Фармацевтична композиція, що має антипсихотичну, антидепресантну або протиепілептичну активність, з пониженим побічним ефектом

1. Застосування О-(3-піперидино-2-гідрокси-1пропіл)нікотинамідоксиму або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти для виготовлення фармацевтичної композиції, придатної для попередження або зниження побічного ефекту, що призводить до надмірної маси тіла або до ожиріння при лікуванні відомим антипсихотичним, антидепресантним або протиепілептичним лікарським засобом. 2. Застосування за п. 1, при якому застосовують О-(3-піперидино-2-гідрокси-1пропіл)нікотинамідоксиму дігидрохлорид. 3. Застосування за п. 1, при якому антипсихотичний лікарський засіб вибраний з групи, що складається з оланзапіну, клозапіну, рисперидону, кветіапіну і сульпіриду або їх фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. 2 (19) 1 3 Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що має, антипсихотичну, антидепресантну або протиепілептичну активністю, з пониженим побічним ефектом і до застосування О-(3піперидино-2-гідрокси-1-пропіл)нікотинамидоксиму або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти для виготовлення фармацевтичної композиції, придатної для попередження або зниження побічного ефекту, що приводить до надмірної маси тіла або ожиріння, при лікуванні відомим антипсихотичним, антидепресантним або протиепілептичним лікарським засобом. Антипсихотичні засоби застосовують для лікування психіатричних розладів, зокрема, шизофренії, тоді як антидепресанти вводять для полегшення симптомів депресії. Протиепілептичні лікарські засоби попереджають або зменшують тяжкість і частоту епілептичних припадків при різних типах епілепсії. Багато пацієнтів, яких лікують антипсихотичними засобами, наприклад, оланзапіном або клозапіном, відчувають почуття голоду, що не проходить, унаслідок нездатності до регуляції їжі, тому лікування часто приводить до наростання маси тіла. Надмірна маса тіла і навіть ожиріння може виникати в межах 3-6 місяців після початку лікування, про що свідчать повідомлення про пацієнтів, що лікуються [Вlin О.: A comparative review of new antipsychotics.Can.J. Psychiatry, 44, 235-44 (1999)]. Так само, лікування багатьма антидепресантами, наприклад, амітриптиліном, іміпраміном і т.д., або протиепілептичними (протисудомними) засобами, наприклад, вальпроєвою кислотою, вальпроатом натрію і т.д., приводить в результаті до збільшення маси тіла, яке може привести до ожиріння [Ruetsch О. et al., L' Encephale, 31, 507-16 (2005)]. У разі дорослих людей надмірна маса тіла 2 характеризується індексом маси тіла 25-30 кг/м , 2 тоді як індекс маси тіла вище 30 кг/м указує на ожиріння. Надмірна маса тіла і ожиріння самі по собі пов'язані з гіпертензією і аномальними змінами метаболізму, такими як стійкість до інсуліну і дислипідемії, які є чинниками ризику діабету. Ожиріння (особливо абдомінальний адіпоз), стійкість до інсуліну і дисліпідемії є головними ознаками "переддіабету" (метаболічного синдрому), який веде до цукрового діабету 2 типу. Діабет пов'язаний з серйозними ускладненнями, такими як ретинопатія, нефропатія і невропатія. Крім того, діабет супроводжується підвищеною смертністю унаслідок вищого ризику серцево-судинного захворювання. У зв'язку з інтенсивним і зростаючим введенням антипсихотичних, антидепресантних і протиепілептичних лікарських засобів пацієнтам в США і в інших розвинених країнах вищезгадані побічні ефекти розглядають як зростаючу проблему, яка пов'язана з підвищеною частотою смертності і захворюваності. Крім того, пацієнти, що потребують лікування або антипсихотичним, або антидепресантним, або протиепілептичним лікарським засобом, можуть ухвалити рішення припинити лікуван 96311 4 ня у зв'язку з викликаним ним збільшенням маси тіла. Отже, метою винаходу є розробка фармацевтичної композиції, що має антипсихотичну, антидепресантну або протиепілептичну активність, з пониженим побічним ефектом відносно збільшення маси тіла, яке веде до надмірної маси або до ожиріння. О-(3-піперидіно-2-гідрокси-1-пропіл)нікотинамидоксим (скорочено BGP-15) був запатентований в 1976 році, як нова сполука, корисна при лікуванні діабетичної ангиопатії, ускладнення діабету, що приводить в результаті до пошкодження кровоносних судин. Основним патентом є, серед інших, US-P №4187220. US-P №6306878 відноситься до способу захисту мітохондріального геному і/або мітохондрій від пошкодження, що приводить до міопатій і нейродегенеративних захворювань, при якому пацієнту, схильному до такого пошкодження, вводять ефективну нетоксичну дозу амідоксимної похідної кислоти, включаючи BGP-15. Переважною міопатією є кардіоміопатія. Нейродегенеративні захворювання включають хворобу Паркінсона, хворобу Гентінгтона і бічний аміотрофічний склероз. US-P №6458371 відноситься до композиції, що містить 0,1-30 % гідроксимну похідну