Гетероциклічні сполуки, лікарські засоби, які містять зазначені сполуки, їх застосування і способи їх одержання

УКРАЇНА (19) UA (11) 115868 (13) C2 (51) МПК (2017.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/497 (2006.01) A61P 11/00 МІНІСТЕРСТВО ЕКОНОМІЧНОГО РОЗВИТКУ І ТОРГІВЛІ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (21) Номер заявки: a 2014 05764 Дата подання заявки: 29.10.2012 (22) (24) Дата, з якої є чинними 10.01.2018 права на винахід: (31) Номер попередньої 11187553.0 (32) Дата подання 02.11.2011 заявки відповідно до Паризької конвенції: попередньої заявки відповідно до Паризької конвенції: (33) Код держави-учасниці EP Паризької конвенції, до якої подано попередню заявку: (41) Публікація відомостей 10.09.2014, Бюл.№ 17 про заявку: (46) Публікація відомостей 10.01.2018, Бюл.№ 1 про видачу патенту: (86) Номер та дата подання міжнародної заявки, поданої відповідно до Договору PCT PCT/EP2012/071352, 29.10.2012 (72) Винахідник(и): Хеккель Армін (DE), Фраттіні Сара (IT), Хампрехт Дітер (DE/IT), Клей Йорг (DE) (73) Власник(и): БЬОРІНГЕР ІНГЕЛЬХАЙМ ІНТЕРНАЦІОНАЛЬ ГМБХ, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (DE) (74) Представник: Петров Андрій Володимирович, реєстр. №139 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: JH LI ET AL., "Stereoselective blockade of amphibian epithelial sodium channels by amiloride analogs", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, US (19931201), vol. 267, no. 3, ISSN 0022-3565, pages 1081-1084, XP008093856 [A] 1-14 * the whole document * HIRSH ANDREW J. ET AL., "Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationships of Novel 2-Substituted Pyrazinoylguanidine Epithelial Sodium Channel Blockers: Drugs for Cystic Fibrosis and Chronic Bronchitis", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 49, no. 14, doi:10.1021/JM051134W, ISSN 0022-2623 (20060713), pages 4098-4115 (20060613), XP008122316 [AD] 1-14 * the whole document * WO 2008/135557 A1, 13.11.2008 WO 2009/138378 A1, 19.11.2009 (54) ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ, ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЯКІ МІСТЯТЬ ЗАЗНАЧЕНІ СПОЛУКИ, ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ І СПОСОБИ ЇХ ОДЕРЖАННЯ (57) Реферат: У заявці описані сполуки загальної формули (І) UA 115868 C2 (12) UA 115868 C2 O R 5 H2N N N NH2 N NH2 N H B A E F D G (І) і їх таутомери і солі, краще їх фармацевтично прийнятні солі з неорганічними або органічними кислотами і основами, які мають цінні фармакологічні характеристики, особливо інгібуючий вплив на епітеліальні натрієві канали, їх застосування для лікування захворювань, особливо захворювань легенів і дихальних шляхів. UA 115868 C2 1. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до сполук загальної формули (I) O 5 R N H2N N NH2 F N H N A B E NH2 D G (I), 5 10 15 20 і їх таутомерів і солей, краще їх фармацевтично прийнятних солей з неорганічними або органічними кислотами і основами, які мають цінні фармакологічні характеристики, особливо інгібуючий вплив на епітеліальні натрієві канали, до їх застосування для лікування захворювань, особливо захворювань легенів і дихальних шляхів. 2. Рівень техніки Сполуки амілоридного типу в попередньому рівні техніки відомі, як активні речовини, що використовуються, наприклад, для лікування захворювань легенів і дихальних шляхів (J.Med.Chem. 49 (2006) 4098-4115). У WO 08135557 розкриті сполуки аналогічної структури, які мають інгібуючу активність стосовно ENaC (епітеліальні натрієві канали). Завданням цього винаходу є одержання нових сполук, які можна використовувати терапевтично для лікування патофізіологічних процесів, які піддаються лікуванню шляхом блокади епітеліальних натрієвих каналів, особливо для лікування легких і дихальних шляхів. 3. Докладний опис винаходу Згідно винаходу несподівано було встановлено, що вказане вище завдання вирішується за допомогою сполук формули (I) і (IC), запропонованих в даному винаході. Тому даний винахід належить до сполуки формули (I) O 5 R H2N 25 30 35 N N NH2 N H N F A B E NH2 D G (I) в якій A означає зв'язок або вибраний з групи, що включає O, -CH2-, -CH2CH2-, CH2CH2CH2-, -CH2A1 A1 O-, -CH2-NR - і -NR -, краще зв'язок, -CH2- і CH2CH2-, де A1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, B означає -CH2- або -CH2CH2-, краще -CH2-, або A1 за умови, що A не означає O або -NR , B означає зв'язок D, E незалежно один від одного означають зв'язок або -CH2-, краще CH2-, 2 F означає необов'язково заміщений арил, краще феніл, краще заміщений за допомогою R , 3 4 6 7 2a 3a 4a 6a 7a R , R , R , R , R , R , R , R або R , або необов'язково заміщений гетероарил, краще тіофеніл, піридил, піримідиніл або 2 3 4 6 7 2a 3a 4a 6a 7a піридоніл, краще заміщений за допомогою R , R , R , R , R , R , R , R , R або R , F найбільш краще означає феніл, 4-галогенфеніл, особливо краще феніл, G означає групу формули (g.1), (g.2) або (g.3) * * N 1 R (g.1) * + * N 1s 1b R R X 40 1 (g.2) UA 115868 C2 * * N L D A F N E B H N N NH2 O 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N NH2 N H2N R 5 (g.3) R вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений 5-7-членний 1.1 1.2 гетероцикліл-CO-, необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикліл -NH-CO-, R -SO2-, R 1.2.4 1.2 C2-C4-алкіл-NH-CO-, H3C-NH-CO-, R -O-CO-CH2-NH-CO-, R -C2-C4-алкіл-N(C1-C4-алкіл)-CO-, 1.2.4 1.3 1.4 H3C-N(C1-C4-алкіл)-CO-, R -O-CO-CH2-N(C1-C4-алкіл)-CO-, R -C1-C6-алкіл-CO-, R -C2-C61.4.3 1.5 алкіл-, необов'язково заміщений феніл -CH2-, R -O-CO-CH2-, HO-CO-CH2- і HOSO2-CH2-, R 1.6 C1-C6-алкіл-CO- і R -C(NH)-, де 1.1 1.2.1 1.2.2 R вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл-, H2NC(NH)NH –C1-C6-алкіл-, R R N-C11.2.1 1.2.2 1.2.3 + C4-алкіл-, R R R N -C1-C4-алкіл, HOCO-C1-C4-алкіл- і C1-C3-алкіл-OCO-C1-C4-алкіл-, 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 + R вибраний з групи, що включає водень, H2NC(NH)NH -, R R N-, R R R N -, 1.2.3 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.2.1 1.2.2 R -HN-C(NR )-NH-, R -O-CO-, R -O-CO-NH- і HO-CO-, HOSO2-, краще R R N-, 1.2.1 1.2.2 1.2.3 + 1.2.3 1.2.3 R R R N - і R -HN-C(NR )-NHде 1.2.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.2.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, або 1.2.1 1.2.2 R і R разом утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один атом N, краще 6 - або 5-членне гетероциклічне кільце 1.2.3 R означає C1-C6-алкіл, краще C1-C4-алкіл, 1.2.4 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.2.5 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.3 R вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкіл-O-, необов'язково 1.3.1 1.3.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 + 1.2.3 1.2.3 1.2.4 заміщений феніл, R R N-, R R R N -, R -HN-C(NR )-NH-, H2NC(NH)NH-, R O-CO, HO-CO- і HOSO2-, де 1.3.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.3.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, або 1.3.1 1.3.2 R і R разом утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один атом N, краще 6-членне гетероциклічне кільце, що містить один атом N, краще водень або C 1-C4-алкіл, 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.1 1.4.2 1.4.3 + R вибраний з групи, що включає водень, R R N-, R R R N -, H2N-C(NH)-NH-, 1.4.3 1.4.4 1.4.3 1.4.4 R -HN-C(NR )-NH, необов'язково заміщений феніл, R -O-CO-, R -O-CO-NH-, HO-CO- і HOSO2-, де 1.4.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.4.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.4.3 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.4.4 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.5 1.5.1 1.5.2 1.5.1 1.5.2 1.5.3 + R вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл-O-, R R N-, R R R N -, 1.5.3 1.5.4 H2N-C(NH)-NH-, необов'язково заміщений феніл, R -O-CO-, R -O-CO-NH-, HO-CO-, HOSO2-, де 1.5.