Інгібітори активності протеїнтирозинкінази

Реферат: Цей винахід стосується сполук, які інгібують активність протеїнтирозинкіназ. Зокрема, винахід стосується сполук, які інгібують активність протеїнтирозинкіназ рецепторів факторів росту, що приводить до інгібування сигналізації рецепторів, наприклад інгібування сигналізації рецепторів VEGF. Винахід також пропонує сполуки, композиції та способи лікування хвороб та станів розростання клітин й офтальмологічних хвороб, розладів та станів. UA 100262 C2 (12) UA 100262 C2 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Пов'язані заявки Дана заявка є виділеною заявкою із заявки України № а201011785 від 27.02.2009 p., поданої на основі заявки РСТ/СА2009/000228 (WO 2009/109035). Ця заявка використовує привілеї тимчасової заявки США № 61/034,005 від 5 березня 2008 р. Зміст зазначеної заявки повністю включений сюди як посилальний матеріал. Галузь техніки Ця заявка стосується сполук, що інгібують активність протеїнтирозинкінази. Зокрема, винахід стосується сполук, що інгібують активність протеїнтирозинкінази рецепторів факторів росту, таким чином інгібуючи сигналізацію рецепторів, наприклад рецепторів VEGF та рецепторів HGF. Особливо винахід стосується сполук, композицій та способів інгібування сигналізації рецепторів VEGF та рецепторів HGF. Попередній рівень техніки Тирозинкінази можна поділити на кінази рецепторів факторів росту (наприклад, EGFR, PDGFR, FGFR та еrbB2) та нерецепторні кінази (наприклад, c-src та bcr-abl). Тирозинкінази рецепторного типу утворюють близько 20 різних підродин. Нерецепторні тирозинкінази також належать до багатьох підродин. Біологічна активність цих тирозинкіназ дуже різниться. Рецепторні тирозинкінази - це великі ферменти, які охоплюють клітинну мембрану та займають позаклітинний домен зв'язування для факторів росту, трансмембранний домен та внутрішньоклітинну частину, яка у ролі кінази фосфорилює специфічний тирозиновий залишок у протеїнах, а відтак впливає на розростання клітин. Аберантна або неналежна активність протеїнкінази може сприяти посиленню хворобливих станів, пов'язаних з такою аберантною активністю кінази. Ангіогенез - важливий компонент певних нормальних фізіологічних процесів, наприклад ембріогенезу або загоєння ран, але аберантний ангіогенез призводить до патологічних розладів, зокрема до росту пухлин. Ключовим фактором, що сприяє утворенню нових судин (ангіогенезу) пухлин, є VEGF-A (судинний ендотеліальний фактор росту A). VEGF викликає ендотеліальне розростання клітини та міграцію шляхом сигналізації через два рецептори з високою спорідненістю - fms-подібним рецептором тирозинкінази Flt-1 та вставним рецептором кінази KDR, який містить домен. Ці сигнальні реакції суттєво залежать від димеризації рецептора та активації власної активності рецептора тирозинкінази (RTK). Зв'язування VEGF як гомодимеру з дисульфідним зв'язком стимулює димеризацію рецептора та активує домен RTK. Активність кінази самофосфорилює залишки тирозину у цитоплазмі рецептора, які надалі виступають як центри зв'язування для молекул, пов'язаних з поширенням каскаду сигналізації. Хоча для обох рецепторів можна відслідкувати чимало шляхів, найкраще вивчена сигналізація KDR, причому припускається мітогенна реакція за участі мітогенно активованих протеїнкіназ ERK-1 та ERK-2. Переривання сигналізації рецептора VEGF - дуже перспективний прийом при лікуванні раку, бо ангіогенез є необхідною умовою росту будь-яких твердих пухлин, а зрілий ендотелій лишається відносно неактивним (за винятком жіночої репродуктивної системи та загоєння ран). Вивчалася низка експериментальних підходів до інгібування сигналізації VEGF, у тому числі застосування нейтралізуючих антитіл, антагоністів рецепторів, розчинних рецепторів, антисенсорних конструктів та домінантно негативних стратегій. При всій привабливості антиангіогенної терапії шляхом лише інгібування VEGF цей підхід обмежується кількома міркуваннями. Рівні експресії VEGF можна підвищувати за рахунок різноманітних стимулів, а найважливішим є те, що гіпоксичний стан пухлин внаслідок інгібування VEGFr може призводити до появи факторів, які самі сприяють інвазії пухлин та метастазів, що зводить нанівець застосування інгібіторів VEGF як протиракових ліків. HGF (фактор росту гепатоцитів) та рецептор HGF c-met причетні до здатності пухлинних клітин протидіяти наслідкам інгібування VEGF. Вважається, що HGF, одержаний із стромних фібробластів або із самої пухлини, відіграє вирішальну роль в ангіогенезі пухлин, інвазій та метастазів. Наприклад, інвазивний рост певних ракових клітин різко прискорюється взаємодією пухлина-строма через шлях HGF/c-Met (рецептор HGF). HGF, який вперше виявили як потужний мітоген для гепатоцитів, спочатку виділяється із стромних клітин, і його секреція може сприяти рухомості та інвазії різних ракових клітин, які паракринно виділяють c-Met. Зв'язування HGF з cMet веде до фосфорилування рецепторів та активації сигналізації Ras/мітогенактивованої протеїнкінази (МАРК), сприяючи поширенню ракових клітин. Більше того, саме стимулювання шляху HGF/c-met може викликати експресію VEGF, прямо збуджуючи ангіогенну активність. Отже, протипухлинні антиангіогенні стратегії або підходи, спрямовані на сигналізацію VEGF/VEGFr або HGF/c-met, можуть стати досконалими засобами лікування раку. 1 UA 100262 C2 5 10 15 20 Тирозинкінази також відіграють роль у патології офтальмологічних захворювань, розладів та станів, наприклад вікової дегенерації жовтої плями (AMD) та діабетичної ретинопатії (DR). Сліпота внаслідок цих захворювань пов'язується з аномаліями утворення судин сітківки. Формування нових кровоносних судин регулюється факторами росту, як-от VEGF та HGF, які активують рецептори тирозинкіназ, що створює шляхи сигналізації, а це призводить до витоку плазми до плями і втрати зору. Отже, з кіназами треба боротися при лікуванні зорових хвороб, пов'язаних з судиноутворенням. Як бачимо, існує потреба у створенні стратегії контролю утворення судин в оці та лікування очних хвороб. Далі описуються малі молекули, які є потужними інгібіторами активності протеїнтирозинкіназ. СУТЬ ВИНАХОДУ Цей винахід пропонує нові сполуки та способи лікування хвороб, пов'язаних з інгібуванням активності кіназ, у тому числі хвороб, пов'язаних з інгібуванням активності протеїнтирозинкіназ, наприклад хвороб, пов'язаних з інгібуванням активності протеїнтирозинкіназ рецепторів факторів росту, як-от хвороб, пов'язаних з інгібуванням сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, таких як ті, що пов'язані з інгібуванням сигналізації рецепторів VEGF. В одному з варіантів здійснення винаходу йдеться про хвороби, пов'язані з розростанням клітин. В іншому варіанті це офтальмологічні хвороби. Сполуки згідно з винаходом є інгібіторами активності кіназ, наприклад протеїнтирозинкіназ, у тому числі активності протеїнтирозинкіназ рецепторів факторів росту, або, наприклад, сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу. У першому аспекті винахід пропонує сполуку формули (І), що діє як інгібітор кіназ: G Z D 25 30 35 40 45 50 55 Ar M , (І) та її N-оксиди, гідрати, сольвати, фармацевтично прийнятні солі, прекурсори та комплекси, а також рацемічні та скалемічні суміші, діастереомери та енантіомера, причому D, М, Z, Аr та G визначені в описі. Оскільки сполуки згідно з винаходом є інгібіторами кіназ, вони слугують для дослідження ролі кіназ як у нормальному, так і у хворобливому стані. У деяких варіантах здійснення винахід пропонує сполуки, здатні інгібувати сигналізацію рецепторів VEGF, а відтак придатні для дослідження ролі VEGF як у нормальному, так і у хворобливому стані. Під "сполукою формули (І)" (або "сполукою згідно з першим аспектом винаходу", або "сполукою згідно з винаходом" тощо) треба розуміти також її N-оксиди, гідрати, сольвати, фармацевтично прийнятні солі, прекурсори та комплекси, а також рацемічні та скалемічні суміші, діастереомери та енантіомери, якщо не зазначено інакше. У другому аспекті винахід стосується композицій, які містять сполуку згідно з винаходом та фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. Наприклад, композиції за винаходом містять сполуку, яка є інгібітором сигналізації рецептора VEGF, або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. У третьому аспекті винахід пропонує спосіб інгібування активності кіназ, у тому числі протеїнтирозинкіназ, наприклад активності тирозинкіназ рецепторів факторів росту, згідно з яким кіназу вводять у контакт із сполукою згідно з винаходом або з композицією згідно з винаходом. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує спосіб інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад інгібування сигналізації рецепторів VEGF. Інгібування може відбуватися у клітині або у багатоклітинному організмі. Якщо йдеться про клітину, у способі згідно з цим аспектом винаходу клітину вводять у контакт із сполукою згідно з винаходом або з композицією згідно з винаходом. У багатоклітинному організмі у способі згідно з цим аспектом винаходу сполуку або композицію згідно з винаходом вводять до організму. У деяких варіантах організм може належати ссавцю, наприклад примату,як-от людині. У четвертому аспекті винахід пропонує спосіб інгібування ангіогенезу, згідно з яким хворому, який цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах цього аспекту ангіогенез, що підлягає інгібуванню, пов'язаний з ростом пухлини. В інших варіантах підлягає інгібуванню ангіогенез сітківки. У деяких варіантах цього аспекту хворим є ссавець, наприклад примат, наприклад людина. У п'ятому аспекті винахід пропонує спосіб лікування хвороб, пов'язаних з активністю кіназ, наприклад хвороб, які реагують на інгібування активності протеїнтирозинкіназ, наприклад хвороб, які реагують на інгібування активності протеїнтирозинкіназ рецепторів фактора росту. У 2 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує спосіб лікування хвороб, які реагують на інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад хвороб, які реагують на інгібування сигналізації рецептора VEGF, згідно з яким до організму, який потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах організм може належати ссавцю, наприклад примату, якот людині. У шостому аспекті винахід пропонує спосіб лікування хвороб розростання клітин, згідно з яким хворому, який потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах цього аспекту хворобою розростання клітин є рак. У деяких варіантах цього аспекту хворим є ссавець, наприклад примат, наприклад людина. У сьомому аспекті винахід пропонує спосіб лікування офтальмологічних хвороб, розладів або станів, згідно з яким хворому, який потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах цього аспекту хвороба спричинена хороїдальним ангіогенезом. У деяких варіантах цього аспекту хворим є ссавець, наприклад примат, наприклад людина. У восьмому аспекті винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом у виробництві ліків для інгібування активності кіназ, у тому числі протеїнтирозинкіназ, наприклад активності тирозинкіназ рецепторів факторів росту. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом у виробництві ліків для інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад інгібування сигналізації рецепторів VEGF. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом у виробництві ліків проти хвороб, які реагують на інгібування активності кіназ. У деяких варіантах цього аспекту хвороба реагує на інгібування активності протеїнтирозинкіназ, наприклад інгібування активності протеїнтирозинкіназ рецепторів факторів росту. У деяких варіантах цього аспекту хвороба реагує на інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад хвороб, які реагують на інгібування сигналізації рецептора VEGF. У деяких варіантах хвороба являє собою хворобу розростання клітин, наприклад рак. У деяких варіантах цього аспекту хвороба являє собою офтальмологічну хворобу, розлад або стан. У деяких варіантах цього аспекту офтальмологічна хвороба, розлад або стан спричинені хороїдальним ангіогенезом. У деяких варіантах цього аспекту хвороба являє собою вікову дегенерацію жовтої плями, діабетичну ретинопатію або набряк сітківки. У дев'ятому аспекті винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом або композицій згідно з винаходом у виробництві ліків для інгібування активності кіназ, у тому числі протеїнтирозинкіназ, наприклад активності протеїнтирозинкіназ рецепторів факторів росту. