Інгібітори бета-лактамаз

Реферат: Заміщені біциклічні β-лактами формули І (72) Винахідник(и): Бліззард Тімоті А. (US), Чен Хелен (US), Гуде Кандідо (US), Хермес Джеффрі Д. (US), Імбрільо Джейсон Е. (US), Кім Сеонгкон (US), Ву Джейн Й. (US), Ха Соокхеє (US), Мортко Крістофер Дж. (US), Манджион Ян (US), Рівера Нело (US), Рук Ребека Т. (US), Шевлін Майкл (US) (73) Власник(и): МЕРК ШАРП ЕНД ДОМЕ КОРП., 126 East Lincoln Avenue, Rahway, NJ 070650907, United States of America (US) (74) Представник: Мошинська Ніна Миколаївна, реєстр. №115 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: US 2003/199541A1 (LAMPILAS MAXIME [FR] ET AL), 23.10.2003 US 2005/020572 A1 (ASZODI JOZSEF [US] ET AL), 27.01.2005 WO 02/10172 A (AVENTIS PHARMA SA [FR]; LAMPILAS MAXIME [FR]; ASZODI JOZSEF [FR]; ROWL), 07.02.2002 BONNEFOY ALAIN ET AL: "In vitro activity of AVE1330A, an innovative broad-spectrum non-.beta.-lactam .beta.-lactamase inhibitor" 1 January 2004 (2004-01-01), JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, OXFORD UNIVERSITY PRESS, GB, PAGE(S) 410 - 417 US 2004/157826 A1 (LAMPILAS MAXIME [FR] ET AL), 12.08.2004 UA 101966 C2 (12) UA 101966 C2 R 1 X N a N O R 2 (I) 1 2 є інгібіторами β-лактамаз, де а, X, R і R визначені в тексті заявки. Сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі застосовують для лікування бактеріальних інфекцій в комбінації з β-лактамовими антибіотиками. Зокрема, сполуки можуть бути використані з β-лактамовими антибіотиками (наприклад, іміпенемом, піперациліном або цефтазидимом) проти мікроорганізмів, стійких до дії β-лактамових антибіотиків внаслідок присутності β-лактамаз. UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Перехресне посилання на споріднені заявки Дана заявка вимагає пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/011533 (поданої 18 січня 2008 р.), зміст якої включений в даний опис шляхом посилання у всій його повноті. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується нових інгібіторів β-лактамаз і їх застосування проти стійкості бактерій до дії антибіотиків. Більш конкретно, винахід стосується композицій і способів для подолання стійкості бактерій до дії антибіотиків. Рівень техніки Стійкість бактерій до дії антибіотиків стала однією з найбільш серйозних проблем сучасної охорони здоров'я. У публікації Cohen, Science 1992, 257: 1051-1055 повідомляється, що інфекції, викликані стійкими до дії медичних препаратів бактеріями, часто приводять до більш тривалого перебування в лікарні, більш високої смертності і підвищених витрат на лікування. У публікації Neu, Science 1992, 257: 1064-1073 повідомляється, що необхідність в нових антибіотиках буде постійно зростати внаслідок того, що бактерії мають дивну здатність виробляти стійкість до дії нових лікарських засобів, швидко перетворюючи їх на неефективні. У публікації Anderson, Nature America 1999, 5; 147-149 зазначається, що процес поширення явища стійкості до дії антибіотиків носить пандемічний характер, і затверджується, що розв'язання зростаючої серйозної проблеми охорони здоров'я потребує міждисциплінарного підходу. Дана криза викликала проведення різних досліджень для з'ясування механізмів, які лежать в основі стійкості бактерій. Так, в публікації Coulton et al., Progress in Medicinal Chemistry 1994, 31: 297-349 заявляється, що широке застосування пеніцилінів і цефалоспоринів привело до виникнення β-лактамаз, сімейства бактеріальних ферментів, які каталізують гідроліз βлактамового кільця, яке присутнє в більшості застосовуваних на даний час антибіотиків. Зовсім нещодавно, в публікації Dudley, Pharmacotherapy 1995, 15: 9S-14S, було повідомлено, що стійкість, опосередкована β-лактамазами, є головним аспектом причини розвитку стійкості бактерій до дії антибіотиків. На даний час доступними напівсинтетичними або природними інгібіторами β-лактамаз є клавуланова кислота, яка являє собою метаболіт грибків Streptomyces clavuligerus, і два напівсинтетичних антибіотики - сульбактам і тазобактам. У патентних документах US 5698577, US 5510343, US 6472406 і публікаціях Hubschwerlen et al., J. Med. Chem. 1998, 41: 3961 і Livermore et al., J. Med. Chem. 1997, 40: 335-343, описані деякі синтетичні інгібітори β-лактамаз. Іншими джерелами інформації, які стосуються даного питання, є наступні. У патентному документі US 2003/0199541 A1 розкриті декілька азабіциклічних сполук, включаючи конкретні 7-оксо-6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміди, і їх застосування як протибактеріальних засобів. У патентному документі US 2004/0157826 A1 описані декілька гетеробіциклічних сполук, включаючи конкретні похідні діазепінкарбоксаміду і діазепінкарбоксилату, і їх застосування як протибактеріальних засобів і інгібіторів β-лактамаз. У патентному документі WO 2008/039420 A2 розкриті конкретні 7-оксо-2,6діазабіцикло[3.2.0]гептан-6-сульфоокси-2-карбоксаміди і їх застосування як інгібіторів βлактамаз. У публікації Poole, Cell Mol. Life Set 2004, 61: 2200-2223, наводиться огляд стійкості бактеріальних патогенів до β-лактамових антибіотиків і підходи для подолання цієї стійкості. Доступні на даний час інгібітори β-лактамаз нездатні протидіяти постійно збільшуваній різноманітності β-лактамаз. Тому, існує необхідність в нових інгібіторах β-лактамаз. Суть винаходу Даний винахід стосується визначених сполук діазабіциклічного карбоксаміду і карбоксилату, які є інгібіторами β-лактамаз. Сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі застосовують в комбінації з β-лактамовими антибіотиками при лікуванні бактеріальних інфекцій, зокрема бактеріальних інфекцій, стійких до дії антибіотиків. Більш конкретно, даний винахід включає сполуки формули I: , (І) і їх фармацевтично прийнятні солі, де: X є: (1) CH2, (2) CH2CH2, 1 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (3) CH2CH2CH2, (4) CH-CH, (5) CH2-CH-CH, або (6) CH-CH-CH2; 1 R є: 3 4 (1) С(О)N(R )R , 3 (2) С(О)OR , або 5 (3) С(О)OR ; 2 R є SO3M, OSO3M, SO2NH2, PO3M, OPO3M, CH2CO2M, CF2CO2M або CF3; M є Н або фармацевтично прийнятним катіоном; 3 R є: (1) C1-8алкілом, заміщеним сумарно від 1 до 4 замісниками, вибраними з групи, яка A B C складається з (i) від нуля до 2 N(R )R , (ii) від нуля до 2 R , і (iii) від нуля до 1 з AryA, HetA або HetB, (2) CycA, (3) HetA, (4) AryA, (5) HetB, або (6) AryB; 4 A B R є Н або C1-8алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою N(R )R ; 1 3 4 3 4 або, як варіант, коли R є С(О)N(R )R , R і R разом з атомом N, до якого вони обидва приєднані, утворюють насичене моноциклічне кільце з числом членів від 4 до 9, що містить 1 3 4 гетероатом на доповнення до азоту, приєднаного до R і R , вибраного з N, О, і S, де S необов'язково окислений до S(О) або S(О)2; де моноциклічне кільце необов'язково конденсоване, сполучене містком або спіро з насиченим гетероциклічним кільцем з числом членів від 4 до 7, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де S необов'язково окислений до S(О) або S(О)2, з утворенням біциклічної кільцевої системи, де утворена таким чином моноциклічна кільцева або біциклічна кільцева система необов'язково заміщена за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких незалежно є: (1) C 1-6алкілом, (2) C1A B A B 6фторалкілом, (3) (CH 2)1-2G, де G є OH, O-C1-6алкілом, O-C1-6фторалкілом, N(R )R , С(О)N(R )R , A A A С(О)R , CO2R або SO2R , (4) O-C1-6алкілом, (5) O-C1-6фторалкілом, (6) OH, (7) оксо, (8) A B A B A A галогеном, (9) N(R )R , (10) С(О)N(R )R , (11) С(О)R , (12) С(О)-C1-6фторалкілом, (13) С(О)OR A або (14) S(О)2R ; 5 A R є C1-8алкілом, заміщеним 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно є N(R )С(О)AryA; CycA є C4-9циклоалкілом, який необов'язково заміщений сумарно за допомогою від 1 до 4 A B C замісників, вибраних з від нуля до 2 (CH2)nN(R )R і від нуля до 2 (CH2)nR ; HetA є насиченим або мононенасиченим гетероциклічним кільцем з числом членів від 4 до 9, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де будь-який S в кільці необов'язково окислений до S(О) або S(О)2 і або 1, або 2 атоми вуглецю в кільці необов'язково окислені до С(О); де кільце необов'язково конденсоване з C 3-7циклоалкілом; і де необов'язково конденсоване, насичене або мононенасичене кільце необов'язково заміщене сумарно за A B C допомогою від 1 до 4 замісників, вибраних з від нуля до 2 (CH2)nN(R )R і від нуля до 2 (CH2)nR ; AryA є фенілом, який необов'язково заміщений сумарно за допомогою від 1 до 4 замісників, A B C вибраних з від нуля до 2 (CH2)nN(R )R і від нуля до 2 (CH2)nR ; HetB є гетероароматичним кільцем з 5 або 6 членами, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з від 1 до 3 атомів N, з нуля або 1 атома О, і з нуля або 1 атома S; де гетероароматичне кільце необов'язково конденсоване з насиченим гетероциклічним кільцем з числом членів від 5 до 7, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, де будьякий S в кільці необов'язково окислений до S(О) або S(О) 2 і або 1, або 2 атоми вуглецю в неконденсованому кільці необов'язково окислені до С(О); і де необов'язково конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене сумарно за допомогою від 1 до 4 замісників, A B C вибраних з від нуля до 2 (CH2)nN(R )R і від нуля до 2 (CH2)nR ; AryB є біциклічною кільцевою системою, в якій феніл конденсований з насиченим гетероциклічним кільцем з числом членів від 5 до 7, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де будь-який S в кільці необов'язково окислений до S(О) або S(О)2, і де біциклічна кільцева система необов'язково заміщена сумарно за допомогою від 1 до A B C 4 замісників, вибраних з від нуля до 2 (CH2)nN(R )R і від нуля до 2 (CH2)nR ; кожне n незалежно є цілим числом, яке дорівнює 0, 1, 2 або 3; A кожний R є незалежно Н або C1-8алкілом; 2 UA 101966 C2 B 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожний R є незалежно Н або C1-8алкілом; C кожний R є незалежно C1-6алкілом, OH, O-C1-8алкілом, °C(О)-C1-8алкілом, С(=NH)NH2, NHA A A B A A B C(=NH)NH2, галогеном, CN, С(О)R , С(О)OR , С(О)N(R )R , SO2R , SO2N(R )R , піридилом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом або тіоморфолінілом; і при умові, що: 1 3 3 (А) коли R є С(О)OR і R є AryA, тоді AryA не є (i) незаміщеним фенілом, (ii) фенілом, заміщеним за допомогою NH2, (iii) фенілом, заміщеним за допомогою OH, (iii) фенілом, заміщеним за допомогою O-C1-6алкілу, (iv) фенілом, заміщеним одним або більше галогенами, або (v) фенілом, заміщеним за допомогою C1-6алкілу; 1 3 3 (В) коли R є С(О)OR і R є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою HetB, тоді HetB не є піридилом; 1 3 3 (С) коли R є С(О)OR і R є CH2-AryA або CH2CH2-AryA, тоді AryA не є (i) незаміщеним фенілом, (ii) фенілом, заміщеним за допомогою NH2, OH, O-C1-6алкілу або C1-6алкілу, або (iii) фенілом, заміщеним одним або більше галогенами; 1 3 4 3 4 (D) коли R є С(О)N(R )R , R є AryA, CH2-AryA або CH2CH2-AryA, і R є Н або C1-6алкілом, тоді AryA не є незаміщеним фенілом, фенілом, заміщеним за допомогою N(CH 3)2, або фенілом, заміщеним за допомогою С(О)NH2; 1 3 4 3 4 (Е) коли R є С(О)N(R )R , R є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою HetB, і R є Н або C16алкілом, тоді HetB не є піридилом; і 1 3 3 C C (F) коли R є С(О)OR і R є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою R , тоді R не є С(О)NH2. Сполуки формули I інгібують β-лактамази і синергетично посилюють протибактеріальну дію β-лактамових антибіотиків (наприклад, іміпенему, цефтазидиму і піперациліну) проти мікроорганізмів, звичайно стійких до дії β-лактамових антибіотиків в результаті присутності βлактамаз. Сполуки даного винаходу ефективні проти β-лактамаз класу А і класу С, і їх комбінація з β-лактамовими антибіотиками, такими як іміпенем, цефтазидим або піперацилін, може забезпечити ефективне лікування бактеріальних інфекцій, викликаних β-лактамазами класу А і класу С, продукованими мікроорганізмами. Відповідно, даний винахід включає комбінації сполуки формули I з β-лактамовим антибіотиком, придатним для використання проти β-лактамази класу С, продукованої такими бактеріями, як Pseudomonas spp., і проти βлактамази класу А, продукованої такими бактеріями, як Klebsiella spp. Винахід також включає композиції, які містять сполуку формули I, або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій. Крім того, винахід включає способи лікування бактеріальних інфекцій і інгібування бактеріального росту шляхом застосування сполуки формули I або її солі, або комбінації, або композиції, що містить сполуку або її сіль. Варіанти здійснення, підваріанти здійснення, аспекти і характерні риси даного винаходу далі або будуть описані, або стають очевидними з подальшого опису, прикладів і прикладених пунктів формули винаходу. Короткий опис креслень На фіг. 1 наведена порошкова рентгенограма для кристалічного моногідрату, описаного в прикладі 1D. На фіг. 2 наведена крива диференціальної скануючої калориметрії (DSC) для кристалічного моногідрату, описаного в прикладі 1D. Докладний опис винаходу Як вже було відмічено вище, даний винахід включає сполуки формули I, де сполуки є інгібіторами β-лактамаз, придатними для застосування в комбінації з β-лактамовими антибіотиками для лікування бактеріальних інфекцій. Термін "інгібітор β-лактамази" стосується сполуки, яка здатна інгібувати активність βлактамази. Інгібування активності β-лактамази означає інгібування активності β-лактамази класу А, С або D. У випадку протимікробних застосувань, переважно, щоб концентрація, при якій досягається 50 % інгібування, становила приблизно 100 мікрограм/мл або нижче або приблизно 50 мікрограм/мл або нижче, або приблизно 25 мікрограм/мл. Терміни β-лактамази "класу А", "класу С" і "класу D" є добре відомими термінами для фахівців в цій галузі, і вони описані в монографії Waley, The Chemistry of β-лактамаза. Page Ed., Chapman & Hall, London, (1992) 198228. Термін "β-лактамаза" означає білок, здатний інактивувати β-лактамовий антибіотик. βЛактамаза може бути ферментом, який каталізує гідроліз β-лактамового кільця β-лактомового антибіотика. Особливий інтерес тут представляють мікробні β-лактамази. β-Лактамаза може бути, наприклад, сериновою β-лактамазою. β-Лактамази, що представляють інтерес, є лактамазами, які описані, наприклад, в монографії Waley, The Chemistry of β-лактамаза, Page Ed., Chapman & Hall, London, (1992) 198-228. β-Лактамази, що представляють тут особливий 3 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 інтерес, включають β-лактамазу класу С з Pseudomonas aeruginosa або Enterobacter cloacae P99 (що далі позначувану як P99 β-лактамаза) і β-лактамазу класу А з Klebsiella spp. Термін "антибіотик" стосується сполуки або композиції, яка знижує життєздатність мікроорганізму, або яка інгібує ріст або проліферацію мікроорганізму. Фраза "інгібує ріст або проліферацію" означає збільшення часу генерації (тобто часу, необхідного для поділу бактеріальної клітини або для подвоєння популяції) щонайменше приблизно в 2 рази. Переважними антибіотиками є антибіотики, які можуть збільшувати час генерації щонайменше приблизно в 10 разів або більше (наприклад, щонайменше приблизно в 100 разів абонавіть до нескінченності, як у випадку смерті всіх клітин). При використанні в цьому описі додатково передбачається, що антибіотик включає протимікробний, бактеріостатичний або бактерицидний засіб. Приклади антибіотиків, придатних для застосування з точки зору даного винаходу, включають пеніциліни, цефалоспорини і карбапенеми. Термін "β-лактамовий антибіотик" стосується сполуки з антибіотичними властивостями, яка включає β-лактамову функціональність. Необмежувальні приклади β-лактамових антибіотиків, придатних з точки зору винаходу, включають пеніциліни, цефалоспорини, пенеми, карбапенеми і монобактами. Першим варіантом здійснення даного винаходу (інакше позначуваний тут як "варіант здійснення Е1") є сполука формули I (інакше позначувана тут як "сполука 1"), визначувана вище (тобто визначувана вище в розділі "Суть винаходу"), або її фармацевтично прийнятна сіль; і при умові, що: 1 3 3 (А) коли R є С(О)OR , тоді R не є AryA; 1 3 3 (В) коли R є С(О)OR , тоді R не є C1-8алкілом, заміщеним за допомогою HetB; 1 3 3 (С) коли R є С(О)OR , тоді R не є C1-8алкілом, заміщеним за допомогою AryA; 1 3 4 3 4 (D) коли R є С(О)N(R )R , R є AryA або C1-8алкілом, заміщеним за допомогою AryA, і R є Н або C1-8алкілом, тоді AryA не є незаміщеним фенілом, фенілом, заміщеним за допомогою 1 або A B A B 2 N(R )R , або фенілом, заміщеним за допомогою 1 або 2 С(О)N(R )R ; 1 3 4 4 3 (Е) коли R є С(О)N(R )R і R є Н або C1-8алкілом, тоді R не є C1-8алкілом, заміщеним за допомогою HetB; і 1 3 3 C C (F) коли R є С(О)OR і R є C1-8алкілом, заміщеним за допомогою R , тоді R не є A B С(О)N(R )R . Другим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е2) є визначувана вище сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, і при умові, що: 1 3 3 (А) коли R є С(О)OR , тоді R не є AryA; 1 3 3 (В) коли R є С(О)OR , тоді R не є C1-8алкілом, заміщеним за допомогою HetB; 1 3 3 (С) коли R є С(О)OR , тоді R не є C1-8алкілом, заміщеним за допомогою AryA; 1 3 4 3 (D) коли R є С(О)N(R )R , тоді R не є AryA або C1-8алкілом, заміщеним за допомогою AryA; 1 3 4 3 (Е) коли R є С(О)N(R )R , тоді R не є C1-8алкілом, заміщеним за допомогою HetB; і 1 3 3 C (F) коли R є С(О)OR , тоді R не є C1-8алкілом, заміщеним за допомогою R . Третім варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е3) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де: 1 R є: 3 4 (1) С(О)N(R )R , або 3 (2) С(О)OR ; 3 R є: (1) C1-8алкілом, заміщеним сумарно від 1 до 4 замісниками, вибраними з групи, яка A B C складається з (i) від нуля до 2 N(R )R , (ii) від нуля до 2 R , і (iii) від нуля до 1 з AryA, HetA або HetB, (2) CycA, (3) HetA, (4) AryA, або (5) HetB; 4 A B R є Н або C1-8алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою N(R )R ; HetA є насиченим гетероциклічним кільцем з числом членів від 4 до 9, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де насичене гетероциклічне кільце є необов'язково сумарно заміщеним за допомогою від 1 до 4 замісників, вибраних з від нуля до 2 A B C (CH2)nN(R )R і від нуля до 2 (CH2)nR ; C кожний R є незалежно C1-6алкілом, OH, O-C1-8алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, піролідинілом або піперидинілом; і всі інші змінні визначені вище, і при умові, що: 4 UA 101966 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 3 (А) коли R є С(О)OR і R є AryA, тоді AryA не є (i) незаміщеним фенілом, (ii) фенілом, заміщеним за допомогою NH2, (iii) фенілом, заміщеним за допомогою OH, (iii) фенілом, заміщеним за допомогою O-C1-6алкілу, (iv) фенілом, заміщеним одним або більше галогенами; або (v) фенілом, заміщеним за допомогою C1-6алкілу; 1 3 3 (В) коли R є С(О)OR і R є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою HetB, тоді HetB не є піридилом; 1 3 3 (С) коли R є С(О)OR і R є CH2-AryA або CH2CH2-AryA, тоді AryA не є (i) незаміщеним фенілом, (ii) фенілом, заміщеним за допомогою NH2, OH, O-C1-6алкілу або C1-6алкілу, або (iii) фенілом, заміщеним одним або більше галогенами; 1 3 4 3 4 (D) коли R є С(О)N(R )R , R є AryA, CH2-AryA або CH2CH2-AryA, і R є Н або C1-6алкілом, тоді AryA не є ні незаміщеним фенілом, ні фенілом, заміщеним за допомогою N(CH3)2; і 1 3 4 3 4 (Е) коли R є С(О)N(R )R , R є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою HetB, і R є Н або C16алкілом, тоді HetB не є піридилом. Четвертим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е4) є сполука формули I, визначена у варіанті здійснення Е3, або її фармацевтично прийнятна сіль, і при умові, що: 1 3 3 (А) коли R є С(О)OR , тоді R не є AryA; 1 3 3 (В) коли R є С(О)OR , тоді R не є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою HetB; 1 3 3 (С) коли R є С(О)OR , тоді R не є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою AryA; 1 3 4 3 (D) коли R є С(О)N(R )R , тоді R не є AryA або C1-6алкілом, заміщеним за допомогою AryA; і 1 3 4 3 (Е) коли R є С(О)N(R )R , тоді R не є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою HetB. П'ятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е5) є сполука формули I, визначена у варіанті здійснення Е3, або її фармацевтично прийнятна сіль, і при умові, що: 1 3 3 (А) коли R є С(О)OR , тоді R не є AryA; 1 3 3 (В) коли R є С(О)OR , тоді R не є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою HetB; 1 3 3 (С) коли R є С(О)OR , тоді R не є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою AryA; 1 3 4 3 (D) коли R є С(О)N(R )R , тоді R не є AryA або C1-6алкілом, заміщеним за допомогою AryA; і 1 3 4 3 (Е) коли R є С(О)N(R )R , тоді R не є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою HetB. Шостим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е6) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, X є -CH2- або -CH2CH2-, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з вищевикладених варіантів здійснення. Сьомим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е7) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, X є -CH2-, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з вищевикладених варіантів здійснення. Восьмим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е8) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, X є -CH2CH2-, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з вищевикладених варіантів здійснення. Дев'ятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е9) є сполука формули 1 3 4 I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому одному з попередніх варіантів здійснення. У аспекті цього варіанта 1 4 здійснення, R є С(О)NH(R ). Десятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е10) є сполука формули 2 I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є OSO3M, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Одинадцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е11) є сполука 2 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є OSO3H, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Дванадцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е12) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є: (1) C1-4алкілом, заміщеним сумарно A B від 1 до 4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з (i) від нуля до 2 N(R )R , (ii) від C нуля до 2 R , і (iii) від нуля до 1 з AryA, HetA або HetB, (2) CycA, (3) HetA, (4) AryA, або (5) HetB, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Тринадцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е13) є сполука 3 A B формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є (CH2)2-3N(R )R , (CH2)1-3-AryA, (CH2)1-3HetA, (CH2)1-3-HetB, CycA, HetA, AryA або HetB, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Чотирнадцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е14) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA, CH2-HetA, CH2CH2-HetA, CH(CH3)-HetA або CH(CH2OH)-HetA, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е14 є 5 UA 101966 C2 1 5 10 15 20 25 30 3 4 3 сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , R визначений вище у варіанті здійснення Е14, і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е14. П'ятнадцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е15) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA, CH2-HetA або CH2CH2-HetA, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е15 є сполука формули I, або її 1 3 4 3 фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , R визначений вище у варіанті здійснення Е15, і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е15. Шістнадцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е16) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA або CH2-HetA, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е16 є сполука формули I, або її фармацевтично 1 3 4 3 прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , R визначений вище у варіанті здійснення Е16, і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е16. Сімнадцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е17) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення 1 варіанта здійснення Е17 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є 3 4 3 С(О)N(R )R , R визначений вище у варіанті здійснення Е17, і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е17. Вісімнадцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е18) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA, HetA є насиченим гетероциклом, вибраним з групи, яка складається з піролідинілу, піперидинілу, азепанілу і азоканілу, де A B насичений гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою N(R )R і необов'язково C C заміщений за допомогою 1 або 2 (CH2)nR , кожний R є незалежно C1-6алкілом, OH, O-C1С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, піролідинілом або 8алкілом, піперидинілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Дев'ятнадцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е19) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA, HetA є: C де символ зірочки означає місце приєднання HetA до іншої частини сполуки, Т є Н або R , R є C1-6алкілом, OH, O-C1-8алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, піролідинілом або піперидинілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Двадцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е20) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA, HetA є: C 35 40 45 або , C де символ зірочки означає місце приєднання HetA до іншої частини сполуки, Т є Н або R , C R є С1-6алкілом, OH, O-C1-8алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, піролідинілом або піперидинілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. У аспекті цього варіанта здійснення, Т є Н. Двадцять першим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е21) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де HetA є необов'язково конденсованим, насиченим гетероциклічним кільцем, вибраним з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу, оксопіролідинілу (наприклад, 2-оксопіролідинілу), піперидинілу, піперазинілу, тетрагідропіранілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, 1,1-діоксидотетрагідротіопіранілу, 6 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 азепанілу, оксазепанілу, азоканілу і азабіцикло[3.1.0]циклогексилу, де гетероцикл необов'язково A B заміщений за допомогою 1 або 2 (CH2)nN(R )R і необов'язково заміщений допомогою 1 або 2 С (CH2)nR , і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е21 є сполука формули I, або 3 її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA, і HetA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е21. Другим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е21 є сполука формули I, 1 3 4 3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , R є HetA, і HetA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е21. У аспекті цього варіанта здійснення і його A B підваріантах здійснення, HetA необов'язково монозаміщений за допомогою (CH 2)nN(R )R і C необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 (CH 2)nR . Двадцять другим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е22) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де HetA є насиченим гетероциклічним кільцем, вибраним з групи, яка складається з піролідинілу, піперидинілу, азепанілу і азоканілу, A B де гетероцикл необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 (CH 2)nN(R )R і необов'язково C заміщений за допомогою 1 або 2 (CH2)nR , і всі інші змінні визначені вище або визначені в будьякому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення 3 Е22 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA, і HetA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е22. Другим підваріантом здійснення варіанта 1 3 4 здійснення Е22 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , 3 R є HetA, і HetA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е22. У аспекті цього варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, HetA необов'язково монозаміщений за A B C допомогою (CH2)nN(R )R і необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 (CH2)nR . Двадцять третім варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е23) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де HetA визначений або у варіанті здійснення C Е21, або у варіанті здійснення E22, кожний R є незалежно OH, O-C1-4алкілом, С(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, Cl, Br, F або CN, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з 3 попередніх варіантів здійснення. У першому підваріанті здійснення, R є HetA, і