21, 23,71 23,80, 50,17, 50,44, 52,38, диаза[3,3](2,6)пидинофана вместо циклена, 53,09, 53,44, 61,44, 66,79, 66,83, 121,61, 123,23, заглавное соединение получили в виде очень 136,14, 148,54, 159,92 и вязкого масла с выходом выше 95% и далее 31 Р(1Н)-ЯМР-спектром (CDCI3) характеризовали 1 5 26,20(1 Р), 26,23(2Р) и иллюстрируют Н-ЯМР-спектром (CDCI3) формулой 5 1,24(т, 12Н), 3,20(д, 4Н) 3,94(с, 8Н), 4,07(к, 8Н), 6,71 (д, 4Н), 6,98(т, 2Н) 13 С(1Н)-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 16,48, 55,36(д), 61,75(д), 65,14(д), 122,52, и н"—і 135,41, 157,04 и 31 Р-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 24,60 и иллюстрируют формулой I I СН РО (С Н ) 2 5 2 3 2 2 3 3 3 2 3 S 5 3 2 5 2 2 3 3 2 n Г ш 5 с г ) 2 о 3 Р-н 2 с-ы Пример 5 Получение І\І-(2-пиридилметил)М',М",г\Г"-три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10 3 г 5 г Пример 7 Получение 3,6,9,15тетраазабицикло[9 3 1]-пентадека-1(15),11,13триен-3,6,9-метилендиэтилфосфоната Когда методику примера 1 повторяли с применением три этил фосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15тетраазабицикло[9 3 1 ]-пентадека-1 (15), 11,13триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 13 44704 95% и далее хараісгеризовали 1 Н-ЯМР-спентром (CDCI3) 5 1,23(м, 18Н), 2,77(м, 12Н), 3,04(д, 6Н), 4,13(м, 12Н), 7,17(д, 2Н), 7,60(т, 1Н) 13 С(1Н)-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 16,43, 50,03, 50,31, 50,43, 50,77, 51,23, 51,38, 52,63, 53,30, 60,86, 60,92, 61,63, 61,74, 61,83, 61,93, 62,32, 76,46, 76,97, 77,18, 122,50, 137,10, 157,18 и 31 Р-ЯМР-спентром (CDCI3) 5 24,92(с, 2Р), 24,97(с, 1Р) и иллюстрируют формулой Пример 8 Получение 3,6,9,15тетраазабицикло[9 3 1]-пентадека-1(15),11,13триен-3,6,9-метилен-ди(н-пропил)фосфоната Когда методику примера 1 повторяли с применением три про пил фосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло [9 3 1] пентадека-1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 0,88(м, 18Н), 1,61(м, 12Н), 2,72(м, 12Н), 3,03(д, 6Н), 3,97(м, 12Н), 7,13(д, 2 Н), 7,5(т, 1Н) С-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 9,96, 23,73, 49,84, 50,14, 50,26, 50,57, 51,11, 51,23, 52,43, 53,01, 60,78, 60,84, 67,27, 67,40, 122,48, 137,04, 157,16 и 31 Р-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 24,98(ЗР) и иллюстрируют формулой Пример 9 Получение 3,6,9,15тетраазабицикло[9 3 1]-пентадека-1(15),11,13триєн-3,6,9-метилен-ди(н-бутил)фосфоната Когда методику примера 1 повторяли с применением трибутилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15тетраазабицккло[9 3 1 ]пентадека-1 (15), 11,13триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 0,84(м, 18Н), 1,27(м, 12Н), 1,58(м, 12Н), 2,57(м, 12Н), 3,01 (д, 6Н), 3,99(м, 12Н), 7,12(д, 2Н), 7,54(т, 1Н) С-ЯМР-спектром (CDCI3) 5 13,42, 13,46, 18,50, 18,59, 32,16, 32,43, 49,88, 14 50,03, 50,16, 50,63, 51,11 51,27, 52,48, 53,16, 60,71, 60,78, 65,38, 65,48, 65,58, 122,46, 136,96, 157,14 и 31 Р-ЯМР- спектром (CDCI3) 5 24,88(2Р), 24,93(1 Р) и иллюстрируют формулой Способ гидролиза основанием производных полных эфиров формулы (1) для получения полуэфиров формулы (1) обсуждался выше Типичная методика следующая Пример 10 Получение калиевой соли 1,4,7,10тетраазациклододекан-1,4,7,10тетраметиленбутилфосфоната 1,3г (Зммоля) эфира, полученного в примере 1, смешивали в водном растворе диоксана (100мл воды и 25мл диоксана) с Зг КОН (48ммолей) Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 час Единственный целевой заглавный продукт получали в виде твердого вещества (выход 94%) и характеризовали 31 Р-ЯМР-спектром (D2O) 5 21,87(с, 4Р) и иллюстрируют формулой 4К + С,НаО,РСН-, СН,РО,С,Н а Для других производных СгСз-алкиловых эфиров гидролиз проводят без диоксанового сорастворителя Пример 11 Получение N,N'бис(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-2,11-диаза[3 3](2,6)пидинофана (ВР2ЕР) Когда методику примера 10 повторяли, применяя эфир примера 4, заглавное соединение получали в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (D2O) 5 1,10(т, 6Н), 2,97(д, 4Н), 3,81 (к, 4Н), 3,84(с, 8Н), 6,73(д, 4Н), 7,09(т, 2Н) 13 С(1Н)-ЯМР-спектром (D2O) 5 18,98, 58,76(д), 63,69(д), 66,53(д), 126,35, 140,09, 159,37 и 31 Р(1Н)-ЯМР-спектром (D2O) 5 20,65 и иллюстрируют формулой S-CE 2 -PO 3 (C 2 H 5 )H 16 15 44704 Пример 12 Получение трикалиевой соли 3,6,9,15тетраазабициклор[9 3 1]пентадека-1(15),11,13триен-3,6,9-метилен(н-бутил)фосфоната (РМВНЕ) Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 9, заглавное соединение получали в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (D2O) 5 0,68(м, 9Н), 1,14(м, 6Н), 1,37(м, 6Н), 2,76(д, 6Н), 3,41(м, 12Н), 3,73(м, 6Н), 7,24(м, 2Н), 7,76(т, Пример 15 Получение І\І-(2_пиридилметил)1Н) М',М",г\Г"-три(метиленфосфоновой кислоты 13 С-ЯМР-спектром (D2O) этиловый эфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 5 15,76, 15,80, 21,12, 21,20, 34,96, 35,06, 35,14, (PD3EP) 52,08, 52,53, 53,38, 53,48, 54,49, 54,75, 57,70, Когда методику примера 10 повторяли с 57,76, 61,86, 67,65, 67,75, 67,98, 68,08, 125,15, применением эфира примера 5, получали 142,93, 152,25 и заглавное соединение в виде твердого вещества с 31 Р-ЯМР-спектром выходом выше 95% и затем характеризовали 1 5 9,73(с, 2Р), 21,00(с, 1Р) и иллюстрируют Н-ЯМР-спектром (D2O, 338°K) формулой 5 1,41 - 1,57(м, 9Н), 3,28 - 3,89(м, 22Н), 4,09 4,64(м, 8Н), 8,22 - 8,26(м, 2Н), 8,70 - 8,75(м, 1Н), 9,00-9,12(м, 1Н) 13 С(1Н)-ЯМР-спектром (D2O, 338°K) 5 19,41, 19,51, 52,58, 53,00, 52,31, 53,75, 53,82, 56,04, 59,53, 64,60, 64,76, 129,86, 131,41, 147,31, 149,06, 154,34 и 31 Р(1Н)-ЯМР-спектром (D2O, 338°K) 5 9,64(2Р), 19,79(1 Р) и иллюстрируют формулой Пример 13 Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетразабицикло[9 3 1]пентадека1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен(нпропил)фосфоната (РМРНЕ) Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 8, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали Р-ЯМР-спектром 5 20,49(с, ЗР) и иллюстрируют формулой Н7С3О3Р-Н2С-Й сн 2 ~ро 3 е 3 н 7 Пример 14 Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетразабицикло[9 1 3]пентадека1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленэтилфосфоната (РМЕНЕ) Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 7, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали С-ЯМР-спектром (D2O) 5 18,98, 19,82, 51,78, 52,06, 53,08, 54,46, 54,68, 57,01, 58,22, 60,24, 63,19, 63,25, 63,36, 63,49, 63,59, 63,95, 64,18, 64,25, 66,80, 126,62, 141,63, 159,40 и 31 Р-ЯМР-спектром (D2O) 5 20,58 (с, 2Р), 20,78 (с, 1Р) и иллюстрируют формулой Н(Н5С2)О3Р-Н2С .