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом або композицій згідно з винаходом, інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад, інгібування сигналізації рецепторів VEGF. У десятому аспекті винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом або композицій згідно з винаходом для лікування хвороб, пов'язаних з активністю кіназ, наприклад хвороб, які реагують на інгібування активності протеїнтирозинкіназ, наприклад хвороб, які реагують на інгібування активності протеїнтирозинкіназ рецепторів фактора росту. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом або композицій згідно з винаходом для лікування хвороб, які реагують на інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад хвороб, які реагують на інгібування сигналізації рецептора VEGF. У деяких варіантах цього аспекту хвороба являє собою хворобу розростання клітин, наприклад рак. У деяких варіантах цього аспекту хвороба являє собою офтальмологічну хворобу, розлад або стан. У деяких варіантах цього аспекту офтальмологічна хвороба, розлад або стан спричинені хороїдальним ангіогенезом. Вище наведений лише підсумок деяких аспектів винаходу, який ніяким чином не обмежує його суті. Ці та інші аспекти винаходу докладніше описуються далі. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Цей винахід стосується сполук, композицій та способів інгібування активності кіназ, у тому числі активності протеїнтирозинкіназ, наприклад активності рецепторів протеїнкіназ, як-от рецепторів VEGF - KDR. Також винахід стосується сполук, композицій та способів інгібування ангіогенезу, лікування хвороб, пов'язаних з інгібуванням активності кіназ, з розростанням клітин, та лікування офтальмологічних хвороб, розладів та станів. Патентна та наукова література з цієї тематики відбиває знання, доступні фахівцям. Цитовані тут видані патенти, опубліковані заявки та статті включені до цього опису як посилальний матеріал, наскільки це потрібно для розуміння винаходу. У разі розбіжностей перевага віддається цьому опису. 3 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для цілей цього винаходу застосовуються наступні визначення (якщо прямо не визначено інакше). Заради простоти хімічні сполучення розглядаються переважно як одновалентні (наприклад, алкіл, арил тощо). Втім, такі сполучення можуть бути й багатовалентними за структурних обставин, що цілком зрозумілі фахівцям. Наприклад, хоча сполучення "алкіл" здебільшого трактується як одновалентний радикал (наприклад, СН 3-СН2-), у деяких випадках сполучення з двохвалентним зв'язком може бути "алкілом", й фахівці зрозуміють, що йдеться про двовалентний радикал (наприклад, -СН2-СН2-), що є еквівалентом терміна "алкілен". Подібним чином в обставинах, коли потрібне двовалентне сполучення й воно називається "арилом", фахівці зрозуміють, що термін "арил" стосується відповідного двовалентного сполучення арилену. Мається на увазі, що всі атоми мають нормальну кількість валентностей для утворення зв'язку (тобто 4 для вуглецю, 3 для N, 2 для О та 2, 4 або 6 для S, у залежності від стану окислення S). У певних випадках сполучення може визначатися, наприклад, як (А)а-В-, де а - 0 або 1. У цьому разі, якщо а - 0, то сполучення буде В-, а при а - 1 воно стає А-В-. Для простоти, посилання на "С n-Сm"гетероцикліл або "Сn-Сm"гетероарил означає, що гетероцикліл або гетероарил має від "n" до "m" атомів у кільці, причому "n" та "m" - цілі числа. Отже, наприклад, С5-С6гетероцикліл - це 5- або 6-членне кільце з принаймні одним гетероатомом, а саме піролідиніл (C5), піперазиніл та піперидиніл (С6); С6гетероарил - це, наприклад, піридил та піримідил. Термін "гідрокарбіл" охоплює алкіли, алкеніли або алкініли з прямим, розгалуженим або циклічним ланцюгом, як визначено тут. "C0"гідрокарбіл означає ковалентний зв'язок. Отже, "С 0С3гідрокарбіл" включає ковалентний зв'язок, метил, етил, етеніл, етиніл, пропіл, пропеніл, пропініл та циклопропіл. Термін "алкіл" поширюється на аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка має від 1 до 12 атомів вуглецю, зокрема 1-8 атомів вуглецю, зокрема 1-6 атомів вуглецю. У деяких варіантах алкільна група має від 2 до 12 атомів вуглецю, зокрема 2-8 атомів вуглецю, зокрема 2-6 атомів вуглецю. До алкільних груп належать, зокрема, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, сек-бутил, трет-бутил, пентил, гексил тощо. "C0"алкіл (як-от "С0С3алкіл") - це ковалентний зв'язок. Термін "алкеніл" стосується ненасичених аліфатичних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом та одним або кількома подвійними зв'язками вуглець-вуглець, які мають від 2 до 12 атомів вуглецю, зокрема 2-8 атомів вуглецю, зокрема 2-6 атомів вуглецю. Як приклади алкенільних груп можна навести етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл та гексеніл. Термін "алкініл"стосується ненасичених аліфатичних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом та одним або кількома потрійними зв'язками вуглець-вуглець, які мають від 2 до 12 атомів вуглецю, зокрема 2-8 атомів вуглецю, зокрема 2-6 атомів вуглецю. Як приклади алкенільних груп можна навести етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл та гексиніл. Термінами "алкілен," "алкенілен" "алкінілен" тут позначаються алкільні, алкенільні або алкінільні групи, як визначено вище, які займають проміжне положення та зв'язують дві інші хімічні групи. Приклади алкіленових груп - це метилен, етилен, пропілен та бутилен. Приклади алкеніленових груп - етенілен, пропенілен та бутенілен. Приклади алкініленових груп - етинілен, пропінілен та бутинілен. Терміном "карбоцикл" тут позначаються циклоалкільні або арильні утворення. "Циклоалкіл" - це насичена, частково ненасичена або ненасичена моно-, бі-, три- або поліциклічна вуглеводнева група, яка має від 3 до 15 атомів вуглецю, зокрема 3-8 атомів вуглецю, зокрема 3-6 атомів вуглецю, зокрема 5 або 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах циклоалкільна група комбінується в арильну, гетероарильну або гетероциклічну групу. Приклади циклоалкільних груп, зокрема, - циклопентен-2-енон, циклопентен-2-енол, циклогекс2-енон, циклогекс-2-енол, циклопропіл, циклобутил, циклобутеніл, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклооктил тощо. Термін "гетероалкіл" охоплює насичені, частково ненасичені або ненасичені аліфатичні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, де один або кілька атомів вуглецю в групі незалежно один від одного заміщені гетероатомом, вибраним з-поміж О, S та N. "Арил" - це моно-, бі-, три- або поліциклічна ароматична група, які містить від одного до трьох ароматичних кілець. У деяких варіантах арил - С6-С14ароматична група, зокрема С6С10арильна група, як-от С6арильна група. Приклади арильних груп, зокрема, - феніл, нафтил, антраценіл та флуореніл. Терміни "аралкіл" або "арилалкіл" стосуються груп, які містять арильну групу, ковалентно зв'язану з алкільною групою. Якщо аралкільну групу називають "можливо заміщеною", це означає, що як арильна, так і алкільна група незалежно одна від одної можуть бути заміщені 4 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або незаміщені. У деяких варіантах аралкільною групою є (С 1-С6)алк(С6-С10)арил, як-от бензил, фенетил та нафтилметил. Для простоти, запис "арилалкіл" тут означає порядок груп у сполуці "арил-алкіл". Подібним чином "алкіл-арил" - це інший порядок груп у сполуці "алкіл-арил". Терміни "гетероцикліл", "гетероциклічний" або "гетероцикл" охоплюють групи з моно-, бі- або поліциклічною структурою, які мають від 3 до близько 14 атомів, зокрема 3-8 атомів, зокрема 4-7 атомів, як-от 5 або 6 атомів, де один або більше атомів, наприклад 1 або 2 атоми, незалежно один від одного вибрані з-поміж N, О та S, а інші атоми, що утворюють кільце, - атоми вуглецю. Структура кільця може бути насиченою, ненасиченою або частково ненасиченою. У деяких варіантах гетероциклічна група є неароматичною, тоді вона носить назву гетероциклоалкільної. У біциклічній або поліциклічній структурі одне або кілька кілець можуть бути ароматичними, як, наприклад, одне кільце біциклічного гетероциклу або одне чи два кільця трициклічного гетероциклу, як-от індан та 9,10-дигідроантрацен. Приклади гетероциклічних груп, зокрема, епокси, азиридиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тіазолідиніл, оксазолідиніл, оксазолідиноніл, морфолін, тієніл, піридил, 1,2,3-триазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піперазин, піперидил, піперидин, морфолініл, гомопіперазиніл, гомопіперазин, тіоморфолініл, тіоморфолін, тетрагідропіроліл та азепаніл. У деяких варіантах гетероциклічна група комбінується в арильну, гетероарильну або циклоалкільну групу. До таких комбінованих гетероциклів належать, зокрема, тетрагідрохінолін та дигідробензофуран. Цей термін не стосується сполук, у яких атом О або S у кільці знаходиться поруч з іншим атомом О або S. У деяких варіантах гетероциклічна група являє собою гетероарильну групу. Під терміном "гетероарил" тут розуміється моно-, бі-, три- або поліциклічна група, яка має від 5 до 14 атомів у кільці, зокрема 5, 6, 9 або 10 атомів у кільці; наприклад 6, 10 або 14 пi-електронів у циклічному розташуванні, причому поряд з атомами вуглецю вона має один або кілька гетероатомів, незалежно один від одного вибраних з-поміж N, О та S. Наприклад, гетероарильними групами є, зокрема, піримідиніл, бензімідазоліл, тіоніл, бензотіазоліл, бензофураніл та індолініл. Також як приклади гетероарильних груп можна навести тієніл, бензотієніл, фурил, бензофурил, дибензофурил, піроліл, імідазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, індоліл, хінолін, ізохіноліл, хіноксалініл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл та ізоксазоліл. Терміни "арилен," "гетероарилен" або "гетероциклілен" стосуються арильних, гетероарильних або гетероциклільних груп, як визначено вище, які розташовані між двома іншими хімічними групами та зв'язують їх. Як приклади гетероциклілів та гетероарилів можна навести, зокрема, азепініл, азетидиніл, акридиніл, азоциніл, бензідоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензофурил, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензотриазоліл, бензотетразоліл, бензіоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензпіраніл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, кумариніл, декагідрохінолініл, 1,3-діоксолан, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро[2,3b]тетрагідрофуран, дигідроізонідоліл, дигідрохіназолініл (як-от 3,4-дигідро-4-оксохіназолініл), фураніл, фуропіридиніл (як-от фуро[2,3-с]піридиніл, фуро[3,2-b]піридиніл або фуро[2,3b]піридиніл), фурил, фуразаніл, гексагідродіазепініл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, індазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, 3Н-індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазолідиніл, ізотіазоліл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, метилендіоксифеніл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінлініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, оксетаніл, 2-оксоазепініл, 2-оксопіперазиніл, 2оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, піперидоніл, 4піперидоніл, піпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоімідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, піролопіридил, 2Н-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Нхінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідро-1,1-діоксотієніл, тетрагідрофураніл, тетрагідрофурил, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідропіраніл, тетразоліл, тіазолідиніл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, тіадіазоліл (як-от 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл), тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнтіазоліл, тієноксазоліл, тієнімідазоліл, тіофеніл, триазиніл, триазенілазепініл, триазоліл (як-от 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4триазоліл) та ксантиніл. Терміном "азоліл" тут позначається п'ятичленна насичена або ненасичена гетероциклічна група, яка містить у кільці два або більше гетероатомів, вибраних з-поміж азоту, сірки та кисню, 5 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де принаймні один з гетероатомів є атом азоту. До азолільних груп належать, зокрема, можливо заміщені імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл та 1,3,4-оксадіазоліл. Якщо не зазначено інакше, характеристика групи (як-от алкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл тощо) як "можливо заміщеної" означає, що група за бажанням має від одного до чотирьох, зокрема від одного до