Гетероарилзаміщені піроло[2,3-b]піридини й піроло[2,3-b]піримідини як інгібітори янус-кінази

Реферат: Даний винахід належить до гетероарилзаміщених піроло[2,3-b]піридинів (І) і гетероарилзаміщених піроло[2,3-b]піримідинів, які модулюють активність Янус-кінази й можуть використовуватися для лікування захворювань, пов'язаних з активністю Янус-кінази, включаючи, наприклад, імунопов'язані захворювання, захворювання шкіри, мієлоїдні проліферативні захворювання, рак і інші захворювання. UA 98449 C2 (12) UA 98449 C2 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід належить до гетероарилзаміщених піроло[2,3-b]піридинів і гетероарилзаміщених піроло[2,3-b]піримідинів, які модулюють активність Янус-кінази й можуть використовуватися для лікування захворювань, пов'язаних з активністю Янус-кіназ, включаючи, наприклад, захворювання, пов'язані з імунною системою, шкірні захворювання, мієлоїдні проліферативні захворювання, рак і інші захворювання. Передумови створення винаходу Протеїнкінази (PK) являють собою групу ферментів, які регулюють різні важливі біологічні процеси, включаючи ріст, виживання й диференціацію клітин, утворення й морфогенез органів, неоваскуляризацію, відновлення й регенерацію тканин поряд із іншим. Протеїнкінази проявляють свої фізіологічні функції, каталізуючи фосфорилування білків (або субстратів) і таким чином модулюючи клітинну активність субстратів у різному біологічному контексті. Крім функцій у нормальних тканинах/органах, багато які протеїнкінази також відіграють більш спеціалізовану роль в організмі хазяїна при захворюваннях людини, включаючи рак. Набір протеїнкіназ (також згадуваних як онкогенні протеїнкінази), коли порушена їхня регуляція, може викликати утворення й ріст пухлини й додатково додавати внесок у збереження й прогресування пухлини (Blume-Jensen P. et al., Nature 2001, 411(6835):355-365). Дотепер онкогенні протеїнкінази являють собою найбільшу й найбільш привабливу групу білкових мішеней для втручання в ракові захворювання й розробку лікарських засобів. Протеїнкінази можуть бути розділені на кінази рецепторного й нерецепторного типу. Рецепторні тирозинкінази (RTK) мають позаклітинну частину, трансмембранний домен, і внутрішньоклітинну частину, тоді як нерецепторні тирозинкінази є повністю позаклітинними. RTK-опосередкована сигнальна трансдукція звичайно ініціюється за рахунок позаклітинної взаємодії з визначеним фактором росту (ліганд), звичайно з подальшою димеризацією рецептора, стимуляцією активності власного білка тирозинкінази й трансфосфорилуванням рецептора. Тим самим створюються сайти зв'язування для молекул внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції, і це приводить до утворення комплексів зі спектром цитоплазматичних сигнальних молекул, що полегшує придатну клітинну відповідь, таку як розподіл, диференціація клітини, метаболічні ефекти й зміни в позаклітинному мікрооточенні. У цей час ідентифіковано принаймні дев'ятнадцять (19) різних підродин RTK. Одна з підродин RTK, позначувана HER, включає EGFR, HER2, HER3 і HER4 і зв'язує такі ліганди як епітеліальні фактори росту (EGF), TGF-α, амфірегулін, HB-EGF, бетацелюлін і герегулін. Друге сімейство RTK, позначуване як підродина інсуліну, включає INS-R, IGF-1R і IR-R. Третє сімейство, підродина "PDGF", включає PDGF альфа й бета рецептори, CSFIR, c-kit і FLK-II. Інша підродина RTK, що згадується як підродина FLK, охоплює рецептор із вставкою кіназного домену фетальну кіназу печінки 1 (KDR/FLK-1), фетальну кіназу печінки 4 (FLK-4) і fms-подібну тирозинкіназу (flt-1). Дві інших підродини RTK були позначені як FGF сімейство рецепторів (FGFRl, FGFR2, FGFR3 і FGFR4) і підродина Met (c-Met, Ron і Sea). Докладне обговорення протеїнкіназ див., наприклад, у публікаціях Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001, 41 1(6835):355365, і Manning, G. et al., Science. 2002, 298(5600):1912-1934. Нерецепторний тип тирозинкіназ також складається з множини підродин, включаючи Src, Btk, AbI, Fak і Jak. Кожна із цих підродин може бути додатково розділена на множину членів, які часто пов'язані з онкогенезом. Сімейство Src, наприклад, є найбільшим і включає поряд з іншими Src, Fyn, Lck і Fgr. Докладне обговорення даних кіназ див. Bolen J.B. Nonreceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993, 8(8):2025-31. Значна кількість тирозинкіназ (як рецепторних, так і нерецепторних) пов'язана з раком (див. Madhusudan S., Ganesan T. S. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin Biochem. 2004, 37(7):618-35). Клінічні дослідження дають можливість вважати, що надекспресія або порушення функцій тирозинкіназ також можуть мати прогнозоване значення. Наприклад, члени сімейства HER ряду RTK пов'язані з несприятливим прогнозом при раку молочної залози, колоректальному раку, раку голови й шиї й раку легенів. Мутація тирозинкінази c-Kit пов'язана зі зниженою виживаністю при стромальних пухлинах шлунково-кишкового тракту. При гострій мієлогенній лейкемії мутація Flt-3 прогнозує більш коротку виживаність без захворювання. Експресія VEGFR, яка є важливою для ангіогенезу пухлин, пов'язана з більш низьким ступенем виживання при раку легенів. Експресія кінази Tie-1 зворотно пропорційно корелює з виживанням при раку шлунка. Експресія BCR-Ab1 є важливим чинником прогнозування реакції у відповідь при хронічній мієлогенній лейкемії, а тирозинкіназа Src є індикатором несприятливого прогнозу на всіх стадіях колоректального раку. Імунна система дає реакцію у відповідь на пошкодження й загрозу патогенів. Цитокіни являють собою низькомолекулярні поліпептиди або глікопротеїни, які стимулюють біологічні 1 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 реакції у відповідь віртуально у всіх типах клітин. Наприклад, цитокіни регулюють множину шляхів, залучених у запальну реакцію у відповідь хазяїна на сепсис. Цитокіни впливають на клітинну диференціацію, проліферацію й активацію, і вони можуть модулювати як прозапальну, так і протизапальну реакцію у відповідь, даючи можливість хазяїну придатним чином реагувати на патогени. Зв'язування цитокіну з рецептором на поверхні клітини ініціює внутрішньоклітинні сигнальні каскади, які трансдукують міжклітинний сигнал у ядро, в остаточному підсумку, приводячи до змін в експресії генів. Шлях, що включає сімейство Янус-кіназ протеїнтирозинкіназ (JAK) і сигнальних трансдукторів і активаторів транскрипції (STAT), зайнятий у передачі сигналу для широкого ряду цитокінів. Звичайно цитокінові рецептори не мають власної тирозинкіназної активності й отже вимагають рецепторзв'язаних кіназ для поширення каскаду фосфорилування. JAK виконують цю функцію. Цитокіни зв'язуються з рецепторами, викликаючи димеризацію рецепторів, і це дає можливість кіназам JAK фосфорилувати одна одну, а також визначені тирозинові мотиви в цитокінових рецепторах. STAT, які розпізнають дані мотиви фосфотирозину, залучаються рецептором і потім самі активуються за рахунок JAK-залежного фосфорилування тирозину. Після активації STAT дисоціюють від рецептора, димеризуються й направляються в ядро для зв'язування зі специфічними сайтами ДНК і зміни транскрипції (Scott, M. J., Godshall, C. J. et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9). Сімейство JAK відіграє роль у цитокінзалежному регулюванні проліферації й функції клітин, залучених в імунну відповідь. У цей час є чотири відомих члени сімейства JAK ссавців: JAK1 (також відома як Янус-кіназа-1), JAK2 (також відома як Янус-кіназа-2), JAK3 (також відома як Янус-кіназа лейкоцитів; JAKL; 1-JAK і Янус-кіназа-3) і TYK2 (також відома як протеїнтирозинкіназа 2). Білки JAK коливаються в розмірі від 120 до 140 Кда й включають мережу консервативних гомологічних доменів JAK (JH), один з них являє собою функціональний каталітичний кіназний домен, і інший являє собою псевдокіназний домен, що потенційно виконує регулюючу функцію й/або служить як стикувальний сайт для STATs (Scott, Godshall et al. 2002, див.вище). Тоді як JAK1, JAK2 і TYK2 експресуються повсюдно, повідомляється, що JAK3 переважно експресується в природних кілерних (NK) клітинах, а не в Т-клітинах у стані спокою, що дозволяє прогнозувати її роль у лімфоїдній активації (Kawamura, M., McVicar, D. W. et al. (1994). "Molecular cloning of 1-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci USA 91(14): 6374-8). Не тільки цитокінстимульовані імунні й запальні реакції у відповідь дійсно додають свій внесок у захист хазяїна, але вони також відіграють роль у патогенезі захворювань: патології, такі як важкий об'єднаний імунодефіцит (SCID), виникають через недостатню активність і пригнічення імунної системи, а гіперактивність і аномальна імунна/запальна реакція у відповідь додають внесок у патологію аутоімунних захворювань, таких як ревматоїдний і псоріатичний артрит, астма й системний червоний вовчак, запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз, цукровий діабет типу I, бульбоспінальний параліч, тиреоїдит, імуноглобулінові невропатії, міокардит, а також хвороби, такі як склеродерма й остеоартрит (Ortmann, R. A., Cheng, T. et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32). Крім того, абсолютно звичайними є синдроми зі змішаним проявом аутоімунного й імунодефіцитного захворювання (Candotti, F., Notarangelo, L. et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Таким чином, терапевтичні агенти звичайно спрямовані на збільшення або пригнічення імунних і запальних шляхів, відповідно. Дефіцит в експресії членів сімейства JAK пов'язаний із хворобливими станами. Миші Jak1 -/є дрібними при народженні, погано вигодовуються й умирають у перинатальний період (Rodig, S. J., Meraz, M. A. et al. (1998) "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Ембріони мишей Jak2 -/- страждають на анемію й умирають приблизно на 12,5 день після парування внаслідок відсутності фіксованого еритропоезу. JAK 2-дефіцитні фібробласти не дають реакції у відповідь на IFN гама, хоча реакції у відповідь на IFN альфа/бета й IL-6 не зачіпаються. JAK2 функціонує при сигнальній трансдукції специфічної групи цитокінових рецепторів, необхідних для визначального еритропоезу (Neubauer, H., Cumano, A. et al. (1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., Wang, D. et al. (1998). Cell 93(3): 385-95). Виявилося, що JAK3 відіграє роль при нормальному розвитку й функціонуванні B і T лімфоцитів. Повідомлялося, що мутації 2 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 JAK3 є відповідальними за аутосоматичний рецесивний важкий комбінований імунодефіцит (SCID) у людей (Candotti, F., Oakes, S. A. et al. (1997). "Structural and functional basis for JAK3deficient severe combined immunodeficiency." Blood 90(10): 3996-4003). Шлях JAK/STAT і, зокрема, всіх чотирьох членів сімейства JAK, як передбачається, відіграє роль у патогенезі астматичної реакції у відповідь, при хронічному обструктивному захворюванні легенів, бронхіті й інших родинних запальних захворюваннях нижніх дихальних шляхів. Наприклад, аномальні імунні реакції у відповідь, які характерні для астми, сполучаються з набором CD4+ T хелперних клітин, що визначаються як Т хелперні 2 (Th2) клітини. Передача сигналу за допомогою цитокінового рецептора IL-4 стимулює JAK1 і JAK3 для активації STAT6, а