кислоти, включаючи BGP-15, як активний інгредієнт і носій, яка знаходиться у формі крему, лосьйону, пінки або спрею. Ця композиція придатна для зниження зустрічності світлового пошкодження випромінюванням УФ-В. US-P №6884424 відноситься до способу попередження актинічного кератозу шляхом нанесення гідроксимної похідної кислоти, включаючи BGP-15, на уражену поверхню шкіри. US-P №6451851 відноситься до способу лікування пацієнта, страждаючого вірусною інфекцією, при якому пацієнту вводять фармацевтично ефективну кількість відомого агента, що має противірусну активність, разом з гідроксимним похідним кислоти, включаючи BGP-15. US-P №6440998 відноситься до фармацевтичної композиції, що має протипухлинну активність, з пониженим побічним ефектом, містить цисплатин або карбоплатин і гідроксимну похідну кислоти, включаючи BGP-15. US-P №6656955 відноситься до фармацевтичної композиції, що має протипухлинну активність, з пониженим побічним ефектом, містить паклітаксел або доцетаксел і гідроксимну похідну кислоти, включаючи BGP-15. US-P №6720337 відноситься до фармацевтичної композиції, що має протипухлинну активність, з пониженим побічним ефектом, містить оксаліплатин і гідроксимну похідну кислоти, включаючи BGP-15. USP №6838469 відноситься до фармацевтичної композиції, що має протипухлинну активність, з пониженим побічним ефектом, містить похідні піримідину і, BGP-15. У патентній заявці РСТ, опублікованій під №WO00/07580, розкриті експериментальні дані по протидіабетичному ефекту BGP-15 при лікуванні цукрового діабету 1 типу. Слід зазначити, що цук 5 ровий діабет 1 типу є аутоіммунним захворюванням, що виникає у молодому віці, тоді як цукровий діабет 2 типи є метаболічним захворюванням, що виникає в старшому віці. Патентна заявка РСТ, опублікована під №WO03/007951, відноситься до фармацевтичної комбінації гідроксимних похідних кислоти, включаючи BGP-15, і до протидіабетичного або гіполіпідемічного ефекту активного агенту для попередження або лікування переддіабетичного стану, метаболічного Х-синдрому і цукрового діабету, а також розладів, які пов'язані з вищепереліченими станами, а саме ендогенних метаболічних розладів, стійкості до інсуліну, дисліпідемії, алопеції, дифузного потовиділення і/або жіночих ендокринних розладів, заснованих на переважанні андрогенів. У описі лабораторні дані указують на те, що BGP-15 синергетичним шляхом підсилює ефект відомого протидіабетичного агента метформіну і троглітазону, відповідно. Лабораторні дані також показують, що BGP-15 сам по собі підсилює чутливість до інсуліну (таким чином, знижує стійкість до інсуліну) як у нормальних тварин, так і у тварин з гіперхолестеринемією, в порівнянні з контролем. Патентна заявка РСТ, опублікована під №WO2005/122678, відноситься до застосування BGP-15 у фармацевтичній композиції, що має прокінетичний ефект (тобто індукує активність в шлунку і кишечнику). Прокінетичний ефект включає можливе лікування рефлюкс-езофагіту, гастропарезу, впливає на відтік жовчі з жовчного міхура і т.д. Патентна заявка РСТ, опублікована під №WO2005/123049, відноситься до застосування BGP-15 для генезу мітохондрій, тобто для збільшення числа мітохондрій в клітинах, що приводить в результаті до зміцнюючого ефекту. Патентна заявка РСТ, опублікована під №WO2006/079910, відноситься до застосування BGP-15 для лікування пошкоджень в порожнині рота, зокрема, парадонтозу. Короткий виклад суті винаходу Виявлено, що О-(3-піперидіно-2гідроксипропіл)-нікотинамидоксим або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти можна застосовувати для попередження або зменшення збільшення маси тіла або ожиріння у пацієнта, одержуючого лікування антипсихотичним лікарським засобом, або антидепресантним лікарським засобом, або протиепілептичним лікарським засобом. Таким чином, у винаході запропоновано застосування О-(3-піперидіно-2-гідрокси-1-пропіл)нікотинамидоксиму або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти для виготовлення фармацевтичної композиції, придатної для попередження або зниження побічного ефекту, що приводить до надмірної маси або ожиріння при лікуванні відомим антипсихотичним, антидепресантним або протиепілептичним лікарським засобом. Крім того, у винаході запропонована фармацевтична композиція, що має антипсихотичну, або антидепресантну, або протиепілептичну активність, з пониженим побічним ефектом, що містить відомий антипсихотичний, або антидепресантний, 96311 6 або протиепілептичний лікарський засіб і О-(3піперидіно-2-гідрокси-1-пропіл)-нікотинамидоксим або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти в суміші з одним або більш ніж одним загальноприйнятим носієм. Опис переважних втілень "Антипсихотичний засіб" або "антипсихотичний агент" відноситься до лікарського засобу, що застосовується для лікування важких психічних розладів (психозів), включаючи шизофренію і