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.5.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.5.3 R означає водень або C1-C6-алкіл краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.5.4 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.6 1.6.1 1.6.2 R означає R R N-, або 1.6.1 R означає водень або C1-C6-алкіл; краще водень або метил, 1.6.2 R означає водень або C1-C6-алкіл; краще водень або метил, 2 UA 115868 C2 1b 5 10 15 1.4 R вибраний з групи, що включає C 1-C4-алкіл, R -C2-C6-алкіл-, необов'язково заміщений 1.4.3 феніл-CH2-, R -O-CO-CH2- і HO-CO-CH2-, краще C1-C4-алкіл, особливо краще метил, де 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.1 1.4.2 1.4.3 + R вибраний з групи, що включає водень, R R N-, R R R N -, H2N-C(NH)-NH-, 1.4.3 1.4.4 1.4.3 1.4.4 R -HN-C(NR )-NH, необов'язково заміщений феніл, R -O-CO-, R -O-CO-NH-, HO-CO- і HOSO2-, де 1.4.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.4.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.4.3 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.4.4 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1s R означає C1-C6-алкіл, краще метил, X означає будь-який аніон, який утворює фармацевтично прийнятну сіль, краще вибраний з - групи, що включає CF3-COO , Cl , I , Br , HCOO і CH3-COO , найкраще Cl і CF3-COO , L означає місткову групу -CO-NH-C2-C6-алкіл-NH-CO-, -COC1-C6-алкіл-CO-, або -C2-C6-алкіл-, що утворює сполуки формули (IC), де молекулярні фрагменти формули (IC), з'єднані за допомогою L, можуть бути однаковими або різними O 5 R N A B N H2N NH2 F N H N E NH2 N D L D N E B A F 20 N H N N NH2 N H2N R 5 NH2 O (IC) 5 25 R означає Cl або Br, краще Cl, необов'язково у формі таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і їх сумішей, необов'язково у формі їх гідратів, сольватів або проліків і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами. Кращими сполуками формули (IA), (IB) або (IC.1) є такі, в якій 2 R 3 6 R R O Cl H2N N N NH2 N NH2 4 R A N H 7 R N 1 R (IA) 2 R 3 6 R R O Cl H2N N N NH2 N NH2 4 R A N H 7 R + N R1s 1b R 30 3 X UA 115868 C2 (IB) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 A означає зв'язок, -CH2-, -CH2CH2- або CH2-O-, краще -CH2CH2-, 1 R вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений піперазиніл1.1 1.2 CO-, необов'язково заміщений піперидиніл -NH-CO-, R -SO2-, R -C2-C4-алкіл-NH-CO-, H3C-NH1.2.4 1.2 1.2.4 CO-, R -O-CO-CH2-NH-CO-, R -C2-C4-алкіл-N(C1-C4-алкіл)-CO-, H3C-N(C1-C4-алкіл)-CO-, R 1.3 1.4 O-CO-CH2-N(C1-C4-алкіл)-CO-, R -C1-C6-алкіл-CO-, R -C2-C6-алкіл-, необов'язково заміщений 1.4.3 1.5 1.6 феніл-CH2-, R -O-CO-CH2-, HO-CO-CH2- і HOSO2-CH2-, R -C1-C6-алкіл-CO- і R -C(NH)-, де 1.1 R означає C1-C4-алкіл-; 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 + 1.2.4 R вибраний з групи, що включає водень, R R N-, R R R N -, R -O-CO-, HO1.2.5 CO- і R -O-CO-NH-, де 1.2.1 R означає водень або C1-C6-алкіл; краще водень або C1-C4-алкіл, 1.2.2 R означає водень або C1-C6-алкіл; краще водень або C1-C4-алкіл, 1.2.3 R означає водень або C1-C6-алкіл; краще водень або C1-C4-алкіл, 1.2.4 R означає C1-C6-алкіл; краще C1-C4-алкіл, 1.2.5 R означає C1-C6-алкіл; краще C1-C4-алкіл, 1.3 R вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкіл-O-, і необов'язково заміщений феніл 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.1 1.4.2 1.4.3 + R вибраний з групи, що включає водень, R R N-, R R R N -, H2N-C(NH)-NH-, 1.4.3 1.4.4 1.4.3 1.4.4 R -HN-C(NR )-NH-, необов'язково заміщений феніл, R -O-CO-, R -O-CO-NH-, HO-CO- і HOSO2-, де 1.4.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.4.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.4.3 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.4.4 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.5 1.5.1 1.5.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 + R вибраний з групи, що включає водень, C 1-C6-алкіл-O-, R R N-, R R R N -, 1.5.3 1.5.4 H2N-C(NH)-NH-, R -O-CO-, R -O-CO-NH-, необов'язково заміщений феніл, де 1.5.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.5.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.5.3 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.5.4 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.6 1.6.1 1.6.2 R означає R R N-, де 1.6.1 R означає водень або C1-C6-алкіл; краще водень або метил, 1.6.2 R означає водень або C1-C6-алкіл; краще водень або метил, 1B R означає C1-C4-алкіл, краще метил, 1s R означає C1-C6-алкіл, краще метил, X означає будь-який аніон, який утворює фармацевтично прийнятну сіль, краще вибраний з - групи, що включає CF3-COO , Cl , I , Br , HCOO і CH3-COO , найкраще Cl і CF3-COO , L означає місткову групу -CO-NH-C2-C6-алкіл-NH-CO-, -COC1-C6-алкіл-CO- або -C2-C6-алкіл-, що утворюють сполуку формули (IC.1), де молекулярні фрагменти формули (IC.1), з'єднані за допомогою L, можуть бути однаковими або різними 4 UA 115868 C2 2 R 6 3 R O Cl N H2N NH2 4 R A N H N N R 7 R NH2 N L N H2N 6a H N R 4a A R NH2 N Cl NH2 O 7a 3a N N R R 2a R 2 5 10 15 20 25 30 35 40 3 4 6 7 2a 3a 4a 6a (IC.1), 7a R , R , R , R , R R , R , R , R , R незалежно один від одного вибрані з групи, що 4.1 включає водень, галоген, CN, C1-C4-алкіл, C1-C3-алкіл-O-, C1-C3-алкіл-OCO-, -COOR , 4.2 4.3 4.1 CONR R і -OR , краще водень, де 4.1 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил 4.2 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил 4.3 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил або 3 4 3a 4a R і R або R і R разом означають -O-C1-C3-алкіл-O-; краще O-C1-C2-алкіл-O-, необов'язково у формі таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і їх сумішей, необов'язково у формі їх гідратів, сольватів або проліків і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами. Особливо кращими є сполуки формули (IA), в якій A означає зв'язок, -CH2- або -CH2CH2-, 1 R вибраний з групи, що включає водень, необов'язково заміщений піперазиніл-CO-, необов'язково заміщений піперидиніл -NH-CO-, C1-C6-алкіл, C1-C4-алкіл-SO2-, C1-C4-алкіл-NHCO-, H2N-CO-, H2N-C1-C4-алкіл-, H2N-C1-C4-алкіл-CO-, H2N-C1-C4-алкіл-NH-CO-, феніл-CO-, феніл-CH2-CO-, феніл-CH2-, C1-C6-алкіл-CO-, C1-C6-алкіл -O-C1-C4-алкіл-CO-, (CH3)2N-C1-C4+ + алкіл-, (CH3)2N-C1-C4-алкіл-NH-CO-, (CH3)3N -C1-C4-алкіл-NH-CO-, (CH3)3N -C1-C4-алкіл-CO-, + + (CH3)3N -C2-C4-алкіл-, (CH3)N -C1-C4-алкіл-N(C1-C4-алкіл)-CO-, H2N-C(NH)-NH-C1-C6-NH-CO-, C1C6-алкіл-O-CO-, C1-C6-алкіл-O-CO-C1-C4-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-CO-C1-C4-алкіл-CO-, C1-C6-алкілO-CO-C1-C4-алкіл-NH-CO-, C1-C6-алкіл-O-CO-NH-C1-C4-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-CO-NH-C1-C4-алкілCO-, C1-C6-алкіл-O-CO-NH-C1-C4-алкіл-NH-CO-, HOCO-C1-C4-алкіл-, HOCO-C1-C4-алкіл-CO-, HOCO-C1-C4-алкіл-NH-CO-, H2N-CNH- і H2NC(NH)NH-C1-C6-алкіл-CO-, 2 R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, галоген, CN, C 1-C4-алкіл і C1-алкіл-O-, 6 R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, галоген, CN, C 1-C4-алкіл і C1-алкіл-O3 R вибрані з групи, що включає водень, галоген, CN і C1-C4-алкіл, 4 R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, галоген, CN, C 1-C4-алкіл, 4.1 4.2 4.3 C1-C4-алкіл-OCO-, -COOR і -CONR R , де 4.1 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або метил; 4.2 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або метил; 4.3 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або метил; 3 4 або R і R разом означають -O-C1-C3-алкіл-O-; краще -O-C1-C2-алкіл-O-; необов'язково у формі таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і їх сумішей, і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами. Також