п, СН 2 -РО 3 {С 2 Н 5 )Н Пример 16 Получение І\І-(2-пиридилметил)М',М",г\Г"-три(метиленфосфоновой кислоты пропиловый эфир)-1,4,7,10тетраазациклододекана (PD3PP) Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 6, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (D2O, 353°K) 5 1,24 - 1,36(м, 9Н), 1,95 - 2,04(м, 6Н), 3,03 3,29(м, 22Н), 4,10 - 4,25(м, 8Н), 7,74 - 7,92(м, 2Н), 8,23 - 8,29(м, 1Н), 8,87 - 8,96(м, 1Н) 13 С-(1Н)-ЯМР-спектром (D2O, 353°K) 5 13,15, 27,20, 50,43, 53,89, 54,48, 54,98 55,42, 64,33, 69,41, 126,38, 128,30, 141,24, 152,46, 161,45 3 11 Р(1Н)-ЯМР-спектром (D 2 0, 353°K) 5 21,61(2Р), 21,95(1 Р) и иллюстрируют формулой Н(Н 7 С 3 )О 3 Р-Н г С Н{Н ; С 3 )О 3 Р-Н 2 С СН2~РО3(С3Н7)Н Способ получения производных фосфоновых кислот с группой формулы (1) обсуждали выше 18 17 44704 Типичная методика следующая Пример 18 Получение Пример 17 Получение N,N'этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислоты (EDTMP) бис(метиленфосфоновая кислота)-2,11диаза[3 3](2,6)пидинофана (ВР2Р) В охлажденный (0°С) раствор в ТГФ (20мл) триэтилфосфита (23г, 140ммолей) и Раствор в концентрированной HCI (37%, 4мл) г\|,г\Г-бис-(метилендиметилфосфонат)-2,11параформальдегида (4,2г, 140ммолей) при диаза[3 3](2,6)пидинофана (255мг, 0,53ммоля), перемешивании добавляли этилендиамин (2г, полученного в примере 3, нагревали при ЗЗ.Зммоля) После окончания добавления раствор кипячении с обратным холодильником 2,5 часа постепенно нагревали до комнатной температуры После охлаждения раствор выпаривали досуха и и перемешивание продолжали в течение 12 час затем выпаривали вместе со свежей Раствор затем концентрировали в вакууме, деионизованной водой (3 х 2мл) для удаления получая тетраэтилфосфонатный эфир в виде избытка HCI Конечный продукт выделяли в виде вязкого масла гигроскопичного коричневого твердого вещества Тетраэтилфосфонатный эфир (2г) нагревали при высушивании замораживанием до 100°С в течение 6 час в 12М HCI (50мл) Раствор затем охлаждали в ледяной бане, концентрированного водного раствора и получая EDTMP в виде белого кристаллического характеризовали 1 твердого вещества Н-ЯМР-спектром (D2O) 5 3,55(д, 4Н), 4,46(ш с 8Н), 6,90(д, 4Н), 7,37(т, Другие примеры осуществления изобретения будут очевидны специалистам настоящей области 2Н) 13 знаний на основании этого описания или С-ЯМР(1Н)-спектром (D2O) практического использования описанного 5 57,80(д), 63,74(д), 127,02, 144,18, 152,96 и 31 изобретения Предполагается, что описание Р(1Н)-ЯМР-спектром (D2O) изобретения и примеры должны рассматриваться 5 11,71 и иллюстрируют формулой только как примеры осуществления изобретения, причем действительный объем и сущность изобретения указываются следующей формулой Н-СН 2 -РО 3 Н 2 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90