манію. Деякі антипсихотичні агенти вводять в невеликих дозах для полегшення тривоги. Переважна група антипсихотичних засобів включає похідні фенотіазіну формули ІА і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, де R1 є групою ді(С1-4 алкіл) аміно, 1-(С1-4 алкіл) піперидил, 4-(С1-4 алкіл) піперазініл або 4-[2гідрокси(С1-4 алкіл)]-1-піперазиніл, R2 і R3 незалежно позначають атом водню або С1-4 алкільну групу R4 означає атом водню або галогену, групу карбокси С1-4 алкокси С1-4 алканоїл, трифторметил, метилмеркапто або метилсульфініл і n має значення 0 або 1. Переважно у формулі 1А R4 є групою діметиламіно, 1-метилпіперидил, 4-метилпіперазініл або 4-(2-гідроксиетил)-1піперазиніл, R2 і R3 незалежно позначають атом водню або метильну групу R4 означає атом водню або хлору, групу карбокси, метокси, ацетил, трифторметил, метилмеркапто або метилсульфініл і n має значення 0 або 1. Особливо переважними похідними фенотіазіну приведені нижче: хлорпромазин, тобто 2-хлор-N,N-диметил10Н-фенотиазин-10-пропанамін промазін, тобто N,N-диметил-10Нфенотиазин-10-пропанамін, мезорідазин, тобто 10[2-(1-метил-2-піперидиніл) етилу]-2(метилсульфініл)-10Н-фенотиазин, флуфеназін, тобто 4-[3-[2-(трифторметил)-10Н-фенотиазин-10іл]пропіл]-1-піперазинетанол, і трифлуоперазін, тобто 10-[3-(4-метил-1-піперазиніл) пропіл]-2(трифторметил)-10Н-фенотиазин, а також їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Інша переважна група антипсихотичних засобів включає похідні тіоксантену формули IB 7 і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти де R1 є групою ді(С1-4 алкіл) аміно, 4-( С1-4 алкіл)1-піперазиніл, 4-[2-гідрокси (С1-4 алкіл)]-1піперазиніл, 4-[2-(С1-4 алканоїлокси)-(С1-4 алкіл)]1-піперазиніл або 4-(2-деканоїлоксиетил)-1піперазиніл, R2 позначає атом галогену, групу трифторметил або N,N-диметилсульфоніламідо. Переважно у формулі lВ R1 є групою діметиламіно, 4-метил-1піперазиніл, 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазиніл, 4-(2ацетоксиетил)-1-піперазиніл або 4-(2деканоїлоксиетил)-1-піперазиніл, R2 позначає атом хлора, групу трифторметил або N,N-диметилсульфоніламідо. Особливо переважними похідними тіоксантену є приведені нижче: хлорпротиксен, тобто 3-(2-хлор-9Н-тіоксантен9-іліден)-N,N-диметил-1-пропанамін, клопентіксол, тобто 4-[3-(2-хлор-9Н-тіоксантен-9-іліден)-пропіл]1-пиперазинетанол, тіотіксен, тобто N,N-диметил9-[3-(4-метил-1-піперазиніл)-пропілиден]тіоксантен-2-сульфонамид, і флупентіксол, тобто 4-[3-(2-(трифторметил)-9Н-тіоксантен-9іліден)пропіл]-1-пиперазинетанол, а також їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Наступна переважна група антипсихотичних засобів включає сполуку формули ІС дє X позначає атом азоту або групу формули -С= або -СНY є групою формули -NH-, атом кисню або азоту R1 означає групу 4-(2-гідроксиетоксиетил)-1піперазиніл, 4-(С1-4 алкіл)-1-піперазиніл або 4-(3гідроксипропіл)-1-піперазиніл, R2 є атомом водню або галогену кільце С є бензоловим кільцем, необов'язково заміщеним атомом галогену або групою N,Nдиметилсульфонамидо, або кільце С означає ге 96311 8 тероциклічну групу, яка утворює з бензодіазепінової частиною структуру тієно[2,3b][1,5]бензодіазепін, де 5-членне кільце тієно необов'язково заміщене в положенні 2 метильной групою пунктирна лінія між X і сусіднім атомом вуглецю не має значення у разі насиченого кільця, інакше пунктирна лінія є валентним зв'язком і, якщо здійснено з хімічної точки зору, їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Переважно у формулі ІС R1 означає групу 4-(2-гідроксиетоксиетил)-1піперазиніл, 4-(метил)-1-піперазиніл або 4-(3гідроксипропіл)-1-піперазиніл, R2 є атомом водню або хлора X, Y, кільце С і пунктирна лінія є такими, як визначено вище. Особливо переважними похідними формули ІС є приведені нижче: клозапін, тобто 8-хлор-11-(4-метил-1піперазиніл)-5Н-дибензо-[b,е][1,4]діазепін оланзапін, тобто 2-метил-4-(4-метил-1піперазиніл)-10Н-тієно-[2,3-b] [1,5]-бензодиазепін кветіапін, тобто 2-[2-(4-дібензо[b,f][1,4]тіазепін11-іл-1-піперазиніл) етокси]-етанол зотепін, тобто 2-[(8-хлордібензо[b,f]тієпін-10іл)окси]-N,N-диметилетанамін, ізоклозапін, тобто хлор-11-(4-метил-1піперазиніл)-5Н-дибензо[b,е][1,4]-діазепин клотіапін, тобто 2-хлор-11-(4-метил-1піперазиніл) дибензо-[b,f][1,4]тіазепін окситепін, тобто 10-[4-(3-гідроксипропіл) піперазіно]-10,11-дигідродибензо[b,f]-тієпін і, якщо здійснено з хімічної точки зору, їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Ще одна переважна група антипсихотичних засобів включає похідні бензаміду формули ID і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, де R1 є групою N-[1-(С1-4 алкіл)-2-піролідиніл]-(С1-4 алкіл), 2-[ді(С1-4 алкіл)-аміно]-(С1-4 алкіл) або 1бензил-3-піролідиніл R2 позначає атом водню або галогену, групу аміносульфоніл або (С1-4 алкіл) сульфоніл R3 означає атом водню або галогену, групу аміно