передача сигналу за допомогою IL-12 стимулює активацію JAK2 і TYK2 і подальше фосфорилування STAT4. STAT4 і STAT6 контролюють множину аспектів диференціації CD4+ T хелперних клітин (Pernis, A. B. and Rothman, P. B. (2002). "JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83). Крім того, було встановлено, що TYK 2-дефіцитні миші мають підвищену схильність до алергійного запалення дихальних шляхів, опосередкованого Th 2клітками (Seto, Y., Nakajima, H. et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83). Більше того, множина цитокінів, які передають сигнал через кінази JAK, пов'язана із запальними захворюваннями або станами верхніх дихальних шляхів, такими як уражуючі ніс і носові пазухи (наприклад, риніт, синусит), незалежно від того чи є вони класичною алергійною реакцією, чи ні. Шлях JAK/STAT також залучений у запальні захворювання/стани очей, включаючи, але не обмежуючись зазначеним: запалення райдужної оболонки ока, увеїт, склерит, кон’юнктивіт, а також хронічні алергійні реакції у відповідь. Отже, інгібування кіназ JAK може відігравати сприятливу роль при терапевтичному лікуванні даних захворювань. Шлях JAK/STAT і, зокрема, JAK3, також відіграє роль при раку імунної системи. При Тклітинній лейкемії/лімфомі дорослих (ATLL) CD4+ T клітини людини набувають трансформований фенотип, подія, що корелює із набуттям конститутивного фосфорилування JAK і STAT. Крім того, зв'язок між JAK3 і активацією STAT-1, STAT-3 і STAT-5 і розвитком клітинного циклу була продемонстрована шляхом як фарбування за допомогою йодиду пропідію, так і впровадженням бромдеоксіуридину в клітини чотирьох протестованих пацієнтів з ATLL. Дані результати дозволяють припустити, що активація JAK/STAT пов'язана з реплікацією лейкемічних клітин, і що терапевтичні підходи, спрямовані на інгібування JAK/STAT можуть розглядатися як такі, що зупиняють неопластичний ріст (Takemoto, S., Mulloy, J. C. et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci USA 94(25): 13897-902). Блокування сигнальної трансдукції на рівні кіназ JAK дає перспективу розробки підходу до лікування раку людини. Цитокіни сімейства інтерлейкінів 6 (IL-6), які активують сигнальний трансдуктор gp130, є основними факторами виживання й росту для клітин множинної мієломи людини (MM). Передбачається, що сигнальна трансдукція gp130 утягує JAK1, JAK2 і Tyk2 і розташовані в прямому напрямку (5'-3') ефектори STAT3 і мітогенактивовані протеїнкіназні (MAPK) шляхи. В IL-6-залежних ММ клітинних лініях, оброблених інгібітором JAK2 тирфостином AG490, інгібувалися активність кінази JAK2 і фосфорилування ERK2 і STAT3. Крім того, пригнічувалася проліферація клітин і індукувався апоптоз. (De Vos, J., Jourdan, M. et al. (2000). "JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transсcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8). Однак, у деяких випадках AG490 може індукувати стан бездіяльності пухлинних клітин і у дійсності потім захистити їх від смерті. Активація JAK/STAT при раку може відбуватися за численними механізмами, включаючи стимуляцію цитокіну (наприклад, IL-6 або GM-CSF) або за рахунок зменшення ендогенних супресорів передачі сигналу за допомогою JAK, таких як SOCS (супресор або цитокінова передача сигналу) або PIAS (протеїновий інгібітор активованої STAT) (Boudny, V. and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Важливим є те, що активація передачі сигналу за допомогою STAT, а також інших шляхів у прямому напрямку від JAK (наприклад, Akt), корелює з несприятливим прогнозом для багатьох типів раку (Bowman, T. et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Крім того, підвищені рівні циркулюючих цитокінів, які передають сигнал за допомогою JAK/STAT, можуть несприятливим чином впливати на стан здоров'я пацієнта, оскільки передбачається, що вони відіграють епізодичну роль при кахексії й/або хронічній утомі. По суті, інгібування JAK може мати терапевтичне значення при лікуванні раку у пацієнтів із причин, які далеко розширюють потенціал протипухлинної активності. Дані для кахексії можуть привести до додаткового виграшу механістичного підтримання від того факту, що фактор насичення лептин, передає сигнали за допомогою JAK. 3 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Янус-кіназа 3 (JAK3) як фармакологічна ціль успішно використовувалася для контролювання відторгнення алотрансплантата й хвороби "трансплантат-проти-хазяїна" (GVHD). На додаток до її залученості в передачу сигналу цитокінових рецепторів, JAK3 також зайнята в сигнальному шляху CD40 моноцитів периферичної крові. Під час CD 40-індукованого дозрівання мієлоїдних дендритних клітин (DCs) індукується активність JAK3 і збільшується спільно стимульована молекулярна експресія, продукування IL-12, і спостерігається сильна алогенна стимулююча здатність. Раціонально розроблений інгібітор JAK3, WHI-P-154, запобігає даним діям, зупиняючи DCs на не дозрілому рівні, що дозволяє припустити, що імуносупресорна терапія, яка має ціллю тирозинкіназу JAK3, може також зачіпати функції мієлоїдних клітин (Saemann, M. D., Diakos, C. et al. (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of Tcell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3," Am J Transplant 3(11): 1341-9). На системі мишачої моделі також було показано, що JAK3 є важливою молекулярною мішенню для лікування аутоімунного інсулінзалежного цукрового діабету (типу I). Раціонально розроблений інгібітор JAK3, JANEX-1 виявив сильну імуномодулюючу активність і сповільнював початок появи діабету на NOD-мишачій моделі аутоімунного діабету типу I (Cetkovic-Cvrlje, M., Dragt, A. L. et al. (2003). "Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25). Було припущено, що інгібування тирозинкінази JAK2 може бути сприятливим для пацієнтів з мієлопроліферативними порушеннями (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). Мієлопроліферативні порушення (MPD) включають істину поліцитемію (PV), ідіопатичну тромбоцитопенію (ET), мієлоїдну метаплазію з мієлофіброзом (MMM), хронічну мієлогенну лейкемію (CML), хронічну мієломоноцитну лейкемію (CMML), гіпереозинофільний синдром (HES) і системне захворювання мастоцитів (SMCD). Хоча, як вважають, мієлопроліферативні порушення викликає благонабута соматична мутація в гематопоетичних попередниках, генетична основа даних захворювань невідома. Однак повідомлялося, що гематопоетичні клітини більшості пацієнтів з PV і значного числа пацієнтів з ET і MMM мають повторювані періодично соматичні активуючі мутації у тирозинкіназі JAK2. Також повідомлялося, що інгібування кінази JAK2V617F невеликими молекулами-інгібіторами приводить до інгібуваня проліферації гематопоетичних клітин, що дозволяє припустити, що тирозинкіназа JAK2 є потенційною мішенню для фармакологічного інгібування у пацієнтів з PV, ET і MMM. Також передбачається, що інгібування кіназ JAK має терапевтичну перевагу для пацієнтів, які страждають від шкірних імунних порушень, таких як псоріаз і шкірна алергійна реакція. Загальноприйнято, що при псоріазі звичайному, найпоширенішій формі псоріазу, Т-лімфоцити важливі для підтримання захворювання й пов'язаних з ним псоріатичних бляшок (Gottlieb, A. B., et al., Nat Rev Drug Disc, 4:19-34). Псоріатичні бляшки містять суттєвий імунний інфільтрат, включаючи лейкоцити й моноцити, а також численні шари епідерми з підвищеною проліферацією кератиноциту. Тоді як первісна активація імунних клітин при псоріазі відбувається за залежним від хвороби механізмом, передбачається, що підтримання захворювання залежить від числа запальних цитокінів, на додаток до різних хемокінів і факторів росту (JCI, 113:1664-1675). Багато які з них, включаючи інтерлейкіни -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 і 23, а також GM-CSF і IFNg, передають сигнал за допомогою Янус-кіназ (JAK) (Adv Pharmacol. 2000; 47:1 13-74). По суті, блокування сигнальної трансдукції на рівні кіназ JAK може привести до терапевтичного виграшу у пацієнтів, які страждають від псоріазу або інших імунних порушень шкірного покриву. Відомо, що деякі лікарські засоби можуть викликати імунні реакції, такі як шкірна висипка або діарея, у деяких пацієнтів. Наприклад, застосування деяких нових спрямованих протиракових агентів, таких як Іресса, Еритукс і Тарцева, індукувало вугроподібний висип у деяких пацієнтів. Інший приклад належить до того факту, що деякі зовнішньо застосовувані лікарські засоби викликають подразнення шкіри, шкірну висипку, контактний дерматит або алергійну контактну реакцію шкіри. У деяких пацієнтів дані імунні реакції можуть викликати занепокоєння, але для інших імунні реакції, такі як висипка або діарея, можуть привести до неможливості продовжувати лікування. Хоча рушійна сила таких імунних реакцій повністю не ясна до теперішнього часу, дані імунні реакції, імовірно, пов'язані з імунним інфільтратом. Проводиться широкий пошук інгібіторів Янус-кінази або родинних кіназ, і в декількох публікаціях повідомляється про ефективні класи сполук. Наприклад, про деякі інгібітори повідомляється в WO 99/65909, патенті США 2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205 і WO 01/42246. Про гетероарилзаміщені піроли і інші сполуки повідомляється в WO 2004/72063 і WO 99/62908. Таким чином, постійно необхідні нові або вдосконалені агенти, які інгібують кінази, такі як Янус-кінази, які діють як імунопригнічувальні агенти при трансплантації органів, а також як 4 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 агенти для профілактики й лікування аутоімунних захворювань (наприклад, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, астма, діабет типу I, запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, аутоімунні порушення щитовидної залози, хвороба Альцгеймера), захворювань, які включають гіперактивну запальну реакцію у відповідь (наприклад, екзема), алергій, раку (наприклад, рак передміхурової залози, лейкемія, множинна мієлома) і деяких імунних реакцій (наприклад, шкірна висипка або контактний дерматит, або діарея), викликаних іншими лікарськими засобами, деякі з яких згадані. Описані тут сполуки, композиції й способи відповідають даній необхідності й іншим цілям. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід належить до сполук формули I: або їх фармацевтично прийнятних сольових форм або пролікарських форм, де складові визначені в даному описі. Даний винахід далі належить до композицій, які містять сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід далі належить до способів модулювання активності JAK, які включають контактування JAK із сполукою формули I або її фармацевтично прийнятною сіллю. Даний винахід далі належить до способів лікування захворювання у пацієнта, де захворювання пов'язане з активністю JAK, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід далі належить до застосування в терапії сполук формули I. Даний винахід далі належить до застосування сполук формули I для одержання лікарського засобу для застосування в терапії. Докладний опис винаходу Даний винахід належить, між іншим, до сполук, які модулюють активність однієї або декількох з JAK і можуть використовуватися, наприклад, для лікування захворювань, пов'язаних з експресією або активністю JAK. Сполуки за винаходом мають формулу I: включаючи їх фармацевтично прийнятні сольові форми або проліки, де: 1 2 A і A незалежно вибирають із C і N; 5 6 1 2 T, U і V незалежно вибирають із O, S, N, CR і NR ; де 5-членне кільце, утворене A , A , U, T і V, є ароматичним; 4 X являє собою N або CR ; 11 12 Y являє собою C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен, (CR R )р-(C3-10-циклоалкілен)11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 (CR R )q, (CR R )p-(арилен)-(CR R )q, (CR R )р-(C1-10-гетероциклоалкілен)-(CR R )q, 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 (CR R )p-(гетероарилен)-(CR R )q, (CR R )р-O(CR R )q, (CR R )рS(CR R )q, 11 12 11 12 11 12 c 11 12 11 12 11 12 (CR R )рC(O)(CR R )q, (CR R )pC(O)-NR (CR R )q, (CR R )pC(O)О(CR R )q, 11 12 11 12 11 12 c 11 12 11 12 c 11 12 (CR R )pOC(O)(CR R )q, (CR R )pO-C(O)NR (CR R )q, (CR R )pNR (CR R )q, 11 12 c d 11 12 11 12 11 12 11 12 c 11 12 (CR R )pNR C(O)NR (CR R )q, (CR R )pS(O)(CR R )q, (CR R )pS(O)NR (CR R )q, 5 UA 98449 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12 11 12 11 12 c 11 12 (CR R )pS(O)2(CR R )q або (CR R )pS(O)2NR (CR R )q, де зазначений C1-8-алкілен, C2-8алкенілен, C2-8-алкінілен, циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або гетероарилен 1 2 3 4 необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з -D -D -D -D ; Z являє собою Н, галоген, C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-4-алкініл, C1-4-галогеналкіл, i i 1 a a галогенсульфаніл, C1-4-гідроксіалкіл, C1-4-ціаноалкіл, =C-R , =N-R , Cy , CN, NO2, OR , SR , b c d a b c d c d c b c c d C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR С(O)R , NR C(O)NR R , c a i c d c i c d b c d b c b NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , b b c d C(=NOH)R , C(=NO(C1-6-алкіл))R і S(O)2NR R , де зазначений C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл або C2-8алкініл необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-41 a a b c d a b гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c b c c d с a j c d c j c d OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b c d b c b b b c d S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , C(=NOH)R , C(=NO(C1-6-алкіл))R і S(O)2NR R ; де, у випадку, коли Z являє собою H, n дорівнює 1; 2 5 6 або фрагмент -(Y)n-Z разом з i) A , до якого фрагмент приєднаний, ii) R або R або в T, або 5 6 в V, і iii) атомом C або N, до якого R або R або в T, або в V приєднаний, утворює 20-членне арильне, циклоалкільне, гетероарильне або гетероциклоалкільне кільце, конденсоване з 51 2 членним кільцем, утвореним A , A , U, T і V, де зазначене 20-членне арильне, циклоалкільне, гетероарильне або гетероциклоалкільне кільце необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з -(W)m-Q; c' W являє собою C1-8-алкіленіл, C2-8-алкеніленіл, C2-8-алкініленіл, O, S, C(O), C(O)NR , C(O)O, c' c' c' d' c' с' OC(O), OC(O)NR , NR , NR С(O)NR , S(O), S(O)NR , S(O)2 або S(O)2NR ; Q являє собою H, галоген, CN, NO2, C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, C1-8-галогеналкіл, галогенсульфаніл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де зазначений C1-8алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, C1-8-галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-42 a' a' b' c' d' a' b' гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c' d' c' d' c' b' c' c' d' с' a' b' c' d' b' OC(O)NR R , NR R , NR С(O)R , NR С(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c' b' c' d' NR S(O)2R і S(O)2NR R ; 1 2 Cy і Cy незалежно вибирають із арилу, гетероарилу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-4a" a" b" c" d" a" b" гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c" d" c" d" c'' b" с" a" c'' b" c'' b" b" OC(O)NR R , NR R , NR С(O)R , NR С(O)OR , NR S(O)R , NR S(O)2R , S(O)R , c" d" b" c" d" S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно вибирають із H, галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C14-галогеналкілу, галогенсульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, 7 7 8 9 10 7 8 9 10 9 10 9 8 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , с 7 8 9 10 8 9 8 9 10 NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ; 5 R являє собою H, галоген, C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-4-алкініл, C1-4-галогеналкіл, 7 7 8 9 10 7 8 9 10 галогенсульфаніл, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , 9 10 9 8 9 7 8 9 10 8 9 8 9 10 NR R , NR C(O)R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R або S(O)2NR R ; 6 7 8 R являє собою H, C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-4-алкініл, C1-4-галогеналкіл, OR , C(O)R , 9 10 7 8 9 10 8 9 10 C(O)NR R , C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; 7 R являє собою H, C1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл; 8 R являє собою H, C1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл; 9 10 R і R незалежно вибирають із H, C1-10-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6алкінілу, C1-6-алкілкарбонілу, арилкарбонілу, C1-6-алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу; 9 10 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; 11 12 1 2 3 4 R і R незалежно вибирають із H і -E -E -E -E ; 1 1 D і E незалежно відсутні або їх незалежно вибирають із C1-6-алкілену, C2-6-алкенілену, C2-6алкінілену, арилену, циклоалкілену, гетероарилену й гетероциклоалкілену, де кожний з C1-6 6 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкілену, C2-6-алкенілену, C2-6-алкінілену, арилену, циклоалкілену, гетероарилену й гетероциклоалкілену необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-8-алкоксіалкілу, C1-6-алкокси, C1-6-галогеналкокси, аміно, C1-6-алкіламіно й C2-8-діалкіламіно; 2 2 D і E незалежно відсутні або їх незалежно вибирають із C1-6-алкілену, C2-6-алкенілену, C2-6е алкінілену, (C1-6-алкілен)r-O-(C1-6-алкілен)s, (C1-6-алкілен)r-S-(C1-6-алкілен)s, (C1-6-алкілен)r-NR (C1-6-алкілен)s, (C1-6-алкілен)r-CO-(C1-6-алкілен)s, (C1-6-алкілен)r-COO-(C1-6-алкілен)s, (C1-6е алкілен)r-CONR -(C1-6-алкілен)s, (C1-6-алкілен)r-SO-(C1-6-алкілен)s, (C1-6-алкілен)r-SO2-(C1-6е e f алкілен)s, (C1-6-алкілен)r-SONR -(C1-6-алкілен)s і (C1-6-алкілен)r-NR CONR -(C1-6-алкілен)s, де кожний з C1-6-алкілену, C2-6-алкенілену, C2-6-алкінілену необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, NO 2, N3, SCN, OH, C1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу,C2-8-алкоксіалкілу, C1-6-алкокси, C1-6-галогеналкокси, аміно, C1-6-алкіламіно й C2-8діалкіламіно; 3 3 D і E незалежно відсутні або їх незалежно вибирають із C1-6-алкілену, C2-6-алкенілену, C2-6алкінілену, арилену, циклоалкілену, гетероарилену й гетероциклоалкілену, де кожний з C 1-6алкілену, C2-6-алкенілену, C2-6-алкінілену, арилену, циклоалкілену, гетероарилену й гетероциклоалкілену необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-8-алкоксіалкілу, C1-6-алкокси, C1-6-галогеналкокси, аміно, C1-6-алкіламіно й C2-8-діалкіламіно; 4 4 D і E незалежно вибирають із Н, галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-41 a a галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , b c d a b c d c d c b c c d C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR С(O)R , NR C(O)NR R , c a i c d c i c d b c d b c b NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , b b c d C(=NOH)R , C(=NO(C1-6-алкіл))R і S(O)2NR R , де зазначений C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл або C2-8алкініл необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-41 a a b c d a b гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c b c c d с a i c d c i c d OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b c d b c b b b c d S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , C(=NOH)R , C(=NO(C1-6-алкіл))R і S(O)2NR R ; a 1 1 R являє собою H, Cy , -(C1-6-алкіл)-Cy , C1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6алкініл, де зазначений C1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл або C2-6-алкініл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, галогенсульфанілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; b 1 1 R являє собою H, Cy , -(C1-6-алкіл)-Cy , C1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6алкініл, де зазначений C1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл або C2-6-алкініл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, галогенсульфанілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; a' a" R і R незалежно вибирають із H, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де зазначений C 1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу, галогенсульфанілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; b' b" R і R незалежно вибирають із H, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де зазначений C 1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, галогенсульфанілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; c d 1 1 R і R незалежно вибирають із H, Cy , -(C1-6-алкіл)-Cy , C1-10-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6алкенілу, C2-6-алкінілу, де зазначений C1-10-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл або C2-6-алкініл 1 необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Cy , -(C1-6-алкіл)1 Cy , OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу й галогенсульфанілу; 7 UA 98449 C2 c 5 10 15 20 25 30 35 40 d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно 1 1 вибраними з Cy , -(C1-6-алкіл)-Cy , OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C1-6галогеналкілу й галогенсульфанілу; c' d' R і R незалежно вибирають із H, C1-10-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де зазначений C1-10-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, галогенсульфанілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; c' d' або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, галогенсульфанілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; c" d" R і R незалежно вибирають із H, C1-10-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де зазначений C1-10-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-6-галогеналкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; c" d" або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, галогенсульфанілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; i R являє собою H, CN, NO2 або C1-6-алкіл; e f R і R незалежно вибирають із H і C1-6-алкілу; j R являє собою H, CN або NO2; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0 або 1; p дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; q дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; r дорівнює 0 або 1; і s дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах здійснення, в тому випадку, коли X являє собою N, n дорівнює 1, і 1 2 фрагмент, утворений A , A , U, T, V і -(Y)n-Z, має формулу 11 45 12 c 11 12 то Y не є (CR R )pC(O)NR (CR R )q. У деяких варіантах здійснення, в тому випадку, коли X являє собою N, 5-членне кільце, 1 2 утворене A , A , U, T і V, відмінне від піролілу. У деяких варіантах здійснення, в тому випадку, коли X являє собою CH, n дорівнює 1, і 1 2 фрагмент, утворений A , A , U, T, V і -(Y)n-Z, має формулу то -(Y)n-Z відрізняється від COOH. 8 UA 98449 C2 У деяких варіантах здійснення, у випадку, коли