особливо кращими є сполуки формули (IC.1), в якій 5 UA 115868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A означає зв'язок, -CH2- або -CH2CH2-, L означає місткову групу -CO-NH-C2-C6-алкіл-NH-CO-, що утворюють сполуку формули IC або IC.1, 2 2a R , R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, галоген, CN, C 1-C4алкіл і C1-алкіл-O-, 6 6a R , R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, галоген, CN, C 1-C4алкіл і C1-алкіл-O3 3a R , R вибрані з групи, що включає водень галоген, CN і C1-C4-алкіл, 4 4a R , R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень галоген, CN, C 1-C44.1 4.2 4.3 алкіл, C1-C4-алкіл-OCO-, -COOR і -CONR R , де 4.1 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або метил; 4.2 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або метил; 4.3 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або метил; або 3 4 3a 4a R і R або R і R разом означають -O-C1-C3-алкіл-O-; краще O-C1-C2-алкіл-O-; необов'язково у формі таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і їх сумішей, і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами. Також особливо кращими є сполуки формули (IB), в якій 1B R означає C1-C4-алкіл, краще метил, і 1s R означає C1-C6-алкіл, краще метил, необов'язково у формі таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і їх сумішей, необов'язково у формі їх гідратів, сольватів або проліків і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами. Також особливо кращими є сполуки формули (IC), в якій L означає місткову групу -CO-NH-C2-C6-алкіл-NH-CO-, що утворюють сполуку формули (IC) або (IC.1), необов'язково у формі таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і їх сумішей, необов'язково у формі їх гідратів, сольватів або проліків і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами. Особливо кращими є сполуки формули (IA), (IB) або (IC.1), в якій 2 3 4 6 7 R , R , R , R і R означають водень. Також особливо кращими є сполуки формули (IA), (IB) або (IC.1), в якій 2 3 4 6 7 2a 3a 4a 6a 7a R , R , R , R , R , R , R , R , R і R означають водень. Також особливо кращими є сполуки формули (IA), (IB) або (IC), в якій A означає -CH2CH2-, і E, D означають -CH2Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули (I), (IA), (IB) або (IC) або їх фармацевтично прийнятна сіль в якості лікарського засобу, краще сполуки формули (IA), (IB) або (IC) Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули (I), (IA), (IB) або (IC), краще сполуки формули (IA), (IB) або (IC), або їх фармацевтично прийнятна сіль для лікування респіраторних захворювань чи порушень та алергічних захворювань дихальних шляхів. Кращими є сполуки формули (I) або (IC), краще сполуки формули (IA), (IB) або (IC), або їх фармацевтично прийнятна сіль для лікування захворювання, вибраного з групи, що включає хронічний бронхіт, гострий бронхіт, бронхіт, викликаний бактеріальною або вірусною інфекцією, або грибами, або гельмінтами, алергічний бронхіт, токсичний бронхіт, хронічний обструктивний бронхіт (COPD), астму (спадкову або алергічну), астму у дітей, бронхоектаз, алергічний альвеоліт, алергічний або неалергічний риніт, хронічний синусит, кістозний фіброз або муковісцидоз, дефіцит альфа-1-антитрипсину, кашель, емфізему легенів, інтерстиціальні захворювання легень, альвеоліт, гіперреактивні дихальні шляхи, поліпи в носі, набряк легенів, пневмоніт різної етіології, наприклад, викликаний радіацією або викликаний аспірацією або інфекційний пневмоніт, краще хронічний бронхіт, гострий бронхіт, бронхіт, хронічний обструктивний бронхіт (COPD), астму (спадкову або алергічну), муковісцидоз та астму у дітей, краще хронічний бронхіт, COPD і муковісцидоз. Фармацевтична композиція містить щонайменше одну сполуку, запропоновану в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є комбінації лікарських засобів, які окрім однієї або більшої кількості сполук, запропонованих в даному винаході, містять в якості додаткових 6 UA 115868 C2 5 10 15 20 25 активних речовин одну або більшу кількість сполук, вибраних з наступних категорій інші інгібітори ENaC, бета-міметики, антіхолінергетіки, кортикостероїди, інгібітори PDE4, антагоністи LTD4, інгібітори EGFR, агоністи допаміну, H1-антигістамінні, антагоністи PAF, інгібітори кінази MAP, інгібітори MPR4, інгібітори iNOS, інгібітори SYK і трансмембранний регулятор муковісцидозу (CFTR) і підсилюючі фактори CFTR, краще VX-770 і VX-809 або їх подвійні або потрійні комбінації. 4. Терміни та визначення, що використовуються Термінам, спеціально не визначеними у цьому винаході, слід надавати значення, які їм повинен надавати фахівець у даній галузі техніки відповідно з розкриттям і контекстом. Однак, якщо не вказано інше, то при використанні в описі наведені нижче терміни мають зазначені значення і використовуються зазначені нижче позначення. У групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед групою, наприклад, C1-C6-алкіл означає алкільну групу або радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Зазвичай в окремих групах, таких як HO, H2N, OS, O2S, NC (ціаногрупа), HOOC, F3C і т. п., фахівець у даній галузі техніки може визначити положення (положення) приєднання радикала до молекули за вільними валентностями самої групи. Для об'єднаних груп, що містять дві або більшу кількість підгруп, остання або перша названа група з дефісом на кінці є становищем приєднання радикала, наприклад, замісник "арил-C1-C3-алкіл-" показує, що арильна група пов'язана з C1-C3- алкільною групою, а остання пов'язана з ядром або групою, до якої приєднано замісник. Якщо сполуку, запропоновану в даному винаході описано за допомогою хімічної назви і у вигляді формули, то разі будь-яких відмінностей визначальною є формула. Знак зірочки можна використовувати в субформулах для позначення зв'язку, яка з'єднана з ядром молекули, як це визначено. Наприклад, термін "3-карбоксипропільна група" означає наступний замісник: 3 1 * OH 2 O 30 де карбоксигрупа приєднана до третього атома вуглецю пропільної групи. Терміни "1метилпропіл-", "2,2-диметилпропіл-" або "циклопропілметил-" означають такі групи: CH3 * 1 35 40 45 50 CH3 2 3 1 3 2 * CH3 * H3C CH3 Знак зірочки можна використовувати в субформулах для позначення зв'язку, яка з'єднана з ядром молекули, як це визначено. Багато з наведених нижче термінів можна використовувати у визначенні формули або групи багато разів і в кожному випадку вони володіють одним зі значень, наведених вище, незалежно один від одного. Якщо спеціально не вказано інше, то в описі і прикладеній формулі винаходу певна хімічна формула або назва сполуки включає її таутомери і всі стереоізомери, оптичні та геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереоізомери, E / Z-ізомери і т. п.) і рацемати, а також суміші окремих енантіомерів в різних співвідношеннях, суміші діастереоізомерів, або суміші будь-яких описаних вище форм, в яких існують такі ізомери і енантіомери, а також її солі, включаючи її фармацевтично прийнятні солі та її сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солей сполуки. Термін "заміщений" при використанні в даному винаході означає, що будь-який один або більшу кількість атомів водню у вказаного атома замінені на зазначену вибрану групу за умови, що не перевищується нормальна валентність зазначеного атома і що заміщення призводить до стабільної сполуки. Термін "необов'язково заміщений" в обсязі даного винаходу означає зазначену вище групу, необов'язково заміщену нижчою молекулярною групою. Прикладами нижчих молекулярних груп, що вважаються хімічним значущими, є групи, що містять 1-200 атомів. Краще, щоб такі групи не чинили несприятливого впливу на фармакологічну ефективність сполук. Наприклад, групи 7 UA 115868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть включати: - Лінійні або розгалужені вуглецеві ланцюги, в які необов'язково включені гетероатоми, необов'язково заміщені кільцями, гетероатомами або іншими звичайними функціональними групами. - Ароматичні або неароматичні кільцеві системи, що складаються з атомів вуглецю і необов'язково гетероатомів, які, в свою чергу, можуть бути заміщені функціональними групами. - Цілий ряд ароматичних або неароматичних кільцевих систем, що складаються з атомів вуглецю і необов'язково гетероатомів, які можуть бути пов'язані однією або більшою кількістю вуглецевих ланцюгів, в які необов'язково включені гетероатоми, необов'язково заміщені кільцями, гетероатомами або іншими звичайними функціональними групами. Вираз "лікування" або "лікувати" означає терапевтичне лікування пацієнтів, у яких вже розвинулося один чи більша кількість зазначених патологічних станів в явній, гострій або хронічній формі, що включає симптоматичне лікування для зняття симптомів патологічного стану або етіотропне лікування для звернення або часткового звернення патологічного стану або для затримки прогресування патологічного стану, якщо це можливо, в залежності від патологічного стану і його тяжкості. Таким чином, вираз "лікування захворювання" при використанні в даному винаході означає лікування і ведення пацієнта, у якого розвинулося захворювання, патологічний стан або порушення. Завданням лікування є боротьба із захворюванням, патологічним станом або порушенням. Лікування включає введення активних сполук для усунення захворювання або боротьби із захворюванням, патологічним станом або порушенням, а також полегшення симптомів або ускладнень, пов'язаних із захворюванням, патологічним станом або порушенням. Вираз "фармацевтично прийнятне" використовується в даному винаході для вказівки таких сполук, матеріалів, композицій і / або дозованих форм, які у відповідності з основними положеннями медицини є підходящими для використання при зіткненні з тканинами людей і тварин без прояву надмірної токсичності, подразнюючої дії, алергічної реакції або інших ускладнень або ускладнень при розумному співвідношеннікористь / ризик. При використанні в даному винаході "фармацевтично прийнятні солі" означає похідні розкритих сполук, в яких вихідну сполуку змінено шляхом утворення її солей з кислотою або основою. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються тільки ними, солі неорганічних або органічних кислот з основними залишками, такими як аміногрупи; солі лужних металів або органічних сполук з кислотними залишками, такими як карбоксигрупи і т. п. Наприклад, такі солі включають солі, утворені з аміаку, L-аргініну, бетаїну, бенетаміну, бензатину, гідроксиду кальцію, холіну, диметиламіноетанолу, діетаноламіну (2,2'-імінобіс (етанол)), діетиламіну, 2 - (діетиламіно)-етанолу, 2-аміноетанолу, етилендіаміну, Nетилглюкаміну, гідрабаміну, 1H-імідазолу, лізину, гідроксиду магнію, 4 - (2-гідроксіетил)морфоліну, піперазину, гідроксиду калію, 1 - (2-гідроксиетил)-піролідину, гідроксиду натрію, триетаноламіну (2,2', 2"-нітрилотріс (етанол)), трометаміну, гідроксиду цинку, оцтової кислоти, 2,2-дихлороцтової кислоти, адипінової кислоти, альгінової кислоти, аскорбінової кислоти, Lаспарагінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, 2,5-дигідроксибензойної кислоти, 4-ацетамідобензойної кислоти, (+)-камфорної кислоти, (+)-камфор-10-сульфонової кислоти, вугільної кислоти, коричної кислоти, лимонної кислоти, цикламінової кислоти, деканової кислоти, додецилсірчаної кислоти, етан-1,2-дисульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, 2-гідроксиетансульфонової кислоти, етилендіамінтетраоцтової кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, галактарової кислоти, гентизинової кислоти, D-глюкогептонової кислоти, D-глюконової кислоти, D-глюкуронової кислоти, глутамінової кислоти, глутарової кислоти, 2-оксоглутарової кислоти, гліцерофосфорної кислоти, гліцин, гліколевої кислоти, гексанової кислоти, гіпурової кислоти, бромістоводневої кислоти, хлористоводневої кислоти, ізомасляної кислоти, DL-молочної кислоти, лактобіонової кислоти, лауринової кислоти, лізин, малеїнової кислоти, (-)-L-яблучної кислоти, малонової кислоти, DL-мигдальної кислоти, метансульфонової кислоти, галактарової кислоти, нафталін-1,5-дисульфонової кислоти, нафталін-2-сульфонової кислоти, 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти, нікотинової кислоти, азотної кислоти, октанової кислоти, олеїнової кислоти, оротової кислоти, щавлевої кислоти, пальмітинової кислоти, памоевої кислоти (ембонової кислоти), фосфорної кислоти, пропіонової кислоти, (-)-L-піроглутамінової кислоти, саліцилової кислоти, 4-аміносаліцилової кислоти, себацинової кислоти, стеаринової кислоти, янтарної кислоти, сірчаної кислоти, дубильної кислоти, (+)-L-винної кислоти, тіоціанової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти і ундециленової кислоти. Інші фармацевтично прийнятні солі можна одержати з катіонами металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк і т. п. (див. також публікацію Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19). Якщо міститься не 8 UA 115868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 основний залишок, такий як аміногрупа, наприклад, четвертинна амонієва сполука, то зазначені вище кислоти можуть утворити фармацевтично прийнятні протиіони. Іншими прикладами є гідрокарбонат, карбонат і карбонат. Як повинен розуміти фахівець у даній галузі техніки, солі, що містять багатовалентні іони, можуть існувати в різних стезіометричних співвідношеннях залежно від того, чи має багатовалентний іон в одиничним або кратним зарядом. Наприклад, зарядовий стан багатоосновної кислоти залежить від ступеня її депротонування. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за звичайними хімічними методиками. Зазвичай такі солі можна одержати з реакції цих сполук у формі вільної кислоти або основи зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або органічному розчиннику або в їх суміші; зазвичай є кращими неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил або їх суміш. Солі кислот, не зазначених вище, які, наприклад, можуть бути застосовані для очищення або виділення сполук, запропонованих в даному винаході, (наприклад, трифторацетати), також входять в обсяг даного винаходу. При використанні в даному винаході термін "проліки" означає (i) неактивну форму лікарського засобу, яка справляє свій вплив після такого, що протікає в організмі, метаболізму, в результаті якого він перетворюється на придатну для використання або активну форму, або (ii) речовину, яка призводить до утворення фармакологічно активного метаболіту, хоча сама не активна (тобто є неактивним попередником). Терміни "проліки" або "похідне проліків" означають ковалентно пов'язане похідне або носій вихідної сполуки або активної лікарської речовини, що піддається щонайменше деякому біологічному перетворенню до прояву свого фармакологічного впливу (впливів). Зазвичай такі проліки мають здатні до відщеплення при метаболізмі групи і in vivo швидко перетворюються у вихідну сполуку, наприклад, шляхом гідролізу в крові або шляхом активації за допомогою окислення, як у випадку простих тіоефірних груп. Більшість звичайних проліків включає складноефірні і амідні аналоги вихідних сполук. Проліки готують з метою підвищення хімічної стабільності, поліпшеної прийнятності для пацієнта і дотримання ним режиму введення, поліпшення біологічної доступності, збільшення тривалості дії, поліпшеної селективності по відношенню до органу, поліпшення характеристик композиції (наприклад, поліпшеної гідролізованості) та / або послаблення побічних ефектів (наприклад, токсичності). Зазвичай самі проліки мають слабку біологічну активність або не мають її і стабільні