трьох, зокрема від одного до двох, незалежно вибраних неводневих замісників. Замісниками можуть бути, зокрема, такі групи, як галоген, гідрокси, оксо (наприклад, -СН- у кільці, заміщена оксогрупою, - це -С(О)-), нітро, галогідрокарбіл, гідрокарбіл, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, аралкіл, алкокси, арилокси, амін, ациламін, алкілкарбамоїл, арилкарбамоїл, аміноалкіл, ацил, карбокси, гідроксіалкіл, алкансульфоніл, аренсульфоніл, алкансульфонамід, аренсульфонамід, аралкілсульфонамід, алкілкарбоніл, ацилокси, ціан та уреїд. Приклади замісників, які самі надалі не заміщуються (якщо не зазначено інакше): (а) галоген, ціано, оксо, карбокси, форміл, нітро, амін, амідин, гуанідин; (b) С1-С5алкіл або алкеніл, або арилалкілімін, карбамоїл, азид, карбоксазид, карбоксамід, меркапто, гідрокси, гідроксіалкіл, алкіларил, арилалкіл. С 1-С8алкіл, С1-С8алкеніл, С1-С8алкокси, С1-С8алкіламін, С1-С8алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, С2-С8ацил, С2-С8ациламін, С1С8алкілтіо, арилалкілтіо, арилтіо, С1-С8алкілсульфініл, арилалкілсульфініл, арилсульфініл, С 1С8алкілсульфоніл, арилалкілсульфоніл, арилсульфоніл, C0-C6N-алкілкарбамоїл, С2-С15N,Nдіалкілкарбамоїл, С3-С7циклоалкіл, ароїл, арилокси, арилалкілетер, арил, арил, комбінований до циклоалкілу або гетероциклу, або іншого арильного кільця, С 3-С7гетероцикл, С5С15гетероарил або будь-яке з цих кілець, комбіноване або спірокомбіноване до циклоалкілу, гетероциклілу або арилу, де будь-яка з перелічених груп може бути надалі заміщена однією або кількома групами з переліку (а) вище; 32 33 30 31 (c) -(CR R )s-NR R , де s - число від 0 (у такому разі азот прямо прив'язується до групи, що заміщується) до 6, 32 33 30 R та R незалежно один від одного - водень, галоген, гідроксил або С1-С4алкіл, a R та 31 R незалежно один від одного - водень, ціан, оксо, гідроксил, С1-С8алкіл, С1-С8гетероалкіл, С1С8алкеніл, карбоксамід, С1-С3алкілкарбоксамід, карбоксамід-С1-С3алкіл, амідин, С2С8гідроксіалкіл, С1-С3алкіларил, арил-С1-С3алкіл, С1-С3алкілгетероарил, гетероарил-С1-С3алкіл, С1-С3алкілгетероцикліл, гетероцикліл-С1-С3алкіл С1-С3алкілциклоалкіл, циклоалкіл-С1-С3алкіл, С2-С8алкокси, С2-С8алкоксі-С1-С4алкіл, С1-С8алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, арил-С1С3алкоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, гетероарил-С1-С3алкоксикарбоніл, С1-С8ацил, С0С8алкілкарбоніл, арил-С0-С8алкілкарбоніл, гетероарил-С0-С8алкілкарбоніл, циклоалкіл-С0С8алкілкарбоніл, С0-С8алкіл-NН-карбоніл, арил-С1-С8алкіл-NН-карбоніл, гетероарил-С0-С8алкілNН-карбоніл, циклоалкіл-С0-С8алкіл-NH-карбоніл, С0-С8алкіл-O-карбоніл, арил-С0-С8алкіл-Окарбоніл, гетероарил-С0-С8алкіл-О-карбоніл, циклоалкіл-С0-С8алкіл-О-карбоніл, С1С8алкілсульфоніл, арилалкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилалкілсульфоніл, гетероарилсульфоніл, С1-С8алкіл-NН-сульфоніл, арилалкіл-NН-сульфоніл, арил-NН-сульфоніл, гетероарилалкіл-NН-сульфоніл, гетероарил-NН-сульфонілароїл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, арил-С1-С3алкіл-, циклоалкіл-С1-С3алкіл-, гетероцикліл-С1-С3алкіл-, гетероарил-С1-С3алкіл- або захисна група, де кожний із зазначених є можливо заміщеним 30 31 однією або кількома групами з переліку (а) вище; або R та R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил, кожний з яких є можливо заміщений 1-3 30 31 замісниками, вибраними з переліку (а) вище, захисної групи та (X -Y -), де зазначений гетероцикліл може бути зв'язаний містком (з виникненням біциклічного утворення з метиленовим, етиленовим або пропіленовим містком); де 30 Х вибраний з-поміж С1-С8алкіл-, С2-С8алкеніл-, С2-С8алкініл-, -С0-С3алкіл-С2-С8алкеніл-С0С3алкіл, С0-С3алкіл-С2-С8алкініл-С0-С3алкіл, С0-С3алкіл-О-С0-С3алкіл-, НО-С0-С3алкіл-, С030 30 31 30 31 30 31 С4алкіл-N(R )-С0-С3алкіл-, N(R )(R )-С0-С3алкіл-, N(R )(R )-С0-С3алкеніл-, N(R )(R )-С030 31 С3алкініл-, (N(R )(R ))2-C=N-, С0-С3алкіл-S(O)0-2-С0-С3алкіл-, CF3-С0-С3алкіл-, С1-С8гетероалкіл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, арил-С1-С3алкіл-, циклоалкіл-С1-С3алкіл-, 30 31 гетероцикліл-С1-С3алкіл-, гетероарил-С1-С3алкіл-, N(R )(R )-гетероцикліл-С1-С3алкіл-, де арил, циклоалкіл, гетероарил та гетероцикліл є можливо заміщені 1-3 замісниками з переліку (а); 31 30 30 Y вибраний з-поміж прямого зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -О-С(О)-, -С(О)-О-, -N(R )-C(O)-, 30 30 30 30 31 30 30 31 30 C(O)-N(R )-, -N(R )-C(S)-, -C(S)-N(R )-, -N(R )-C(O)-N(R )-, -N(R )-C(NR )-N(R )-, -N(R )31 31 30 30 31 30 31 30 C(NR )-, -C(NR )-N(R )-, -N(R )-C(S)-N(R )-, -N(R )-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R )-, -N(R )-C(S)-O-, 31 31 31 30 31 O-C(S)-N(R )-, -S(O)0-2-, -SO2N(R )-, -N(R )-SO2- та -N(R )-SO2N(R )-. Групою, що заміщується, є така, у якій один або кілька (наприклад, від одного до чотирьох, зокрема від одного до трьох, зокрема від одного до двох) атомів водню незалежно заміщені 6 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 іншою речовиною. Так, до заміщених фенілів належать 2-фторфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3-хлор4-фторфеніл, 2-фтор-3-пропілфеніл. Ще приклад: заміщені n-октили включають 2,4-диметил-5етилоктил та 3-циклопентилоктил. Сюди також входять метилени (-СH2-), заміщені киснем з утворенням карбонілу -СО-. При наявності двох можливих замісників, приєднаних до сусідніх атомів кільцевої структури, наприклад фенілу, тіофенілу або піридинілу, замісники разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5- або 6-членний циклоалкіл або гетероцикл з 1, 2 або 3 гетероатомами у кільці. У деяких варіантах гідрокарбільна, гетероалкільна, гетероциклічна та/або арильна група лишається незаміщеною. У деяких варіантах гідрокарбільна, гетероалкільна, гетероциклічна та/або арильна група заміщується 1-3 незалежно вибраними замісниками. До замісників алкільної групи належать, зокрема, гідроксил, галоген (наприклад, поодинокий галогенний замісник або множинні галозамісники; в останньому разі це такі групи, як CF 3 або алкільна група з вмістом Сl3), оксо, ціано, нітро, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, циклоалкеніл, a a e e e e e алкініл, гетероцикл, арил, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -P(=O)2R , -S(=O)2OR , -P(=O)2OR , b c b e b e b c b c e a NR R , -NR S(=O)2R , -NR P(=O)2R , -S(=O)2NR R , -P(=O)2NR R , -C(=O)OR , -C(=O)R , b c a b c b e d b c d b c C(=O)NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2NR R , d b c b a b e a NR P(=O)2NR R , -NR C(=O)R або -NR P(=O)2R , де R - водень, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, b c d циклоалкеніл, алкініл, гетероцикл або арил; R , R та R незалежно один від одного - водень, b c алкіл, циклоалкіл, гетероцикл або арил, або зазначені R та R разом з атомом N, до якого вони e приєднані, можуть утворювати гетероцикл; a R - алкіл, циклоалкіл, алкеніл, циклоалкеніл, алкініл, гетероцикл або арил. Серед перелічених замісників такі групи, як алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкеніл, гетероцикл та арил, самі можуть бути заміщені. Приклади замісників алкенільних та алкінільних груп: алкіл або заміщений алкіл, а також групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Приклади замісників циклоалкільних груп: нітро, ціан, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Також до замісників належать спіроприєднані або комбіновані циклічні замісники, наприклад спіроприєднаний циклоалкіл, спіроприєднаний циклоалкеніл, спіроприєднаний гетероцикл (за винятком гетероарилу), комбінований циклоалкіл, комбінований циклоалкеніл, комбінований гетероцикл або комбінований арил, де зазначені замісники - циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл та арил самі можуть бути заміщені. Приклади замісників циклоалкенільних груп: нітро, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Також до замісників належать спіроприєднані або комбіновані циклічні замісники, наприклад спіроприєднаний циклоалкіл, спіроприєднаний циклоалкеніл, спіроприєднаний гетероцикл (за винятком гетероарилу), комбінований циклоалкіл, комбінований циклоалкеніл, комбінований гетероцикл або комбінований арил, де зазначені замісники - циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл та арил самі можуть бути заміщені. Приклади замісників арильних груп: нітро, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Також до замісників належать комбіновані циклічні групи, як-от комбінований циклоалкіл, комбінований циклоалкеніл, комбінований гетероцикл або комбінований арил, де зазначені замісники - циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл та арил самі можуть бути заміщені. Як приклади замісників арильних груп (таких як феніл) можна навести, зокрема, галоалкіл та групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Приклади замісників гетероциклічних груп: циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл, заміщений циклоалкеніл, нітро, оксо (тобто =О), ціан, алкіл, заміщений алкіл, а також групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Інші приклади замісників гетероциклічних груп: спіроприєднані або комбіновані циклічні замісники, наприклад спіроприєднаний циклоалкіл, спіроприєднаний циклоалкеніл, спіроприєднаний гетероцикл (за винятком гетероарилу), комбінований циклоалкіл, комбінований циклоалкеніл, комбінований гетероцикл або комбінований арил, де зазначені замісники - циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл та арил самі можуть бути заміщені. У деяких варіантах у гетероциклічній групі заміщуються вуглець, азот та/або сірка в одному або кількох положеннях. Приклади замісників азоту, зокрема, - алкіл, арил, аралкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, арилкарбоніл, арилсульфоніл, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл. Приклади замісників сірки, зокрема, - оксо та С1-6алкіл. У деяких варіантах 7 UA 100262 C2 5 10 15 20 гетероатоми азоту та сірки можуть незалежно один від одного окислюватися, а гетероатоми азоту можуть незалежно один від одного кватернізуватися. У деяких варіантах замісники кільцевих груп, як от арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероцикліл, включають галоген, алкокси та/або алкіл. У деяких варіантах замісниками алкільних груп є галоген та/або гідрокси. "Галогідрокарбіл" - це гідрокарбільна група, у якій всі без винятку атоми водню заміщені одним або кількома галогенами. Термін "галоген" або "гало" охоплює хлор, бром, фтор або йод. Термін "ацил" тут стосується алкілкарбонільних або арилкарбонільних замісників. Термін "ациламін" поширюється на амідну групу, приєднану до атома азоту (наприклад, R-CO-NH-). Термін "карбамоїл" стосується амідної групи, приєднаної до карбонільного атома вуглецю (наприклад, NH 2-CO-). Атом азоту в ациламіновому або карбамоїльному заміснику може бути додатково заміщений. Термін "сульфонамід" має на увазі сульфонамідний замісник, приєднаний атомом сірки або азоту. Термін "амін" поширюється на NН2, алкіламінову, діалкіламінову (де кожний алкіл може бути однаковим або різним), ариламінову та циклічну аміногрупи. Термін "уреїд" тут стосується заміщеної або незаміщеної сечовинної групи. Термін "радикал" означає тут хімічне утворення, що містить один або кілька неспарених електронів. Вибір замісників з "однієї або кількох" груп треба розуміти так, що маються на увазі всі замісники, вибрані в межах тієї чи іншої зазначеної групи або сукупності всіх зазначених груп. Крім того, до замісників циклічних груп (тобто циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу) належать 5-6-членні моно- та 9-14-членні біциклічні групи, комбіновані з вихідною циклічною групою ковалентним зв'язком з утворенням бі- або трициклічної двокільцевої системи. Наприклад, можливо заміщений феніл включає, зокрема: 25 H N , , . , 30 35 40 45 50 55 , "Незаміщена" група (наприклад, незаміщений циклоалкіл, незаміщений гетероарил тощо) це група, яка не має жодних можливих замісників. Насичене, частково ненасичене або ненасичене три-восьмичленне карбоциклічне кільце це, наприклад, чотири-семичленне, зокрема п'яти або шестичленне, насичене або ненасичене карбоциклічне кільце. Приклади насиченого або ненасиченого три-восьмичленного карбоциклічного кільця включають феніл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Насичена або ненасичена карбоксильна та гетероциклічна група може конденсуватися з іншою насиченою або гетероциклічною групою, утворюючи біциклічну групу, наприклад насичену або ненасичену дев'яти-дванадцятичленну