X являє собою CH або C-галоген, кожний з 1 2 3 1 2 R , R і R являє собою H, n дорівнює 1, і фрагмент, утворений A , A , U, T, V і -(Y)n-Z, має формулу: або 5 10 15 20 25 30 11 12 c 11 ; 12 11 12 11 12 то Y відрізняється від (CR R )pC(O)NR (CR R )q або (CR R )pC(O)(CR R )q. У деяких варіантах здійснення, у випадку, коли X являє собою CH або C-галоген, кожний з 1 2 3 1 2 R , R і R являє собою H, n дорівнює 0, і фрагмент, утворений A , A , U, T, V і -(Y)n-Z, має формулу: ; то Z відрізняється від CN, галогену або C1-4-алкілу. У деяких варіантах здійснення, у випадку, коли X являє собою CH або C-галоген, кожний з 1 2 3 1 2 R , R і R являє собою H, n дорівнює 1, і фрагмент, утворений A , A , U, T, V і -(Y)n-Z, має формулу: ; 11 12 c 11 12 11 12 11 12 то Y відрізняється від (CR R )pC(O)NR (CR R )q або (CR R )pC(O)(CR R )q. У деяких варіантах здійснення, у випадку, коли X являє собою CH або C-галоген, кожний з 1 2 3 1 2 R , R і R являє собою H, n дорівнює 1, і фрагмент, утворений A , A , U, T, V і -(Y)n-Z, має формулу: ; 11 12 c 11 12 то Y відрізняється від (CR R )pNR (CR R )q. У деяких варіантах здійснення, у випадку, коли X являє собою CH або C-галоген, кожний з 1 2 3 1 2 R , R і R являє собою H, то фрагмент, утворений A , A , U, T, V і -(Y)n-Z, має формулу, яка відрізняється від: У деяких варіантах здійснення: Z являє собою Н, галоген, CN, NO2, C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, C1-8-галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де зазначений C 1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8алкініл, C1-8-галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C2-41 a алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , a b c d a b c d c d c b c c d SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 9 UA 98449 C2 с 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a j c d c j c d b c d b c b NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і c d S(O)2NR R ; Q являє собою H, галоген, CN, NO2, C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, C1-8-галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де зазначений C 1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8алкініл, C1-8-галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C2-42 алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, a' a' b' c' d' a' b' c' d' c' d' c' b' OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR С(O)R , c' c' d' с’ a' b' c' d' b' c’ b' c' d' NR С(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ; 1 2 Cy і Cy незалежно вибирають із арилу, гетероарилу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4a" a" b" c" d" a" b" c" d" ціаноалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c" d" c'' b" с" a" c'' b" c'' b" b" c" d" b" NR R , NR С(O)R , NR С(O)OR , NR S(O)R , NR S(O)2R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c" d" S(O)2NR R ; 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно вибирають із H, галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C17 7 4-галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO 2, OR , SR , 8 9 10 7 8 9 10 9 10 9 8 с 7 8 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR С(O)OR , S(O)R , 9 10 8 9 8 9 10 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ; 5 R являє собою H, галоген, C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-4-алкініл, C1-4-галогеналкіл, CN, NO2, 7 7 8 9 10 7 8 9 10 9 10 9 8 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , 9 7 8 9 10 8 9 8 9 10 NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R або S(O)2NR R ; 6 7 8 R являє собою H, C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-4-алкініл, C1-4-галогеналкіл, OR , C(O)R , 9 10 7 8 9 10 8 9 10 C(O)NR R , C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; 7 R являє собою H, C1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл; 8 R являє собою H, C1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл; 9 10 R і R незалежно вибирають із H, C1-10-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6алкінілу, C1-6-алкілкарбонілу, арилкарбонілу, C1-6-алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу; 9 10 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; 11 12 R і R незалежно вибирають із H, галогену, OH, CN, C1-4-алкілу, C1-4-галогеналкілу, C2-4алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; a a' a" R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де зазначений C1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; b b' b" R , R і R незалежно вибирають із H, C 1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де зазначений C 1-6-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; c d R і R незалежно вибирають із H, C1-10-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де зазначений C1-10-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2 10 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу або гетероциклоалкілу; c d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; c' d' R і R незалежно вибирають із H, C1-10-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де зазначений C 1-10-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; c' d' або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; c" d" R і R незалежно вибирають із H, C1-10-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C2-6-алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де зазначений C 1-10-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу; і c" d" або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-галогеналкілу, C1-6-галогеналкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу. У деяких варіантах здійснення, X являє собою N. 4 У деяких варіантах здійснення, X являє собою CR . 1 У деяких варіантах здійснення, A являє собою C. 1 У деяких варіантах здійснення, A являє собою N. 2 У деяких варіантах здійснення, A являє собою C. 2 У деяких варіантах здійснення, A являє собою N. 1 2 У деяких варіантах здійснення, принаймні один з A , A , U, T і V являє собою N. 1 2 У деяких варіантах здійснення, 5-членне кільце, утворене A , A , U, T і V, являє собою піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл або оксадіазоліл. 1 2 У деяких варіантах здійснення, 5-членне кільце, утворене A , A , U, T і V, вибирають із: 11 UA 98449 C2 де: a означає місце приєднання фрагмента -(Y)n-Z; b означає місце приєднання фрагмента ядра: 5 10 15 і c і c' означають два місця приєднання конденсованого 20-членного арильного, циклоалкільного, гетероарильного або гетероциклоалкільного кільця. 1 2 У деяких варіантах здійснення, 5-членне кільце, утворене A , A , U, T і V, вибирають із: де: a означає місце приєднання фрагмента -(Y)n-Z; b означає місце приєднання фрагмента ядра: і c і c' означають два місця приєднання конденсованого циклоалкільного, гетероарильного або гетероциклоалкільного кільця. 12 20-членного арильного, UA 98449 C2 1 2 У деяких варіантах здійснення, 5-членне кільце, утворене A , A , U, T і V, вибирають із: 5 де: a означає місце приєднання фрагмента -(Y)n-Z; b означає місце приєднання фрагмента ядра: і c і c' означають два місця приєднання конденсованого 20-членного арильного, циклоалкільного, гетероарильного або гетероциклоалкільного кільця. 1 2 У деяких варіантах здійснення, 5-членне кільце, утворене A , A , U, T і V, вибирають із: ; 10 де: a означає місце приєднання фрагмента -(Y)n-Z; b означає місце приєднання фрагмента ядра: 15 1 2 1 2 У деяких варіантах здійснення, 5-членне кільце, утворене A , A , U, T і V, вибирають із: де: a означає місце приєднання фрагмента -(Y)n-Z; b означає місце приєднання фрагмента ядра: 20 У деяких варіантах здійснення, 5-членне кільце, утворене A , A , U, T і V, вибирають із: 13 UA 98449 C2 , де: a означає місце приєднання фрагмента -(Y)n-Z; b означає місце приєднання фрагмента ядра: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У деяких варіантах здійснення, n дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення, n дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення, n дорівнює 1, і Y являє собою C 1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, 11 12 11 12 11 12 c 11 12 11 12 11 12 (CR R )рС(O)(CR R )q, (CR R )pC(O)NR (CR R )q, (CR R )рС(O)О(CR R )q, 11 12 11 12 (CR R )pOC(O)(CR R )q, де зазначений C1-8-алкілен або C2-8-алкенілен необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 галогенами, OH, CN, аміно, C1-4-алкіламіно або C2-8-діалкіламіно. У деяких варіантах здійснення, n дорівнює 1, і Y являє собою C 1-8-алкілен, 11 12 11 12 11 12 c 11 12 11 12 11 12 (CR R )рС(O)(CR R )q, (CR R )pC(O)NR (CR R )q, (CR R )рС(O)О(CR R )q, де зазначений C1-8-алкілен необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 галогенами, OH, CN, аміно, C 1-4алкіламіно або C2-8-діалкіламіно. У деяких варіантах здійснення, n дорівнює 1, і Y являє собою C 1-8-алкілен, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, OH, CN, аміно, C1-4-алкіламіно або C2-8-діалкіламіно. У деяких варіантах здійснення, n дорівнює 1, і Y являє собою етилен, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, OH, CN, аміно, C1-4-алкіламіно або C2-8-діалкіламіно. 11 12 11 12 У деяких варіантах здійснення, n дорівнює 1, і Y являє собою (CR R )рС(O)(CR R )q, 11 12 c 11 12 11 12 11 12 (CR R )pC(O)NR (CR R )q або (CR R )рС(O)-О(CR R )q. У деяких варіантах здійснення Y являє собою C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен, 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 (CR R )р-(C3-10-циклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )p-(арилен)-(CR R )q, (CR R )р-(C1-1011 12 11 12 11 12 11 12 11 12 гетероциклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )p-(гетероарилен)-(CR R )q, (CR R )р-O(CR R )q або 11 12 11 12 (CR R )р-S(CR R )q, де зазначений C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен, циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або гетероарилен необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 1 2 3 4 замісниками, незалежно вибраними з -D -D -D -D . У деяких варіантах здійснення Y являє собою C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен, 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 (CR R )р-(C3-10-циклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )p-(арилен)-(CR R )q, (CR R )р-(C1-1011 12 11 12 11 12 11 12 11 12 гетероциклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )p-(гетероарилен)-(CR R )q, (CR R )р-O(CR R )q або 11 12 11 12 (CR R )р-S(CR R )q, де зазначений C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен, циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або гетероарилен необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 4 замісниками, незалежно вибраними з D . У деяких варіантах здійснення Y являє собою C 1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен або 11 12 11 12 (CR R )р-(C3-10-циклоалкілен)-(CR R )q, де зазначений C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8алкінілен або циклоалкілен необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно 1 2 3 4 вибраними з -D -D -D -D . У деяких варіантах здійснення Y являє собою C 1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен або 11 12 11 12 (CR R )р-(C3-10-циклоалкілен)-(CR R )q, де зазначений