при звичайних умовах. Проліки можна легко одержати з вихідних сполук за методиками, відомими в даній галузі техніки, таким як описані в публікаціях A Textbook of Drug Design and Development, KrogsgaardLarsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, кожна з яких у всій своїй повноті включена в даний винахід в якості посилання. Термін "фармацевтично прийнятні проліки" при використанні в даному винаході означає проліки сполуки, що пропонується в даному винаході, що відповідно до кваліфікованої медичної оцінки придатно для застосування в зіткненні з тканинами людини і нижчих тварин без прояву небажаної токсичності, роздратування, алергічної реакції і т. п., відповідно з розумним співвідношенням користь / ризик і ефективно для свого призначення, а також цвіттерійні форми, якщо вони можливі. Термін "арил" при використанні в даному винаході окремо або в комбінації з іншим радикалом означає карбоциклічну ароматичну моноциклічну групу, що містить 6 атомів вуглецю, яка може бути додатково сконденсована з другою 5 - або 6-членною карбоциклічною групою, яка може бути ароматичною, насиченою або ненасиченою. Арил включає, але не обмежується тільки ними, феніл, інданіл, інденіл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтил і дигідронафтил. Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічне кільце" означає насичену або ненасичену моноабо поліциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O або S(O)r, де r=0, 1 або 2, що містить від 3 до 14 кільцевих атомів. Мається на увазі, що термін "гетероцикліл" включає всі можливі ізомерні форми. Таким чином, термін "гетероцикліл" або "гетероциклічне кільце" включає наведені нижче типові структури, які не зображені у вигляді радикалів і в будь-якій формі можуть бути приєднані 9 UA 115868 C2 за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому за умови, що зберігаються відповідні валентності: O O O O S S S N O N O O O S N O S S N S S O O O O S S O S N N S O N O S O O O O O O O O N O N O N O S O O O O S O S S S S S O N S O O S O O S N N O N N N O O O O O S O S N N N S S O S N O O N O N S S O S S O S S S S N O S O N O 10 S O N O O S O O O S O N S O O O O S S O S O S N S N N O N S O N 5 O O N S N O O N O O N N O N N N N N N N 10 N S S S UA 115868 C2 N S O N S O S O S S N N N N O O O O O S O O O O S O O N N N N N N S O S O O O O O O N N N N N N N N O O N 5 N N N N N N N N N N S S O O S O O O S S O O O S S O N O N O S O S S O O S O N O N N N S S O N O O O O S O 10 O O N S S S O O S 11 O O O UA 115868 C2 O S O N S N O O N O S O O S N N S O N S S S O O O O O O S O S O S S O 5 10 S S O O O. Термін "гетероарил" означає моно-або поліциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O або S(O) r, де r=0, 1 або 2, що містить від 5 до 14 кільцевих атомів, де щонайменше один з гетероатомів є частиною ароматичного кільця. Мається на увазі, що термін "гетероарил" включає всі можливі ізомерні форми. Таким чином, термін "гетероарил" включає наведені нижче типові структури, які не зображені у вигляді радикалів, і в будь-якій формі можуть бути приєднані за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому за умови, що зберігаються відповідні валентності: O N S O N S S N N 15 N N N N S S N N N N N N N S O O N N O O N O O N N N N N N N N N O S N N N N N S N N N N N N N N N N N N + N N N N S N O N N S N O S O N N N N O O S 12 N O UA 115868 C2 N N N N S O S N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N 10 15 N N 5 N N N N N N N N N N . Термін "моноциклічний C5-C7-гетероцикліл" означає насичену або ненасичену неароматичну моноциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O або S(O)r, де r=0, 1 або 2, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів. Мається на увазі, що термін "моноциклічний C5-C7-гетероцикліл" включає всі можливі ізомерні форми. Таким чином, термін "моноциклічний C5-C7-гетероцикліл" включає наведені нижче типові структури, які не зображені у вигляді радикалів і в будь-якій формі можуть бути приєднані за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому за умови, що зберігаються відповідні валентності: O N O S O O S N S N N N O S O O S O S O O N O S O O S S S O N N S O S O O O O S S O S 13 O S S O N O O O N S S O S O O S O S O S N O O S O N O N N 20 N N N N N N N N N N N N N N N N N S N O N O O O O O S UA 115868 C2 O N S O O O O N S S N O O S N O N O O O S S N O N O S S S O O O O O S O S S O S O N O O S S O S N S N N N N N N O N 5 N N N N N O N S S S O O N N N O S O S O O N N S O O O O O O S S O N S O S O S N N N S N N N N O N N N O S O O O O S N O O O O O . 10 15 Термін "моноциклічний C5-C6-гетероарил" означає моноциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O або S(O) r, де r=0, 1 або 2, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де щонайменше один з гетероатомів є частиною ароматичного кільця. Мається на увазі, що термін "моноциклічний C5-C6-гетероарил" включає всі можливі ізомерні форми. Таким чином, термін "моноциклічний C5-C6-гетероарил" включає наведені нижче типові структури, які не зображені у вигляді радикалів, і в будь-якій формі можуть бути приєднані за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому за умови, що зберігаються відповідні валентності: O N O S S N S O N O N N 14 N N N UA 115868 C2 O N N N N S O N N N N S S N N O O N N N N N N N N N O S N S N N N N N N N N N N N N N N N N + N N N N N . 5 10 Термін "біциклічний C8-C10-гетероцикліл" насичену чи ненасичену біциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O або S(O)r, де r=0, 1 або 2, що містить від 8 до 10 кільцевих атомів, де гетероатоми необов'язково є частиною ароматичного кільця. Мається на увазі, що термін "біциклічний C8-C10гетероцикліл" включає всі можливі ізомерні форми. Таким чином, термін "біциклічний C8-C10-гетероцикліл" включає наведені нижче типові структури, які не зображені у вигляді радикалів і в будь-якій формі можуть бути приєднані за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому за умови, що зберігаються відповідні валентності: N N N N N N N N N N N 15 N N O O N N N N N N O S O S O S S O S O 20 N N S S O O O O O S O O O S O S O N N N O S S O O 15 UA 115868 C2 N N O S S S O O O O O N S O O O O S N S S S O O N S O S N O O N N N O S O S S O O O O O O O S S S O S O O O S O S S S O 5 O N O N N S S O N N O O N N S N N O N N N N S O O N N N S N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N 10 N N N N N 16 N N N N UA 115868 C2 N N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N N N N N N N N N . У терміні "анельований арил або гетероцикліл" при використанні в даному винаході окремо або в комбінації з іншим замісником, де анельована система, яка міститься, являє собою арилгетероцикліл (a), гетероцикліл-арил (b) або гетероцикліл-гетероцикліл (c) аннелювання означає використання одновалентного замісника, одержаного видаленням одного атома водню з наступних систем ароматична моноциклічна система або ароматична поліциклічна система, що містить атоми вуглецю, яка анельована з 5 -, 6 - або 7-членним насиченим або ненасиченим (включаючи ароматичний) гетероциклом, що містить атоми вуглецю і 1, 2, 3 або 4 кільцевих гетероатома, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку, або 5-, 6- або 7-членний насичений або ненасичений (включаючи ароматичний) гетероцикл, що містить атоми вуглецю і 1, 2, 3 або 4 кільцевих гетероатома, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку, який анельований з ароматичною моноциклічною системою або ароматичною поліциклічною системою, яка містить атоми вуглецю, або 5-, 6- або 7-членний насичений або ненасичений (включаючи ароматичний) гетероцикл, що містить атоми вуглецю і 1, 2, 3 або 4 кільцевих гетероатома, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку, який анельований з