або (С1-4 алкіл) аміно R4 є атомом водню або галогену або метоксигрупу R5 є групою С1-4 алкокси або аллілокси. Переважно у формулі ID R1 є групою N-(1-етил-2-піролідиніл) метил, 2(діетиламіно) етилу або 1-бензил-3-піролідиніл 9 R2 позначає атом водню або хлору, групу аміносульфоніл або етилсульфоніл R3 позначає атом водню або хлору, групу аміно або метиламіно R4 є атомом водню або брому або метоксигрупи R5 є групою метокси або аллілокси. Особливо переважними похідними формули ID є приведені нижче: сульпірід, тобто 5-(аміносульфоніл)-N-[(1-етил2-піролідиніл)-метил]-2-метоксибензамід, амісульпірід, тобто 4-аміно-N-[(1-етил-2піролідиніл)метил]-5-(етилсульфоніл)-2метоксибензамид і ремоксипрід, тобто (S)-3-бромN-[(1-етил-2-піролідиніл)-метил]-2,6диметоксибензамід, а також їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Ще одна переважна група антипсихотичних засобів складається з похідних бензизоксазолу формули IF де R1 є атомом водню або гідроксигруппу. Особливо переважними похідними бензизоксазолу формули IF є приведені нижче: рисперідон, тобто 3-[2-[4-(6-фтор-1,2бензизоксазол-3-іл)-1-піперидиніл]-етил]-6,7,8,9тетрагідро-2-метил-4Н-піридо[1,2-а]-піримідин-4-он і паліперідон, тобто 3-[2-[4-(6-фтор-1,2бензизоксазол-3-іл)-1-піперидинілетил]-6,7,8,9тетрагідро-9-гідрокси-2-метил-4Н-піридо[1,2а]піримідин-4-он. Ще одна переважна група антипсихотичних засобів складається з похідних дифенілбутилпіперідину формули IG де R2 є групою 2-бензимідазолон-1-іл. Особливо переважною сполукою формули IG є пімозід, тобто 1-[1-[4,4-біс(4-фторфеніл) бутил]4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он. Ще одна переважна група антипсихотичних засобів включає похідні бутирофенону і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, такі як приведені нижче сполуки: 96311 10 галоперидол, тобто 4-[4-(4-хлорфеніл)-4гідрокси-1-піперидиніл]-1-(4-фторфеніл)-1-бутанон, бромперідол, тобто 4-[4-(4-бромфеніл)-4-гідрокси1-піперидиніл]-1-(4-фторфеніл)-1-бутанон або трифлуперідол, тобто 1-(4-фторфеніл)-4-[4гідрокси-4-[3-(трифторметил)феніл]-1піперидиніл]-1-бутанон. Ще одна переважна група антипсихотичних засобів включає похідні індолу і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, такі як приведені нижче сполуки: моліндон, наприклад, 3-етил-1,5,6,7тетрагідро-2-метил-5-(4-морфолінілметил)-4Ніндол-4-он, зіпразідон, наприклад, 5-[2-[4-(1,2бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл]-етил]-6-хлор1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, сертіндол, наприклад, 1-[2-[4-[5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1Н-індол-3-іл]-1піперидиніл]-етил]-2-імідазолідиндіон або оксипертін, тобто 5,6-диметокси-2-метил-3-[2-(4-феніл-1піперазиніл) етилу]-1Н-індол. Термін "антидепресант" або "антидепресантний агент" відноситься до лікарського засобу, який полегшує симптоми депресії. Переважна група антидепресантів включає біциклічні сполуки, такі як пароксетін, тобто (3S-транс)-3-[(1,3бензодиоксол-5-ілокси)метил]-4-(4-фторфеніл)піперидін циталопрам, тобто 1-[3-(діметиламіно) пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил, сертралін, тобто (1Sцис)-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-Nметил-1-нафталинамін і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Інша переважна група антидепресантів включає трициклічну сполуку, наприклад, амітриптилін, тобто 3-(10,11-дигідро-5Ндибензо[а,d]циклогептену-5-іліден)-N,N-диметил-1пропанамін, доксепін, тобто 3-дібензо[b,е]оксепін11(6Н) іліден-N,N-диметилпропанамін іміпрамін, тобто 10,11-дигідро-N,N-диметил-5Н-дибензо[b,f]азепін-5-пропанамін, кломіпрамін, тобто 3-хлор10,11-дигідро-N,N-диметил-5Н-дибензо[b,f]азепіну5-пропанамін нортриптілін, тобто 3-(10,11-дигідро5Н-дибензо[а,d]циклогептену-5-іліден)-N-метил-1пропанамін, триміпрамін, тобто 10,11-дигідроN,N,в-триметил-5Н-дибензо[b,f]-азепін-5пропанамін, або дезіпрамін, тобто 10,11-дигідро-Nметил-5Н-дибензо[b,f]-азепін-5-пропанамін, а також їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Наступна переважна група антидепресантів включає тетрациклічні сполуки, такі як мапротілін, наприклад N-метил-9,10етаноантрацен-9(10Н)-пропанамін і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Наступні переважні антидепресанти включають, наприклад, флуоксетин, тобто (±)-N-метил-г-[4(трифторметил) фенокси]-бензолпропанамін флувоксамін, тобто (Е)-5-метокси-1-[4(трифторметил) фенокси]-1-пентанону О-(2аміноетил) оксим і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Термін "протиепілептичний засіб" або "протисудомний засіб" або "протиепілептичний агент" відноситься до лікарського засобу, який попере 11 джає або зменшує тяжкість і частоту епілептичних припадків при різних типах епілепсії. Термін "протиепілептичний" переважний, оскільки не всі епілептичні припадки включають судоми. Переважна група протиепілептичних засобів включає деякі похідні фенотіазіну формули ІА, такі як трифлупромазін, тобто N,N-диметил-2-(трифторметил)10Н-фенотіазін-10-пропанамін, і метофеназат, тобто 3,4,5-триметоксибензойної кислоти 2-[4-[3(2-хлор-10Н-фенотиазин-10-іл) пропіл]-1піперазиніл]етилового ефіру, де останній звичайно вводять у вигляді діфумарату. Вказані похідні фенотіазіну окрім антипсихотичної активності мають також протиепілептичну активність. Наступна переважна група протиепілептичних засобів включає похідні бензодіазепіну, такі як клоназепам, тобто 5-(2-хлорфеніл)-1,3-дигідро-7нітро-2Н-1,4-бензодиазепін-2-он, клобазам, тобто 7-хлор-1-метил-5-феніл-1Н-1,5-бензодиазепін2,4(3Н, 5Н)-діон і т.