C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8алкінілен або циклоалкілен необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно 4 вибраними з D . У деяких варіантах здійснення Y являє собою C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен або C2-8-алкінілен, 1 кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з -D 2 3 4 D -D -D . У деяких варіантах здійснення Y являє собою C1-8-алкілен, необов'язково заміщений 1, 2 або 1 2 3 4 3 замісниками, незалежно вибраними з -D -D -D -D . У деяких варіантах здійснення Y являє собою C1-8-алкілен, необов'язково заміщений 1, 2 або 4 3 замісниками, незалежно вибраними з D . У деяких варіантах здійснення Y являє собою C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен, 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 (CR R )рO(CR R )q, (CR R )рS(CR R )q, (CR R )рС(O)(CR R )q, 14 UA 98449 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12 c 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 (CR R )pC(O)NR (CR R )q, (CR R )pC(O)О(CR R )q, (CR R )pOC(O)-(CR R )q, 11 12 c 11 12 11 12 c 11 12 11 12 c d 11 12 (CR R )pOC(O)NR (CR R )q, (CR R )pNR (CR R )q, (CR R )pNR C(O)NR (CR R )q, 11 12 11 12 11 12 c 11 12 11 12 11 12 (CR R )pS(O)(CR R )q, (CR R )pS-(O)NR (CR R )q, (CR R )pS(O)2(CR R )q або 11 12 c 11 12 (CR R )pS(O)2NR (CR R )q, де зазначений C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен, необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, OH, CN, аміно, C1-4-алкіламіно або C2-8-діалкіламіно. У деяких варіантах здійснення Y являє собою C1-8-алкілен, C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен, 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 (CR R )р-(C3-10-циклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )p-(арилен)-(CR R )q, (CR R )р-(C1-1011 12 11 12 11 12 11 12 11 12 гетероциклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )p-(гетероарилен)-(CR R )q, (CR R )рO(CR R )q, 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 c 11 12 (CR R )рS(CR R )q, (CR R )рС(O)(CR R )q, (CR R )pC(O)NR (CR R )q, 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 c 11 12 (CR R )pC(O)О(CR R )q, (CR R )pOC(O)(CR R )q, (CR R )pOC(O)NR (CR R )q, 11 12 c 11 12 11 12 c d 11 12 11 12 11 12 11 12 (CR R )pNR (CR R )q, (CR R )pNR C(O)NR (CR R )q, (CR R )pS(O)(CR R )q, (CR R )pSc 11 12 11 12 11 12 11 12 c 11 12 (O)NR (CR R )q, (CR R )pS(O)2(CR R )q або (CR R )pS(O)2NR (CR R )q, де зазначений C1C2-8-алкенілен, C2-8-алкінілен, циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або 8-алкілен, гетероарилен, необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, OH, CN, аміно, C1-4-алкіламіно або C2-8-діалкіламіно. У деяких варіантах здійснення, p дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення, p дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення, p дорівнює 2. У деяких варіантах здійснення, q дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення, q дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення, q дорівнює 2. У деяких варіантах здійснення, один з p і q дорівнює 0, а інший з p і q дорівнює 1, 2 або 3. У деяких варіантах здійснення, Z являє собою Н, галоген, C 1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-41 алкініл, C1-4-галогеналкіл, галогенсульфаніл, C1-4-гідроксіалкіл, C1-4-ціаноалкіл, Cy , CN, NO2, a a b c d a b c d c d c b OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR С(O)R , c c d c a i c d c i c d b c d b NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c b b b c d NR S(O)2R , C(=NOH)R , C(=NO(C1-6-алкіл))R і S(O)2NR R , де зазначений C1-8-алкіл, C2-8алкеніл або C2-8-алкініл необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, 1 a a b галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c d a b c d c d c b c c d с a C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , j c d c j c d b c d b c b b C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , C(=NOH)R , b c d C(=NO(C1-6-алкіл))R і S(O)2NR R ; У деяких варіантах здійснення, Z являє собою арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, 1 a a b галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c d a b c d c d c b c c d с a C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , j c d c j c d b c d b c b c d C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-41 a a b c d a b гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c b c c d с a j c d c j c d OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b c d b c b c d S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C2C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-44-алкенілу, 1 a a b c d a b c d c d ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c b c c d с a j c d c j c d b c d NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b c b c d S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C21 4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, a a b c d a b c d c d c b OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c c d с a j c d c j c d b c d b NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c b c d NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, 15 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, 1 a a b c d a b c d C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c d c b c c d с a j c d c j c d b NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c d b c b c d S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, 1 a a b c d a b c d c d c b Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c c d с a j c d c j c d b c d b NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c b c d NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-41 a a галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , b c d a b c d c d c b c c d C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , с a j c d c j c d b c d b c b NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і c d S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-41 a a b c d галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a b c d c d c b c c d с a j c d C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , c j c d b c d b c b c d NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C 1-4алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C11 a a b c d a b c d 4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c d c b c c d с a j c d c j c d b NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c d b c b c d S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C1-41 алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , a a b c d a b c d c d c b CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c c d с a j c d c j c d b c d b NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c b c d NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, 1 a a b галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c d a b c d c d c b c c d с a C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , j c d c j c d b c d b c b c d C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл або C2-8-алкініл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, 1 a a b c d a b c d C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c d c b c c d с a j c d c j c d b NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c d b c b c d S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл або C2-8-алкініл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, 1 a a b c d a b c d c d c b Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c c d с a j c d c j c d b c d b NR C(O)NR R , NR С(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c b c d NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, 1 a a b галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c d a b c d c d c b c c d с a C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , b c d b c b c d S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4 16 UA 98449 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a a b c d a b гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c b c c d с a b c d b OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c b c d NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 14-алкілу, C2-4-алкенілу, C 2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, 1 a a b c d a b c d C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c d c b c c d с a b c d b c b NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і c d S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 11 4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C 1-4-ціаноалкілу, Cy , a a b c d a b c d c d c b CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c c d с a b c d b c b c d NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-41 a a b c d a b гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c b c c d с a b c d b OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c b c d NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-41 a a b c d a b c d c d ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c b c c d с a b c d b c b c d NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C11 a a 4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C 1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , b c d a b c d c d c b c c d C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , с a b c d b c b c d NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C11 a a b c d 4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a b c d c d c b c c d с a b C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , c d b c b c d S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-41 a a b c d a b гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c b c c d с a b c d b OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c b c d NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-41 a a b c d a b c d c d ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c b c c d с a b c d b c b c d NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл або C2-8-алкініл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-41 a a b c d a b гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c b c c d с a b c d b OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c b c d NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл або C2-8-алкініл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-41 a a b c d a b c d c d ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c b c c d с a b c d b c b c d NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C1-4-галогеналкілу, 17 UA 98449 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a c d a галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , C(O)NR R , C(O)OR , c d c b b NR R , NR C(O)R і S(O)R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C1-4-галогеналкілу, C1-41 a c d a c d c b гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , C(O)NR R , C(O)OR , NR R , NR C(O)R і b S(O)R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C1-4-галогеналкілу, 1 a c d a галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , C(O)NR R , C(O)OR , c d c b b NR R , NR C(O)R і S(O)R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C1-4-галогеналкілу, C1-41 a c d a c d c b гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , C(O)NR R , C(O)OR , NR R , NR C(O)R і b