біциклічну карбоксильну або гетероциклічну групу. До біциклічних груп належать нафтил, хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл, 1,4-бензоксаніл, інданіл, індоліл та 1,2,3,4-тетрагідронафтил. Коли карбоциклічна або гетероциклічна група заміщена двома С 1-С6алкільними групами, ці дві групи можуть комбінуватися разом, утворюючи алкіленовий ланцюг, наприклад С 1С3алкіленовий ланцюг. Карбоциклічними або гетероциклічними групами з такою зшитою структурою є біцикло[2.2.2]октаніл та норборнаніл. Термінами "інгібітор кіназ" та "інгібітор активності кіназ" тощо позначаються сполуки, здатні взаємодіяти з кіназою та інгібувати її ферментну активність. Термін "інгібування ферментної активності кіназ" означає зменшення здатності кінази переносити фосфатну групу від молекули-донора, наприклад АТФ, до певної цільової молекули (субстрату). Наприклад, інгібування активності кіназ може становити принаймні 10 %. У деяких варіантах здійснення винаходу таке зменшення активності кіназ становить принаймні 25 %, зокрема принаймні близько 50 %, зокрема принаймні близько 75 %, зокрема принаймні близько 90 %. В інших варіантах активність кіназ зменшується принаймні на 95 %, зокрема принаймні на 99 %. Величина ІС50 - це концентрація інгібітора кінази, при якій активність кінази зменшується до 50 % значення для неінгібованого ферменту. Термін "інгібітор сигналізації рецептора VEGF" стосується сполуки, як визначено вище, здатної взаємодіяти з рецептором VEGF та інгібувати активність рецептора VEGF. У деяких варіантах таке зменшення активності становить принаймні близько 50 %, зокрема принаймні 8 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 близько 75 %, зокрема принаймні близько 90 %. У деяких варіантах активність зменшується принаймні на 95 %, зокрема принаймні на 99 %. Терміном "ефективна інгібувальна кількість" позначається достатня доза, щоб спричинити інгібування активності кінази. Кількість сполуки згідно з винаходом, яка є "ефективною інгібувальною кількістю", може бути різною у залежності від сполуки, кінази та інших факторів. Ефективна інгібувальна кількість легко визначається фахівцями. Кіназа може знаходитися у клітини, а та, у свою чергу, у багатоклітинному організмі. Багатоклітинним організмом може бути, наприклад, рослина, грибок або тварина, наприклад ссавець, як-от людина. Грибок може інфікувати рослину або ссавця, наприклад людину, отже, знаходитися усередині та/або на поверхні рослини чи ссавця. В одному з варіантів здійснення винаходу таке інгібування є специфічним, тобто інгібітор кіназ зменшує здатність кінази переносити фосфатну групу від молекули-донора, наприклад АТФ, до певної цільової молекули (субстрату) при концентрації, нижчій ніж концентрація інгібітора, необхідна для вчинення іншої, не пов'язаної з цим біологічної дії. Наприклад, концентрація інгібітора, потрібна для інгібування активності кінази, принаймні у 2 рази, зокрема принаймні у 5 разів, зокрема принаймні у 10 разів, зокрема принаймні у 20 разів, нижче, ніж концентрація, необхідна для здійснення іншої, не пов'язаної з цим біологічної дії. Отже, винахід пропонує спосіб інгібування ферментної активності кіназ, згідно з яким кіназу вводять у контакт з ефективною інгібувальною кількістю сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах кіназа знаходиться в організмі. Отже, винахід пропонує спосіб інгібування ферментної активності кіназ в організмі, згідно з яким до організму вводять ефективну інгібувальну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах організмом є ссавець, наприклад свійська тварина. У деяких варіантах організмом є людина. Терміном "терапевтично ефективна кількість" тут позначається кількість сполуки згідно з винаходом, яка при введенні хворому чинить потрібну терапевтичну дію. Терапевтична дія залежить від хвороби, яку лікують, та очікуваних результатів. Терапевтична дія як така - це вилікування від хвороби/стану. Далі, терапевтичною дією може бути інгібування активності кіназ. Кількість сполуки згідно з винаходом, яка є "терапевтично ефективною кількістю", різниться у залежності від сполуки, хвороби та її важкості, віку хворого тощо. Терапевтично ефективна кількість легко визначається фахівцями. У деяких варіантах терапевтичною дією є інгібування ангіогенезу. Вираз "інгібування ангіогенезу" означає здатність сполук згідно з винаходом зупиняти рост кровоносних судин, наприклад судин, що знаходяться у контакті з інгібітором, у порівнянні з судинами, які лишаються поза контактом. У деяких варіантах йдеться про ангіогенез у пухлині. Вираз "ангіогенез у пухлині" означає розростання кровоносних судин, які проникають або іншим чином контактують з раковим новоутворенням, наприклад пухлиною. У деяких варіантах ангіогенез це аномальне утворення кровоносних судин в оці. В одному з варіантів здійснення винаходу ангіогенез зменшується принаймні на 25 % у порівнянні з ангіогенезом кровоносних судин, що не контактують із сполукою згідно з винаходом, зокрема принаймні на 50 %, зокрема принаймні на 75 %, зокрема принаймні на 90 %, зокрема принаймні на 95 %, зокрема принаймні на 99 %. Можливе інгібування ангіогенезу на 100 % (тобто кількість або розміри кровоносних судин не збільшуються). У деяких варіантах "інгібування ангіогенезу" означає зменшення кількості або розміру кровоносних судин у порівнянні з кровоносними судинами, що не контактують із сполукою згідно з винаходом. Отже, сполука згідно з винаходом, яка інгібує ангіогенез, може спричинити затримку, зупинення або зменшення розростання кровоносних судин. Отже, винахід пропонує спосіб інгібування ангіогенезу у тварин, згідно з яким тварині, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах твариною є ссавець, наприклад свійська тварина. У деяких варіантах твариною є людина. У деяких варіантах терапевтичною дією є вилікування офтальмологічної хвороби, розладу або стану. Вираз "вилікування офтальмологічної хвороби, розладу або стану" означає здатність сполуки згідно з винаходом виліковувати ексудативні та/або запальні хвороби, розлади або стани, розлади, пов'язані з пошкодженням проникності та/або цілісності судин сітківки, розлади, пов'язані з розривом мікросудин сітківки, що призводить до фокального крововиливу, захворювання задньої стінки ока та інші офтальмологічні хвороби, розлади або стани. У деяких варіантах офтальмологічні хвороби, розлади або стани включають, зокрема, вікову дегенерацію жовтої плями (ARMD), ексудативну дегенерацію жовтої плями (відому також як "вологу" або неоваскулярну вікову дегенерацію жовтої плями (wet-AMD), набряк жовтої плями, вікову дископодібну дегенерацію жовтої плями, цистоїдний набряк жовтої плями, 9 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пальпебральний набряк, набряк сітківки, діабетичну ретинопатію, гостру нейроретинопатію жовтої плями, центральну серозну хоріоретинопатію, хоріоретинопатію, хороїдальну неоваскуляризацію, неоваскулярну макулопатію, неоваскулярну глаукому, обструктивні артеріальні та венозні ретинопатії (наприклад, венозну оклюзію сітківки або артеріальну оклюзію сітківки), оклюзію центральної вени сітківки, розсіяну внутрішньосудинну коагулопатію, оклюзію бічної вени сітківки, гіпертензивні зміни очного дна, очний ішемічний синдром, артеріальні мікроаневризми сітківки, хворобу Коутса, парафовеальний телангіектаз, оклюзію напівретинальної вени, папілофлебіт, оклюзію центральної артерії сітківки, оклюзію бічної артерії сітківки, хворобу сонної артерії (CAD), ангіїт замороженої гілки, ретинопатію серпоподібних клітин та інші гемоглобінопатії, ангіоїдні смужки сітківки, набряк жовтої плями внаслідок етіології від хвороб (наприклад, діабетичний набряк жовтої плями), пошкодження ока або операції на оці, ішемія сітківки або дегенерація внаслідок, наприклад, поранення, травми або пухлини, увеїт, ірит, васкуліт сітківки, ендофтальміт, панофтальміт, метастазна офтальмія, хороїдит, епітеліт пігменту сітківки, кон'юнктивіт, цикліт, склерит, епісклерит, запалення зорового нерва, ретробульбарний неврит, кератит, блефарит, ексудативне відлущення сітківки, виразка рогівки, виразка кон'юнктиви, хронічний дископодібний кератит, кератит Тайгесона, прогресуюча виразка Морена, запалення ока внаслідок бактеріальної чи вірусної інфекції або офтальмологічної операції, запалення ока внаслідок фізичної травми та симптоми, спричинені запаленням ока, у тому числі сверблячка, запальна гіперемія, набряки та виразки, еритема, мультиформна ексудативна еритема, вузлувата еритема, кільцева еритема, набряк склери, дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк горла, набряк голосової щілини, субглотальний ларингіт, бронхіт, риніт, фарингіт, синусит, ларингіт або отит. У деяких варіантах офтальмологічною хворобою, розладом або станом є, зокрема, вікова дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія, набряк сітківки, оклюзія вени сітківки, неоваскулярна глаукома, ретинопатія передчасного розвитку, пігментарна дегенерація сітківки, увеїт, неоваскуляризація рогівки або проліферативна вітреоретинопатія. У деяких варіантах офтальмологічною хворобою, розладом або станом є вікова дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія або набряк сітківки. Отже, винахід пропонує спосіб лікування офтальмологічних хвороб, розладів або станів у тварин, згідно з яким тварині, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах твариною є ссавець, наприклад свійська тварина. У деяких варіантах твариною є людина. У деяких варіантах терапевтичною дією є інгібування неоваскуляризації сітківки. Вираз "інгібування неоваскуляризації сітківки" означає здатність сполуки згідно з винаходом стримувати ріст кровоносних судин в оці, наприклад нових кровоносних судин, що походять від вен сітківки та проникають на внутрішню (вітреальну) поверхню сітківки. В одному з варіантів здійснення винаходу неоваскуляризація сітківки зменшується принаймні на 25 % у порівнянні з тією, що має місце з кровотворними судинами, які не контактують із сполуками згідно з винаходом, зокрема принаймні на 50 %, зокрема принаймні на 75 %, зокрема принаймні на 90 %, зокрема принаймні на 95 %, зокрема принаймні на 99 %. Можливе інгібування неоваскуляризації сітківки на 100 % (тобто кількість або розміри кровоносних судин не збільшуються). У деяких варіантах "інгібування неоваскуляризації сітківки" означає зменшення кількості або розміру кровоносних судин у порівнянні з кровоносними судинами, що не контактують із сполукою згідно з винаходом. Отже, сполука згідно з винаходом, яка інгібує неоваскуляризацію сітківки, може спричинити затримку, зупинення або зменшення розростання кровоносних судин. Отже, винахід пропонує спосіб інгібування неоваскуляризації сітківки у тварин, згідно з яким тварині, що цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах твариною є ссавець, наприклад свійська тварина. У деяких варіантах твариною є людина. У деяких варіантах терапевтичною дією є інгібування розростання клітин. Вираз "інгібування розростання клітин" означає здатність сполуки згідно з винаходом перешкоджати розростанню клітин, що контактують з інгібітором, у порівнянні з клітинами, які не мають такого контакту. Оцінити розростання клітин можна шляхом підрахунку клітин, що знаходяться і не знаходяться у контакті, за допомогою лічильника клітин Коултера (Coulter, Маямі, штат Флорида) або гемацитометра. За наявності компактного розростання клітин (наприклад, твердої пухлини або органа) таку оцінку можна зробити шляхом вимірювання росту калібром або порівняння розмірів клітин, що знаходяться і не знаходяться у контакті. В одному з варіантів здійснення винаходу розростання клітин, що знаходяться у контакті з інгібітором, зменшується принаймні на 25 % у порівнянні з ростом клітин, що не знаходяться у 10 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 контакті, зокрема принаймні на 50 %, зокрема принаймні на 75 %, зокрема принаймні на 90 %, зокрема принаймні на 95 %, зокрема принаймні на 99 %. Можливе інгібування неоваскуляризації сітківки на 100 % (тобто розмір клітин, що знаходяться у контакті, не збільшується). У деяких варіантах "інгібування розростання клітин" означає зменшення кількості або розміру клітин, що знаходяться у контакті, у порівнянні з клітинами, які не мають такого контакту. Отже, сполука згідно з винаходом, яка інгібує розростання клітин, що знаходяться з нею у контакті, можеспричинити затримку, припинення зростання клітини або й навіть запрограмоване (тобто апоптоз) або некротичне вмирання