д., похідні дібензазепіну, такі як карбамазепін, тобто 5Н-дибензо[b,f]азепіну-5карбоксамид, що має також анальгезуючу активність, окськарбазепін, тобто 10,11-дигідро-10-оксо5Н-дибензо[b,f]азепіну-5-карбоксамід і т.д., похідні барбітурової кислоти, що володіють також снодійною і седатівною активністю, такі як фенобарбітал, тобто 5-етил-5-феніл-2,4,6(1Н,3Н,5Н)піримідинтріон, і його фармацевтично прийнятні солі металів, етеробарб, тобто 5-етил-1,3біс(метоксиметил)-5-феніл-2,4,6(1Н,3Н,5Н)піримідинтрион, проксибарбал, тобто 5-(2гідроксипропіл)-5-(2-пропніл)-2,4,6(1Н,3Н,5Н)піримідинтрион, прімідон, тобто 5-етилдигідро-5феніл-4,6(1Н,5Н)-піримідиндион і т.д., похідні гідантоїну, такі як фенітоїн, тобто 5,5-дифеніл-2,4імідазолідіндіон, мефенітоїн, тобто 5-етил-3метил-5-феніл-2,4-імідазолідіндіон, фосфенітоїн, тобто 5,5-дифеніл-3-фосфоноілметил-2,4імідазолідіндіон і т.д., і його фармацевтично прийнятні солі металів, похідні оксазолідину, такі як етадіон, тобто 3-етил-5,5-диметил-2,4оксазолідиндіон і т.д., похідні сукциніміду, такі як етосуксимід, тобто 3-етил-3-метил-2,5піролідиндіон, фенсуксимід, тобто 1-метил-3феніл-2,5-піролідиндіон і т.д., похідні карбонових кислот, такі як вальпроєва кислота, тобто 2пропілпентанова кислота і її фармацевтично прийнятні солі металів, вальпромід, тобто 2пропілпентанамід, валноктамід, тобто 2-етил-3метил-пентанамід і т.д. Додаткова корисна група протиепілептичних засобів включає похідні гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), такі як габапентін, тобто 1(амінометил) циклогексануксусну кислоту, прогабід, тобто 4-[[(4-хлорфеніл)(5-фтор-2гідроксифеніл)-метилен]аміно]бутанамід, вігабатрин, тобто 4-аміно-5-гексенової кислоти, пірацетам, тобто 2-оксо-1-піпролідинацетамід, оксирацетам, тобто 4-гідрокси-2-оксо-1-піролідинацетамід, нефірацетам, тобто N-(2,6-діметилфеніл)-2-оксо-1піролідин-ацетамид і т.д., і фармацевтично прийнятні солі металів цих кислот, похідні карбамату, такі як мепробамат, тобто 2-метил-2-пропіл-1,3пропандиолу дікарбамат, що має також анксиолітичний ефект, фелбамат, тобто 2-феніл-1,3 96311 12 пропандіолу дікарбамат і т.д., деякі сульфонаміди, такі як ацетазоламід, тобто N-[5-(аміносульфоніл)1,3,4-тіадиазол-2-іл]ацетамід, зонізамід, тобто 1,2бензизоксазол-3-метансульфонамід), сультіам, тобто 4-(тетрагідро-2Н-1,2-тіазин-2-іл)бензолсульфонаміду S,S-діоксид і т.д., похідні Nацилмочевини, такі як фенацетамід, тобто N(амінокарбоніл) бензолацетамід), фенетурід, тобто N-(aмiнoкapбoнiл)-б-етилбензолацетамид і т.д. Додаткові корисні протиепілептичні агенти включають ламотригин, тобто 6-(2,3-діхлорфеніл)1,2,4-триазин-3,5-діамін, топірамат, тобто 2,3:4,5біс-О-(1-метилетиліден)-в-D-фруктопиранози сульфамат, і тіагабін, тобто (R)-1-[4,4-біс(3-метил-2тієнил)-3-бутеніл]-3-піперидинкарбонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі металів. Особливо переважна група протиепілептичних засобів включає вальпроєву кислоту і фармацевтично прийнятні вальпроати лужних металів. Фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти є сіллю, утвореною з фармацевтично прийнятною неорганічною кислотою, такої як соляна кислота, сірчана кислота і т.д., або з фармацевтично прийнятною органічною кислотою, такою як оцетова кислота, молочна кислота, винна кислота і т.д. Переважні солі приєднання кислоти включають гідрохлориди, ацетати, малеати і т.д. Переважною сіллю приєднання кислоти О-(3-піперидіно-2гідрокси-1-пропіл)-нікотинамидоксима є його дігідрохлорид. Фармацевтично прийнятна сіль металу є сіль, утворена з фармацевтично прийнятною неорганічною основою. Переважні солі металів включають солі лужних металів, такі як сіль натрію або калію. З хімічної точки зору, активні агенти, вживані відповідно до винаходу, можуть також знаходитися у формі їх фармацевтично прийнятній солі приєднання кислоти або солі металу. BGP-15 може бути одержаний способом, описаним, наприклад, в US-P №4187220. У одному втіленні пацієнту, що потребує лікування антипсихотичним, або антидепресантним, або протиепілептичним лікарським засобом, вводять загальноприйняту дозу відомого антипсихотичного, або антидепресантного, або протиепілептичного агента і одночасно вводять