ароматичною моноциклічною системою або ароматичною поліциклічною системою, яка містить атоми вуглецю и1, 2, 3 або 4 кільцевих гетероатома, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку. Відповідні приклади анельованих арилів або гетероциклілів включають: хінолініл, 1-індоліл, 3-індоліл, 5-індоліл, 6-індоліл, індолізиніл, бензимідазіл або пуриніл. Термін "галоген" при використанні в даному винаході означає галогенідний замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром або йод. Термін "C1-Cn-алкіл", Де n є цілим числом, що дорівнює від 2 до n, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає ациклічний насичений, розгалужений або лінійний вуглеводневий радикал, що містить від 1 до n атомів C. Наприклад, термін C 1-C5-алкіл включає радикали H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3CCH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- і H3C-CH2CH(CH2CH3)-. Термін "C3-Cn-циклоалкіл", де n є цілим числом, що дорівнює від 4 до n, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає циклічний насичений нерозгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до n атомів C. Наприклад, термін C 3-C7-циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. У всіх випадках розбіжність між структурою і її назвою визначальною є структура. 5. Кращі варіанти здійснення Символ A означає зв'язок або вибраний з групи, що включає O, -CH2-, -CH2CH2-, A1 A1 CH2CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2-NR - і -NR -, краще зв'язок, -CH2- і -CH2CH2-, де A1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл. Символ B означає -CH2- або -CH2CH2-, краще -CH2-, або A1 за умови, що A не означає O або -NR , зв'язок. Символ D означає зв'язок або -CH2-, краще -CH2-. Символ E означає зв'язок або -CH2-, краще -CH2-. Символ F означає необов'язково заміщений арил, краще феніл, краще заміщений за 2 3 4 6 7 2a 3a 4a 6a 7a допомогою R , R , R , R , R , R , R , R , R або R або необов'язково заміщений гетероарил, краще тіофеніл, піридил, піримідиніл або піридоніл, найкраще феніл, 4-галогенфеніл або піридил, особливо краще феніл. Символ G означає групу формули (g.1), (g.2) або (g.3) * * N 1 R (g.1) 17 UA 115868 C2 * + N * 1s R 1b R * X (g.2) * N L D A F N E B H 2N H N N NH 2 O 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N NH 2 N R 5 (g.3). Замісник R вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений 57-членний гетероцикліл-CO-, де краще, якщо гетероциклільне кільце містить 1 або 2 атома N, необов'язково заміщений 5-7-членний гетероцикліл-NH-CO-, де краще, якщо гетероциклільне 1.1 1.2 1.2.4 кільце містить 1 або 2 атома N, R -SO2-, R -C2-C4-алкіл-NH-CO-, H3C-NH-CO-, R -O-CO-CH21.2 1.2.4 NH-CO-, R -C2-C4-алкіл-N(C1-C4-алкіл)-CO-, H3C-N(C1-C4-алкіл)-CO-, R -O-CO-CH2-N(C1-C41.3 1.4 1.4.3 алкіл)-CO-, R -C1-C6-алкіл-CO-, R -C2-C6-алкіл-, необов'язково заміщений феніл-CH2-, R -OCO-CH2-, HO-CO-CH2- і HOSO2-CH2-, 1.5 1.6 R -C1-C6-алкіл-CO- і R -C(NH)-, де 1.1 1.2.1 1.2.2 R вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл-, H2NC(NH)NH –C1-C6-алкіл-, R R N-C11.2.1 1.2.2 1.2.3 + C4-алкіл-, R R R N -C1-C4-алкіл, HOCO-C1-C4-алкіл- і C1-C3-алкіл-OCO-C1-C4-алкіл-, 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 + R вибраний з групи, що включає водень, H2NC(NH)NH-, R R N-, R R R N -, 1.2.3 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.2.1 1.2.2 R -HN-C(NR )-NH-, R -O-CO-, R -O-CO-NH- і HO-CO-, HOSO2-, краще R R N-, 1.2.1 1.2.2 1.2.3 + 1.2.3 1.2.3 R R R N -, R -HN-C(NR )-NH-, де 1.2.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, більш краще C1-C4алкіл, найкраще метил 1.2.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, більш краще C1-C4алкіл, найкраще метил або 1.2.1 1.2.2 R і R разом утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один атом N, краще 5 - або 6-членне гетероциклічне кільце 1.2.3 R означає C1-C6-алкіл, краще C1-C4-алкіл, найкраще метил 1.2.4 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.2.5 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.3 R вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкіл-O-, необов'язково 1.3.1 1.3.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 + 1.2.3 1.2.3 1.2.4 заміщений феніл, R R N-, R R R N -, R -HN-C(NR )-NH, H2NC(NH)NH-, R O-CO, HO-CO- і HOSO2-, де 1.3.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.3.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, або 1.3.1 1.3.2 R і R разом утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один атом N, краще 5 - або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить один атом N, краще водень або C1-C4алкіл, 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.1 1.4.2 1.4.3 + R вибраний з групи, що включає водень, R R N-, R R R N -, H2N-C(NH)-NH-, 1.4.3 1.4.4 1.4.3 1.4.4 R -HN-C(NR )-NH-, необов'язково заміщений феніл, R -O-CO-, R -O-CO-NH-, HO-CO- і HOSO2-, де 1.4.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.4.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.4.3 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.4.4 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.5 1.5.1 1.5.2 1.5.1 1.5.2 1.5.3 + R вибраний з групи, що включає водень, C 1-C6-алкіл-O-, R R N-, R R R N -, 18 UA 115868 C2 1.5.3 5 10 15 20 1.5.4 H2N-C(NH)-NH-, необов'язково заміщений феніл, R -O-CO-, R -O-CO-NH-, HO-CO-, HOSO2-, де 1.5.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.5.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.5.3 R означає водень або C1-C6-алкіл краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.5.4 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.6 1.6.1 1.6.2 R означає R R N-, де 1.6.1 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або метил, 1.6.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або метил. 1 Краще, якщо R вибраний з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C1-C4-алкіл-SO2-, C1-C4алкіл-NH-CO-,H2N-CO-, H2N-C1-C4-алкіл-, H2N-C1-C4-алкіл-CO-, H2N-C1-C4-алкіл-NH-CO-, фенілCO-, феніл-CH2-CO-, феніл-CH2-, C1-C6-алкіл-CO-, C1-C6-алкіл -O-C1-C4-алкіл-CO-, (CH3)2N-C1+ + C4-алкіл-, (CH3)2N-C1-C4-алкіл-NH-CO-, (CH3)3N -C1-C4-алкіл-NH-CO-, (CH3)N -C1-C4-алкіл-N(C1+ + C4-алкіл)-CO-, (CH3)3N -C2-C4-алкіл-, (CH3)3N -C1-C4-алкіл-CO-, H2N-C(NH)-NH-C1-C6-NH-CO-, C1C6-алкіл-O-CO-, C1-C6-алкіл-O-CO-C1-C4-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-CO-C1-C4-алкіл-CO-, C1-C6-алкілO-CO-C1-C4-алкіл-NH-CO-, C1-C6-алкіл-O-CO-NH-C1-C4-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-CO-NH-C1-C4-алкілCO-, C1-C6-алкіл-O-CO-NH-C1-C4-алкіл-NH-CO-, HOCO-C1-C4-алкіл-, HOCO-C1-C4-алкіл-CO-, HOCO-C1-C4-алкіл-NH-CO-, H2N-CNH- і H2NC(NH)NH-C1-C6-алкіл-CO-. або 1 Також краще, якщо R вибраний з групи наведених нижче формул (c1) - (c5): * * O NH O N * N O O N N O N (c1) (c2) (c3) * O NH * O N + N + N (c4) 25 30 35 40 45 1 (c5). Особливо краще, якщо R означає водень або вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, C1C4-алкіл-SO2-, C1-C4-алкіл-NH-CO-, H2N-CO-, H2N-C1-C4-алкіл-, H2N-C1-C4-алкіл-CO-, H2N-C1-C4алкіл-NH-CO-, феніл-CO-, феніл-CH2-CO-, Феніл-CH2-, C1-C6-алкіл-CO-, C1-C6-алкіл -O-C1-C4+ алкіл-CO-, (CH3)2N-C1-C4-алкіл-, (CH3)2N-C1-C4-алкіл-NH-CO-, (CH3)3N -C1-C4-алкіл-NH-CO-, + + (CH3)3N -C2-C4-алкіл-, (CH3)3N -C1-C4-алкіл-CO-,H2N-C(NH)-NH-C1-C6-NH-CO-, C1-C6-алкіл-O-CO-, C1-C6-алкіл-O-CO-C1-C4-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-CO-C1-C4-алкіл-CO-, C1-C6-алкіл-O-CO-C1-C4-алкілNH-CO-, C1-C6-алкіл-O-CO-NH-C1-C4-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-CO-NH-C1-C4-алкіл-CO-, C1-C6-алкілO-CO-NH-C1-C4-алкіл-NH-CO-, HOCO-C1-C4-алкіл-, HOCO-C1-C4-алкіл-CO-, HOCO-C1-C4-алкілNH-CO- і H2N-CNH-. 