S(O)R . У деяких варіантах здійснення, Z є заміщеним принаймні одним замісником, який включає принаймні одну CN-групу. У деяких варіантах здійснення, Z являє собою C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких заміщений принаймні однією CNабо C1-4-ціаноалкільною групою й необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 додатковими замісниками, вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, 1 a a b галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c d a b c d c d c b c c d с a C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , b c d b c b c d S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення, Z являє собою C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких заміщений принаймні однією CNабо C1-4-ціаноалкільною групою й необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 додатковими замісниками, вибраними з галогену, C 1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, 1 a a b c d a C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b c d c d c b c c d с a b c d OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , b c b c d S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 2 У деяких варіантах здійснення, де фрагмент -(Y)n-Z разом з i) A , до якого фрагмент 5 6 5 6 приєднаний, ii) R або R або в T, або в V, і iii) атомом C або N, до якого R або R або в T, або в V приєднаний, утворює 20-членне арильне, циклоалкільне, гетероарильне або 1 2 гетероциклоалкільне кільце, конденсоване з 5-членним кільцем, утвореним A , A , U, T і V, де зазначене 20-членне арильне, циклоалкільне, гетероарильне або гетероциклоалкільне кільце необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з -(W)m-Q. 2 У деяких варіантах здійснення, де фрагмент -(Y)n-Z разом з i) A , до якого фрагмент 5 6 5 6 приєднаний, ii) R або R або в T, або в V, і iii) атомом C або N, до якого R або R або в T, або в V приєднаний, утворює 8-членне арильне, циклоалкільне, гетероарильне або 1 2 гетероциклоалкільне кільце, конденсоване з 5-членним кільцем, утвореним A , A , U, T і V, де зазначене 8-членне арильне, циклоалкільне, гетероарильне або гетероциклоалкільне кільце необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з -(W)m-Q. 2 У деяких варіантах здійснення, фрагмент -(Y)n-Z разом з i) A , до якого фрагмент 5 6 5 6 приєднаний, ii) R або R або в T, або в V, і iii) атомом C або N, до якого R або R або в T, або в V приєднаний, утворює 6-членне арильне, циклоалкільне, гетероарильне або 1 2 гетероциклоалкільне кільце, конденсоване з 5-членним кільцем, утвореним A , A , U, T і V, де зазначене 6-членне арильне, циклоалкільне, гетероарильне або гетероциклоалкільне кільце необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, NO2, C1-8-алкілу, C2-8-алкенілу, C2-8-алкінілу, C1-8-галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу або гетероциклоалкілу, де зазначений C 1-8-алкіл, C2-8-алкеніл, C2-8-алкініл, C1-8-галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково є заміщеним 1, 2 або 3 групами CN. 1 2 У деяких варіантах здійснення, Cy і Cy незалежно вибирають із арилу, гетероарилу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4a" a" b" c" d" галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a" b" c" d" c" d" c'' b" с" a" b" c" d" C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR С(O)R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , b" c" d" S(O)2R і S(O)2NR R . 18 UA 98449 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 У деяких варіантах здійснення, Cy і Cy незалежно вибирають із арилу, гетероарилу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4a" a" b" c" d" a" b" c" d" галогеналкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c" d" c'' b" с" a" b" c" d" b" c" d" NR R , NR С(O)R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 1 2 У деяких варіантах здійснення, Cy і Cy незалежно вибирають із циклоалкілу й гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, CN, a" a" b" c" d" a" b" c" d" c" d" c'' b" NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR С(O)R , с" a" b" c" d" b" c" d" NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 1 2 У деяких варіантах здійснення, Cy і Cy незалежно вибирають із циклоалкілу необов'язково заміщеного 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4a" a" b" c" d" a" алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b" c" d" c" d" c'' b" с" a" b" c" d" b" OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR С(O)R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c" d" S(O)2NR R . 1 2 3 4 У деяких варіантах здійснення, R , R , R і R незалежно вибирають із H, галогену, C1-4алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, 7 7 8 9 10 7 8 9 10 гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , 9 10 9 8 с 7 8 9 10 8 9 8 9 10 NR R , NR C(O)R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 1 2 3 4 У деяких варіантах здійснення, R , R , R і R незалежно вибирають із H, галогену й C1-4алкілу. 1 2 3 4 У деяких варіантах здійснення, кожний з R , R , R і R являє собою Н. 1 У деяких варіантах здійснення, R являє собою H, галоген або C1-4-алкіл. 5 У деяких варіантах здійснення, R являє собою H, галоген, C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-47 7 8 9 10 7 8 алкініл, C1-4-галогеналкіл, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , 9 10 9 10 9 8 9 7 8 9 10 8 9 8 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR С(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R або 9 10 S(O)2NR R . 5 У деяких варіантах здійснення, R являє собою H, галоген, C1-4-алкіл, C1-4-галогеналкіл, 9 10 галогенсульфаніл, CN або NR R . 5 У деяких варіантах здійснення, R являє собою H, галоген, C1-4-алкіл, C1-4-галогеналкіл, CN 9 10 або NR R . 5 У деяких варіантах здійснення, R являє собою H. 6 У деяких варіантах здійснення, R являє собою H або C1-4-алкіл. 6 У деяких варіантах здійснення, R являє собою H. 11 12 У деяких варіантах здійснення, R і R незалежно вибирають із Н, галогену, C1-4-алкілу, C2C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-44-алкенілу, 1 a a b c d a b c d c d ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c b c c d c a i c d c i c d b c d NR С(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b c b b b c d S(O)2R , NR S(O)2R , C(=NOH)R , C(=NO(C1-6-алкіл))R і S(O)2NR R , де зазначений C1-8-алкіл, C2-8-алкеніл або C2-8-алкініл необов'язково є заміщеним 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, 1 a a b галогенсульфанілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c d a b c d c d c b c c d с a C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR С(O)OR , i c d c i c d b c d b c b b C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , C(=NOH)R , b c d C(=NO(C1-6-алкіл))R і S(O)2NR R ; 11 12 У деяких варіантах здійснення, R і R незалежно вибирають із Н, галогену, ОН, CN, C1-4алкілу, C1-4-галогеналкілу, галогенсульфанілу, SCN, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу. 11 12 У деяких варіантах здійснення, R і R незалежно вибирають із Н, галогену, ОН, CN, C1-4алкілу, C1-4-галогеналкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-ціаноалкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу. У деяких варіантах здійснення, сполука має формулу Ia або Ib: 19 UA 98449 C2 У деяких варіантах здійснення, сполука має формулу II: У деяких варіантах здійснення, сполука має формулу IIIa або IIIb: 5 У деяких варіантах здійснення, сполука має формулу IV: У деяких варіантах здійснення, сполука має формулу Va: 10 У деяких варіантах здійснення, сполука має формулу Vb: 20 UA 98449 C2 У деяких варіантах здійснення, сполука має формулу VIa: У деяких варіантах здійснення, сполука має формулу VIb: 5 10 15 20 25 У різних місцях у даному описі замісники сполук за винаходом розкриваються у вигляді груп або у вигляді діапазонів. Мається на увазі, що винахід включає кожну й будь-яку субкомбінацію членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін "C1-6-алкіл" спеціально призначений для окремого розкриття метилу, етилу, C3 алкілу, C4 алкілу, C5 алкілу й C6 алкілу. Додатково потрібно розуміти, що деякі відмінні риси винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть бути забезпечені в сполученні з єдиним варіантом здійснення. Навпаки, різні відмінні риси винаходу, які для стислості описані в контексті єдиного варіанта здійснення, також можуть бути забезпечені окремо або в будь-якій придатній субкомбінації. У різних місцях у даному описі описуються зв’язувальні замісники. Спеціально мається на увазі, що кожний зв’язувальний замісник включає як пряму, так і зворотну форму зв’язувального замісника. Наприклад, -NR(CR'R")n- включає як NR(CR'R")n, так і -(CR'R")nNR-. Коли в структурі ясно потрібна зв’язувальна група, як зв’язувальну групу потрібно розуміти змінні Маркуша, перераховані для такої групи. Наприклад, якщо структура вимагає присутності зв’язувальної групи й визначення групи Маркуша для даної змінної перераховує "алкіл" або "арил", то потрібно розуміти, що "алкіл" або "арил" являють собою алкіленову групу або ариленову групу, відповідно. Термін "n-членний", де n являє собою ціле число, описує число утворюючих кільце атомів у фрагменті, де число утворюючих кільце атомів дорівнює n. Наприклад, піперидиніл являє собою приклад 6-членного гетероциклоалкільного кільця й 1,2,3,4-тетрагідронафталін являє собою приклад 10-членної циклоалкільної групи. Для використання в даному описі, мається на увазі, що термін "алкіл" належить до насичених вуглеводневих груп, які є лінійними або розгалуженими. Приклади алкільних груп включають метил (Me), етил (Et), пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (наприклад, н 21 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бутил, ізобутил, трет-бутил), пентил (наприклад, н-пентил, ізопентил, неопентил), і тому подібні. Алкільна група може містити від 1 до приблизно 20, від 2 до приблизно 20, від 1 до приблизно 10, від 1 до приблизно 8, від 1 до приблизно 6, від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 атомів вуглецю. Зв’язувальна алкільна група згадується в даному описі як "алкілен". Для використання в даному описі, термін "алкеніл" належить до алкільної групи, яка має один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, циклогексеніл і тому подібні. Зв’язувальна алкенільна група згадується в даному описі як "алкенілен". Для використання в даному описі, термін "алкініл" належить до алкільної групи, яка має один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл, і тому подібні. Зв’язувальна алкінільна група згадується в даному описі як "алкінілен". Для використання в даному описі, термін "галогеналкіл" належить до алкільної групи, яка має один або декілька галогенових замісників. Приклади галогеналкільних груп включають CF 3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 і тому подібні. Для використання в даному описі, термін "галогенсульфаніл" належить до сірковмісної групи, яка має один або декілька галогенових замісників. Приклади галогенсульфанільних груп включають пентагалогенсульфанільні групи, такі як SF5. Для використання в даному описі, термін "арил" належить до моноциклічних або поліциклічних (наприклад, які мають 2, 3 або 4 конденсовані кільця) ароматичних вуглеводнів, таких як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл і тому подібні. У деяких варіантах здійснення, арильні групи містять від 6 до приблизно 20 атомів вуглецю. Зв’язувальна арильна група згадується в даному описі як "арилен". Для використання в даному описі, термін "циклоалкіл" належить до неароматичних циклічних вуглеводнів, включаючи циклізовані алкільні, алкенільні й алкінільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, які мають 2, 3 або 4 конденсовані кільця) групи й спіроцикли. Утворюючі кільце атоми вуглецю циклоалкільної групи необов'язково можуть бути заміщеними оксо- або сульфідогрупою. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантил і тому подібні. Також у визначення циклоалкілу включені фрагменти, які містять одне або кілька конденсованих ароматичних кілець (тобто, що мають загальний зв'язок) із циклоалкільним кільцем, наприклад, бензо- або тієнільні похідні пентану, пентену, гексану й тому подібні. Циклоалкільна група, яка містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднана через будь-який утворюючий кільце атом, включаючи утворюючі кільце атоми конденсованого ароматичного кільця. Зв’язувальна циклоалкільна група згадується в даному описі як "циклоалкілен". Для використання в даному описі, термін "гетероарил" належить до ароматичного гетероциклу, який має принаймні один гетероатом у кільці, такий як сірка, кисень або азот. Гетероарильні групи включають моноциклічні й поліциклічні (наприклад, які мають 2, 3 або 4 конденсовані кільця) системи. Приклади гетероарильних груп включають, без обмеження, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індолініл і тому подібні. У деяких варіантах здійснення, гетероарильна група містить від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю й у наступних варіантах здійснення від приблизно 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення, гетероарильна група містить від 3 до приблизно 14, від 4 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7 або 5-6 утворюючих кільце атомів. У деяких варіантах здійснення, гетероарильна група містить від 1 до приблизно 14, від 1 до приблизно 3 або 1-2 гетероатоми. Зв’язувальна гетероарильна група згадується в даному описі як "гетероарилен". Для використання в даному описі, термін "гетероциклоалкіл" належить до неароматичних гетероциклів, включаючи циклічні алкільні, алкенільні й алкінільні групи, де один або декілька з утворюючих кільце атомів вуглецю замінені на гетероатом, такий як атом O, N або S. Гетероциклоалкільні групи включають моноциклічні й поліциклічні (наприклад, які мають 2, 3 або 4 конденсовані кільця) системи, а також спіроцикли. Приклад "гетероциклоалкільних" груп включає морфолінo, тіоморфолінo, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3дигідробензофурил, 1,3-бензодіоксол, бензо-1,4-діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл і тому подібні. Утворюючі кільце атоми вуглецю й гетероатоми гетероциклоалкільної групи 22 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов'язково можуть бути заміщеними оксо- або сульфідогрупою. Також у визначення гетероциклоалкілу включені фрагменти, які містять одне або кілька конденсованих ароматичних кілець (тобто, які мають загальний зв'язок) з неароматичним гетероциклічним кільцем, наприклад, фталімідил, нафталімідил і бензопохідні гетероциклів. Гетероциклоалкільна група може бути приєднана через утворюючий кільце атом вуглецю або утворюючий кільце гетероатом. Гетероциклоалкільна група, що містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднана через будь-який утворюючий кільце атом, включаючи утворюючий кільце атом конденсованого ароматичного кільця. У деяких варіантах здійснення, гетероциклоалкільна група містить від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю й у додаткових варіантах здійснення від приблизно 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення, гетероциклоалкільна група містить від 3 до приблизно 14, від 4 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7, або 5-6 утворюючих кільце атомів. У деяких варіантах здійснення, гетероциклоалкільна група містить від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 або 1-2 гетероатоми. У деяких варіантах здійснення, гетероциклоалкільна група містить 0-3 подвійних або потрійних зв'язки. У деяких варіантах здійснення, гетероциклоалкільна група містить 0-2 подвійних або потрійних зв'язки. Зв’язувальна гетероциклоалкільна група згадується в даному описі як "гетероциклоалкілен". Для використання в даному описі, "гало" або "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. Для використання в даному описі, термін "арилалкіл" належить до алкілу, заміщеного арилом, а термін "циклоалкілалкіл" належить до алкілу, заміщеного циклоалкілом. Прикладом арилалкільної групи є бензил. Для використання в даному описі, термін "гетероарилалкіл" належить до алкілу, заміщеного гетероарилом, і "гетероциклоалкілалкіл" належить до алкілу, заміщеного гетероциклоалкілом. Для використання в даному описі, термін "аміно" належить до NH2. Для використання в даному описі, термін "алкіламіно" належить до аміногрупи, заміщеної алкільною групою. Для використання в даному описі, термін "діалкіламіно" належить до аміногрупи, заміщеної двома алкільними групами. Для використання в даному описі, термін "гідроксилалкіл" належить до алкільної групи, заміщеної гідроксилом. Для використання в даному описі, термін "ціаноалкіл" належить до алкільної групи, заміщеної ціано. Атом вуглецю ціаногрупи звичайно не входить у перелік вуглеців, що передують терміну. Наприклад, ціанометил розглядається в даному описі як C 1 ціаноалкільна група. Описані тут сполуки можуть бути асиметричними (наприклад, які містять один або декілька стереоцентрів). Всі стереоізомери, такі як енантіомери й діастереомери, включені в обсяг винаходу, якщо не зазначено іншого. Сполуки за даним винаходом, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Відомі з рівня техніки способи одержання оптично активних форм із оптично активних вихідних речовин включають такі, як розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. Багато геометричних ізомерів олефінів, сполук із C=N подвійними зв'язками й тому подібних також можуть бути присутніми в описаних тут сполуках, і всі такі стабільні ізомери також маються на увазі в даному винаході. Описані цис- і транс-геометричні ізомери сполук за даним винаходом й вони можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді розділених ізомерних форм. Розділення на оптичні ізомери рацемічних сумішей сполук може бути проведене за допомогою кожного із численних способів, відомих у даній галузі. Ілюстративний спосіб включає дробну кристалізацію з використанням хіральної розділювальної кислоти, що являє собою оптично активну солеутворювальну органічну кислоту. Придатними розділювальними агентами для способів дробної кристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як D- і L- форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдалевої кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, такі як βкамфорсульфонова кислота. Інші розділювальні агенти, придатні для способів дробної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми α-метилбензиламіну (наприклад, S- і Rформи або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцин, норефедрин, ефедрин, Nметилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан і тому подібні. Розділення на оптичні ізомери рацемічних сумішей також може бути проведене шляхом елюювання на колонці, заповненій оптично активним рзділювальним агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцин). Придатна композиція розчинників для елюювання може бути визначена фахівцем у даній галузі. 23 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки за винаходом також включають таутомерні форми. Таутомерні форми є результатом заміни простого зв'язку із суміжним подвійним зв'язком разом із супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являють собою ізомерні протоновані стани, що мають одну й ту саму емпіричну формулу й загальний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають пари кетон-енол, пари амід-імідинова кислота, пари лактам-лактим, пари амід-імідинова кислота, пари енамін-імін і кільцеподібні форми, де протон може займати два або більше положень в гетероциклічній системі, наприклад, 1Н- і 3Hімідазол, 1Н-, 2H- і 4H-1,2,4-триазол, 1Н- і 2H-ізоіндол і 1Н і 2H-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися в рівновазі або ж вони стерично зафіксовані в одній формі за рахунок придатного заміщення. Сполуки за винаходом додатково включають гідрати й сольвати, а також безводні й несольватовані форми. Сполуки за винаходом також включають всі ізотопи атомів, що існують у проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають такий же атомний номер, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом і їх солі по суті є виділеними. Під виразом "по суті виділені" мається на увазі, що сполуки принаймні частково або по суті відділені від навколишнього середовища, у якому вони утворилися або були виявлені. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполукою за винаходом. Розділення по суті може включати композиції, що містять принаймні приблизно 50%, принаймні приблизно 60%, принаймні приблизно 70%, принаймні приблизно 80%, принаймні приблизно 90%, принаймні приблизно 95%, принаймні приблизно 97% або принаймні приблизно 99% по вазі сполуки за винаходом або її солі. Способи виділення сполук і солей є звичайними для даної галузі. Вираз "температура навколишнього середовища" і "кімнатна температура" як вони використані в даному описі, зрозумілі в даній галузі й належать звичайно до температури, наприклад, до температури реакції, яка є близькою до температури в кімнаті, де проводять реакцію, наприклад, до температури від приблизно 20°С до приблизно 30°С. Вираз "фармацевтично прийнятний" використовується в даному описі для згадування тих сполук, речовин, композицій і/або препаративних дозованих форм, які, у рамках значимого медичного судження, є придатними для застосування в контакті із тканинами організму людини й тварин без надлишкової токсичності, подразнення, алергійної реакції у відповідь або інших проблем або ускладнень, відповідних розумному співвідношенню перевага/ризик. Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі описаних тут сполук. Для використання в даному описі, термін "фармацевтично прийнятні солі" належить до похідних описаних сполук, у яких вихідні сполуки модифіковані шляхом перетворення існуючого фрагмента кислоти або основи в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються зазначеним, солі мінеральних або органічних кислот і основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і тому подібні. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом включають звичайні нетоксичні солі вихідних сполук, утворені, наприклад, нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідних сполук, які містять основний або кислотний фрагмент, за допомогою звичайних хімічних методів. Звичайно, такі солі можуть бути одержані шляхом взаємодії вільних кислотних або основних форм даних сполук зі стехіометричною кількістю придатної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші цих двох розчинників; звичайно неводні середовища, такі як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил (MeCN) є кращими. Перелік придатних солей можна знайти в публікаціях Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack-Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 і Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), кожна з яких включена в даний опис як посилання у всій своїй повноті. Даний винахід також включає проліки описаних тут сполук. Для використання в даному описі, термін "проліки" належить до ковалентно зв'язаних носіїв, які вивільняють активний вихідний лікарський засіб при введенні суб'єкту-ссавцю. Проліки можуть бути одержані шляхом модифікації функціональних груп, що є присутніми у сполуках, таким чином, що модифіковані групи розщеплюються або при звичайних маніпуляціях, або in vivo, приводячи до вихідних сполук. Проліки включають сполуки, у яких гідроксильна, аміно, сульфгідрильна або карбоксильна групи зв'язані з будь-якою групою, яка, при введенні суб'єкту-ссавцю, розщеплюється з утворенням вільної гідроксильної, аміно, сульфгідрильної або карбоксильної групи відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежуються зазначеним, ацетатні, 24 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 форміатні й бензоатні похідні спиртової й амінної функціональних груп у сполуках за винаходом. Одержання й застосування проліків обговорюється в публікаціях Higuchi T. and Stella V., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, і в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association і Pergamon Press, 1987, обидві з яких включені в даний опис як посилання у всій своїй повноті. Синтез З'єднання за даним винаходом, включаючи їх солі, можуть бути одержані з використанням відомих методів органічного синтезу й можуть бути синтезовані відповідно до кожного з можливих шляхів синтезу. Реакції одержання сполук за винаходом можуть бути проведені в придатних розчинниках, які легко можуть бути вибрані фахівцем в галузі органічного синтезу. Придатні розчинники по суті можуть бути не реакційноздатними відносно вихідних речовин (реагенти), проміжних сполук або продуктів при температурах, при яких проводять реакції, наприклад, при температурах, які можуть коливатися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дану реакцію можна проводити в одному розчиннику або суміші розчинників. Залежно від конкретної стадії реакції придатні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані кваліфікованим фахівцем. Одержання сполуки за винаходом може включати введення й видалення захисту різних хімічних груп. Необхідність у введенні й видаленні захисної групи й вибір придатної захисної групи легко можуть бути визначені фахівцем у даній галузі. Питання хімії захисних груп можна знайти в книзі Green T. W. and Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), що включені в даний опис шляхом посилання у всій своїй повноті. Реакції можна контролювати за допомогою будь-якого придатного способу, відомого в даній галузі. Наприклад, утворення продукту можна контролювати спектроскопічними методами, 1 13 такими як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, Н або С), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, у видимій і ультрафіолетовій областях світла) або мас-спектрометрія або за допомогою хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія. Сполуки за винаходом можуть бути одержані відповідно до численних шляхів синтезу, відомих в літературі. Приклади методів синтезу для одержання сполук за винаходом наведені нижче на схемах. Як показано на схемі 1, піразолвмісні центральні фрагменти 1-9 і 1-6 можуть бути синтезовані, виходячи з піроло[2,3-b]піридину або піроло[2,3-b]піримідину 1-1. Сполука 1-1 може бути перетворена в активні похідні, такі як аналог N-оксиду (1-2) з використанням окислювача, такого як м-CPBA. N-оксид 1-2 можна галогенувати із використанням галогенуючого агента, такого як сполучення броміду тетраметиламонію й метансульфонового ангідриду, з утворенням 4-галогензаміщеної сполуки 1-3, такої як 4-бромвмісна сполука, при відновленні в той же самий час N-оксиду. Амінна група в сполуці 1-3 може бути захищена придатною захисною групою аміну з одержанням захищеної сполуки 1-7, яка надалі піддається крос-сполученню за Сузукі з борною кислотою 1-8, даючи піразолвмісні центральні фрагменти 1-9а, які далі можуть бути піддані взаємодії з реагентом L-(Y)n-Z (де L являє собою відхідну групу), приводячи до сполук за винаходом 1-9b. Альтернативно, N-оксид 1-2 можна галогенувати із використанням галогенуючого агента, такого як MeSO2Cl з утворенням 4-галогензаміщеної сполуки 1-4, такої як 4-хлорвмісна сполука, при відновленні в той же самий час N-оксиду. 4-Хлорвмісна сполука 1-4 може бути конденсована із бромзаміщеною сполукою піразолу 1-5 у придатних умовах, таких як нагрівання, з одержанням піразолвмісного центрального фрагмента 1-6, який може містити деякі функціональні групи, такі як бром або ціано, придатні для подальшої хімічної модифікації. Аналогічно, імідазольний центральний фрагмент 1-11 може бути синтезований конденсацією 4-галогензаміщеної сполуки 1-4 з імідазольним похідним 1-10 у придатних умовах, таких як нагрівання, з одержанням імідазолвмісного центрального фрагмента 1-11, який може містити деякі функціональні групи, такі як бром або ціано, придатні для подальшої хімічної модифікації. 25 UA 98449 C2 Схема 1 5 10 15 Як показано на схемі 2, піразолвмісні центральні фрагменти 2-3, 2-5 і 2-6 можуть бути синтезовані, виходячи із бромзаміщеного похідного піразолу 2-1 (сполука 1-6 на схемі 1, де 5 один з R являє собою Br). Бромзаміщене похідне піразолу 2-1 може бути сконденсоване з борвмісними ароматичними похідними, такими як ароматичні боронові кислоти 2-2 з використанням крос-сполучення Сузукі, де Ar являє собою арил або гетероарил, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, такими як алкіл, арил, CN, нітро, алкокси, і т. д. Альтернативно, алкен- або алкінвмісна сполука, така як алкенвмісна з'єднання 2-5, може бути одержана шляхом конденсації бромзаміщеного похідного піразолу 2-1 з ненасиченою сполукою, такою як алкен 2-4, у присутності металевого каталізатора, такого як хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(II), де t може дорівнювати 0, 1, 2 і т. п.; і R може являти собою замісник, такий як алкіл, арил, CN, нітро,алкокси, і т. д. Алкенова група в сполуці 2-5 може бути відновлена шляхом гідрування, з утворенням відповідної сполуки 2-6. 26 UA 98449 C2 Схема 2 5 10 15 20 Як показано на схемі 3, імідазолвмісні центральні фрагменти 3-7 можуть бути синтезовані, виходячи з N-захищеного 4-бромпіроло[2,3-b]піридину або N-захищеного 4-бромпіроло[2,3b]піримідину 3-1, де P являє собою придатну захисну групу аміну, таку як {[2(триметилсиліл)етокси]метил} (SEM). Сполука 3-1 може бути піддана взаємодії з реактивом Гриньяра, таким як ізопропілмагнійхлорид, для генерування ароматичного аніона шляхом іонного обміну. Подальше приєднання до аніона хлорацетилвмісної сполуки, такої як 2-хлор-NметоксиN-метилацетамід 3-2, звичайно буде приводити до хлорацетильного похідного 3-3. Похідне 3-3 може бути піддане взаємодії із сіллю органічної кислоти, такою як цезієва сіль 5 R CO2Cs, з одержанням сполуки 3-4. У присутності придатного джерела аміаку, такого як ацетат амонію, сполука 3-4 може взаємодіяти з аміаком у придатних умовах, таких як висока температура, з утворенням імідазольного кільця сполуки 3-5. Азот вільного аміну в імідазольному похідному 3-5 може бути підданий подальшій модифікації, такій як взаємодія із сполукою X-(Y)n-Z, де Х являє собою відхідну групу, таку як хлор, бром або йод, таким чином, що утворюється сполука 3-6. Захисна група в сполуці 3-6 може бути видалена за допомогою придатного способу відповідно до природи захисної групи, приводячи до сполуки 3-7. Слід 5 зазначити, що, якщо є функціональні групи, присутні у групі R, R і -(Y)n-Z, можуть бути проведені подальші модифікації. Наприклад, група CN може бути гідролізована, з одержанням амідної групи, карбонова кислота може бути перетворена в складний ефір, який, у свою чергу, може бути відновлений до спирту, який, у свою чергу, може бути модифікований надалі. Фахівцеві в даній галузі будуть зрозумілі придатні наступні модифікації. Схема 3 25 Як показано на схемі 4, тіазолвмісні центральні фрагменти 4-3 можуть бути синтезовані, виходячи з N-захищеного хлорацетильного похідного 4-1, де Р являє собою придатну захисну 27 UA 98449 C2 5 10 15 20 25 30 групу аміну, таку як SEM. Сполука 4-1 може реагувати з тіоамідом 4-2 з утворенням тіазольного кільця з подальшим видаленням захисної групи біля амінного атома азоту в пірольному кільці за допомогою видалення групи Р, з одержанням сполуки 4-3. Різні тіосечовини 4-5 (еквіваленти сполуці 4-2, де -(Y)n-Z являє собою NR'R"; і R' і R" являють собою H, алкіл, арил або тому подібне; або R' і R" разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл), які можна використовувати для одержання тіазольних сполук 4-3, можуть бути одержані із вторинних амінів 4-4. Вторинний амін 4-4 може взаємодіяти з 1,1'-тіокарбонілдіімідазолом, і одержана проміжна сполука може далі взаємодіяти з аміаком, даючи тіосечовину 4-5. Схема 4 Як показано на схемі 5, тіазолвмісні центральні фрагменти 5-5 можуть бути синтезовані, виходячи з тіазольної сполуки 5-1. Сполука 5-1 може бути піддана взаємодії з алкілом металу, таким як н-бутиллітій, для генерування ароматичного аніона in situ за допомогою іонного обміну. Подальше приєднання триметилового ефіру борної кислоти з наступним гідролізом звичайно буде приводити до борної кислоти 5-2. Борна кислота 5-2 може вступати в крос-сполучення за Сузукі з N-захищеним 4-бромпіроло[2,3-b]піридином або N-захищеним 4-бромпіроло[2,3b]піримідином 5-3, де Р являє собою придатну захисну групу аміну, таку як SEM. Захисна група Р у продукті крос-сполучення 5-4 може бути видалена з використанням придатного способу відповідно до природи захисної групи, приводячи до сполуки за винаходом 5-5. Схема 5 Як показано на схемі 6, піразолвмісні сполуки 6-1 можуть бути додатково модифіковані шляхом заміщення піразольної NH-групи придатними реагентами. Наприклад, сполука 6-1, у якій Р являє собою придатну захисну групу аміну, таку як SEM, може бути піддана взаємодії з L(Y)n-Z, де L являє собою відхідну групу, таку як галоген, трифлат або тому подібні, з одержанням в основних умовах сполуки 6-2. Якщо деякі функціональні групи присутні в групах Y і/або Z, можуть бути проведені подальші модифікації. Наприклад, група CN може бути гідролізована з одержанням амідної групи, карбонова кислота може бути перетворена в складний ефір, який, у свою чергу, може бути відновлений до спирту. Фахівцеві в даній галузі будуть зрозумілі придатні подальші модифікації. Крім того, сполука 6-1 може бути піддана взаємодії з алкеном 6-3 (де R' і R" можуть являти собою H, алкіл, циклоалкіл і тому подібні; і Z' може являти собою електроноакцепторну групу, таку як складноефірна група або CN), приводячи до одержання сполуки 6-4. Крім того, можна провести заміщення алкену 6-3 у альфа-положенні (альфа відносно Z') для утворення 28