дозу BGP-15 або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. Ця нетоксична доза BGP-15 ефективно попереджає або зменшує збільшення маси тіла, пов'язане з введенням антипсихотичного, або антидепресантного, або протиепілептичного лікарського засобу, що інакше приводить до надмірної маси або навіть до ожиріння. Як правило, добова доза антипсихотичних, антидепресантних або протиепілептичних агентів для дорослої людини з масою тіла приблизно 70 кг складає 1-1000 мл. Подібна добова доза BGP-15 (у вигляді дігідрохлориду) складає, як правило, 51000 мл, переважно 50-500 мл. Відповідно до деяких втілень 10-20 мл оланзапіну або 100-800 мл клозапіну і 50-500 мл BGP15 дігідрохлориду вводять дорослій людині щодоби. У наступному втіленні О-(3-піперидіно-2гідрокси-1-пропіл)-нікотинамидоксим або його фа 13 рмацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти застосовують для виготовлення фармацевтичної композиції, придатної для попередження або зменшення побічного ефекту, що приводить до надмірної маси або до ожиріння при лікуванні відомим антипсихотичним, антидепресантним або протиепілептичним лікарським засобом. Цю фармацевтичну композицію вводять пацієнту, одержуючому лікування антипсихотичним, антидепресантним або протиепілептичним лікарським засобом, для попередження його побічного ефекту, що приводить до надмірної маси або до ожиріння. Добова доза фармацевтичної композиції, що містить BGP15 або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, подібна приведеній вище. Ще одне втілення складає фармацевтична композиція, що має антипсихотичну, або антидепресантну, або протиепілептичну активність, з пониженим побічним ефектом, що містить відомий антипсихотичний, або антидепресантний, або протиепілептичний агент і О-(3-піперидіно-2-гідрокси1-пропіл)-нікотинамидоксим або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти в суміші з одним або більш ніж одним загальноприйнятим носієм. У разі фармацевтичної композиції, що має антипсихотичну або антидепресантну або протиепілептичну активністю, з пониженим побічним ефектом або кожний з двох активних агентів (тобто відоме антипсихотичне, або антидепресантний, або протиепілептичний лікарський засіб і BGP-15) переведені, кожен окремо, в окремі фармацевтичні композиції з використанням одного або більш ніж одного загальноприйнятого носія і будь-якого із звичайних способів виготовлення лікарських засобів, і в даному випадку два види одержаної фармацевтичної композиції вводять пацієнту одночасно або по черзі; або два активні агенти переведені в одну єдину фармацевтичну композицію, яку можна вводити пацієнту, що потребує цього. У останньому випадку фармацевтична композиція може містити суміш з двох активних агентів, або кожний з активних агентів може бути присутнім в різних місцях фармацевтичної композиції, наприклад, один з них в серцевині пігулки, а інший в оболонці серцевини пігулки. Звичайно, один або більш ніж один загальноприйнятий носій і будьякий із звичайних способів виготовлення лікарських засобів застосовують для виготовлення цієї єдиної фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція, що має антипсихотичну або антидепресантну або протиепілептичну активністю, з пониженим побічним ефектом містить антипсихотичний, або антидепресантний, або протиепілептичний лікарський засіб або, якщо здійснено з хімічної точки зору, його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або сіль металу і BGP-15 або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти на додаток до одного або більш ніж одному фармацевтично прийнятному носію. Фармацевтична композиція може включати будь-яку лікарську форму, придатну для перорального, парентерального або ректального введення, або для місцевого лікування, і може бути твердою або рідкою. Масове відношення ві 96311 14 домого антипсихотичного, або антидепресантного або протиепілептичного агента і BGP-15 або його фармацевтично прийнятній солі приєднання кислоти складає, як правило (1-1000):(1000-1). У принципі, фармацевтична композиція за винаходом може містити більш ніж один антипсихотичний і/або антидепресантний і/або протиепілептичний лікарський засіб. Тверді фармацевтичні композиції, придатні для перорального введення, можуть бути порошки, капсули, пігулки, пігулки з плівковим покриттям, мікрокапсули і т.д., і можуть містити пов'язуючі агенти, такі як желатин, сорбіт, полі(вінілпіролідон) і т.д.; наповнювачів, такі як лактоза, глюкоза, крохмаль, фосфат кальцію і т.д.; допоміжні речовини для виготовлення пігулок, такі як стеарат магнію, тальк, полі(етилгліколь), кремнезем і т.д.; зволожуючі агенти, такі як лаурілсульфат натрію і т.д., як носій. Рідкі фармацевтичні композиції, придатні для перорального введення, можуть бути розчини, суспензії або емульсії і можуть містити, наприклад, суспендуючі агенти, такі як желатин, карбоксиметилцелюлозу і т.