клітини. У деяких варіантах клітина, що знаходиться у контакті, є неопластичною. Терміном "неопластична клітина" позначається клітина, що демонструє аберантне зростання. У деяких варіантах аберантним є прискорене зростання неопластичної клітини. Неопластична клітина може бути гіперпластичною клітиною, клітиною, що демонструє відсутність контактного інгібування росту in vitro, доброякісною пухлиною, нездатною давати метастази in vivo, або раковою пухлиною, здатною давати метастази in vivo, a відтак відроджуватися після спроби видалення. Термін "онкогенез" означає запуск розростання клітини, яке призводить до неопластичного росту. У деяких варіантах клітина, що знаходиться у контакті, знаходиться в організмі тварини. Отже, винахід пропонує спосіб лікування хвороб або станів, пов'язаних з розростанням клітин, у тварин, згідно з яким тварині, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах твариною є ссавець, наприклад свійська тварина. У деяких варіантах твариною є людина. Термін "хвороба або стан, пов'язаний з розростанням клітин", означає будь-який стан, що характеризується аберантним зростанням клітин, наприклад, аномально прискорене розростання клітин. Приклади таких хвороб або станів, пов'язаних з розростанням клітин, включають, зокрема, рак грудей, рак легенів, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак сечового міхура, рак простати, лейкемію та рак нирок. У деяких варіантах винахід пропонує спосіб інгібування розростання неопластичних клітин, згідно з яким тварині, що цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. Термін "хворий" у цьому описі охоплює як людей, так і тварин, наприклад ссавців, та інші організми. Отже, сполуки, композиції та способи згідно з винаходом є придатні і у медицині і у ветеринарії. У деяких варіантах хворим є ссавець, наприклад людина. Терміни "терапія", "лікування" та подібні стосуються лікування хвороб/станів організму й мають на увазі принаймні: (і) профілактику появи хвороби/стану, зокрема, коли дана тварина схильна до такої хвороби/стану, але вона ще не діагностована; (іі) інгібування хвороби/стану, тобто часткове або повне припинення її розвитку; (ііі) полегшення хвороби/стану, тобто обернення або поліпшення її симптомів; (iv) обернення або регресія хвороби/стану, аж до повного одужання. У деяких варіантах здійснення винаходу організмом є тварина, наприклад ссавець, наприклад примат, наприклад людина. Як відомо фахівцям, можуть виявитися потрібними зміни у залежності від системного або локалізованого шляху введення, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, режиму харчування, часу введення, взаємодії з іншими ліками, важкості стану тощо, й вони легко встановлюються фахівцями експериментально. У деяких варіантах терміни "терапія", "лікування" та подібні стосуються дії на хворобу/стан в організмі й включають принаймні одну з наведених вище позицій (іі), (ііі) та (iv). Вводити ліки для неофтальмологічних хвороб можна будь-яким шляхом, зокрема парентерально, орально, під язик, трансдермально, топікально, внутрішньоназально, внутрішньотрахеально або внутрішньоректально. У деяких варіантах сполуки згідно з винаходом вводять внутрішньовенно у стаціонарних умовах. У деяких варіантах введення може бути оральним. Приклади шляхів введення при офтальмологічних хворобах, розладах та станах - це, зокрема, системний, періокулярний, ретробульбарний (за очним яблуком), ін'єкції крізь канальці, до склоподібного тіла, топікальний (наприклад, очні краплі), ін'єкції під кон'юнктиву, через склеру, під сітківку, електропорація та імплантат з поступовим виділенням. Інші шляхи введення, місця ін'єкцій та інші форми постачання ліків до очної області відомі фахівцям і входять до обсягу цього винаходу. У деяких варіантах здійснення винаходу шляхами введення при офтальмологічних хворобах, розладах та станах є топікальний, ін'єкції під кон'юнктиву, до склоподібного тіла, інші очні шляхи, системне введення або інші методи, відомі фахівцям з виходжування після очної хірургії. 11 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В інших варіантах шляхами введення при офтальмологічних хворобах, розладах та станах є топікальний, періокулярний, внутрішньокамерний, ретробульбарний, ін'єкції під кон'юнктиву, до склоподібного тіла, під сітківку, через канальні. У деяких варіантах здійснення винаходу шляхами введення при офтальмологічних хворобах, розладах та станах є топікальний (наприклад, очні краплі), системний (наприклад, орально, внутрішньовенно), ін'єкції під кон'юнктиву, до склоподібного тіла, періокулярні ін'єкції та хірургічні імплантати. У деяких варіантах здійснення винаходу шляхами введення при офтальмологічних хворобах, розладах та станах є ін'єкції до склоподібного тіла, періокулярні ін'єкції, електропорація та імплантати з поступовим виділенням. У деяких варіантах здійснення винаходу внутрішньоочні ін'єкції можуть робитися до склоподібного тіла, під кон'юнктиву, за очним дном (ретробульбарно), до склери, під капсулу Тенона або це ін'єкції уповільненого всмоктування. Сполуки згідно з винаходом утворюють солі, які охоплюються обсягом винаходу. При посиланні на сполуки згідно з винаходом, наприклад сполуки формули (І), маються на увазі також їх солі, якщо не зазначено інакше. Термін "сіль (солі)" у цьому описі означає кислі та/або основні солі, утворені з неорганічними та/або органічними солями та основами. Крім того, у разі, коли сполука згідно з винаходом містить основну групу, як-от, зокрема, піридин або імідазол, та кислотну групу, як-от, зокрема, карбонова кислота, можуть утворюватися амфотерні іони ("внутрішні солі"), які теж підпадають під визначення "сіль(солі)" у цьому винаході. Перевага віддається фармацевтично прийнятним (тобто нетоксичним (таким, що зовсім не чинять шкідливої токсикологічної дії або чинять мінімальну), фізіологічно прийнятним) солям, хоча припустимі є також інші солі, наприклад, на етапах виділення або очищення під час одержання. Солі сполук згідно з винаходом можна одержувати, наприклад, реакцією сполуки за винаходом з, наприклад, еквівалентною кількістю кислоти або основи у середовищі, наприклад, де солі осаджують у воді з наступною ліофілізацією. Сполуки за винаходом, які містять основну групу, зокрема амінне, піридинове або імідазольне кільце, можуть утворювати солі з безліччю органічних та неорганічних кислот. До кислих аддуктних солей належать ацетати (наприклад, утворені з оцтовою кислотою або тригалооцтовою кислотою, наприклад трифтороцтовою кислотою), адипати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, фумарати, глюкогептанати, гліцерофосфати, гемісульфати, гептанати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, гідроксіетансульфонати (наприклад, 2гідроксіетансульфонати), лактати, малеати, метансульфонати, нафталенсульфонати (наприклад, 2-нафталенсульфонати), нікотинати, нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, фенілпропіонати (наприклад, 3-фенілпропіонати), фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати (наприклад, утворені з сірчаною кислотою), сульфонати, тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати, як-от тозилати, ундеканати тощо. Сполуки за винаходом, які містять кислотну групу, як-от, зокрема, карбонова кислота, можуть утворювати солі з безліччю органічних та неорганічних основ. До основних солей належать солі амонію, солі лужних металів, як-от солі натрію, калію та літію, солі лужноземельних металів, наприклад солі кальцію та магнію, солі з органічними основами (наприклад, органічними амінами), як-от бензатини, дициклогексиламіни, гідрабаміни (утворені з N,N-біс(дегідроабіетил)етилендіаміном), N-метил-D-глюкаміни, N-метил-D-глікаміди, третбутиламіни, та солі з амінокислотами, як аргінін, лізин та подібні. Основні азотовмісні групи можна кватернізувати такими агентами, як нижчі алкілгаліди (наприклад, метил-, етил-, пропілта бутилхлориди, броміди та йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил-, діетил-, дибутилта діамілсульфати), галіди з довгим ланцюгом (наприклад, децил-, лаурил-, міристил- та стеарилсхлориди, броміди та йодиди), аралкілгаліди (наприклад, бензил- та фенетилброміди) тощо. Термін "фармацевтично прийнятні солі" тут означає солі, які зберігають бажану біологічну активність вищенаведених сполук і не чинять або чинять мінімальну небажану токсикологічну дію. Серед таких солей можна навести, зокрема, солі, утворені з неорганічними кислотами (наприклад, соляною, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, азотною кислотою тощо), та солі, утворені з органічними кислотами, як от оцтова, щавлева, винна, бурштинова, яблучна, аскорбінова, бензойна, дубильна, пальмітинова, альгінова, поліглутамінова, нафталенсульфонова, нафталендисульфонова, метансульфонова, р-толуолсульфонова та полігалактуронова кислоти. Також можна зазначити фармацевтично прийнятні четвертинні солі, 12 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відомі фахівцям, наприклад четвертинну сіль амонію формули -NR+Z-, де R - водень, алкіл або бензил, a Z - протилежно заряджений іон, у тому числі хлорид, бромід, йодид, -О-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат або карбоксилат (як-от бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, манат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, цинамат, манделат, бензилат та дифенілацетат). В іншому аспекті винахід передбачає композиції, які містять сполуки згідно з винаходом. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу композиція містить сполуку, N-оксид, гідрат, сольват, фармацевтично прийнятну сіль, комплекс або прекурсор сполуки згідно з винаходом, присутні з принаймні 30 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. У деяких варіантах сполука, N-оксид, гідрат, сольват, фармацевтично прийнятна сіль, комплекс або прекурсор присутні з принаймні близько 50 %, принаймні близько 80 % або навіть принаймні близько 90 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. У деяких варіантах сполука, N-оксид, гідрат, сольват, фармацевтично прийнятна сіль, комплекс або прекурсор присутні з принаймні 95 % або принаймні близько 98 % й навіть принаймні близько 99 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. В інших варіантах сполука, N-оксид, гідрат, сольват, фармацевтично прийнятна сіль, комплекс або прекурсор являють собою по суті рацемічну суміш. Деякі сполуки згідно з винаходом можуть мати хіральні центри та/або геометричні ізомерні центри (Е- та Z-ізомери) і треба розуміти, що обсяг винаходу включає всі такі оптичні, енантіомерні, діастереоізомерні та геометричні ізомери. Винахід також охоплює всі таутомерні форми наведених тут сполук. Якщо сполуки згідно з винаходом містять хіральні центри, винахід охоплює енантіомерно та/або діастереомерно чисті ізомери таких сполук, енантіомерно та/або діастереомерно збагачені суміші таких сполук, рацемічні та скалемічні суміші таких сполук. Наприклад, композиція може включати суміш енантіомерів або діастереомерів сполуки формули (І) з принаймні 30 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. У деяких варіантах сполука присутня з принаймні близько 50 % енантіомерним або діастереомерним надлишком, з принаймні близько 80 % енантіомерним або діастереомерним надлишком або й навіть з принаймні близько 90 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. У деяких варіантах сполука присутня з принаймні близько 95 % енантіомерним або діастереомерним надлишком або з принаймні близько 98 % енантіомерним або діастереомерним надлишком, або з принаймні близько 99 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. Хіральні центри у цьому винаході можуть мати S- або R-конфігурацію. Рацемічні форми можна розділяти фізичними прийомами, наприклад фракційною кристалізацією, розділенням або кристалізацією діастереометних похідних, або розділяти хіральною колонковою хроматографією. Окремі оптичні ізомери можна одержувати виходячи або з хіральних прекурсорів/проміжних сполук, або з рацематів будь-яким придатним способом, наприклад утворенням солі з оптично активною кислотою з наступною кристалізацією. Цей винахід також включає прекурсори сполук згідно з винаходом. Терміном "прекурсор" позначається сполука, ковалентно зв'язана з носієм, здатна виділяти діючу речовину, її вводять хворому ссавцю. Виділення діючої речовини відбувається in vivo. Прекурсори можна готувати відомими фахівцям способами. При цих способах, як правило, модифікуються відповідні функціональні групи у даній сполуці. Однак ці модифіковані функціональні групи регенерують вихідні функціональні групи після звичайних маніпуляцій або in vivo. До прекурсорів належать, зокрема, ефіри (наприклад, похідні ацетату, форміату та бензоату), карбамати (наприклад, N,Nдиметиламінкарбоніл) гідрокси або амінних функціональних груп у сполуках згідно з винаходом), аміди (наприклад, трифторацетиламін, ацетиламін та подібні) тощо. Сполуки за винаходом можна вводити, наприклад, у чистому вигляді або у вигляді прекурсорів, як-от у вигляді ефіру, що гідролізується in vivo, або аміду, що гідролізується in vivo. Ефір, що гідролізується in vivo, - це сполука за винаходом, яка містить карбокси або гідроксигрупу, наприклад фармацевтично прийнятний ефір, який гідролізується в організмі людини чи тварини, утворюючи первісну кислоту або спирт. Фармацевтично прийнятними ефірами для карбокси є С1-С6алкоксиметилефіри (наприклад, метоксиметил), С 1С6алканоїлоксиметилефіри (наприклад, півалоїлоксиметил), фталідилефіри, С 3С8циклоалкоксикарбонілоксі-С1-С6алкілефіри (наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил); 1,3діоксолен-2-онілметилефіри (наприклад, 5-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил) та С1С6алкоксикарбонілоксіетилефіри (наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетил), які можуть утворюватися при будь-якій придатній карбоксигрупі у сполуках за винаходом. До ефірів сполук за винаходом, що гідролізуються in vivo й містять гідроксигрупу, належать неорганічні ефіри, як фосфатефіри та -ацилоксіалкілефіри, та відповідні сполуки, які є наслідком гідролітичного розщеплення ефіру in vivo, коли утворюється первісна гідроксигрупа. 