1s Замісник R означає C1-C6-алкіл, краще метил. X означає будь-який аніон, який утворює фармацевтично прийнятну сіль, краще вибраний з - групи, що включає CF3-COO , Cl , I , Br , HCOO і CH3-COO , найкраще Cl і CF3-COO . 1b 1.4 Замісник R вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, R -C2-C6-алкіл-, необов'язково 1.4.3 заміщений феніл-CH2-, R -O-CO-CH2-і HO-CO-CH2-, краще C1-C4-алкіл, особливо краще метил, де 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.1 1.4.2 1.4.3 + R вибраний з групи, що включає водень, R R N-, R R R N -, H2N-C(NH)-NH-, 1.4.3 1.4.4 1.4.3 1.4.4 R -HN-C(NR )-NH, необов'язково заміщений феніл, R -O-CO-, R -O-CO-NH-, HO-CO- і HOSO2-, де 19 UA 115868 C2 1.4.1 5 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.4.2 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, 1.4.3 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл, 1.4.4 R означає водень або C1-C6-алкіл, краще водень або C1-C4-алкіл, найкраще C1-C4-алкіл. Символ L означає місткову групу -CO-NH-C2-C6-алкіл-NH-CO-, -COC1-C6-алкіл-CO- або -C2C6-алкіл-, що утворюють сполуку формули (IC), де молекулярні фрагменти формули (IC), з'єднані за допомогою L, можуть бути однаковими або різними, 10 O 5 R N F A B N H2N NH2 N H N E NH2 D N L N E D B A H N F 15 N N NH2 N H2N R 5 NH2 O (IC), краще такі, що утворюють сполуку формули (IC.1), де молекулярні фрагменти формули (IC.1), з'єднані за допомогою L, можуть бути однаковими або різними, 2 R 6 R O Cl N H2N N 3 R NH2 4 A N H N NH2 7 R R N L N H N R 4a A R NH2 7a 3a N N NH2 N H2N 6a Cl O R R 2a R 2 20 25 30 (IC.1). 2a Замісники R і R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, галоген, 4.1 4.2 4.3 4.1 CN, C1-C6-алкіл, C1-C3-алкіл-O-, C1-C3-алкіл-OCO-, -COOR , -CONR R і -OR , краще водень, де 4.1 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, 4.2 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, 4.3 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил. 3 3a Замісники R і R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, галоген, 4.1 4.2 4.3 4.1 CN, C1-C4-алкіл, C1-C3-алкіл-O-, C1-C3-алкіл-OCO-, -COOR , -CONR R і -OR , краще водень, де 20 UA 115868 C2 4.1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, 4.2 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, 4.3 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил. 4 4a Замісники R і R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, галоген, 4.1 4.2 4.3 4.1 CN, C1-C3-алкіл-O-C1-C3-алкіл-OCO-, -COOR , -CONR R і -OR , краще водень, де 4.1 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, 4.2 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, 4.3 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, або 3 4 3a 4a R і R або R і R разом означають -O-C1-C3-алкіл-O-; краще -O-C1-C2-алкіл-O-. 5 Замісник R означає Cl або Br, краще Cl. 6 6a Замісники R і R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, галоген, 4.1 4.2 4.3 4.1 CN, C1-C4-алкіл, C1-C3-алкіл-O-, C1-C3-алкіл-OCO-, -COOR , -CONR R і -OR , краще водень, де 4.1 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, 4.2 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, 4.3 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил. 7 7a Замісник R і R незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, галоген, 4.1 4.2 4.3 4.1 C1-C4-алкіл, CN, C1-C3-алкіл-O-, C1-C3-алкіл-OCO-, -COOR , -CONR R і -OR , краще водень, де 4.1 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, 4.2 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил, 4.3 R означає водень або C1-C4-алкіл, краще водень або C1-C2-алкіл, особливо краще водень або метил. 1 7 Будь-яке з визначень R -R , наведених вище, можна об'єднати один з одним і одержати варіант здійснення даного винаходу. 6. Одержання Наведені нижче методики є підходящими для одержання сполук загальної формули (IA), (IB) або (IC). Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна одержати за методиками синтезу, які відомі фахівцю в даній галузі техніки і описані в літературі з органічного синтезу. Загальні методики для стадій введення або видалення захисних груп описані, наприклад, в публікації: Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. (eds.): Protective Groups in Organic Synthesis, third edition 1999; John Wiley and Sons, inc. Сполуки краще одержують за методиками, аналогічними більш повно описаним нижче в даному винаході, зокрема, як це описано в експериментальному розділі. Сполуки загальної формули (I) можна одержати з реакції S-метилізотіосечовин формули (II) з первинними амінами формули (III) в розчиннику, такому як ТГФ (тетрагідрофуран), ацетонітрил або ДМФ (диметилформамід), або в суміші розчинників, краще в присутності основи, в особливості якщо первинний амін (III) використовують у вигляді солі приєднання з кислотою, краще при температурі від 18 °C до 90 °C. Сполуки загальної формули (I) можна перетворити на сполуки загальної формули (Ia) по реакції з BOC2O в присутності основи, краще триетиламіну, в розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ. Сполуки загальних формул (I) і (Ia) можна модифікувати за методиками синтезу, які відомі фахівцю в даній галузі техніки і описані в літературі з органічного синтезу, краще за допомогою стадій захисту функціональних груп або видалення захисних груп або гідрування. Крім того, 1 групу R у сполуках загальної формули (Ia) можна модифікувати за умов, несумісних в ацилгуанідиновою групою, що міститься в сполуках загальної формули I, краще алкілуванням 21 UA 115868 C2 5 теоретичних аміногруп з одержанням четвертинних амонієвих сполук. Сполуки загальної формули (Ia) можна перетворити на сполуки загальної формули (I) шляхом видалення фрагмента BOC при стандартних умовах видалення захисної групи в кислому середовищі. Схема 1: O R 5 H2N NH2 N N N S B H2N + E NH2 A G D (III) II (II) O 5 R N NH2 N H2N N N H B E NH2 A G F D (I) O O 5 R N H2N 10 F N HN N NH2 Кращою реалізацією схеми 1 є схема 1.1. Схема 1.1: 22 O N H B E A G F D (Ia) UA 115868 C2 O R 5 H2N NH2 N N N S A H2N + NH2 N 1 R (III.1) (II.1) O 5 R N H2N N NH2 N A N H NH2 N 1 R (I.1) O O 5 R N H2N N HN N O A N H NH2 N 1 R 5 10 (Ia.1) Сполуки загальної формули (II) можна одержати з реакції S-метилізотіосечовини (яку можна одержати in situ з її солі шляхом додавання основи) з 1 - (трет-бутилкарбамоіл) проп-1-ен-2ілкарбоксилатом загальної формули (IV) в розчиннику, такому як ДХМ (дихлорметан), ТГФ або суміш цих розчинників, краще при температурі від -10 °C до 25 °C. Сполуки загальної формули (IV) можна одержати з відповідної карбонової кислоти загальної формули (V) і солі 2-трет-бутил-5-метилізоксазол загальної формули (VI), яку можна використовувати у вигляді ізольованої солі (наприклад, у вигляді гексафторфосфату; X=PF6) або одержати in situ з трет-бутанолу, 5-метилізоксазол і тріфторметансульфонової кислоти. Останню реакцію краще проводять в розчиннику, такому як ДМФ, або в суміші розчинників шляхом додавання триетиламін або іншої основи, краще при охолодженні до 0-10 °C. Схема 2: 23 UA 115868 C2 O R H 5 N N OH N + N + NH2 O X H (VI) (V) NH2 O R H 5 N N N O O HN N H 15 20 25 5 N N N NH2 N S NH2 H (IV ) 10 R H NH2 H 5 O S (II) Сполуки загальної формули (III) можна одержати з сполук загальної формули (XV) відновленням ціаногрупи, краще шляхом гідрування з використанням нікелю Ренея в якості каталізатора під тиском водню в присутності надлишку аміаку в розчиннику, такому як c наприклад, метанол. Групу R у сполуках загальної формули (XV) можна модифікувати за методиками синтезу, які відомі фахівцю в даній галузі техніки і описані в літературі з органічного синтезу, краще за допомогою стадій захисту функціональних груп або видалення захисних груп, c етерифікації, амідування або гідрування. Залежно від природи R цей фрагмент можна видалити за методиками синтезу, які відомі фахівцю в даній галузі