HetA визначений 1 3 4 3 вище у варіанті здійснення Е21. У другому підваріанті здійснення, R є С(О)N(R )R , R є HetA, і HetA визначений вище у варіанті здійснення Е22. У аспекті цього варіанта здійснення і його A B підваріантах здійснення, HetA необов'язково монозаміщений за допомогою (CH 2)nN(R )R і C необов'язково заміщений за допомогою 1 або2 (CH 2)nR . Двадцять четвертим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е24) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де HetA є гетероциклічним кільцем, визначеним або у варіанті здійснення Е21, або у варіанті здійснення E22, гетероциклічне кільце в HetA необов'язково заміщене за допомогою галогену, C1-3алкілу, O-C1-3алкілу, NH2, N(Н)-C13алкілу, N(C1-3алкіл)2, CH2NH2, CH2N(Н)-C1-3алкілу, CH2N(C1-3алкіл)2 або піперидинілу, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. У першому 3 підваріанті здійснення, R є HetA, і HetA визначений вище у варіанті здійснення Е24. У другому 1 3 4 3 підваріанті здійснення, R є С(О)N(R )R , R є HetA, і HetA визначений вище у варіанті здійснення Е24. Двадцять п'ятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е25) є сплука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де HetA є гетероциклічним кільцем, визначеним або у варіанті здійснення Е21, або у варіанті здійснення E22, гетероциклічне кільце в HetA необов'язково заміщене за допомогою F, CH3, OCH3, NH2, N(Н)CH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2N(Н)CH3, CH2N(CH3)2 або піперидинілу, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь3 якому з попередніх варіантів здійснення. У першому підваріанті здійснення, R є HetA, і HetA 1 3 4 визначений вище у варіанті здійснення Е25. У другому підваріанті здійснення, R є С(О)N(R )R , 3 R є HetA, і HetA визначений вище у варіанті здійснення Е25. Двадцять шостим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е26) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де HetA є гетероциклічним кільцем, вибраним з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу, піразолідинілу, піперидинілу, піперазинілу, азепанілу, оксазепанілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, морфолінілу і тетрагідропіранілу, де гетероциклічне кільце необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно C1-3алкілом, CH2NH2, CH2N(Н)-C1-3алкілом, CH2N(C1-3алкіл)2, O-C1-3алкілом, Cl, Br, F, NH2, N(Н)-C1-3алкілом, N(C1-3алкіл)2, С(О)NH2, С(О)N(Н)-C1-3алкілом, С(О)N(C1-3алкіл)2, С(О)-C1С(О)O-C1-3алкілом, °C(О)-C1-3алкілом, S(О)2-C1-3алкілом, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)-C13алкілом, 3алкілом або S(О)2N(C1-3алкіл)2, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е26 є 3 сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA, CH2-HetA, CH2CH2-HetA, і HetA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е26. Другим підваріантом здійснення 7 UA 101966 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіанта здійснення Е26 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є 3 3 С(О)OR , R є HetA, CH2-HetA, CH2CH2-HetA, і HetA і всі інші змінні визначені вище у варіанті 2 здійснення Е26. У аспекті цього варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Двадцять сьомим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е27) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де HetA є гетероциклічним кільцем вибраними з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу, піразолідинілу, піперидинілу, піперазинілу, азепанілу, оксазепанілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, морфолінілу і тетрагідропіранілу, де гетероциклічне кільце необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно CH3, CH2NH2, CH2N(Н)CH3, CH2N(CH3)2, OCH3, Cl, Br, F, NH2, N(Н)CH3, N(CH3)2, С(О)NH2, С(О)N(Н)CH3, С(О)N(CH3)2, С(О)CH3, С(О)OCH3, °C(О)CH3, S(О)2CH3, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)CH3 або S(О)2N(CH3)2, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е27 є 3 сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetA, CH2-HetA, CH2CH2-HetA, і HetA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е27. Другим підваріантом здійснення 1 варіанта здійснення Е27 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є 3 3 С(О)OR , R є HetA, CH2-HetA, CH2CH2-HetA, і HetA і всі інші змінні визначені вище у варіанті 2 здійснення Е27. У аспекті цього варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Двадцять восьмим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е28) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де AryA є фенілом, який необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно C 13алкілом, CH2NH2, CH2N(Н)-C1-3алкілом, CH2N(C1-3алкіл)2, O-C1-3алкілом, Cl, Br, F, NH2, N(Н)-C13алкілом, N(C1-3алкіл)2, С(О)NH2, С(О)N(Н)-C1-3алкілом, С(О)N(C1-3алкіл)2, С(О)-C1-3алкілом, С(О)O-C1-3алкілом, °C(О)-C1-3алкілом, S(О)2-C1-3алкілом, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)-C1-3алкілом, S(О)2N(C1-3алкіл)2, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, CH2-піролідинілом, CH2піперидинілом або CH2-морфолінілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будьякому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення 3 Е28 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е28. Другим підваріантом здійснення варіанта 1 3 3 здійснення Е28 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)OR , R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е28. У аспекті цього варіанта 2 здійснення і його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Двадцять дев'ятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е29) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де AryA є фенілом, який необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно CH 3, CH2NH2, CH2N(Н)CH3, CH2N(CH3)2, OCH3, Cl, Br, F, NH2, N(Н)CH3, N(CH3)2, С(О)NH2, С(О)N(Н)CH3, С(О)N(CH3)2, С(О)CH3, С(О)OCH3, °C(О)CH3, S(О)2CH3, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)CH3 або S(О)2N(CH3)2, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, CH 2-піролідинілом, CH2піперидинілом або CH2-морфолінілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будьякому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення 3 Е29 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е29. Другим підваріантом здійснення варіанта 1 3 3 здійснення Е29 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)OR , R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е29. У аспекті цього варіанта 2 здійснення і його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Тридцятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е30) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetB, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення 1 варіанта здійснення Е30 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є 3 4 3 С(О)N(R )R , R визначений вище у варіанті здійснення Е30, і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е30. Тридцять першим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е31) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetB, HetB є гетероароматичним кільцем, вибраним з групи, яка складається з піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридилу і піримідинілу, де гетероароматичне кільце необов'язково монозаміщене за допомогою A B C C (CH2)nN(R )R і необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 (CH 2)nR груп, кожний R є незалежно C1-6алкілом, OH, O-C1-8алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, піролідинілом або піперидинілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Тридцять другим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е32) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetB, HetB є піридилом, який 8 UA 101966 C2 A 5 A 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 B необов'язково монозаміщений за допомогою N(R )R і необов'язково заміщений за допомогою 1 C C або 2 R груп; кожний R є незалежно C1-6алкілом, OH, O-C1-8алкілом, С(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, піролідинілом або піперидинілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Тридцять третім варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е33) є сполука 3 формули або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є HetB, HetB є B C C , U=Н, N(R )R або R , R є незалежно C1-6алкілом, OH, O-C1-8алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, піролідинілом або піперидинілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. У аспекті цього варіанта здійснення, U знаходиться в орто-положенні відносно атома N в піридинілі. У характерній рисі цього аспекту, U є Н, NH(C1-4алкіл), N(C1-4алкіл)2 або O-C1-4алкілом. Тридцять четвертим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е34) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де HetB є гетероароматичною сполукою, вибраною з групи, яка складається з піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридилу, піримідинілу, тіазолілу, піперидотіазолілу, піролідотіазолілу, піперидопіридилу і піролідопіридилу, де гетероароматичне кільце необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 A B C (CH2)nN(R )R і необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 (CH 2)nR груп, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е34 є сполука формули I, або її фармацевтично 3 прийнятна сіль, де R є HetB, і HetB і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е34. Другим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е34 є сполука формули I, або її 1 3 4 3 фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , R є HetB, і HetB і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е34. У аспекті цього варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, гетероароматичне кільце в HetB необов'язково монозаміщене за допомогою A B C (CH2)nN(R )R і необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 (CH2)nR . У іншому аспекті цього варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, гетероароматичне кільце в HetB необов'язково монозаміщене за допомогою NH2, N(Н)-C1-3алкілу, N(C1-3алкіл)2, CH2NH2, CH2N(Н)-C1-3алкілу або CH2N(C1-3алкіл)2, і необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно C1-3алкілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом або тіоморфолінілом. У ще одному аспекті цього варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, гетероароматичне кільце в HetB необов'язково монозаміщене за допомогою NH2, N(Н)CH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2N(Н)CH3 або CH2N(CH3)2, і необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно CH3, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом або тіоморфолінілом. У ще одному аспекті цього 2 варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Тридцять п'ятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е35) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryA, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення 1 варіанта здійснення Е35 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є 3 4 3 С(О)N(R )R , R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е35. У 2 аспекті цього варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Тридцять шостим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е36) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де AryA є фенілом, який необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно C 1-3алкілом, CH2NH2, CH2N(Н)-C1-3алкілом, CH2N(C1-3алкіл)2, O-C1-3алкілом, Cl, Br, F, NH2, N(Н)-C1-3алкілом, N(C1С(О)NH2, С(О)N(Н)-C1-3алкілом, С(О)N(C1-3алкіл)2, С(О)-C1-3алкілом, С(О)O-C13алкіл)2, S(О)2-C1-3алкілом, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)-C1-3алкілом, S(О)2N(C13алкілом, °C(О)-C1-3алкілом, 3алкіл)2, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, CH 2-піролідинілом, CH2-піперидинілом або CH2-морфолінілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е36 є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е36. Другим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е36 є 1 3 4 3 сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е36. У аспекті цього варіанта здійснення і 2 його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Тридцять сьомим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е37) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де AryA є фенілом, який необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно CH 3, CH2NH2, 9 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 CH2N(Н)CH3, CH2N(CH3)2, OCH3, Cl, Br, F, NH2, N(Н)CH3, N(CH3)2, С(О)NH2, С(О)N(Н)CH3, С(О)N(CH3)2, С(О)CH3, С(О)OCH3, °C(О)CH3, S(О)2CH3, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)CH3 або S(О)2N(CH3)2, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, CH 2-піролідинілом, CH2піперидинілом або CH2-морфолінілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будьякому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення 3 Е37 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е37. Другим підваріантом здійснення варіанта 1 3 4 здійснення Е37 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , 3 R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е37. У аспекті цього 2 варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Тридцять восьмим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е38) є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де AryA є фенілом, який необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно CH3, CH2NH2, CH2N(Н)CH3, CH2N(CH3)2, OCH3, Cl, Br, F, NH2, N(Н)CH3, N(CH3)2, С(О)NH2, С(О)N(Н)CH3, С(О)N(CH3)2, С(О)CH3, С(О)OCH3, °C(О)CH3, S(О)2CH3, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)CH3, S(О)2N(CH3)2, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, CH 2-піролідинілом, CH2піперидинілом або CH2-морфолінілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будьякому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення 3 Е38 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е38. Другим підваріантом здійснення варіанта 1 3 4 здійснення Е38 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , 3 R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е37. У аспекті цього 2 варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Тридцять дев'ятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е39) є 1 3 4 3 4 сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , R і R разом з атомом N, до якого вони обидва приєднані, утворюють гетероцикл, вибраний з групи, яка складається з: і 30 35 , де кільце необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно C1-3алкілом, CF3, CH2OH, CH2O-C1-3алкілом, CH2OCF3, CH2NH2, CH2N(Н)-C1-3алкілом, CH2N(C1-3алкіл)2, O-C1-3алкілом, OCF3, оксо, Cl, Br, F, NH2, N(Н)-C1-3алкілом, N(C1-3алкіл)2, С(О)NH2, С(О)N(Н)-C1-3алкілом, С(О)N(C1-3алкіл)2, С(О)-C1-3алкілом, С(О)O-C1-3алкілом або S(О)2-C1-3алкілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх 2 варіантів здійснення. У аспекті цього варіанта здійснення, R є OSO3H. Сороковим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е40) є сполука 1 3 4 3 4 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , R і R разом з атомом N, до якого вони обидва приєднані, утворюють гетероцикл, вибраний з групи, яка складається з: і 40 45 50 , де кільце необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно CH3, CF3, CH2OH, CH2OCH3, CH2OCF3, CH2NH2, CH2N(Н)CH3, CH2N(CH3)2, OCH3, OCF3, оксо, Cl, Br, F, NH2, N(Н)CH3, N(CH3)2, С(О)NH2, С(О)N(Н)CH3, С(О)N(CH3)2, С(О)CH3, С(О)OCH3 або S(О)2CH3, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з 2 попередніх варіантів здійснення. У аспекті цього варіанта здійснення, R є OSO3H. Сорок першим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е41) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryB, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення 1 варіанта здійснення Е41 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є 3 4 3 С(О)N(R )R , R є AryB, і AryB і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е41. У 2 аспекті цього варіанта здійснення і його підваріанті здійснення, R є OSO3H. Сорок другим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е42) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryB, AryB є біциклічним кільцем, вибраним з групи, яка складається з 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу, 10 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2,3-дигідро-1H-ізоіндолілу і 2,3-дигідро-1H-індолілу, де біциклічне кільце необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно C1-3алкілом, CH2NH2, CH2N(Н)-C1-3алкілом, CH2N(C1-3алкіл)2, O-C1-3алкілом, Cl, Br, F, NH2, N(Н)-C1-3алкілом, N(C1С(О)NH2, С(О)N(Н)-C1-3алкілом, С(О)N(C1-3алкіл)2, С(О)-C1-3алкілом, С(О)O-C13алкіл)2, S(О)2-C1-3алкілом, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)-C1-3алкілом, S(О)2N(C13алкілом, °C(О)-C1-3алкілом, 3алкіл)2, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, CH 2-піролідинілом, CH2-піперидинілом або CH2-морфолінілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е42 є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryB, і AryB і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е42. Другим підваріантом здійснення варіанта здійснення Е42 є 1 3 4 3 сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , R є AryB, і AryB і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е42. У аспекті цього варіанта здійснення і 2 його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Сорок третім варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е43) є сполука 3 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryB, AryB є біциклічним кільцем, вибраним з групи, яка складається з 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу, 2,3-дигідро-1H-ізоіндолілу і 2,3-дигідро-1H-індолілу, де біциклічне кільце необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 замісників, кожний з яких є незалежно CH 3, CH2NH2, CH2N(Н)CH3, CH2N(CH3)2, OCH3, Cl, Br, F, NH2, N(Н)CH3, N(CH3)2, С(О)NH2, С(О)N(Н)CH3, С(О)N(CH3)2, С(О)CH3, С(О)OCH3, °C(О)CH3, S(О)2CH3, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)CH3 або S(О)2N(CH3)2, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, CH 2-піролідинілом, CH2піперидинілом або CH2-морфолінілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будьякому з попередніх варіантів здійснення. Першим підваріантом здійснення варіанта здійснення 3 Е43 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є AryB, і AryB і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е43. Другим підваріантом здійснення варіанта 1 3 4 здійснення Е43 є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є С(О)N(R )R , 3 R є AryB, і AryB і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е43. У аспекті цього 2 варіанта здійснення і його підваріантах здійснення, R є OSO3H. Сорок четвертим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е44) є сполука 4 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є Н або C1-4алкілом, необов'язково A B заміщеним за допомогою N(R )R , і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з 4 попередніх варіантів здійснення. У аспекті цього варіанта здійснення, R є Н або C1-4алкілом. Сорок п'ятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е45) є сполука 4 A B формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є Н, C1-3алкілом або (CH2)2-3N(R )R , і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. У 4 аспекті цього варіанта здійснення, R є Н або C1-3алкілом. Сорок шостим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е46) є сполука 4 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є Н або метилом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Сорок сьомим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е47) є сполука 4 формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є Н, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Сорок восьмим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е48) є сполука A формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний R є незалежно Н або C1-4алкілом, B кожний R є незалежно Н або C1-4алкілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будьякому з попередніх варіантів здійснення. Сорок дев'ятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е49) є сполука A формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний R є незалежно Н або C1-3алкілом, B кожний R є незалежно Н або C1-3алкілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будьякому з попередніх варіантів здійснення. П'ятдесятим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е50) є сполука A формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний R є незалежно Н або CH3, кожний B R є незалежно Н або CH3, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. П'ятдесят першим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е51) є сполука C формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний R є незалежно C1-4алкілом, OH, OC1-4алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, піролідинілом або піперидинілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. 11 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 П'ятдесят другим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е52) є сполука C формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний R є незалежно OH, O-C1-4алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, Cl, Br, F або CN, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. П'ятдесят третім варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е53) є сполука C формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний R є незалежно C1-3алкілом, O-C13алкілом, Cl, Br, F, С(О)NH2, С(О)N(Н)-C1-3алкілом, С(О)N(C1-3алкіл)2, С(О)-C1-3алкілом, С(О)O-C1S(О)2-C1-3алкілом, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)-C1-3алкілом, S(О)2N(C13алкілом, °C(О)-C1-3алкілом, 3алкіл)2, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, CH 2-піролідинілом, CH2-піперидинілом або CH2-морфолінілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. П'ятдесят четвертим варіантом здійснення даного винаходу (варіант здійснення Е54) є C сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний R є незалежно CH3, OCH3, Cl, Br, F, С(О)NH2, С(О)N(Н)CH3, С(О)N(CH3)2, С(О)CH3, С(О)OCH3, °C(О)CH3, S(О)2CH3, S(О)2NH2, S(О)2N(Н)CH3 або S(О)2N(CH3)2, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, CH 2піролідинілом, CH2-піперидинілом або CH2-морфолінілом, і всі інші змінні визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. Якщо однозначно не заявлено інакше, або ж це ясно з контексту, то умови A-F, встановлені для визначення сполуки I в розділі "Суть винаходу", справедливі тут для попередніх і подальших варіантів здійснення. З контексту ясно, наприклад, що, коли будь-який один з варіантів здійснення E17-E120 включають в наведене раніше визначення сполуки I, жодна з умов не застосовується. Крім того, в тих випадках, коли будь-який варіант здійснення посилається на варіант здійснення Е1 або варіант здійснення Е2, і включає варіант здійснення Е1 або варіант здійснення Е2, він включає встановлені в них умови A-F, в тих випадках, коли застосовується будь-який з них. Крім того, потрібно мати на увазі, що визначення змінних в умовах можуть бути спеціально призначені для відображення визначень змінних у варіантах 1 здійснення, які в них включаються. Наприклад, коли варіант здійснення Е9 (тобто R є 3 4 С(О)N(R )R ) включають у варіант здійснення Е1, то умова може бути сформульована таким чином (де умови А, В, С і F не застосовуються), і при умові, що: 3 4 (D) коли R є AryA або C1-6алкілом, заміщеним за допомогою AryA, і R є Н або C1-6алкілом, A B тоді AryA не є ні незаміщеним фенілом, ні фенілом, заміщеним за допомогою 1 або 2 N(R )R ; і 4 3 (Е) коли R є Н або C1-6алкілом, тоді R не є C1-6алкілом, заміщеним за допомогою HetB. Як ще один приклад, коли сполука визначена у другому підваріанті здійснення варіанта 1 3 4 3 здійснення Е36 (тобто R є С(О)N(R )R , R є AryA, і AryA і всі інші змінні визначені вище у варіанті здійснення Е36), тоді потрібно мати на увазі, що застосовується наступна умова: і при умові, що AryA не є незаміщеним фенілом, фенілом, заміщеним за допомогою N(CH 3)2, або фенілом, заміщеним за допомогою С(О)NH2. Крім того, потрібно мати на увазі, що необов'язкові умови, встановлені у варіантах здійснення E1 і E2, можуть, будучи відповідним чином пристосовані, бути застосовані як варіант. Умовою на основі варіанта здійснення Е1, наприклад, є: і при умові, що AryA не є незаміщеним фенілом, фенілом, заміщеним за допомогою 1 або 2 NH2, N(Н)-C1-3алкілу і N(C1-3алкіл)2, або фенілом, заміщеним за допомогою 1 або 2 С(О)NH 2, С(О)N(Н)-C1-3алкілу і С(О)N(C1-3алкіл)2. Перший клас сполук даного винаходу (як варіант, званий тут як "клас C1") включає сполуки 1 3 4 3 формули I і їх фармацевтично прийнятні солі, де R є С(О)N(R )R , R є HetA, і всі інші змінні 4 визначені вище. У аспекті цього класу, R є Н. Перший підклас першого класу (як варіант, званий тут як "підклас C1-S1") включає сполуки 1 3 4 3 формули I і їх фармацевтично прийнятні солі, де R є С(О)N(R )R , R є HetA, і HetA є насиченим гетероциклічним кільцем, вибраним з групи, яка складається з піролідинілу, піперидинілу, азепанілу і азоканілу, де насичений гетероцикл необов'язково монозаміщений за A B C допомогою N(R )R і необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 (CH2)nR , і всі інші змінні 4 визначені вище. У аспекті цього підкласу, R є Н. Другий підклас першого класу (підклас C1-S2) включає сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі, де всі змінні точно визначені в підкласі C1-S1, за винятком того, C що кожний R є незалежно OH, O-C1-4алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, Cl, Br, F або CN. У 4 аспекті цього підкласу, R є Н. Третій підклас першого класу (підклас C1-S3) включає сполуки формули I, вибрані з групи, яка складається з: 12 UA 101966 C2 C 5 10 15 20 25 30 C 2 і їх фармацевтично прийнятні солі, де Т є Н або (CH 2)2-3R , і R і R , кожний незалежно, , визначені вище або визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення. У одному аспекті 2 цього підкласу, Т є H. В іншому аспекті цього підкласу, R є OSO3H або SO3H. У ще одному 2 аспекті цього підкласу, Т є Н і R є OSO3H або SO3H. У ще одному аспекті цього підкласу, Т є Н і 2 C R є OSO3H. У ще одному аспекті цього підкласу, кожний R є незалежно C1-6алкілом, OH, O-C1С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, піролідинілом або 8алкілом, 2 піперидинілом. У характерній рисі цього аспекту, R є OSO3H. Другий клас сполук даного винаходу (клас C2) включає сполуки формули I і їх 1 3 4 3 фармацевтично прийнятні солі, де R є С(О)N(R )R , R є HetB, і всі інші змінні визначені вище. 4 У аспекті цього класу, R є Н. Перший підклас другого класу (підклас C2-S1) включає сполуки формули I і їх 1 3 4 3 фармацевтично прийнятні солі, де R є С(О)N(R )R , R є HetB, і HetB є гетероароматичним кільцем, вибраним з групи, яка складається з піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридилу і піримідинілу, де гетероароматичне кільце необов'язково монозаміщене за допомогою A B C (CH2)nN(R )R і необов'язково заміщене за допомогою 1 або 2 (CH 2)nR груп, і всі інші змінні 4 визначені вище. У аспекті цього підкласу, R є Н. Другий підклас другого класу (підклас C2-S2) включає сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі, де всі змінні точно визначені в підкласі C2-S1, за винятком того, C що кожний R є незалежно OH, O-C1-4алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, Cl, Br, F або CN. У 4 аспекті цього підкласу, R є Н. Третій підклас другого класу (підклас C2-S3) включає сполуки формули I і їх фармацевтично 1 3 4 3 прийнятні солі, де R є С(О)N(R )R , R є HetB, і HetB є піридилом, який необов'язково A B C монозаміщений за допомогою N(R )R і необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 R груп. 4 У аспекті цього підкласу, R є Н. Четвертий підклас другого класу (підклас C2-S4) включає сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі, де всі змінні точно визначені в підкласі C2-S3, за винятком того, C що кожний R є незалежноOH, O-C1-4алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, Cl, Br, F або CN. У 4 C аспекті цього підкласу, R є H. В ще одному аспекті цього підкласу, кожний R є незалежно C1OH, O-C1-8алкілом, С(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, 6алкілом, піролідинілом або піперидинілом. П'ятий підклас другого класу (підклас C2-S5) включає сполуки формули I, вибрані з групи, яка складається з: 35 13 UA 101966 C2 C 5 10 і їх фармацевтично