13 UA 100262 C2 5 10 15 -ацилоксіалкілетери включають, наприклад, ацетоксиметокси та 2,2диметилпропіонілоксиметокси. Групи, які утворюють ефір, що гідролізується in vivo, для гідрокси включають алканоїл-, бензоїл-, фенілацетил і заміщені бензоїл- та фенілацетил, алкоксикарбоніл (з одержанням алкілкарбонатефірів), діалкілкарбамоїл та N-(N,Nдіалкіламінетил)-N-алкілкарбамоїл (з одержанням карбаматів), N,N-діалкіламінацетил та карбоксіацетил. Приклади замісників бензоїлу - морфолін та піперазин, приєднані разом з атомом азоту у кільці через метиленову групу до 3- або 4-позиції у бензоїльному кільці. Придатними амідами сполук за винаходом, що гідролізуються in vivo, є, наприклад, N-С1-С6алкіл або N,N-ді-С1-С6алкіламід, як-от N-метил, N-етил, N-пропіл, N,N-диметил, N-етил-N-метил або N,N-діетиламід. Після введення хворому прекурсор піддається хімічному перетворенню під дією метаболічних або хімічних процесів, внаслідок чого утворюється сполука згідно з винаходом, наприклад, її сіль та/або сольват. Сольватами сполук за винаходом є, наприклад, гідрати. У цьому описі наводяться варіанти одного або кількох хімічних замісників. Зазначаються також комбінації різних варіантів. Наприклад, описуються кілька варіантів D у сполуках та різні варіанти групи G. Так, як приклад, у межах обсягу винаходу передбачаються сполуки, для яких наведені приклади D й наведені приклади групи G. Сполуки Згідно з одним варіантом здійснення винаходу пропонуються сполуки формули (І): G Z 20 25 30 35 40 45 50 55 D Ar M , (І) включно з їх N-оксидами, гідратами, сольватами, фармацевтично прийнятними солями, прекурсорами та комплексами, рацемічними та скалемічними сумішами, діастереомерами та енантіомерами, де D вибраний з-поміж ароматичних, гетероароматичних, циклоалкільних або гетероциклічних 38 кільцевих систем, кожна з яких є можливо заміщеною 1-5 незалежно вибраними R ; М - можливо заміщена комбінована гетероциклічна група; Z є -О; 2 Аr - 5-7-членна ароматична кільцева система, можливо заміщена 0-4 групами R ; G - група B-L-T, де 13 В -N(R )- aбo -C(=S)-; 13 13 L вибраний з-поміж -C(=O)N(R )-, -C(=O)C0-C1алкіл-C(=О)N(R )- та -С(=О)-, де алкільна група зазначеної L групи є можливо заміщеною; Т вибраний з-поміж -С0-С5алкілу, -С0-С5-алкіл-Q, -О-С0-С5алкіл-Q, -О-С0-С5алкілу, -C(=S)13 13 N(R )-С0-С5алкіл-Q, -С0-С5алкіл-S(О)2-Q та -C(=S)-N(R )-С0-С5алкілy, де кожний С0-С5алкіл є можливо заміщеним ; де 38 кожний R незалежно вибраний з-поміж галогену, можливо заміщеного С1-С6алкілу, -С0С6алкіл-(можливо заміщеного гетероциклу), можливо заміщеного -С2-С6алкеніл=N-гетероцикл39 36 С1-С6алкілу, можливо заміщеного -СН=N-гетероциклу, -(CH2)jNR (CH2)nR ,39 36 39 99 39 3 C(O)(CH2)jNR (CH2)nR ,-(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , -(CH2)jNR C(O)(CH2)jO(CH2)jOR , 39 39 (CH2)jNR (CH2)j(CH)(NH2)(COOH) та -(CH2)jNR (CH2)jCOOH; де кожний j - ціле число, що незалежно знаходиться у межах від 0 до 4, зокрема 1, 2, n - ціле число у межах від 0 до 6, х - ціле число у межах 0-6, зокрема 2, 3, кожний і незалежно дорівнює 2 або 3, а 38 утворення -(СН2)n- із зазначених груп R є можливо заміщені С1-С6алкілом; 36 37 R - Н або -(CH2)n3OR ; де n3 - ціле число у межах від 0 до 6; 36 39 36 39 за умови, що, коли R та R обидва приєднані до одного атома азоту, R та R не з'єднані з атомом азоту прямо через атом кисню; 37 кожний R незалежно вибраний з-поміж Н, С1-С6алкілу, -(СН2)nО(СН2)аО-С1-С6алкілу, (СН2)nСН(NН)(СН2)nО-С1-С6алкілу, -(СН2)nСН(NН)(СН2)nС1-С6алкілу, -(СН2)nО(СН2)аО-С3С10циклоалкілу, -(СН2)nСН(NН)(СН2)nО-С3-С10циклоалкілу та -(СН2)nСН(NН)(СН2)n-С3С10циклоалкілу, де кожний n - ціле число, що незалежно знаходиться у межах від 0 до 6, а х 14 UA 100262 C2 37 5 10 15 20 25 30 ціле число у межах від 2 до 6, де алкільні та циклоалкільні утворення зазначених груп R є можливо заміщені одним або кількома незалежно вибраними замісниками; 39 R вибраний з-поміж Н, С1-С6алкілу, -SО2-С1-С6алкілу, -С(О)-С1-С6алкілу, -С(О)О-С13 3 С6алкілу, -С(О)-С1-С6алкіл-NR R , -С1-С6алкіл-О-С1-С6алкілу, -С(О)(СН2)0-4О(СН2)1-4ОС1-С6алкілу, 3 3 -С(О)-С1-С6алкіл-ОН та -C(O)CH[CH(С1-С6алкіл)2]NR R та захисної групи, що захищає вторинні 36 39 36 39 аміногрупи, за умови, що, коли R та R обидва приєднані доодного атома азоту, R та R не з'єднані з атомом азоту прямо через атом кисню; 99 3 R при кожній появі незалежно являє собою -Н, -NH2 або -OR ; 2 R при кожній появі незалежно вибраний з-поміж -Н та галогену; 3 4 кожний R незалежно вибраний з-поміж -Н та R ; 4 R - (С1-С6)алкіл; 13 3 кожний R незалежно вибраний з-поміж -Н, -C(O)NR R та С1-С6алкілу; 20 Q - три-десятичленна кільцева система, можливо заміщена 0-4 замісниками R ; 20 3 3 кожний R незалежно вибраний з-поміж -Н, галогену, тригалометилу, -OR , -S(O)0-2R , 3 3 3 3 3 S(O)2NR R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -(СН2)0-5(гетероарилу), С1-С6алкілу, -(СН2)nР(=О)(С1С6алкілу)2, де n - ціле число у межах від 0 до 6, а гетероарил та С1-С6алкіл є можливо заміщені. У деяких сполуках згідно з винаходом D - ароматична або гетероароматична кільцева 38 система, кожна з яких заміщена 1 або 2 незалежно вибраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - 5- або 6-членна гетероароматична кільцева 38 система, кожна з яких заміщена 1 або 2 незалежно вибраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - 6-членна ароматична або 6-членна гетероароматична кільцева система, кожна з яких заміщена 1 або 2 незалежно вибраними 38 групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - 6-членна ароматична кільцева система, 38 заміщена 1 або 2 незалежно вибраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - 6-членна гетероароматична кільцева система, 38 заміщена 1 або 2 незалежно вибраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - 5-членна гетероароматична кільцева система, 38 заміщена 1 або 2 незалежно вибраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D вибраний з-поміж N N O , N N N N N N N N N N N N N N N N , N N N N , O O S , N N N N N , , O N , N , N N N , N , N , S , S N N S , , N , O , , O , N N N , S , , N N N , N S , O , , , N O , N S S , S O N N N , , , , N N і 38 де члени зазначеної групи заміщені 1 або 2 незалежно вибраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D вибраний з-поміж 35 N N N , N N , 15 , , UA 100262 C2 N N N N N N , N N N , N N N , , , N N N N , N , , N , N N N N , N , N і N , N N N N N , , 38 5 де члени зазначеної групи заміщені 1 або 2 незалежно вибраними групами R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу D заміщений однією групою R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - феніл, піриділ, імідазоліл або тетрагідропіридил, 38 кожний з яких заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу R є O O N 10 15 20 25 30 35 O S O N O N O N O N O O O N , , , , або . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу D - феніл, заміщений 1 групою R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - піридил, заміщений 1 або 2 незалежно 38 вибраними групами R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу D - піридил, заміщений однією групою R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - імідазоліл, заміщений однією або двома 38 групами R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу D - імідазоліл, заміщений двома групами R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу D - тетрагідропіридил, заміщений 1 групою R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу кожний R незалежно вибраний з-поміж С139 99 39 36 С6алкілу, -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , -(CH2)jNR (CH2)nR та -С0-С6алкіл-(можливо заміщеного гетероциклу). 38 У деяких варіантах здійснення винаходу кожний R незалежно вибраний з-поміж С139 99 39 36 С6алкілу, -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR та -(CH2)jNR (CH2)nR . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу кожний R є незалежно від інших 39 99 39 36 (CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR або -(CH2)jNR (CH2)nR . 38 39 36 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -(CH2)jNR (CH2)nR , де j - 1, а n - 2. 38 39 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -(CH2)NR (CH2)2OCH3. 38 39 99 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR . 38 39 99 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , де j - 1, і 2, а х - 2 або 3. 39 36 У деяких варіантах здійснення винаходу D - піридил, заміщений одним -(CH2)jNR (CH2)nR 39 36 або одним -(CH2)jNR (CH2)nR , де j - 1, а n - 2. У деяких варіантах здійснення винаходу D - піридил, заміщений одним 39 99 39 (CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR або одним -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jOMe, де j - 1, і - 2, а х - 2 або 3. У деяких варіантах здійснення винаходу D - піридил, заміщений одним 39 (CH2)jNR (CH2)j(CH)(NH2)(COOH). У деяких варіантах здійснення винаходу D - піридил, заміщений одним -С0-С6алкіл-(можливо заміщеним гетероциклом), наприклад - С0-С6алкіл-(гетероциклом, заміщеним однією оксогрупою). У деяких варіантах здійснення винаходу D - піридил, заміщений одним 39 (CH2)jNR (CH2)jCOOH. 16 UA 100262 C2 5 10 15 У деяких варіантах здійснення винаходу D - піридил, заміщений одним 39 3 (CH2)jNR C(O)(CH2)jO(CH2)jOR . У деяких варіантах здійснення винаходу D - тетрагідропіридил, заміщений одним можливо заміщеним -СН=N-гетероциклом. У деяких варіантах здійснення винаходу D - тетрагідропіридил, заміщений одним 39 36 C(O)(CH2)jNR (CH2)nR . У деяких варіантах здійснення винаходу D - імідазоліл, заміщений одним С1-С6алкілом та 39 36 одним -(CH2)jNR (CH2)nR . У деяких варіантах здійснення винаходу D - феніл, заміщений одним 39 99 (CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR . 39 У деяких варіантах здійснення винаходу R вибраний з-поміж Н, -С(О)-С1-С6алкілів (наприклад, -С(О)-Ме), -С(О)-С1-С6алкіл-NН2, -SO2-Me, -С(О)(СН2)0-4О(СН2)1-4ОС1-С6алкілу та 3 3 C(O)CH[CH(С1-С6алкіл)2]NR R . 39 В іншому варіанті здійснення винаходу R вибраний з-поміж Н, -С(О)-Ме, С(О)(СН2)О(СН2)2ОС1алкілу та -C(O)CH(CHMe2)NH2. 39 У деяких варіантах здійснення винаходу R є - Н або -С(О)-Ме. 39 У деяких варіантах здійснення винаходу R - Н. 36 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -ОМе. 99 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -ОМе. S * 20 25 30 N У деяких варіантах здійснення винаходу М є . де * представляє точку прикріплення до D, а † представляє точку прикріплення до Z. У деяких варіантах здійснення винаходу Аr вибраний з-поміж фенілу, піразину, піридазину, піримідину та піридину, де кожний із зазначених фенілу, піразину, піридазину, піримідину та 2 піридину є можливо заміщений 0-4 групами R . 