д.; емульгатори, такі як сорбітанмоноолеат і т.д.; розчинники, такі як вода, масла, гліцерин, пропіленгліколь, етанол і т.д.; консерванти, такі як метил-пара-гідроксибензоат і т.д., як носій. Фармацевтичні композиції, придатні для парентерального введення, в цілому складаються із стерильних розчинів активних інгредієнтів. Лікарські форми, перераховані вище, а також інші лікарські форми самі по собі відомі, див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990). Фармацевтична композиція, як правило, містить стандартну дозу. Добову дозу можна вводити в одній або більш ніж однієї порції. Дійсна доза залежить від багатьох чинників, і її визначає лікар. Фармацевтичну композицію готують шляхом змішування активних інгредієнтів з одним або більш ніж одним носієм і перетворення одержаної суміші у фармацевтичну композицію способом, який сам по собі відомий. Корисні способи відомі з літератури, наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, згаданої вище. Переважна фармацевтична композиція за винаходом, що має антипсихотичну активність, з пониженим побічним ефектом містить антипсихотичний агент, вибраний з групи, що складається з хлорпромазину, промазіну, мезорідазіну, флуфеназіну, тріфлуоперазіну, хлорпротиксену, клопентіксолу, тіотіксену, флупентіксолу, клозапіну, оланзапіну, кветіапіну, зотепіну, ізоклозапіну, клотіапіну, окситепіну, сульпіріду, амісульпіріду, ремоксипіріду, рисперідону, паліперідону, пімозіду, галоперидолу, бромперідолу, тріфлуперідолу, моліндону, зіпразідону, сертіндолу і оксипертіну або їх фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, на додаток до BGP-15 або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти і один або більш ніж один загальноприйнятий носій. Наступна переважна фармацевтична композиція за винаходом, що має антипсихотичну активність, з пониженим побічним ефектом містить 15 антипсихотичний агент, вибраний з групи, що складається з оланзапіну, клозапіну, рисперідону, кветіапіну і сульпіріду або їх фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, на додаток до BGP-15 або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти і один або більш ніж один загальноприйнятий носій. Особливо переважна фармацевтична композиція за винаходом, що має антидепресантну активність, з пониженим побічним ефектом містить агент, вибраний з групи, що складається з кломіпраміну, циталопраму, флувоксаміну і пароксетіну або їх фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, на додаток до BGP-15 або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти і один або більш ніж один загальноприйнятий носій. Переважна фармацевтична композиція за винаходом, що має протиепілептичну активність, з пониженим побічним ефектом містить протиепілептичний агент, вибраний з групи, що складається з тріфлупромазіну, метофеназату, клоназепаму, клобазаму, карбамазепіну, окськарбазепіну, фенобарбіталу, етеробарбу, проксибарбалу, прімідону, фенітоїну, мефенітоїну, фосфенітоїну, етадіону, етосуксиміду, фенсуксиміду, вальпроєвої кислоти, вальпроміду, валноктаміду, габапентіну, прогабіду, прегабаліну, вігабатріну, оксирацетаму, нефірацетаму, мепробамату, фелбамату, ацетазоламіду, зонізаміду, сультіаму, фенацеміду, фенетуріду, ламотрігину, топірамату і тіагабіну або їх фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти або солі металу, на додаток до BGP-15 або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти або солі металу і один або більш ніж один загальноприйнятий носій. Переважніша фармацевтична композиція за винаходом, що має проти епілептичну активність, з пониженим побічним ефектом містить протиепілептичний агент, вибраний з групи, що складається з карбамазепіну, габапентіну, прегабаліну і вальпроєвої кислоти або їх фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти або солі металу, на додаток до BGP-15 або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти і один або більш ніж один загальноприйнятий носій. Особливо переважна фармацевтична композиція за винаходом, що має протиепілептичну активність, з пониженим побічним ефектом містить вальпроєву кислоту або фармацевтично прийнятний вальпроат лужного металу як протиепілептичний агент на додаток до BGP-15 або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти і один або більш ніж один загальноприйнятий носій. Ефект як відомих антипсихотичних засобів, так і BGP-15 на збільшення маси тіла був досліджений в приведених нижче Прикладах. Приклад 1 Ефект BGP-15 на збільшення маси тіла, що індукується оланзапіном, у щурів Групам самок щурів лінії Вістар вводили носій (контрольна група) і сполуки, що підлягають тестуванню, протягом 28 діб. Кожна група складалася з 6 тварин, що одержували звичайний корм для лабораторних тварин і вільний доступ до водопровідної води. Сполуки, що підлягають тестуванню, 96311 16 водили двічі на