прийнятні солі, де R є C1-6алкілом, OH, O-C1-8алкілом, С(=NH)NH2, NH2 A B C(=NH)NH2, галогеном, CN, піридилом, піролідинілом або піперидинілом, і R , R і R , кожний A B незалежно, визначені вище. У аспекті цього підкласу, N(R )R є NH(C1-4алкіл) або N(C1-4алкіл)2 і C 2 R є O-C1-4алкілом. У іншому аспекті цього підкласу, R є OSO3H або SO3H. У ще одному аспекті 2 A B цього підкласу, R є OSO3H. У ще одному аспекті цього підкласу, N(R )R є NH(C1-4алкіл) або C 2 N(C1-4алкіл)2, R є O-C1-4алкілом, і R є OSO3H або SO3H. Інші аспекти цього підкласу включають C 2 A B сполуки формули B1a, B1b і B1c і їх фармацевтично прийнятні солі, де R , R , R і R , кожний незалежно, визначені в будь-якому з попередніх варіантів здійснення, тобто кожна унікальна комбінація цих змінних складає відмінний аспект. Третій клас сполук даного винаходу (клас C3) включає сполуки формули I, вибрані з групи, яка складається з: 14 UA 101966 C2 і 5 10 15 (А 20), і їх фармацевтично прийнятні солі, де Т є Н, C1-3алкілом, піролідин-3-ілом, піперидин-4-ілом, (CH2)2-3-O-C1-3алкілом, (CH2)2-3OH, (CH2)2-3F, (CH2)2-3-піперидинілом, (CH2)2-3-піролідинілом, і T' є Н, Cl, Br, F, C1-3алкілом, O-C12 3алкілом, OH, NH2, N(Н)-C1-3алкілом або N(C 1-3алкіл)2, і R визначений вище. Перший підклас третього класу (підклас C3-S1) включає сполуки формули (A1)-(A20) і їх 2 фармацевтично прийнятні солі, де R є OSO3H, і всі інші змінні визначені вище в класі C1. Другий підклас третього класу (підклас C3-S2) включає сполуки формули (A1)-(A20) і їх фармацевтично прийнятні солі, де Т є Н, CH 3, піролідин-3-ілом, піперидин-4-ілом, (CH2)2-3OCH3, (CH2)2-3OH, (CH2)2-3F, (CH2)2-3-піперидинілом, (CH2)2-3-піролідинілом, T' є Н, F, O-C1-3алкілом, OH, 2 2 NH2, N(Н)CH3, N(CH3)2, і R визначений вище. У аспекті цього підкласу, R є OSO3H. Третій підклас третього класу (підклас C3-S3) включає сполуки формули (A1)-(A20) і їх 2 фармацевтично прийнятні солі, де Т є Н, T' є Н, F, OCH3 або OH, і R є OSO3H. Четвертий клас сполук даного винаходу (клас C4) включає сполуки формули I, вибрані з групи, яка складається з: 15 UA 101966 C2 5 10 15 (В9), і їх фармацевтично прийнятні солі; де V, V', V'', Y, Y' і Z, кожний, незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, CH3, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, CH 2-піролідинілу, CH2піперидинілу, CH2-піперазинілу, CH2-морфолінілу, CH2-тіоморфолінілу, NH2, N(Н)CH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2N(Н)CH3 і CH2N(CH3)2, при умові, що: (i) щонайменше один з V, V' і V'' є Н; і (ii) щонайменше один з Y і Y' є Н. Перший підклас четвертого класу (підклас C4-S1) включає сполуки формули (B1)-(B9) і їх 2 фармацевтично прийнятні солі, де щонайменше два з V, V' і V'' є Н, і R є OSO3H. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука, вибрана з групи, яка складається з названих сполук прикладів 1-117 (або, як варіант, сполук 1-117) і їх фармацевтично прийнятних солей. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука, вибрана з групи, яка складається з названих сполук прикладів 1-13 (тобто сполук 1-13) і їх фармацевтично прийнятних солей. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука, вибрана з групи, яка складається із сполук 1, 2, 4 і 6-9 і їх фармацевтично прийнятних солей. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука, вибрана з групи, яка складається з: 16 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (2S, 5R)-7-оксо-N-піперидин-4-іл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксамід; (2S, 5R)-N-[4-(амінометил)феніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2карбоксамід; (2S, 5R)-7-оксо-N-[(3R)піролідин-3-іл]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2карбоксамід; (2S, 5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-1,6діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксамід; (2S, 5R)-7-оксо-N-(5-піперидин-4-ілпіридин-2-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан2-карбоксамід; піперидин-4-ілметил(2S, 5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2карбоксилат; і їх фармацевтично прийнятних солей. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є (2S, 5R)-7-оксо-N-піперидин-4-іл-6(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксамід (тобто сполука прикладу 1, або, як варіант, сполука 1) або його фармацевтично прийнятна сіль. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є (2S, 5R)-N-[4-(амінометил)феніл]-7-оксо6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксамід (тобто сполука прикладу 9, або, як варіант, сполука 9) або його фармацевтично прийнятна сіль. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є (2S, 5R)-7-оксо-N-[(3R)піролідин-3-іл]-6(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксамід (тобто сполука прикладу 14, або сполука 14) або його фармацевтично прийнятна сіль. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука 1 у формі кристалічного моногідрату. Кристалічний моногідрат характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на фіг. 1, і кривою диференціальної скануючої калориметрії (DSC), наведеною на фіг. 2. Кристалічний моногідрат може бути одержаний як описано в частині А в прикладі 1D. У одному варіанті здійснення, кристалічний моногідрат характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною за допомогою мідного Kα-випромінювання (тобто джерелом випромінювання є комбінація Cu Kα1- і Kα2-випромінювання), яка включає 2θ значення (тобто відображення при 2θ значення) в градусах близько 15,6, 17,4 і 20,4. В цьому варіанті здійснення і будь-яких аналогічних варіантах здійснення, які представлені далі, термін "близько" має на увазі зміну кожного із 2θ значень. В іншому варіанті здійснення, кристалічний моногідрат характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною за допомогою мідного Kαвипромінювання, яка включає 2θ значення в градусах близько 15,6, 17,4, 20,4, 24,0, 26,3 і 29,3. В ще одному варіанті здійснення, кристалічний моногідрат характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною за допомогою мідного Kα-випромінювання, яка включає 2θ значення в градусах близько 13,5, 15,5, 15,6, 17,4, 18,7, 19,7, 20,4, 21,7, 22,6, 24,0, 24,3, 25,9, 26,3, 26,6, 27,0, 27,5, 29,3, 30,0, 31,3, 32,4, 32,9, 33,1, 34,0, 34,7, 35,5 і 38,9. У ще одному варіанті здійснення, кристалічний моногідрат сполуки 1 характеризується діаграмою розподілу інтенсивності (PDF trace), одержаною з порошкової рентгенограми на фіг. 1. Діаграма розподілу інтенсивності дає відбиток міжатомних відстаней, які визначають кристалічний моногідрат. Діаграма розподілу інтенсивності може бути одержана так, як описано в патентному документі WO 2005/082050. У одному аспекті цього варіанта здійснення, кристалічний моногідрат характеризується частинами діаграми розподілу інтенсивності, відповідними 2θ значенням в градусах близько 15,6, 17,4 і 20,4 на порошковій рентгенограмі. У іншому аспекті цього варіанта здійснення, кристалічний моногідрат характеризується частинами діаграми розподілу інтенсивності, відповідними 2θ значенням в градусах близько 15,6, 17,4, 20,4, 24,0, 26,3 і 29,3 на порошковій рентгенограмі. У ще одному аспекті цього варіанта здійснення, кристалічний моногідрат характеризується частинами діаграми розподілу інтенсивності, відповідними 2θ значенням в градусах близько 13,5, 15,5, 15,6, 17,4, 18,7, 19,7, 20,4, 21,7, 22,6, 24,0, 24,3, 25,9, 26,3, 26,6, 27,0, 27,5, 29,3, 30,0, 31,3, 32,4, 32,9, 33,1, 34,0, 34,7, 35,5 і 38,9 на порошковій рентгенограмі. Термін "близько" або "приблизно" при зміні кількості (наприклад, кг, л або еквівалентів) речовини або композиції, або величин фізичної властивості, або величини параметра, що характеризує стадію процесу (наприклад, температура, при якій проводять стадію процесу), або інших подібних параметрів, стосується відхилення числової величини, яке може відбуватися, наприклад, при звичайних методиках вимірювання, маніпулювання і відбору проб, використовуваних при одержанні, дослідженні і/або застосуванні речовини або композиції; внаслідок випадкової помилки в цих методиках; внаслідок відмінностей у виробництві, джерелі або чистоті інгредієнтів, використовуваних для одержання або застосування композицій, або в 17 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійсненні методик, і інших подібних причин. У конкретному випадку 2θ значень в градусах на описаній тут порошковій рентгенограмі, термін "близько" звичайно означає величину ±0,1. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули I, або її фармацевтично прийнятна сіль, визначена вище або визначена в будь-якому з вищевикладених варіантів здійснення, підваріантів здійснення, аспектів, класів або підкласів, де сполука або її сіль знаходиться в практично чистій формі. Використовуваний тут термін "практично чиста" означає, відповідно, що щонайменше близько 60 % мас., звичайно щонайменше близько 70 % мас., переважно щонайменше близько 80 % мас., більш переважно щонайменше близько 90 % мас. (наприклад, приблизно від 90 % мас. до 99 % мас.), ще більш переважно щонайменше близько 95 % мас. (наприклад, приблизно від 95 % мас. до 99 % мас., або приблизно від 98 % мас. до 100 % мас.) і найбільш переважно щонайменше близько 99 % мас. (наприклад, 100 % мас.) продукту, який містить сполуку формули I або її солі (наприклад, продукт, виділений з реакційної суміші, що дає сполуку або сіль), складають сполуку або сіль. Міра чистоти сполук або солей може бути визначена за допомогою стандартного методу аналізу, такого як тонкошарова хроматографія, гель-електрофорез, високоефективна рідинна хроматографія і/або мас-спектрометрія. Якщо використовують більше ніж один метод аналізу, і методи забезпечують в умовах експерименту значні відмінності в мірі визначуваної чистоти, тоді метод, що забезпечує найвищу міру чистоти, має пріоритетне значення. Сполука або сіль 100 % чистоти є сполукою або сіллю, яка не містить домішки, що піддаються виявленню, визначувані стандартним методом аналізу. Що стосується сполуки винаходу, яка має один або більше центрів асиметрії і може існувати у вигляді сумішей стереоізомерів, то практично чиста сполука може бути або практично чистою сумішшю стереоізомерів, або практично чистим індивідуальним діастереомером або енантіомером. Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступні: (a) Фармацевтична композиція, яка включає ефективну кількість визначеної вище сполуки формули I, або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій. (b) Фармацевтична композиція за пунктом (a), яка додатково включає ефективну кількість βлактамового антибіотика. (с) Фармацевтична композиція за пунктом (b), де β-лактамовий антибіотик вибирають з групи, яка складається з іміпенему, ертапенему, меропенему, дорипенему, біапенему, паніпенему, тикарциліну, ампіциліну, амоксициліну, карбеніциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну, тикарциліну, цефоперазону, цефотаксиму, цефтриаксону і цефтазидиму. (d) Фармацевтична композиція за пунктом (b), де β-лактамовим антибіотиком є іміпенем. (е) Фармацевтична композиція за пунктом (b), де β-лактамовим антибіотиком є цефтазидим. (f) Фармацевтична композиція за пунктом (b), де β-лактамовим антибіотиком є піперацилін. (g) Фармацевтична композиція за пунктом (a), яка додатково включає ефективні кількості βлактамового антибіотика і інгібітору DHP. (h) Фармацевтична композиція за пунктом (g), де β-лактамовим антибіотиком є іміпенем, і інгібітором DHP є циластатин або його фармацевтично прийнятна сіль. (i) Комбінація ефективних кількостей визначеної вище сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі і β-лактамового антибіотика. (j) Комбінація за пунктом (i), де β-лактамовий антибіотик вибирають з групи, яка складається з іміпенему, ертапенему, меропенему, дорипенему, біапенему, паніпенему, тикарциліну, ампіциліну, амоксициліну, карбеніциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну, тикарциліну, цефоперазону, цефотаксиму, цефтриаксону і цефтазидиму. (k) Комбінація за пунктом (i), де β-лактамовим антибіотиком є іміпенем. (l) Комбінація за пунктом (i), де β-лактамовим антибіотиком є цефтазидим. (m) Комбінація за пунктом (i), де β-лактамовим антибіотиком є піперацилін. (n) Комбінація ефективних кількостей визначеної вище сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, β-лактамового антибіотика і інгібітору DHP. (о) Комбінація за пунктом (n), де β-лактамовим антибіотиком є іміпенем, і інгібітором DHP є циластатин або його фармацевтично прийнятна сіль. (р) Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає введення суб'єкту, при необхідності такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі необов'язково в комбінації з ефективною кількістю βлактамового антибіотика. (q) Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає введення суб'єкту, при необхідності такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з ефективними кількостями β-лактамового антибіотика і інгібітору DHP. 18 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (r) Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає введення суб'єкту, при необхідності такого лікування, терапевтично ефективної кількості композиції за пунктами (a), (b), (с), (d), (е), (f), (g) і (h). (s) Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає введення суб'єкту, при необхідності такого лікування, терапевтично ефективної кількості комбінації за пунктами (i), (j), (k), (l), (m), (n) і (о). (t) Спосіб лікування бактеріальної інфекції за пунктами (р), (q), (r) або (s), де бактеріальна інфекція зумовлена Pseudomonas spp. або Klebsiella spp. Даний винахід також включає сполуку формули I, або її фармацевтично прийнятну сіль, (i) для застосування в лікарському засобі, (ii) для застосування як лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції, або (iii) для застосування при одержанні (або виробництві) лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції. У цих застосуваннях, сполуки даного винаходу можуть необов'язково бути використані в комбінації з одним або більше βлактамовими антибіотиками і/або одним або більше інгібіторами DHP. Додаткові варіанти здійснення винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації і способи по наведених вище пунктах (a)-(t) і застосування, заявлені в попередньому параграфі, де використовуваною тут сполукою даного винаходу є сполука одного з описаних вище варіантів здійснення, підваріантів здійснення, класів або підкласів. У цих варіантах здійснення, сполука може необов'язково бути використана у формі фармацевтично прийнятної солі. Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають кожне з фармацевтичних композицій, комбінацій, способів і застосувань, заявлених в попередніх параграфах, де використовувана тут сполука даного винаходу або її сіль є практично чистими. Що стосується фармацевтичної композиції, яка включає сполуку формули I, або її сіль, фармацевтично прийнятний носій і необов'язково одну або більше допоміжних речовин, то потрібно мати на увазі, що термін "практично чиста" стосується безпосередньо сполуки формули I, або її солі, тобто чистоти активного інгредієнта в композиції. Використовуваний тут термін "алкіл" стосується одновалентного лінійного або розгалуженого, насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала, що має кількість вуглецевих атомів у вказаному інтервалі. Так, наприклад, "C1-8алкіл" (або "C1-C8алкіл") стосується будьякого з октильних, гептильних, гексильних і пентильних алкільних ізомерів, так само як і н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу і метилу. Як інший приклад, "C 1-6алкіл" (або "C1C6алкіл") стосується будь-якого з гексильних і пентильних алкільних ізомерів, так само як і н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу і метилу. Як ще один приклад, "C 1-4алкіл" стосується н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу і метилу. Термін "галогеналкіл" стосується визначеної вище алкільної групи, в якій один або більше атомів водню були заміщені галогеном (тобто F, Cl, Br і/або I). Так, наприклад, "C 1-6галогеналкіл" (або "C1-C6галогеналкіл") стосується визначеної вище C1-C6 лінійної або розгалуженої алкільної групи з одним або більше галогенними замісниками. Термін "фторалкіл" має аналогічне значенням, за винятком того, що галогенні замісники обмежуються фтором. Придатні фторалкіли включають ряд (CH2)0-4CF3 (тобто трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 3,3,3-трифторн-пропіл і так далі). Термін "галоген" (або "гало") стосується фтору, хлору, брому і йоду (як варіант, позначається як фтор, хлор, бром і йод). Термін "циклоалкіл" стосується будь-якого одновалентного моноциклічного кільця алкану, що має кількість вуглецевих атомів у вказаному інтервалі. Так, наприклад, "C 4-9циклоалкіл" (або "C4-C9циклоалкіл") стосується циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклооктилу і циклононілу, і "C4-7циклоалкіл" стосується циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу і циклогептилу. Термін "С(О)" стосується карбонілу. Терміни "S(О) 2" і "SO2", кожний, стосуються сульфонілу. Термін "S(О)" стосується сульфінілу. Символ "*" в кінці зв'язку стосується місця приєднання функціональної групи або іншого хімічного фрагмента до іншої молекули, частиною якої він є. Якщо однозначно не накладаються обмеження, то термін "заміщений" стосується одного і декількох заміщень за допомогою названого замісника, при умові, що такі одне і декілька заміщень (включаючи декілька заміщень в одному і тому ж положенні) хімічно можливі. Якщо однозначно не заявлено інакше, то заміщення за допомогою названого замісника дозволене на будь-якому атомі в кільці (наприклад, циклоалкілі, фенілі, гетероароматичному кільці або насиченому гетероциклічному кільці), при умові, що таке заміщення в кільці хімічно можливе і приводить до стабільної сполуки. Однак потрібно мати на увазі, що може бути обумовлена міра заміщення. Наприклад, вираз "необов'язково сумарно заміщений за допомогою від 1 до 4 19 UA 101966 C2 A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 B C замісників, вибраних з від нуля до 2 N(R )R і від нуля до 2 R ", означає, що може необов'язково A B бути присутньо в сукупності 4 замісники максимально з 2 замісниками N(R )R і максимально з C 2 R групами. Як інший приклад, вираз "AryA не є ні незаміщеним фенілом, ні фенілом, A B заміщеним за допомогою 1 або 2 N(R )R ", означає, що AryA не є фенілом, фенілом, A B A B монозаміщеним за допомогою N(R )R , або фенілом, дизаміщеним за допомогою N(R )R , або ж AryA визначений де-небудь в іншому місці. Визначуваний тут HetA є насиченим або мононенасиченим гетероциклічним кільцем з числом членів від 4 до 9, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де кільце необов'язково конденсоване з C3-7циклоалкілом. Насичені гетероциклічні кільця, придатні для використання як HetA, включають, наприклад, азетидиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піразолідиніл, гексагідропіримідиніл, тіазинаніл, міазепаніл, азепаніл, діазепаніл, азоканіл (=октагідроазоциніл), азонаніл (=октагідро-1H-азонініл), тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл і діоксаніл. Придатні мононенасичені гетероциклічні кільця включають, наприклад, кільця, відповідні насиченим кільцям, представленим в попередній пропозиції, за винятком того, що вони містять подвійний зв'язок (наприклад, подвійний зв'язок вуглець-вуглець). Насичені гетероциклічні кільця, конденсовані з циклоалкілом і придатні для використання як HetA, включають, наприклад, . Визначуваний тут HetB є необов'язково заміщеним гетероароматичним кільцем, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з від 1 до 3 атомів N, нуля або 1 атома О і нуля або 1 атома S, де гетероароматичне кільце необов'язково конденсоване з насиченим гетероциклічним кільцем з числом членів від 5 до 7, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, де будь-який S в кільці необов'язково окислений до S(О) або S(О) 2 і або 1, або 2 атоми вуглецю в неконденсованому кільці необов'язково окислені до С(О). Гетероароматичні кільця, придатні для використання як HetB, включають, наприклад, піридил (також званий як піридиніл), піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, оксазоліл, ізооксазоліл, оксадіазоліл, оксатриазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл і тіадіазоліл. Конденсовані кільця, придатні для використання як HetB, включають, наприклад, і . Якщо однозначно не заявлено інакше в конкретному контексті, то будь-які з описаних тут різних циклічних кілець і кільцевих систем можуть бути приєднані до іншої частини сполуки по будь-якому атому в кільці (тобто будь-якому вуглецевому атому або будь-якому гетероатому), при умові, що це приводить до утворення стабільної сполуки. Якщо однозначно не заявлено інакше, то всі наведені тут інтервали є включними інтервалами. Наприклад, гетероароматичне кільце, описуване як таке, що містить від "1 до 4 гетероатомів", означає, що кільце може містити 1, 2, 3 або 4 гетероатоми. Крім того, потрібно мати на увазі, що будь-який наведений тут інтервал включає всередині себе область всіх підінтервалів всередині цього інтервалу. Так, наприклад, передбачається, що гетероциклічне кільце, описуване як таке, що містить від "1 до 4 гетероатомів", включає як його аспекти гетероциклічні кільця, що містять від 2 до 4 гетероатомів, 3 або 4 гетероатоми, від 1 до 3 гетероатомів, 2 або 3 гетероатоми, 1 або 2 гетероатоми, 1 гетероатом, 2 гетероатоми, 3 гетероатоми і 4 гетероатоми. A B Коли будь-яка змінна (наприклад, R або R ) з'являється більше ніж один раз в будь-якій складовій або у формулі I, або в будь-якій іншій формулі, що зображує і описує з'єднання даного винаходу, її визначення для кожного випадку появи не залежить від її визначення для кожного іншого випадку появи. Крім того, комбінації замісників і/або змінних є дозволеними тільки в тому випадку, коли такі комбінації приводять до утворення стабільних сполук. "Стабільною" сполукою є сполука, яка може бути одержана і виділена і структура і властивості якої залишаються або можуть внаслідок прийнятих заходів залишатися практично незмінними протягом періоду часу, достатнього для того, щоб мати можливість використовувати сполуку для описаних тут цілей (наприклад, введення суб'єкту в терапевтичних цілях). Сполуки даного винаходу обмежуються стабільними сполуками, описуваними формулою I. Сполуки даного винаходу мають щонайменше два центри асиметрії і можуть мати один або більше додаткових центрів в результаті присутності певних замісників і/або заміщувальних груп. 20 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно, сполуки винаходу можуть існувати у вигляді сумішей стереоізомерів або у вигляді індивідуальних діастереомерів або енантіомерів. Всі ізомерні форми цих сполук, або індивідуально, або в сумішах, входять в обсяг даного винаходу. Термін "сполука" стосується вільної форми сполуки і будь-якого її гідрату або сольвату, при умові, що вони є стабільними. Гідратом є сполука, що утворила комплекс з водою, і сольватом є сполука, що утворила комплекс з органічним розчинником. Як було указано вище, сполуки даного винаходу можуть бути використані у формі фармацевтично прийнятних солей. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, яка має ефективність вихідної сполуки і яка не є біологічно або іншим чином небажаною (наприклад, не є ні токсичною, ні іншим чином небезпечною для реципієнта). Придатною фармацевтично прийнятною сіллю є сіль, утворена шляхом обробки сполуки винаходу (наприклад, сполуки формули I) за допомогою одномолярного еквівалента слабкої основи (наприклад, карбонатом натрію, бікарбонатом натрію, бікарбонатом калію або ацетатом натрію). + У цьому випадку, M є катіоном, таким як Na , у випадку обробки за допомогою натрієвої основи. 2 Коли M є Н (наприклад, R є OSO3H), і сполука винаходу містить внутрішню основу, яка 1 здатна до протонування (наприклад, R містить основний азот), потрібно мати на увазі, що сполука може існувати у формі, в якій внутрішня основа повністю протонована за допомогою 2 2 M=Н так, що R має негативний заряд (наприклад, R =OSO3-) і внутрішня основа має 2 позитивний заряд, або частково протонована так, що R має частковий негативний заряд, або не є протонованою. Аналогічно, коли M є Н і сполука винаходу містить дві або більше внутрішніх 1 основи, які здатні до протонування (наприклад, R містить два або більше основних азоти), потрібно мати на увазі, що сполука може існувати у формі, в якій одна або інша з внутрішніх основ повністю протонована за допомогою M=Н або дві або більше з внутрішніх основ, кожна, 2 достатньо протоновані так, що R має негативний заряд, або одна або більше з основ частково 2 протоновані так, що R має частковий негативний зарядом, або жодна з основ не протонована. Даний винахід включає всі такі форми сполуки. Хоч ці сполуки можуть знаходитися у формі внутрішньої солі (тобто цвітер-іона), їх розглядають як сполуки винаходу, а не як їх фармацевтично прийнятні солі. 1 З іншого боку, для сполуки винаходу, яка містить внутрішню основу (наприклад, R містить основний азот), фармацевтично прийнятною сіллю є сіль, утворена шляхом обробки сполуки відповідною кількістю кислоти (наприклад, хлористоводневої кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти або іншої подібної кислоти) так, що внутрішня основа протонується кислотою з позитивним зарядом протонованої основи, компенсованим негативним протиіоном (наприклад, хлоридом, трифторидом, метансульфонатом або іншим подібним протиіоном). Для 1 сполук винаходу, що містять дві внутрішніх основи (наприклад, R містить два основних азоти), іншою фармацевтично прийнятною сіллю є сіль, утворена в результаті обробки сполуки за допомогою відповідної кількості кислоти так, що одна з внутрішніх основ протонується групою 2 сульфонової кислоти, присутньою в молекулі (тобто R має негативний заряд), і інша протонується кислотою з позитивним зарядом протонованої основи, компенсованим придатним негативним протиіоном. Ще одна фармацевтично прийнятна сіль для сполук винаходу, що містять дві внутрішніх основи, може бути одержана шляхом обробки сполуки за допомогою відповідної кислоти (наприклад, сірчаної кислоти, HCl, метансульфонової кислоти або TFA) так, що група сульфонової кислоти, присутня в молекулі, залишається протоновоною (тобто M=Н) і внутрішні основи є протонованими і до того ж зв'язаними з придатним негативним протиіоном (наприклад, сульфанатом). Як є очевидним з вищевикладеного, визначена природа і тип фармацевтично прийнятної солі, яка може бути одержана, будуть залежати від природи конкретної сполуки, що піддається обробці (наприклад, присутність або відсутність основних 1 азотів в R ), і використовуваних умов обробки, наприклад, вони будуть залежати від вибору і кількості кислоти або основи, за допомогою якої обробляється сполука, pH оброблювального середовища, кількості і вибору буфера (якщо його використовують) і інших подібних факторів. Потрібно мати на увазі, що даний винахід включає в себе всі типи і форми фармацевтично прийнятних солей сполук даного винаходу. Як вже було заявлено вище, даний винахід включає фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули I даного винаходу, необов'язково один або більше інших активних компонентів (наприклад, β-лактамовий антибіотик) і фармацевтично прийнятний носій. Характеристики носія будуть залежати від способу введення. Під поняттям "фармацевтично прийнятний" мається на увазі те, що інгредієнти фармацевтичної композиції повинні бути сумісні один з одним, не перешкоджають ефективності активного інгредієнта (інгредієнтів) і не є небезпечними (наприклад, токсичними) для реципієнта. Таким чином, композиції згідно з 21 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходом можуть, крім інгібітору, містити розріджувачі, наповнювачі, солі, буфери, стабілізатори, солюбілізатори і інші добре відомі в технікові матеріали. Крім того, як вже було заявлено вище, даний винахід включає спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає введення суб'єкту, при необхідності такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, або її фармацевтично прийнятної солі, необов'язково в комбінації з β-лактамовим антибіотиком і/або інгібітором DHP. Використовуваний тут термін "суб'єкт" (або, як варіант, "пацієнт") стосується тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, яка була об'єктом лікування, дослідження або експерименту. Термін "введення" і його варіанти (наприклад, "введення" сполуки) відносно сполуки формули I означає забезпечення людини, при необхідності її