2 У деяких варіантах здійснення винаходу Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , 2 зокрема 1 або 2 групами R , або ж 0, 1 або 2 атомами галогену. У деяких варіантах здійснення винаходу Аr - феніл, заміщений одним атомом галогену, наприклад одним атомом F. У деяких варіантах здійснення винаходу G вибраний з-поміж R13 R13 R13 R13 N N N N Q ( )0-1 O O N , R13 N Q N Q ( )0-1 O , R13 R13 O N Q O O , R13 O O та Q . У деяких варіантах здійснення винаходу G вибраний з-поміж 35 H N H N H N H N (R20) (R20)1-2 O , H N H N O R20 N O O O O 17 O , H N H N , H N H N H N H N , , O , UA 100262 C2 H N H N H N H N O R20 S O O , O , , H N H N H N H N N N O O R20 H N , O (R20) H N , H N H N O O O O , H N H N , H N O , O O O O H N H N , H N O O H N H N N O та O . , У деяких варіантах здійснення винаходу G вибраний з-поміж H N H N H N H N H N H N R20 (R20)1-2 N O O O 10 15 20 O , O . У деяких варіантах здійснення винаходу Q вибраний з-поміж фенілу, циклопропілу, ізоксазолілу, циклогексилу, тіазолілу, тетрагідрофурану, піразолілу, циклобутилу та 20 циклопентилу, можливо заміщеного 0-2 групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу Q - феніл, можливо заміщений однією або двома 20 групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу Q - циклопропіл. У деяких варіантах здійснення винаходу Q - тетрагідрофуран. У деяких варіантах здійснення винаходу Q - піразоліл, можливо заміщений однією групою 20 R . 20 У деяких варіантах здійснення винаходу кожний R незалежно вибраний з-поміж Р(=О)(Ме)2, метилу, галогену (наприклад, F), тригалометилу, метокси, -C(O)NH2, гетероарилу, СООН, -SO2HN2, -C(O)NH2, -COOMe, -C(O)N(H)(Me), -C(O)N(Me)2 та -SO2Me. 20 У деяких варіантах здійснення винаходу Q заміщений однією групою R , вибраною з-поміж Р(=О)(Ме)2, метилу та метокси. У деяких варіантах здійснення винаходу Q - феніл, заміщений однією групою -Р(=О)(Ме)2. У деяких варіантах здійснення винаходу Q - піразоліл, ізоксазоліл або тіазоліл, заміщений однією метильною групою. У деяких варіантах здійснення винаходу D - феніл, піридил, імідазоліл або 38 тетрагідропіридил, кожний з яких є заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами R ; S * 25 та H N H N 5 , N Мє ; Z є -О-; 2 Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад 0-4 атомами галогену; G вибраний з-поміж 18 UA 100262 C2 R13 R13 R13 R13 N N N N Q ( )0-1 O O N Q ( )0-1 , R13 N Q N O , R13 R13 O N Q O O , R13 O O та Q . 20 5 де Q є можливо заміщений 0-4 незалежно вибраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 39 99 D - піридил, заміщений -(CH2)jNR (CH2)nR , -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , -С0-С6алкіл39 (гетероциклом, можливо заміщеним однією або двома оксогрупами), -(CH2)jNR (CH2)jCOOH або 39 -(CH2)jNR (CH2)j(CH)(NH2)(COOH); S * 10 N Мє ; Z є -O-; 2 Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад одним атомом F; а G R13 R13 R13 R13 N N N N Q O O O або Q ; 20 15 де Q є можливо заміщений 0-4 незалежно вибраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 39 99 D - піридил, заміщений -(CH2)jNR (CH2)nR , -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , -С0-С6алкіл39 (гетероциклом, можливо заміщеним однією оксогрупою), -(CH2)jNR (CH2)jCOOH або 39 (CH2)jNR (CH2)j(CH)(NH2)(COOH); 99 R - OMe; S * 20 N Мє ; Z є -O-; 2 Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад одним атомом F; а G R13 R13 R13 R13 N N N N O Q або O O Q ; 25 30 де 13 R - H; a 20 20 Q - феніл, можливо заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами R , де кожний R незалежно вибраний з-поміж -Р(=О)(Ме)2, метилу, галогену (наприклад, F), тригалометилу, метокси, -C(O)NH2, гетероарилу, -СООН, -SO2HN2, -C(O)NH2, -COOMe, -C(O)N(H)(Me), C(O)N(Me)2 та -SО2Ме, або Q - піразоліл, можливо заміщений метилом, або Q - циклопропіл, циклобутил або тетрагідрофуран. 19 UA 100262 C2 5 У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 39 99 D - піридил, заміщений -(CH2)jNR (CH2)nR , -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , -С0-С6алкіл39 (гетероциклом, заміщеним однією оксогрупою), -(CH2)jNR (CH2)jCOOH або 39 (CH2)jNR (CH2)j(CH)(NH2)(COOH); 99 R - OMe; S * N Мє ; Z є -O-; 2 Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад одним атомом F; а G R13 R13 N N Q O , 10 15 де 13 R - Н; а Q - циклопропіл. У деяких варіантах здійснення винаходу D - піридил, заміщений -С0-С6алкіл-(можливо заміщеним гетероциклом); S * N Мє ; Z є -О-; 2 Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад одним атомом F; а G R13 R13 N N Q O , 20 25 де 13 R - H; a Q - циклопропіл. У деяких варіантах здійснення винаходу D - піридил, заміщений -С0-С6алкіл-(гетероциклом, можливо заміщеним однією або двома оксогрупами), наприклад -СН2-(5- або 6-членний гетероцикліл, заміщений 0, 1 або 2 оксогрупами); S * 30 N Мє ; Z є -O-; 2 Аr - феніл можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад феніл, заміщений одним атомом F; а G R13 R13 N N O Q , 20 UA 100262 C2 де 13 R - Н; а Q - циклопропіл. У деяких варіантах здійснення винаходу O N 5 D - піридил, заміщений O N N , O , O N , , O O O O S O O N N або ; S * 10 N Mє ; Z є -О-; 2 Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад феніл, заміщений одним атомом F; а G R13 R13 N N Q O 15 , де 13 R - H; a Q - циклопропіл. У деяких варіантах здійснення винаходу 39 99 D - піридил, заміщений -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR ; 99 R - ОМе; S * 20 N Мє ; Z є -O-; 2 Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад феніл, заміщений одним атомом F; а G R13 R13 N N O 25 Q , де 13 R - H; a Q - циклопропіл. У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 D - імідазоліл, заміщений одним С1-С6алкілом та одним -(CH2)jNR (CH2)nR ; 21 UA 100262 C2 S * 5 N Мє ; Z - -O-; 2 Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад феніл, заміщений одним атомом F; а G R13 R13 N N H N H N Q O O ; або 20 10 де Q є можливо заміщений 0-4 незалежно вибраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 D - імідазоліл, заміщений одним С1-С6алкілом та одним -(CH2)jNR (CH2)nR ; S * 15 N Мє ; Z є -О-; 2 Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад феніл, заміщений одним атомом F; а G R13 R13 N N Q O O 20 H N H N ; або де 13 R - H; a 20 Q - феніл, можливо заміщений 0-4 незалежно вибраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 D - імідазоліл, заміщений одним С1-С6алкілом та одним -(CH2)jNR (CH2)nR ; S * 25 N Мє ; Z є -О-; 2 Аr - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад феніл, заміщений одним атомом F; а G R13 R13 N N O 30 H N H N Q O ; або де 13 R - Н; та 22 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 Q - феніл, можливо заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з-поміж Р(О)Ме2, метилу, галогену (наприклад, F), тригалометилу (наприклад, трифторметилу), метокси, -C(O)NH2 та гетероарилу (наприклад, оксазолілу), або Q - циклопропіл. Сполуки вищенаведених формул можна звичайно одержувати згідно з наступними схемами. Таутомери та сольвати (наприклад, гідрати) сполук вищенаведених формул також належать до обсягу винаходу. Прийоми сольватації відомі фахівцям. Відповідно сполуки за винаходом можуть існувати у чистому вигляді, у формі гідратів або солей і можуть одержуватися способами, приклади яких наведені у наступних схемах. У наступних прикладах описані способи здійснення винаходу, які носять ілюстративний, а не вичерпний характер. Зрозуміло, що у межах сутності та обсягу винаходу, які визначені у формулі, можливі також інші варіанти. Сполуки згідно з винаходом описані у наступних прикладах, й їх перелік не є вичерпним. Назви сполук даються згідно з Chemdraw Ultra version 10.0 або version 8.0.3, які можна одержати через Cambridgesoft.com, 100 Кембридж-Парк-драйв, Кембридж, штат Массачусетс 02140, або складені на їх основі. Наведені дані демонструють інгібувальну дію інгібіторів кіназ згідно з винаходом. Ці дані дають розумні підстави сподіватися, що сполуки згідно з винаходом не лише інгібують активність кіназ, активність протеїнтирозинкіназ або їх варіантів, як-от сигналізація рецепторів VEGF, але й чинять терапевтичну дію при лікуванні проліферативних захворювань, включаючи рак та розростання пухлин, а також офтальмологічних хвороб, розладів та станів. Схеми синтезу та методика експериментів Сполуки згідно з винаходом можна одержувати за схемами реакцій або прикладами, що наведені далі, з використанням відомих фахівцям прийомів. Ці схеми слугують прикладами методик, придатних для одержання сполук згідно з винаходом. Фахівцям зрозуміло, що можуть бути застосовані також інші загальні методики. Сполуки за винаходом можна одержувати з доступних вихідних матеріалів. Замість наведених можна використовувати будь-які вихідні матеріали при одержанні сполук за винаходом згідно з методиками, які добре відомі фахівцям. Окремі приклади Схема 1 30 Cl S 1 Me Me N H OH HO N O nBuLi then l2 O N O CSA, toluene, reflux O I N N N nBuLi - 780C then ZnCl2 O 780C N Me 2. Pd(PPh)4, THF, reflux 39 38 NO2 Me Cl F O S N NO2 Me O O O S HO N N N NaHCO3, Ph2O 1800C 40 F NO2 O Me S N OMe N NO2 O Me S MeO NH2 H N 43 23 O N N 42 CSA 41 Acetone/water dil.HCl N MeOH, reflux N N F OMe O NaBH(OAc)3 HOAC, DCM UA 100262 C2 F Me NO2 O NO2 O F Me S OMe Boc2O, DCM, RT S N N H N N N N NN OMe Boc 45 44 F NH4Cl, Zn MeOH, H2O NH2 Me O S reflux N N N N OMe Boc 46 5 10 15 20 25 30 35 40 трет-бутил-(2-(7-(4-амін-2-фторфенокси)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)-1-метил-1Н-імідазол-5іл)метил(2-метоксіетил)карбамат (46) Етап 1. 5-(1,3-діоксан-2-іл)-1-метил-1Н-імідазол (38) [Shafiee A., Rastkary N., Jorjani M., Shafaghi В., Arch.Pharm.Pharm. Med. Chem. 2002, 2, 6976]. До розчину 1-метил-1Н-імідазол-5-карбальдегіду (2,9 г, 26,3 ммоля) у толуолі (20 мл) додають пропан-1,3-діол (4,01 г, 52,7 ммоля) та CSA (0,306 г, 1,317 ммоля) і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником при азеотропному видаленні води, що виділяється, протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури флегми, розбавляють DCM (дихлорметаном) та промивають розчином NaHCO 3. Потім її сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують. Очищення колонковою хроматографією (80 % ЕtOАс у гексані до EtOAc) дає 38 (2,53 г, 57 % вихід) у вигляді жовтої олії, яка після витримки тужавіє у жовту масу. MS (m/z): 169,2 (М+Н). Етап 2. 5-(1,3-Діоксан-2-іл)-2-йод-1-метил-1Н-імідазол (39) До розчину 38 (295 г, 1,754 ммоля) у сухому THF (тетрагідрофурані) (10 мл) при -78°С додають n-BuLi (0,772 мл, 1,929 ммоля, 2,5 М розчин у гексанах) і реакційну суміш перемішують 20 хв. Йод (445 мг, 1,754 ммоля) у THF (2 мл) повільно додають по краплинах, підтримуючи температуру -78°С, і реакційну суміш перемішують ще 30 хв. та гасять додаванням води, а потім екстрагують ЕtOАс. Органічну фазу промивають розчином тіосульфату натрію, відокремлюють, сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують. Очищують колонковою хроматографією (20 % ЕtOАс/гексан), одержуючи 39 (305 мг, 59 % вихід) у вигляді білої твердої маси. MS (m/z): 294,1 (М+Н). Етап 3. 2-(5-(1,3-Дiоксан-2-іл)-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-7-хлортієн[3,2-b]|піридин (40) До розчину 7-хлортієн[3,2-b]піридину (1) [Klemm, L. Н.; Louris, J. N.; Boisvert, W.; Higgins, С; Muchiri, D. R.; J. Heterocyclic Chem., 22.1985, 1249-1252] (11,7 г, 69 ммолів) у THF (300 мл) додають при -78°С розчин n-BuLi (30,46 мл, 76 ммолів, 2,5 М у гексанах) і реакційну суміш перемішують 10 хв. Додають розчин ZnCl2 (76,15 мл, 76 ммолів, 1,0 М у Еt2О) і суміш перемішують при температурі флегми 10 хв. Рd(РРh3)4 (2,287 мг, 0,104 ммоля) додають з розчином 39 (5,82 г, 19,79 ммоля) у THF (20 мл) і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником в атмосфері N2 4 години. Суміш охолоджують до температури флегми та розбавляють гідроксидом амонію та ЕtOАс. Органічну фазу збирають, сушать над Na 2SO4, фільтрують та концентрують. Одержаний матеріал розтирають з Et 2O, одержуючи цільову сполуку 40 (5,79 г, 87 % вихід) у вигляді білої твердої маси. MS (m/z): 336,1 (М+Н). Етап 4. 2-(5-(1,3-Діоксан-2-іл)-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-7-(2-фтор-4-нітрофенокси)-тієн[3,2b]піридин (41) Суміш 40 (5,9 г, 17,57 ммоля), 2-фтор-4-нітрофенолу (5,52 г, 35,1 ммоля) та NаНСО3 (1,346 г, 16,02 ммоля) у Рh2О (7 мл) нагрівають до 180С 4 години. Реакційну суміш охолоджують до температури флегми та розбавляють DCM, фільтрують та концентрують. Очищення залишку колонковою хроматографією (елюент ЕtOАс) дає 41 (2,5 г, 31 % вихід) у вигляді жовтої твердої маси. MS (m/z): 457,1 (М+Н). 24 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 35 Етап 5. 