добу, через 8 годин і 18 годин, перорально. Антипсихотичний оланзапін вводили в дозі 1 мг/кг для індукції збільшення маси тіла. BGP-15 вводили в дозі 10 мг/кг, окремо і разом з оланзапіном. Пероральний протидіабетичний метформін (100 мг/кг) і розіглітазон (3 мг/кг) застосовували як порівняльні сполуки, окремо і разом з оланзапіном. Середня початкова маса тварин складала 171 г. Маси тварин в кінці випробування на 28-у добу приведені в таблиці 1. Таблиця 1 Терапія Контроль Оланзапін, 1 мг/кг BGP-15 дигідрохлорид, 10 мг/кг Метформін, 100 мг/кг Розиглітазон, 3 мг/кг Оланзапін, 1 мг/кг + BGP-15 дигідрохлорид, 10 мг/кг Оланзапін, 1 мг/кг + метформін, 100 мг/кг Оланзапін, 1 мг/кг + розіглитазон, 3 мг/кг Маса тіла (середня в групі) в г 255 330 242 266 284 262 331 359 Збільшення маси тіла контрольної групи щодо початкової маси протягом періоду випробування 28 діб можна вважати нормальним у разі щурів. Група, якій вводили оланзапін, мала значно вищу середню масу, чим контрольна група. Це відповідає ефекту індукції ожиріння оланзапіном, що спостерігається у пацієнтів, яких лікують цим лікарським засобом. Введення одного BGP-15 приводило до дещо нижчої середньої маси, тоді як введення метформіну і розіглитазону, відповідно, приводило до дещо вищої середньої маси щодо контрольної групи. Введення метформіну не зменшувало, а введення розіглитазону навіть збільшувало збільшення маси, що індукується оланзапіном. Проте введення BGP-15 дігидрохлориду запобігало збільшенню маси, що індукується оланзапіном. Приклад 2 Ефект BGP-15 на збільшення маси тіла, що індукується оланзапіном або клозапіном, у мишей Групам самок мишей NMRI вводили носій (контрольна група) і сполуки, що підлягають тестуванню, протягом 15 діб, перорально. Кожна група складалася з 10 тварин, що одержували звичайний корм для лабораторних тварин і вільний доступ до водопровідної води. Введення здійснювали між 5 і 6 годинами ранку, незадовго до фази темноти, основного періоду харчування доби. Антипсихотичний оланзапін вводили в дозі 0,5 мг/кг, тоді як антипсихотичний клозапін вводили в дозі 1 мг/кг для індукції збільшення маси тіла. BGP-15 вводили в дозі 10 мг/кг окремо і разом з оланзапіном і клозапіном, відповідно. Маси тварин реєстрували двічі в тиждень, і зміни в масах тіла тварин між першою і 15-ою добою приведені в таблиці 2. 17 96311 Таблиця 2 Терапія Контроль Оланзапін, 0,5 мг/кг Клозапін, 1 мг/кг BGP-15 дигідрохлорид, 10 мг/кг Оланзапін, 0,5 мг/кг + BGP15мг/кг дигідрохлорид, 10 Клозапін, 1 мг/кг + BGP-15мг/кг дигідрохлорид, 10 Збільшення маси тіла (середнє в групі) в г 2,98 3,5 4,11 2,85 2,33 2,19 Обидва антипсихотичні лікарські засоби викликали підвищене збільшення маси тіла щодо контрольної групи. Один BGP-15 дещо зменшував збільшення маси тіла. У поєднанні з антипсихотичними лікарськими засобами BGP-15 попереджав їх побічний ефект збільшення маси і навіть додатково зменшував зміну маси тіла щодо контрольної групи. Таким чином, вищеописані випробування указують на те, що BGP-15 може ефективно зменшувати збільшення маси тіла, що індукується антипсихотичними засобами, тоді як відомі пероральні протидіабетичні лікарські засоби, сенсибілізації до інсуліну, метформін і розіглітазон, що також мають ефект, вживаний як порівняльний агент, не володіли корисним ефектом. Отже BGP-15 можна застосовувати для ефективного попередження або зменшення збільшення маси тіла, надмірної маси тіла або ожиріння. Приклад 3 Ефект BGP-15 на збільшення маси тіла, що індукується Рисперідоном, у щурів Комп’ютерна верстка М. Ломалова 18 Експерименти проводили на самках щурів лінії Вістар у віці восьми тижнів. Кожна випробовувана група складалася з 10 тварин, що одержували звичайний корм для лабораторних тварин і вільний доступ до водопровідної води. Тваринам вводили носій (контрольна група) і тестовані сполуки протягом 21 доби. Антипсихотичний Рисперідон ін'єктували підшкірно один раз на добу в дозах 0,005 і 0,05 мг/кг, відповідно, для індукції збільшення маси тіла. BGP-15 дігидрохлорид вводили в дозі 20 мг/кг перорально один раз в добу, окремо і разом з рисперідоном. Середня початкова маса тварин складала 195 г. Маси тварин в кінці випробування на 21-у добу приведені в таблиці 3. Таблиця 3 Збільшення маси тіла, в г Контроль 27 BGP-15 дигідрохлорид 20 мг/кгр.о. 22,7 Рисперідон 0,005 мг/кг s.c. 39,7 Рисперідон 0,05 мг/кг s.c. 41 Рисперідон 0,005 мг/кг s.c. + BGP25,8 15 дигідрохлорид 20 мг/кг р.о. Рисперідон 0,05 мг/кг s.c. + BGP28,7 15 дигідрохлорид 20 мг/кг р.о. Терапія Обидві дози антипсихотичного лікарського засобу Рисперідону викликали підвищене збільшення маси тіла щодо контрольної групи. Один BGP15 дещо зменшував збільшення маси тіла. У поєднанні з антипсихотичним лікарським засобом BGP15 попереджав його побічний ефект збільшення маси в обох дозах. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601