техніки і описані в літературі з органічного синтезу, краще шляхом видалення захисної групи з одержанням сполук загальної формули (XVI). Сполуки загальної формули (XVI) можна перетворити на сполуки загальної формули (XV) за методиками синтезу, які відомі фахівцю в даній галузі техніки і описані в літературі з органічного синтезу, краще за допомогою ацилування, алкілування або відновного амінування. Сполуки загальної формули (XV), в якій D означає –CH2- або CH2-CH2-, можна одержати з реакції алкілуючих реагентів загальної формули (VI) з 4-ціанопіперидинами загальної формули (VII) в розчиннику, такому як ТГФ, де сполука загальної формули (VII) депротонується за допомогою основи, краще ДАВ (діізопропіламід літію), n-BuLi або NaH, краще при температурі від -80° C до 0° C, і в якій LG означає групу, яка відщеплюється, краще Cl, Br, I, мезилат або тозилат, і в якій G означає ацильний фрагмент, краще групу BOC. Сполуки загальної формули (XV), в якій A означає зв'язок, можна одержати подвійним алкілуванням фенілацетонітрилів загальної формули (IX) біс-хлоретиламінами загальної c формули (VIII) з додаванням основи, краще NaH, в розчиннику, краще ДМФ, в якій R означає ацильний фрагмент, краще групу BOC. Схема 3: 24 UA 115868 C2 O 5 R H2N N N NH2 N H N F E NH2 H2N 25 A B N L D (X) UA 115868 C2 O 5 R N H2N N NH2 F N H N E NH2 HN O 5 A B D N L O (XI) Сполуки загальної формули (X), в якій L означає ланцюг, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, можна одержати по реакції (XI) з кислотою, краще ТФК (трифтороцтова кислота) або HCl, в розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФ або вода, краще при температурі від 10° C і 50 °C. O 5 R N H2N N NH2 N H N F B A E NH2 N D L + N (XII) O 5 R N H2N N NH2 N H N F E NH2 N 10 15 O 5 H2N N N NH2 N N H F E NH2 HN A B HN 25 D N L (XIII) Сполуки загальної формули (XII), в якій L означає ланцюг, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, можна одержати за допомогою послідовності реакцій, починаючи з (XIII), вводячи в нього BOC-ангідрид в якості захисної групи, кватернізуючи алкілгалогенідом, краще алкілйодидом, в розчиннику, такому як ацетон, ТГФ, діоксан або дихлорметан, краще при температурі від 10° C і 50° C з подальшим видаленням захисної групи за допомогою кислот. R 20 A B N L D NH2 (XIV) Сполуки загальної формули (XIV), в якій L означає ланцюг, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, можна одержати з реакції сполук загальної формули (X) з 1H-1.2.4-триазол-1карбоксамідіном або S-метилізотіосечовиною в ДМФ краще при температурі від 50° C і 90 °C. 7. Приклади 7.1. Синтез проміжних продуктів Проміжний продукт A.61 3,5-Діаміно-6-хлорпіразин-2-карбонова кислота 26 UA 115868 C2 O Cl H2 N 5 10 15 N N O Cl N H2 N N O NH2 OH NH2 A.61 Суміш метил-3,5-діаміно-6-хлорпіразин-2-карбоксилату (100 г; 494 ммоль), метанолу (1 л) і NaOH (6 моль / л у воді; 240 мл; 1,44 моль) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 год. Суміші дають охолонути до КТ (кімнатна температура) і потім нейтралізують шляхом додавання хлористоводневої кислоти (6 моль/л у воді; приблизно 240 мл). Додають воду (200 мл). Утворений осад відфільтровують з відсмоктуванням, промивають водою і сушать при 60 °C. Вихід: 99,6 г (107 % від теоретичного значення) C5H5ClN4O2 ІЕР (іонізація електророзпиленням) мас -спектр: m/z=189 [M+H]+; m/z=187 [M-H] Проміжний продукт A.62 3,5-Діаміно-6-бромпіразін-2-карбонову кислоту одержують з метил-3,5-діаміно-6бромпіразін-2-карбоксилату (який одержують з метил-3,5-діаміно-6-хлорпіразин-2-карбоксилату, як описано в публікації J.Med.Chem. 10 (1967) 66-75) за методикою, аналогічною описаній для синтезу проміжного продукту A.61 Проміжний продукт B.61 1-(Трет-бутилкарбамоіл)проп-1-ен-2-іл 3,5-діаміно-6-хлорпіразин-2-карбоксилат O Cl H2 N N OH N + N + HO + O O OH F NH2 Cl N H2 N F S O O F O N N H O NH2 20 25 30 35 B.61 Стадія 1: Суміш трет-бутанолу (21,0 мл; 226 ммоль) і 5-метилізоксазол (18,0 мл; 221 ммоль) охолоджують в лазні з льодом. При постійному охолодженні по краплях додають тріфторметансульфонову кислоту (20,0 мл; 221 ммоль). Одержану суміш перемішують протягом 1 год. без додаткового охолодження. Стадія 2: До розчину або суспензії 3,5-діаміно-6-хлорпіразин-2-карбонової кислоти (проміжний продукт A.61; 14,0 г; 74,2 ммоль) і триетиламіну (31,0 мл; 222 ммоль) в ДМФ (100 мл) додають суміш, отриману на стадії 1. Одержану суміш перемішують протягом 4 год. при КТ. При перемішуванні додають воду з льодом. Утворений осад відфільтровують з відсмоктуванням, промивають водою і сушать при 65° C і одержують шукану сполуку. Вихід: 18,2 г (75 % від теоретичного значення) C13H18ClN5O3 ІЕР мас-спектр: m/z=328 [M+H]+; m/z=326 [M-H] ТШХ (тонкошарова хроматографія) (діоксид кремнію; ДХМ/MeOH 9:1): R f=0,4 Проміжний продукт B.62 1-(2-Метил-2-бутилкарбамоіл)проп-1-ен-2-іл 3,5-діаміно-6-бромпіразин-2-карбоксилат O Br H2 N N OH N NH2 + N + O HO + O S OH F O O F O F Br N H2 N N O N H NH2 40 45 B.62 Стадія 1: Суміш 2-метил-2-бутанолу (5,75 мл; 51 ммоль) і 5-метилізоксазол (4,42 мл; 51 ммоль) охолоджують в лазні з льодом. При постійному охолодженні по краплях додають трифторметансульфонову кислоту (4,84 мл; 54 ммоль). Одержану суміш перемішують протягом ночі без додаткового охолодження. Стадія 2: До розчину або суспензії 3,5-діаміно-6-бромпіразін-2-карбонової кислоти (проміжній продукт 27 UA 115868 C2 5 A.62; 5,00 г; 21,5 ммоль) і триетиламіну (7,48 мл; 54 ммоль) в ДМФ (50 мл) при охолодженні в лазні з льодом по краплях додають суміш, одержану на стадії 1. Одержану суміш перемішують протягом 4 год. при КТ, потім виливають у воду з льодом. Утворений осад відфільтровують з відсмоктуванням, промивають водою і сушать при 50° C і одержують шукану сполуку. Вихід: 7,53 г (91 % від теоретичного значення) C14H20BrN5O3 ІЕР мас-спектр: m/z=386 [M+H]+; m/z=384 [M-H] Проміжний продукт C.61 3,5-Діаміно-6-хлор-N-[(метилсульфаніл)метанімідоіл]піразин-2-карбоксамід O O Cl H2 N S N N NH O + H2 N NH NH2 S H2 N 10 O Cl N H2 N S O S O HO NH N NH N H OH NH2 C.61 15 20 До NaOH (1 моль / л у воді; 9,2 мл; 9,2 ммоль) додають S-метилізотіосульфат сечовини (1,78 г; 6,1 ммоль. Суміш перемішують до повного розчинення. Додають суміш ТБМЕ (третбутилметиловий ефір) / ТГФ (1:1; 30 мл) і потім 1 - (трет-бутилкарбамоіл) проп-1-ен-2-іл 3,5діаміно-6-хлорпіразин-2-карбоксилат (проміжній продукт B.61; 2, 00 г; 6,10 ммоль) і суміш перемішують при КТ протягом ночі, потім додають воду (6 мл). Утворений осад відфільтровують з відсмоктуванням, послідовно промивають водою, метанолом і потім діетіловим ефіром і потім сушать при 50° C і одержують шукану сполуку. Вихід: 1,33 г (84 % від теоретичного значення) C7H9ClN6OS ІЕР мас-спектр: m/z=261 [M+H]+; m/z=259 [M-H] Проміжний продукт C.62 3,5-Діаміно-6-бром-N-[(метилсульфаніл)метанімідоіл]піразин-2-карбоксамід O O Br H2 N 25 30 35 N N S O NH2 NH + H2 N NH S H2 N O S O HO O Br N H2 N S N OH NH N H NH NH2 C.62 До NaOH (1 моль / л у воді; 30 мл; 30 ммоль) додають S-метилізотіосульфат сечовини (5,42 г; 19,5 ммоля. Суміш перемішують до повного розчинення. ТБМЕ / ТГФ (1:1; 100 мл) і потім додають 1 - (2-метил-2-бутилкарбамоіл) проп-1-ен-2-іл 3,5-діаміно-6-бромпіразін-2-карбоксилат (проміжній продукт B.62; 7,52 г; 19,5 ммоль) і суміш перемішують при КТ протягом ночі, потім додають воду (100 мл). Утворений осад відфільтровують з відсмоктуванням, промивають сумішшю ТГФ / вода (1:2) і потім сушать при 50° C і одержують шукану сполуку. Вихід: 5,44 г (92 % від теоретичного значення) C7H9BrN6OS ІЕР мас-спектр: m/z=305 [M+H]+ D.2 O O N N D.2 40 До розчину 21,10 г діізопропіламіну в 300 мл безводного ТГФ по краплях при -78° C додають 83,7 мл 2,5 M розчин н-бутиллітію в ТГФ. Одержаний розчин перемішують при цій температурі 28