2-(5-(Диметоксиметил)-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-7-(2-фтор-4-нітрофенокси)-тієн[3,2b]піридин (42) До розчину 41 (2,5 г, 5,48 ммоля) у МеОН (200 мл) додають CSA (127 мг, 0,548 ммоля) і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником 5 годин. Потім охолоджують до температури флегми й додають твердий NaHCO3. Суміш фільтрують, фільтрат концентрують досуха. Твердий осад розчиняють у DCM, промивають водою, сушать над Na2SO4 фільтрують та концентрують. Одержану масу розтирають з Et2O, одержуючи 42 (1,8 г, 74 % вихід), який використовують без подальшої очистки. MS (m/z): 445,1 (М+Н). Етап 6. 2-(7-(2-Фтор-4-нітрофенокси)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)-1-метил-1Н-імідазол-5карбальдегід (43) До розчину 42 (1,8 г, 4,05 ммоля) в ацетоні (100 мл) та воді (100 мл) додають розбавлену НСl (20 мл, 2М, 40 ммолів) й реакційну суміш перемішують при температурі флегми усю ніч. Потім концентрують досуха. Твердий осад розчиняють у DCM, промивають водою, сушать над Na2SО4, фільтрують та концентрують. Одержану масу розтирають з Et 2О, одержуючи 43 (1,3 г, 81 % вихід), який використовують без подальшої очистки. MS (m/z): 399,2 (М+Н). Етап 7. N-((2-(7-(2-фтор-4-нітрофенокси)тієн[3,2-b]піридин-2-iл)-1-метил-1Н-імідазол-5іл)метил)-2-метоксіетанамін (44) До суспензії 43 (1,3 г, 3,26 ммоля) у сухому DCM (50 мл) при температурі флегми додають 2метоксіетанамін (1,226 г, 16,32 ммоля), оцтову кислоту (0,98 г, 16,32 ммоля) та триацетоксиборогідрид натрію (3,46 г, 16,32 ммоля), й реакційну суміш перемішують при температурі флегми 24 години. Потім розбавляють додатковою кількістю DCM та промивають насиченим розчином NaHCO3, сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують досуха, одержуючи 44 (1,5 г, 100 % вихід) у вигляді жовтої олії, яку використовують на наступному етапі без подальшої очистки. MS (m/z): 458,2 (М+Н). Етап 8. Трет-бутил-(2-(7-(2-фтор-4-нітрофенокси)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)-1-метил-1Німідазол-5-іл)метил(2-метоксiетил)карбамат (45) До розчину 44 (1,5 г, 3,28 ммоля) у DCM (50 мл) при температурі флегми додають Вос 2О (1,073 мг, 4,92 ммоля) й реакційну суміш перемішують при температурі флегми усю ніч. Суміш концентрують досуха, осад очищують колонковою хроматографією (елюент EtOAc), одержуючи 45 (1,3 г, 71 % вихід) у вигляді жовтої твердої маси. MS (m/z): 558,2 (М+Н). Етап 9. Трет-бутил-(2-(7-(4-аміно-2-фторфенокси)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)-1-метил-1Німідазол-5-іл)метил(2-метоксіетил)карбамат(46) До розчину 45 (1,1 г, 0,717 ммоля) у МеОН (30 мл) та воді (10 мл) додають хлорид амонію (211 мг, 3,95 ммоля) та цинк (1,61 г, 17,76 ммоля) і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником 24 години. Реакційну суміш охолоджують до температури флегми, потім концентрують досуха. Осад розподіляють між DCM та водою, а органічну фазу збирають, сушать над Na2SО4, фільтрують та концентрують, одержуючи цільову сполуку 46 (1,04 г, 100 % вихід), яку використовують на наступному етапі без подальшої очистки. MS (m/z): 528,1 (М+Н). Схема 9 25 UA 100262 C2 NH2 O O Boc2O, THF Br OHC N O Br Br NaBH(OAc)3, DCM N NH N N Boc 143 144 NH2 Cl Cl 1)BuLi, THF, -780C 2)ZnCl2, -780C to r.t. S N HO O 3)Pd(PPh3)4, 144, reflux S N N Boc 1 F N t - BuOK DMSO, 1000C 145 F NH2 O S N N MeO 5 10 15 20 25 30 35 Boc N 126 трет-бутил (6-(7-(4-аміно-2-фторфенокси)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)піридин-3-іл)метил(2метоксіетил)карбамат (126) Етап 1. N-((6-бромпіридин-3-іл)метил)-2-метоксіетанамін (143) До розчину 6-бромпіридин-3-карбальдегіду (5 г, 26,9 ммоля) у DCM (40 мл) додають 2метоксіетиламін (2,80 мл, 32,3 ммоля). Через 10 хв. триацетоксиборогідрид натрію (7,98 г, 37,6 ммоля) додають до суміші та перемішують її при температурі флегми 17 годин. DCM (100 мл), воду (50 мл) та NH4Cl (50 мл) додають до реакційної суміші. Органічну фазу збирають, а водну фазу екстрагують DCM (3  100 мл). Об'єднані органічні розчини промивають розсолом та концентрують під зниженим тиском. Осад очищують випарювальною колонковою хроматографією, елюент 98/2 до 95/5 DCM/MeOH, одержуючи цільову сполуку 143 (2,958 г, 45 1 % вихід) у вигляді коричневої олії. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 8,31 (dd, J = 2,6, 0,6 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,2, 2,6 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,37 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,60 (t, J = 5,8 Гц, 2Н). MS (m/z): 245,1 (M+H). Етап 2. Трет-бутил-(6-бромпіридин-3-іл)метил(2-метоксіетил)карбамат (144) До розчину 143 (13,072 г, 53,3 ммоля) у THF (40 мл) додають дитретбутилдикарбонат (14,86 мл, 64 ммолі). Суміш перемішують при кімнатній температурі 16 годин та концентрують під зниженим тиском. Осад очищують випарювальною колонковою хроматографією, елюент гексан/EtOAc: 7/3, 6/4, 5/5, одержуючи цільову сполуку 144 (16,196 г, 88 % вихід) у вигляді 1 жовтої олії. Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 8,26 (dd, J = 2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,40-3,33 (m, 4H), 3,20 (s, 3Н), 1,41-1,31 (т, 9Н). MS (m/z): 345,2 (M+H). Етап 3. Трет-бутил-(6-(7-хлортієн[3,2-b]піридин-2-іл)піридин-3-іл)метил(2метоксіетил)карбамат (145) До розчину 7-хлортієн[3,2-b]піридину (1) (8,84 г, 52,1 ммоля) у THF (100 мл) при -78°С додають n-бутиллітій (20,86 мл, 52,1 ммоля). Через 30 хв. хлорид цинку (52,1 мл, 52,1 ммоля) (1M в етері) додають при -78°С й реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури. Через 1 годину додають тетракистрифенілфосфін паладію (1,004 г, 0,869 ммоля) та 144 (6 г, 17,38 ммоля) у THF (25 мл) і суміш нагрівають до температури флегми 1 годину. Потім розділяють її між насиченим водним розчином NаНСО3 та ЕtOАс. Органічну фазу збирають, а водну фазу екстрагують ЕtOАс (3  100 мл). Об'єднані органічні фази промивають розсолом та упарюють під зниженим тиском. Осад очищують випарювальною колонковою хроматографією, елюенти 1 гексан/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/10, одержуючи сполуку 145 (5,41 г, 72 % вихід). Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 8,65 (d, J = 5,1 Гц, 1Н), 8,52 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J = 8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43-3,35 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 1,43-1,33 (m, 9H). MS (m/z): 434,2 (M+H). 26 UA 100262 C2 5 10 Етап 4. Трет-бутил-(6-(7-(4-аміно-2-фторфенокси)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)піридин-3іл)метил(2-метоксіетил)карбамат (126) До розчину 4-аміно-2-фторфенолу (1,933 г, 15,21 ммоля) у DMSO (диметилсульфоксиді) (30 мл) додають трет-бутоксид калію (2,017 г, 17,97 ммоля). За 30 хв. додають хлорид 145 (6 г, 13,83 ммоля) й реакційну суміш нагрівають при 100°С 45 хв. Суміш охолоджують, потім виливають у воду (250 мл) при 40-45°С та перемішують 30 хв. Осад збирають фільтрацією, промивають водою (2  30 мл) та сушать усю ніч. Сиру масу розтирають з Et 2O (50 мл) 1 годину, одержуючи цільову сполуку 126 (4,18 г, 58 % вихід) у вигляді коричневої твердої маси. MS (m/z): 525,2 (M+H). Схема 14 I O + P Me H Me Cs2CO3, Dioxane 900C, 3 hrs NO2 NO2 P NH2 Fe, NH4Cl O O MEOH/H2O 1) Cl 287 O F O O S N N MeO NO2 O THF, -200C H N H N O POMe2 S N POMe2 2) DIPEA Boc NO2 P 286 F Me Me Me Me Pd2(dba)3, Xantphos N N MeO H2 N N Boc 126 287 288 H N F TFA O O DCM POMe2 S N N MeO H N N Boc 289:Example 179 15 20 25 30 Приклад 179 1-(3-(Диметилфосфорил)феніл)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксіетиламін)метил)піридин-2іл)тієн[3,2-b]піридин-7-ілокси)феніл)сечовина (289) Етап 1. 1-(Диметилфосфорил)-3-нітробензол (286) До розчину 1-йод-3-нітробензолу (2,4 г, 9,6 ммоля) у сухому 1,4-діоксані (24 мл) у товстостінній пляшці в атмосфері азоту при кімнатній температурі додають диметилфосфіноксид [WO 2005/009348] (1,5 г, 19,2 ммоля), Pd 2(dba)3 (0,44 г, 0,48 ммоля), Xantphos (0,56 г, 0,96 ммоля) та карбонат цезію (4,38 г, 13,5 ммоля). Суміш дегазують, барботуючи азот крізь розчин 10 хв. Товстостінну пляшку зачиняють та нагрівають при 90°С 3 години. Розчинник видаляють під зниженим тиском, осад очищують крізь Biotage (лінійний градієнт 0-20 %, метанол/етилацетат; колонка 25М), одержуючи цільову сполуку 286 у вигляді коричневої твердої маси (1,52 г, 7,63 ммоля, 79 %). MS (m/z): 200,1 (М+Н). Етап 2. 3-(Диметилфосфорил)анілін (287) До розчину сполуки 286 (1,5 г, 7,5 ммоля) у метанолі (62 мл) та воді (12 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додають хлорид амонію (0,604 г, 11,3 ммоля) та залізо (1,68 г, 30,1 ммоля). Одержану суміш нагрівають до температури флегми 30 хв., потім фільтрують крізь целіт. Целітовий патрон промивають метанолом. Фільтрат та змивки з'єднують та концентрують, осад очищують крізь Biotage (лінійний градієнт 0-20 %, метанол/дихлорметан; колонка 25М), одержуючи сполуку 287 у вигляді жовтої твердої маси (1,27 г, 7,51 ммоля, кількісний вихід). MS (m/z): 170,1 (М+Н). 27 UA 100262 C2 5 10 15 20 25 30 Етап 3. Трет-бутил-(6-(7-(4-(3-(3-(диметилфосфорил)феніл)уреїд)-2-фторфенокси)-тієн[3,2b]піридин-2-іл)піридин-3-іл)метил(2-метоксіетил)карбамат (288) До розчину сполук 126 (схеми 6 або 9) (200 мг, 0,381 ммоля) у сухому тетрагідрофурані (8 мл) в атмосфері азоту при -20°С додають 4-нітрофенілхлорформіат (115 мг, 0,572 ммоля). Реакційну суміш перемішують при -20°С 2 години. Розчин 3-(диметилфосфорил)аніліну 287 (97 мг, 0,57 ммоля) та N,N'-діізопропілетиламіну (0,200 мл, 1,14 ммоля) у суміші сухого тетрагідрофурану (2 мл) та сухого N,N'-диметилформаміду (2 мл) додають при -20°С, реакційній суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури та продовжують перемішування ще 16 годин. Розчинник видаляють під зниженим тиском; осад розбавляють етилацетатом, промивають насиченим водним розчином хлориду амонію, сушать над безводним сульфатом натрію та концентрують. Очищенням крізь Biotage (лінійний градієнт 0-20 %, метанол/дихлорметан; колонка 25М) одержують сполуку 288 (230 мг, 0,32 ммоля, 84 %). MS (m/z): 720,4 (М+Н). Етап 4. 1-(3-(диметилфосфорил)феніл)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксіетиламін)метил)піридин-2-іл)тієн[3,2-b]піридин-7-ілокси)феніл)сечовина (289) До розчину сполуки 288 (230 мг, 0,32 ммоля) у дихлорметані (7 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додають трифтороцтову кислоту (2,5 мл, 32 ммолі). Реакційну суміш перемішують 16 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляють під зниженим тиском та додають насичений водний розчин бікарбонату натрію. Водну фазу екстрагують етилацетатом (3 рази), об'єднані органічні фази концентрують. Осад очищують крізь Biotage (лінійний градієнт 0-20 %, метанол/дихлорметан; колонка 25М), одержуючи сполуку 289 у вигляді білуватої 1 твердої маси (75,3 мг, 0,122 ммоля, 38,0 %). Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 9,15 (s, 1Н), 9,06 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Гц, 1Н), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,417,33 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,54-3,34 (2H, сховано під водним сигналом), 3,24 (s, 3Н), 2,65 (t, J = 5,6 Гц, 2Н), 1,65 (d, J = 13,2 Гц, 6Н). MS (m/z): 620,4 (М+Н). Приклад 180 1-(4-(Диметилфосфорил)феніл)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксіетиламін)метил)піридин-2іл)тієн[3,2-b]піридин-7-ілокси)феніл)сечовина (290) Сполуку 290 одержують за методикою, наведеною вище для сполуки 289 (Приклад 179). Характеристику сполуки 290 та сполук 295-300 див. в Табл. 1. Таблиця 1 Спол Пр. . Характеристика Структура 1 Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 9,38 (s, 1Н), 9,29 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 H H (d, J = 5,6 Гц, 1Н), 8,32 (s, N N 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Гц, 1H), O 7,89 (d, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,77 O P O (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 7,70-7,65 F S (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 290 180 7,46 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 7,28 N NH N (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,67 (d, J O = 5,6 Гц, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,8 Гц, 2Н), 3,24 1-(4-(диметилфосфорил)феніл)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2метоксіетиламін)метил)піридин-2-іл)тієн[3,2-b]піридин-7- (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,8 Гц, 2Н), 1,61 (d, J = 13,2 Гц, 6Н), ілокси)феніл)сечовина один NH не проглядається у спектрі. MS (m/z): 620,3 (М+Н) 28