лікування, сполукою або її фармацевтично прийнятною сіллю. Коли забезпечують сполукою або її сіллю в комбінації з однією або більше іншими активними речовинами (наприклад, антибіотиком карбапенемом або інгібітором DHP, або і тим, і іншим), потрібно мати на увазі, що "введення" і його варіанти, кожний, включають забезпеченням сполукою або її сіллю і іншими речовинами одночасно або в різний час. Коли речовини комбінації вводять одночасно, вони можуть бути введені разом в одній композиції або вони можуть бути введені роздільно. Потрібно мати на увазі, що "комбінацією" активних речовин може бути одна композиція, що містить всі активні речовини, або множина композицій, кожна з яких містить одну або більше активних речовин. У випадку двох активних речовин, комбінацією може бути або одна композиція, що включає обидві речовини, або дві окремих композиції, кожна з яких включає одну з речовин; у випадку трьох активних речовин, комбінацією може бути або одна композиція, що включає всі три речовини, три окремих композиції, кожна з яких включає одну з речовин, або дві композиції, одна з яких включає дві речовини і інша включає третю речовину; і так далі. Композиції і комбінації даного винаходу вводять відповідним чином в ефективних кількостях. Використовуваний тут термін "ефективна кількість" означає ту кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, яка викликає біологічну або лікувальну реакцію у відповідь в тканині, системі, тварині або людині, яка визначається дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом. У одному варіанті здійснення, ефективною кількістю є "терапевтично ефективна кількість" для полегшення симптомів захворювання або стану, що піддаються лікуванню (наприклад, лікування станів, пов'язаних з бактеріальною інфекцією і/або стійкістю бактерій до дії лікарського засобу). У іншому варіанті здійснення, ефективною кількістю є "профілактично ефективна кількість" для профілактики симптомів захворювання або стану, яким хочуть запобігти. Термін тут також включає кількість активної сполуки, достатню для інгібування βлактамази, внаслідок чого викликається шукана реакція у відповідь (тобто "інгібувальна ефективна кількість"). Коли активна сполука (тобто активний інгредієнт) вводять у вигляді солі, посилання на кількість активного інгредієнта стосуються форми вільної кислоти або форми вільної основи сполуки. Введення композиції даного винаходу здійснюється відповідним чином парентерально, перорально, сублінгвально, трансдермально, місцево, інтраназально, інтратрахеально або інтраректально, де композицію відповідним чином готують для введення шляхом вибраного способу за допомогою добре відомих в технікові методів приготування, включаючи, наприклад, методи приготування і введення лікарських форм, описані в розділах 39, 41, 42, 44 і 45 монографії Remington-The Science і Practice of Pharmacy. 21st edition, 2006. У одному варіанті здійснення, сполуки винаходу вводять внутрішньовенно в лікарняних умовах. У іншому варіанті здійснення, введенням є пероральне введення у формі таблетки або капсули, або іншій подібній формі. Коли здійснюють системне введення, терапевтичну композицію вводять відповідним чином при дозі, достатній для досягнення концентрації інгібітору в крові, щонайменше близько 1 мікрограм/мл, переважно близько 10 мікрограм/мл і більш переважно близько 25 мікрограм/мл. Для локалізованого введення, ефективними можуть бути значно більш низькі концентрації, ніж ці, і допустимими можуть бути значно більш високі концентрації. Внутрішньовенне введення сполуки винаходу може бути здійснене шляхом розчинення порошкоподібної форми сполуки за допомогою придатного розчинника. Придатні розчинники включають, наприклад, фізіологічні розчини (наприклад, 0,9 % розчин хлориду натрію для ін'єкцій) і стерильну воду (наприклад, стерильну воду для ін'єкцій, бактеріостатичну воду для ін'єкцій з метилпарабеном і пропілпарабеном або бактеріостатичну воду для ін'єкцій з 0,9 % бензилового спирту). Порошкоподібна форма сполуки може бути одержана шляхом опромінення сполуки гамма-променями або шляхом ліофілізації розчину сполуки, після чого порошок можна зберігати (наприклад, в герметичній ампулі) при кімнатній температурі або нижче доти, поки його не піддають розчиненню. Концентрація сполуки в одержуваному розчині може знаходитися, наприклад, в інтервалі приблизно від 0,1 мг/мл до 20 мг/мл. 22 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід також включає спосіб інгібування бактеріального росту, який включає введення в бактеріальну клітинну культуру, або в бактеріально інфіковану клітинну культуру, тканину або організм, інгібувальної ефективної кількості сполуки формули I. Додаткові варіанти здійснення винаходу включають щойно описаний спосіб інгібування бактеріального росту, де використовуваною в ньому сполукою даного винаходу є сполука одного з описаних вище варіантів здійснення, підваріантів здійснення або класів. У цих варіантах здійснення сполука може необов'язково бути використана у формі фармацевтично прийнятної солі. Спосіб може включати введення сполуки формули I в експериментальну клітинну культуру in vitro для запобігання росту стійких до дії β-лактаму бактерій. Спосіб може, як варіант, включати введення сполуки формули I тварині, включаючи людину, для запобігання росту стійких до дії β-лактаму бактерій in vivo. У цих випадках сполуку формули I звичайно вводять спільно з β-лактамовим антибіотиком. Сполуки винаходу можуть застосовуватися для лікування, профілактики або інгібування бактеріального росту або інфекцій, викликаних бактеріями, які стійкі до дії β-лактамових антибіотиків. Більш конкретно, бактеріями можуть бути β-лактамазові позитивні штами, які мають високу стійкість до дії β-лактамових антибіотиків. Терміни "малостійкі" і "високостійкі" широко використовуються звичайними фахівцями в цій галузі (дивіться, наприклад, публікації Payne et al., Antimicrobial Agents і Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki et al., Antimicrobial Agents і Chemotherapy 30:11.20-11.26 (1995)). Для цілей цього винаходу, штамами бактерій, які мають високу стійкість до іміпенему, є штами, проти яких мінімальна концентрація інгібітору (MIC) для іміпенему становить >16 мкг/мл, і штамами бактерій, які мають малу стійкість до дії іміпенему, є штами, проти яких мінімальна концентрація інгібітору (MIC) для іміпенему становить >4 мкг/мл. Сполуки винаходу можуть бути використані в комбінації з антибіотичними засобами для лікування інфекцій, викликаних штамами, продукуючими β-лактамазу класу С, крім тих інфекцій, які відносять до антибактеріального спектра антибіотичного засобу. Прикладами бактерій, продукуючих β-лактамазу класу С, є Pseudomonas aeruginosa, Enter obacler cloacae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli і Acinetobacter baumannii. Звичайно корисно використовувати сполуку формули I в суміші або в поєднанні з карбапенемом, пеніциліном, цефалоспорином або іншим β-лактамовим антибіотиком або його проліками. Звичайно корисно використовувати сполуку формули I в комбінації з одним або більше β-лактамовими антибіотиками в зв'язку з властивостями сполук інгібувати β-лактамазy класу C. Як вже відмічалося, сполука формули I і β-лактамовий антибіотик можуть бути введені роздільно (одночасно або в різний час) або у формі однієї композиції, яка містить обидва активних інгредієнти. Карбапенеми, пеніциліни, цефалоспорини і інші β-лактамові антибіотики, придатні для використання в даному винаході, включають як ті, про які відомо, що вони виявляють нестабільність або ж є чутливими до дії β-лактамаз класу С, так і ті, про які відомо, що вони мають деяку міру стійкості до дії β-лактамази класу С. Коли сполуки формули I об'єднують з антибіотиком карбапенемом, до них також може бути доданий інгібітор дегідропептидази (DHP). Багато які карбапенеми чутливі до впливу ренального ферменту, відомого як DHP. Цей вплив або розпад може знижувати ефективність карбапенемового антибактеріального засобу. Інгібітори DHP і їх використання з карбапенемами розкриті, наприклад, в патентних документах US 4539208, US 4616038, US 4880793 і US 5071843. Переважним інгібітором DHP є 7-(L-2-аміно-2-карбоксіетилтіо)-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамід)-2-гептенова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль. Карбапенеми, придатні для спільного введення із сполуками даного винаходу, включають іміпенем, меропенем, біапенем, (4R, 5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-(3-карбоксифенілкарбамоїл)піролідин3-ілтіо]-6-[(1R)-1-гідроксіетил]-4-метил-7-оксо-1-азабіцикло-[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонову кислоту, хлорид (1S, 5R, 6S)-2-(4-(2-(карбамоїлметил)-1,4-діазонійбіцикло-[2.2.2]-окт-1-ил)-етил-(1,8нафтосультам)метил)-6-[1(R)-гідроксіетил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилату хлориду, BMS181139 ([4R-[4альфа, 5бета, 6бета(R*)]]-4-[2-[(аміноімінометил)аміно]-етил]-3-[(2ціаноетил)тіо]-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонову кислоту), BO2727 (моногідрохлорид [4R-3[3S*,5S*(R*)][4альфа, 5бета, 6бета(R*)]]-6-(1-гідроксіетил)-3-[[5[1-гідрокси-3-(метиламіно)пропіл]-3-піролідиніл]тіо]-4-метил-7-оксо-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен2-карбонової кислоти), E1010 (гідрохлорид (1R, 5S, 6S)-6-[1(R)-гідроксиметил]-2-[2(S)-[1(R)гідрокси-1-[піролідин-3(R)-іл]-метил]піролідин-4(S)-ілсульфаніл]-1-метил-1-карба-2-пенем-3карбонової кислоти) і S4661 ((1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-(сульфамоїламінометил)піролідин-3іл]тіо-6-[(1R)-1-гідроксіетил]-l-метилкарбапен-2-ем-3-карбонову кислоту), хлорид (1S, 5R, 6S)-1 23 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил-2-{7-[4-(амінокарбонілметил)-1,4-діазонійбіцикло(2.2.2)-октан-1-іл]-метилфлуорен-9-он-3іл}-6-(1R-гідроксіетил)карбапен-2-ем-3-карбоксилату. Пеніциліни, придатні для спільного введення із сполуками даного винаходу, включають бензилпеніцилін, феноксиметилпеніцилін, карбеніцилін, азидоцилін, пропіцилін, ампіцилін, амоксицилін, епіцилін, тикарцилін, циклацилін, пірбеніцилін, азлоцилін, мезлоцилін, сульбеніцилін, піперацилін і інші відомі пеніциліни. Пеніциліни можуть бути використані у формі їх проліків, наприклад, у вигляді in vivo гідролізовних ефірів, наприклад, ацетоксиметилових, півалоїлоксиметилових, α-етоксикарбонілоксіетилових і фталідилових ефірів ампіциліну, бензилпеніциліну і амоксициліну; у вигляді альдегідних або кетонних аддуктів пеніцилінів, що містять 6-α-аміноацетамідний бічний ланцюг (наприклад, гетацилін, метампіцилін і аналогічні похідні амоксициліну); і у вигляді ефірів карбеніциліну і тикарциліну, наприклад, фенілових і інданілових α-ефірів. Цефалоспорини, придатні для спільного введення із сполуками даного винаходу, включають цефатризин, цефалоридин, цефалотин, цефозолін, цефалексин, цефацетрил, цефапірин, цефамандолу нафат, цефрадин, 4-гідроксицефалексин, цефалогліцин, цефоперазон, цефсулодин, цефтазидим, цефуроксим, цефметазол, цефотаксим, цефтриаксон і інші відомі цефалоспорини, кожний з яких може бути використаний у формі його проліків. β-Лактамові антибіотики крім пеніцилінів і цефалоспоринів, які можуть бути спільно введені із сполуками даного винаходу, включають азтреонам, латамоксеф (торгова марка моксалактам) і інші відомі β-лактамові антибіотики, такі як карбапенеми типу іміпенему, меропенему або (4R, 5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-(3-карбоксифенілкарбамоїл)піролідин-3-ілтіо]-6-(1R)-1-гідроксіетил]-4метил-7-оксо-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, кожний з яких може бути використаний у формі його прліків. У одному варіанті здійснення, антибіотик, що спільно вводиться із сполукою даного винаходу, вибирають з групи, яка складається з іміпенему, меропенему і (4R, 5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-(3-карбоксифенілкарбамоїл)піролідин-3-ілтіо]-6-(1R)-1-гідроксіетил]-4-метил-7-оксо-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонової кислоти. У іншому варіанті здійснення, антибіотик, що спільно вводиться із сполукою даного винаходу, вибирають з групи пеніцилінів, яка складається з ампіциліну, амоксициліну, карбеніциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну і тикарциліну. Такі пеніциліни можуть необов'язково бути використані у формі їх фармацевтично прийнятних солей, наприклад, їх натрієвих солей. Ампіцилін або амоксицилін можуть, як варіант, бути використані у вигляді тонкодисперсних часток у формі цвітер-іонів (звичайно у вигляді тригідрату ампіциліну або тригідрату амоксициліну) для використання в суспензіях, що вводяться у формі ін'єкцій або інфузій. У аспекті цього варіанта здійснення, пеніциліном, що спільно вводиться із сполукою даного винаходу, є амоксицилін, необов'язково у формі його натрієвої солі або тригідрату. У іншому варіанті здійснення, антибіотик, що спільно вводиться із сполукою даного винаходу, вибирають з групи цефалоспоринів, яка складається з цефотаксиму, цефтриаксону і цефтазидиму, кожний з яких необов'язково використовують у формі його фармацевтично прийнятних солей, наприклад, натрієвих солей. При спільному введенні з β-лактамовим антибіотиком, комбінація сполуки винаходу і антибіотика може давати синергетичний ефект. Терміни "синергетичний ефект" і "синергізм" вказують на те, що ефект, який досягається у випадку спільного введення двох або більше лікарських засобів, являє собою більшу величину, ніж можна було б чекати, виходячи з ефекту, що досягається при індивідуальному введенні сполук. Не заглиблюючись в теорію цього питання, проте, вважається, що сполуки даного винаходу є інгібіторами β-лактамаз, які перешкоджають розкладанню β-лактамових антибіотиків, тим самим підвищуючи їх ефективність і забезпечуючи синергетичний ефект. Використовувані тут скорочення включають наступні: acac = ацетилацетонат; AIBN=2,2азобісізобутиронітрил; BLI = інгібітор β-лактамази; Bn = бензил; BOC (або Boc) = третбутилоксикарбоніл; BOC-ON=2-(третбутоксикарбонілоксіаміно)-2-фенілацетонітрил; BOCOSN=N-третбутоксикарбонілокси)-сукцинімід; BOP = бензотриазол-1-ілокси)трис(диметиламіно)-фосфоній гексафторфосфат; BSA = бичачий сироватковий альбумін; CBZ (або Cbz) = карбобензокси (як варіант, бензилоксикарбоніл); COD = циклооктадієніл; DBU=1,8діазабіцикло-[5.4.0]ундец-7-ен; DCC = дициклогексилкарбодіімід; DCE=1,2-дихлоретан; DCM = дихлорметан; DIPEA = діізопропілетиламін (або основа Хюніга); DMAC=N, N-диметилацетамід; DMAP=4-диметиламінопіридин, N, N-диметиламінопіридин; DME=1,2-диметоксіетан; DMF=N, Nдиметилформамід; ДМСО = диметилсульфоксид; EDC=1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодіімід; DSC = диференціальна скануюча калориметрія; Et = етил; EtOAc = етилацетат; HMDS = гексаметилдисилазид; HOBT=1-гідроксибензотриазол; HOPO=2 24 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 гідроксипіридин-N-оксид; HPLC = високоефективна рідинна хроматографія; IPA = ізопропіловий спирт; IPAc = ізопропілацетат; i-Pr = ізопропіл; LC/MS = рідинна хроматографія/масспектрометрія; Me = метил; MHBII = середовище Мюллера-Хінтона типу II; MIC = мінімальна G інгібувальна концентрація; MSA = метансульфонова кислота; NMP=N-метилпіролідинoн; P = захисна група; Ph = феніл; TEA = триетиламін; TFA = трифтороцтова кислота; TFE=2,2,2,трифторетанол; THF = тетрагідрофуран; TLC = тонкошарова хроматографія; TSB = триптиказосоєвий бульйон; TsOH = пара-толуолсульфонова кислота; XRPD = порошкова рентгенограма. Сполуки даного винаходу можуть бути легко одержані згідно з представленими далі схемами реакцій і прикладами або їх модифікаціями, використовуючи легкодоступні вихідні матеріали, реагенти і традиційні методики синтезу, що включають, наприклад, методики, описані в патентному документі US 7112592. У цих реакціях можна також використовувати варіанти, які самі по собі відомі звичайним фахівцям в цій галузі і не згадується більш детально. Крім того, інші методи одержання сполук винаходу будуть легко зрозумілі для звичайного фахівця в цій галузі за допомогою представлених далі схем реакцій і прикладів. Якщо не указано інакше, то всі змінні визначені вище. Карбоксамідні сполуки даного винаходу, в яких X є (CH 2)1-3, можуть бути одержані, як зображено на схемі 1: Біциклічна проміжна сполука А може бути одержана, як описано в патентному документі US 7112592 або за допомогою його звичайних модифікацій. Бічний ланцюг може бути приєднаний шляхом реакції кислоти А з аміном В (де при необхідності в амін вводять захисну групу) при відомих в техніці стандартних умовах реакції утворення аміду. Наприклад, розчин кислоти А і аміну В (1-2 молярних еквіваленти) в розчиннику (наприклад, галогеналкані, такому як сухий дихлорметан або хлороформ) може перемішуватися при кімнатній температурі при послідовному додаванні триетиламіну (1-2 еквіваленти), HOBT (1-2 еквіваленти) і EDC (1-2 еквіваленти) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Одержану реакційну суміш можна потім перемішувати при кімнатній температурі доти, поки повністю не завершиться реакція (наприклад, протягом приблизно від 8 до 24 годин), і потім реакційна суміш може бути сконцентрована під вакуумом, і залишок, очищений за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі або за допомогою HPLC, дає амід C. Зняття захисної групи, що представляє бензиловий ефір, з одержанням проміжної сполуки гідроксилактаму D, може бути здійснено шляхом гідрування або, в деяких випадках, шляхом гідролізу, каталізованого кислотою. Наприклад, до розчину бензилового ефіру у придатному розчиннику (наприклад, спирті, такому як метанол або етанол, алкілацетаті, такому як EtOAc, або ефірі, такому як THF) може бути доданий паладій на вугіллі (0,05-0,5 екв.), і одержану суміш перемішують в атмосфері водню (13 атмосфери) доти, поки реакція не завершиться (наприклад, протягом приблизно від 1 до 24 годин), що визначається за допомогою відповідних методів поточного контролю, таких як TLC або HPLC. Після завершення реакції, гідроксилактам D може бути виділений за допомогою традиційних методів. Наприклад, реакційна суміш може бути відфільтрована, і фільтрат сконцентрований з одержанням неочищеного гідроксилактаму D, який в багатьох випадках може бути використаний безпосередньо нанаступній стадії без додаткового очищення. Якщо 25 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 додаткове очищення необхідне або бажане, неочищений гідроксилактам D може бути очищений за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі або HPLC з одержанням чистого гідроксилактаму D. Сульфатизація проміжної сполуки D з одержанням сульфату Е може бути здійснена за допомогою сульфатизуючого реагенту у відповідному розчиннику. Так, до розчину гідроксилактаму D в апротонному розчиннику (наприклад, третинному аміді, такому як піридин, DMF, або DMAC) при кімнатній температурі може бути доданий комплекс триоксиду сірки з піридином (2-10 еквівалентів). Одержана суміш може бути перемішана при кімнатній температурі доти, поки не завершиться реакція (наприклад, протягом приблизно від 4 до 24 годин), завершення якої контролюється за допомогою HPLC або LC/MS. Для доведення реакції до кінця, при необхідності може бути додана додаткова кількість комплексу триоксиду сірки з піридином. Очищений продукт реакції може бути одержаний за допомогою традиційних методів, таких як фільтрування реакційної суміші, концентрування фільтрату під вакуумом, суспендування концентрату в насиченому водному розчині дигідрофосфату калію, промивання водного розчину за допомогою придатного органічного розчинника (наприклад, EtOAc), додавання до водного шару надлишку кислого сульфату тетрабутиламонію, екстракція суміші органічним розчинником (наприклад, EtOAc 4X), об'єднання органічних шарів, сушіння об'єднаних органічних шарів над сульфатом натрію і концентрування під вакуумом з одержанням тетрабутиламонієвої солі проміжної сполуки E. У випадках, коли в бічному ланцюгу відсутня захисна група, продуктом реакції сульфатизації є сполука формули I даного винаходу. Коли захисна група вводиться в бічний амідний ланцюг (наприклад, бензиламін або бензиловий ефір, BOC-амін або CBZ-амін), група може бути видалена за допомогою відомого в техніці методу з одержанням сполуки формули I. Більш конкретно, в сполуках формули I, що містять 3 аміногрупу в бічному ланцюгу (наприклад, R є аміноалкілом), аміногрупу звичайно захищають для виключення протікання небажаних побічних реакцій в процесі синтезу. Захист може бути відповідним чином здійснений шляхом використання BOC, CBZ або аналогічної захисної групи. Карбоксилатні сполуки даного винаходу, в яких X є (CH 2)1-3, можуть бути одержані як зображено на схемі 2: На схемі 2, ефір G одержують шляхом взаємодії проміжної сполуки біциклічної похідної сечовини А зі спиртом з бічним ланцюгом F (де при необхідності в спирт вводять захисну групу) в присутності етерифікуючого реагенту (наприклад, 1-2 еквіваленти DCC або EDC) в присутності каталізатора (наприклад, 0,05-0,25 еквівалента DMAP) в апротонному розчиннику (наприклад, ефірі, такому як діетиловий ефір або THF, або галогеналкані, такому як дихлорметан) при температурі в інтервалі приблизно від 0 °C до 35 °C доти, поки не завершиться реакція (наприклад, протягом приблизно 1-24 годин), завершення якої контролюється за допомогою TLC або HPLC. Проміжна сполука G може потім бути перетворена в сполуку даного винаходу шляхом послідовних синтезів (дебензилування, сульфатація і зняття захисту в бічному ланцюгу (якщо це необхідно)), аналогічних синтезам, наведеним на схемі 1 для синтезу амідних аналогів. Карбоксамідні сполуки даного винаходу, в яких X є CH=CH (дивіться сполуку Т нижче), і сполуки, в яких X є CH2 (дивіться сполуку W нижче), можуть бути одержані, як зображено на схемі 3: 26 UA 101966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Як показано на схемі 3, захищена амінокислота J може бути піддана реакції сполучення з аміном B (1-2 молярних еквіваленти) в розчиннику (наприклад, галогеналкані, такому як сухий дихлорметан або хлороформ) при перемішуванні при кімнатній температурі при послідовному додаванні триетиламіну (1-2 еквіваленти), HOBT (1-2 еквіваленти), і EDC (1-2 еквіваленти) в атмосфері азоту. Одержана реакційна суміш може потім бути перемішана при кімнатній температурі доти, поки не завершиться реакція (наприклад, протягом приблизно від 8 до 24 годин), і проміжний амід може бути витягнутий за допомогою відомих методів (наприклад, концентрування реакційної суміші під вакуумом, очищення залишку за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі або HPLC). Потім захисна BOC-група може бути видалена за допомогою добре відомих в техніці методів з одержанням аміну, який може бути підданий відновному амінуванню з альдегідом L в результаті реакції з відновником, таким як ціаноборгідрид натрію (1-3 молярних еквіваленти) або іншим подібним відновником, при температурі від 0C до кімнатної температури в спиртовому розчиннику, такому як метанол, етанол або інші подібні спирти. Реакційна суміш може перемішуватися доти, поки не завершиться реакція (наприклад, протягом приблизно от 1 до 24 годин), потім за допомогою відомих методів витягають амін K (наприклад, концентрують реакційну суміш під вакуумом і очищують залишок за допомогою хроматографії). Потім амін K може бути ацильований за допомогою сполуки M в присутності сильної основи, такої як DBU (1 еквівалент) або іншої подібної основи, в ароматичному вуглеводневому розчиннику, такому як бензол, толуол або інший подібний розчинник, з одержанням проміжної сполуки сечовини, яку витягають за допомогою відомих методів (наприклад, промиванням реакційної суміші водним розчином кислоти, концентруванням промитої суміші під вакуумом і очищенням залишку за допомогою хроматографії). Потім ацетатна захисна група може бути видалена за допомогою добре відомих методів, і одержана первинна гідроксильна група може бути активована шляхом реакції з від 1 до 1,5 еквівалента тозилхлориду, трифлатного ангідриду або інших подібних сполук в ненуклеофільному розчиннику (наприклад, дихлорметані, ефірі, бензолі і так далі) при низькій температурі (наприклад, від 0C до 25C). Потім активована гідроксильна група може бути оброблена за допомогою ненуклеофільної основи, такої як DBU, третбутилат калію, третбутиллітій або інша подібна основа, при низькій температурі (наприклад, від 0C до 25C) з одержанням циклізованої проміжної сполуки Q, яка може бути витягнута і очищена за допомогою стандартних методів виділення. Для циклізації діолефінової проміжної сполуки Q можуть бути використані добре відомі спеціалістам в цій галузі методи метатезису олефінів. Так, наприклад, сполука Q може бути оброблена каталітичною кількістю (від 0,05 до 0,25 еквівалента) каталізатора Граббса для метатезису олефінів у придатному розчиннику (наприклад, бензолі, толуолі, тетрагідрофурані або іншому подібному розчиннику) при температурі близько 25C з одержанням циклогексанового продукту, після чого захисна група G P на гідроксилактамі може бути видалена за допомогою добре відомих методів, і одержаний гідроксилактам сульфатують з одержанням сульфату. Наприклад, розчин гідроксилактаму в апротонному розчиннику (наприклад, третинному аміді, такому як піридин, DMF, або DMAC) може бути оброблений комплексом триоксиду сірки з піридином (2-10 еквівалентів) приблизно при 25C з одержанням необхідного продукту, який може бути витягнутий і очищений за допомогою стандартних методів з одержанням сполуки T. У випадках, коли в бічному ланцюгу захисна група відсутня, продуктом реакції сульфатизації є сполука формули I даного винаходу. Коли захисну групу вводять в бічний амідний ланцюг (наприклад, бензиламін або ефір, BOC 27 UA 101966 C2 5 10 15 20 амін або CBZ-амін), група може бути видалена за допомогою відомого в техніці методу з одержанням сполуки формули I. Бета-гамма-олефін в сполуці T може бути ізомеризований в сполучену сполуку з амідкарбонілом бічного ланцюга шляхом обробки сполуки T за допомогою ненуклеофільної основи (наприклад, третбутилату калію, гідриду натрію або іншої подібної основи) в ненуклеофільному розчиннику (наприклад, третбутанолі, тетрагідрофурані, ефірі або іншому подібному розчиннику) при температурі від 0C до 25C. Як варіант, олефін може бути ізомеризований в сполучену сполуку в кислотних умовах з використанням такої кислоти, як трифторметансульфонова кислота або інша подібна кислота, або кислотної іонообмінної смоли в ненуклеофільному розчиннику (наприклад, третбутанолі, тетрагідрофурані, ефірі або іншому подібному розчиннику) при температурі від 0C до 25C. Одержаний олефіновий ізомер W може бути витягнутий і виділений за допомогою стандартних методів виділення. Взагалі кажучи, коли хімічну групу в сполуці називають тут "захищеною" або іде мова про введення "захисної групи", це означає, що хімічну групу використовують в модифікованій формі для запобігання небажаним побічним реакціям в захищеному положенні. Захисні групи, придатні для використання при одержанні сполук даного винаходу, і методи введення і видалення таких захисних груп є добре відомими в техніці і включають групи і методи, описані в монографіях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 і в T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999, і 2nd edition, 1991, змісти яких наводиться тут шляхом посилання на них. Даний винахід включає також спосіб (як варіант, званий способом Р) одержання сполуки формули P-II: , (Р-ІІ) який включає: (А) контактування іліду кетосульфоксонію формули P-I: 25 30 35 (Р-І) з іридієвим, родієвим або рутенієвим каталізатором з одержанням сполуки P-II; де: G Р є захисною групою для аміну, вибраною з групи, яка складається з карбаматів і бензиламінів; U R є CH3 або фенілом; V R є CH3 або фенілом; 4 R є Н або C1-4алкілом; T' є Н, Cl, Br, F, C1-3алкілом, O-C1-3алкілом, OH, NH2, N(Н)-C1-3алкілом або N(C1-3алкіл)2; р є нулем, 1 або 2; q є нулем, 1 або 2; і р + q = нулю, 1, 2 або 3. Сполука P-II є проміжною сполукою, використовуваною в синтезі конкретних сполук даної G сполуки. Захисна група для аміну P може бути карбаматом (тобто захисною групою формули , в якій R необов'язково заміщений алкілом, алілом, необов'язково заміщеним бензилом або іншим подібним замісником) або бензиламіном (тобто захисною групою формули 40 , в якій Ar необов'язково заміщений фенілом). Придатні карбаматні і бензиламінні захисні групи і способи їх утворення і зняття описані в монографіях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 і в T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic 28