Трициклічний інгібітор полімерази полі(адф-рибози), фармацевтична композиція, що його містить, та спосіб інгібування активності полімерази полі(адф-рибози) в ферментах

Даний винахід стосується сполук, які інгібують полімерази полі(АДФ-рибози), тим самим затримуючи відновлення пошкоджених ланцюгів ДНК, та способів одержання таких сполук. Винахід також стосується використання таких сполук у фармацевтичних коТПозиціях та курсах лікування, які можна застосовувати для потенціювання лікування раку, інгібування нейротоксичності, спричиненої апоплексією, травмою голови нейродегенеративними хворобами, та для попередження інсулінозалежних форм діабету. Полімерази полі(АДФ-рибози) (PARP), які є ядерними ферментами, що були виявлені у майже всіх еукаріотичних клітинах, каталізують перенесення АДФ-рибозних ланок від динуклеотиду аденіну нікотинаміду (NAD+) до ядерних акцепторних протеїнів і відповідають за утворення протеїн-зв'язаних лінійних та розгалужених гомополімерів АДФ-рибози. Активація PARP і спричинене цим утворення полі(АДФ-рибози) можуть бути індуковані розривом ланцюга ДНК під дією хіміотерапії, наприклад, після іонізуючого випромінювання, вільних радикалів кисню або оксиду азоту (NO). Акцепторні протеїни полі (АДФ-рибози), що містить гістони, топоізомерази, полімерази ДНК та РНК, лігази ДНК та Са2+- та Mg2+- залежні ендонуклеази впливають на збереження цілісності ДНК. Внаслідок того, що клітинний процес перенесення полі(АДФ-рибози) асоційований з відновленням розриву ланцюга ДНК у відповідь на ушкодження ДНК, спричинене радіотерапією чи хіміотерапією, він може сприяти стійкості, яка часто розвивається при різних типах протиракової терапії. Дійсно, дані in vitro та in vivo показують, що багато інгібіторів PARP потенціюють ефекти іонізуючого випромінювання або цитотоксичних лікарських засобів, таких як агенти метилування ДНК. Отже, інгібітори ферменту PARP є корисними як протиракові хіміотерапевтичні засоби. Крім того, інгібітори PARP можна використовувати для лікування серцево-судинних захворювань. Ішемія, киснева та глюкозна недостатність у певних ділянках тіла може бути викликана закупорюванням кров'яних судин в цих ділянках або видатним крововиливом. Дві важкі форми, інфаркт та інсульт, є основними вбивцями в розвинених країнах всього світу. Безпосередньо з цим пов'язана смерть клітин яка спостерігається також при реперфузії вражених ділянок. В теперішній час інгібітори PARP розроблюються для лікування ішемічних або реперфузійних травм. Дивись, наприклад, Zhang, "PARP inhibition: a novel approach to treat ischemia/reperfusion and inflammation - related injuries" (Інгібітори PARP: новий підхід до лікування ішемічних / реперфузійних травм та порушень, що стосуються запалювань) Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines (1999), Ashley Publication Ltd. Як було виявлено, інгібітори PARP захищають від ішемії міокарду та реперфузійних травм (Zingarelli et al., "Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poli(ADP-rybose)synthetase" (Засоби захисту від ішемії міокарду та реперфузійних травм вживанням 3амінобензаміду, інгібітору синтетази полі(АДФ-рибози)), Cardiovascular Research (1997), 36: 205-215). Інгібітори ферментів PARP можна використовувати як інгібітори нейротоксичності внаслідок інсульту, травми голови та нейродегенеративних захворювань. Після мозкової ішемії ділянки та розподілення клітин із акумуляцією полі(АДФ-рибози), тобто ділянки, на які діяли PARP, відповідають ділянкам ішемічного пошкодження (Love et al., "Neuronal Accumulation of Poli(ADP-Rybose) after Brain Ischemia" (Нейрональна Акумуляція полі(АДФ-рибози) після ішемії мозку) Newopathology and Applied Neurobiology (1999), 25:98-103). Крім того, було показано, що інгібітор PARP підвищує стійкість до ушкодження мозку після апоплексичного удару [Endres et al., «Isehemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase» (Ішемічна мозкова травма, опосередкована дією полімерази полі(АДФ-рибози)), J.Cerebral Blood Flow Metab. 17: 1143-1151 (1997); Zhang, «PARP Inhibition results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia» (Інгібування PARP приводить до ефективного захисту від церебральної ішемії), Cambridge Healthtech Institute's Conference on Active Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities, Sept 18-24,1998, Las Vegas, Nevada]. Вважається, що активація PARP, спричинена ушкодженням ДНК, відіграє певну роль у загибелі клітин внаслідок травми голови та нейродегенеративних хвороб, а також апоплексичних ударів. ДНК ушкоджується надлишковою кількістю NO, що продукується при активації ферменту NO-синтази внаслідок ряду випадків, ініційованих виділенням нейротрансмітера глутамату із деполяризованих нервових закінчень [Cosi et al., «Poly(ADP-Ribose)Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents» (Значення полімерази полі(АДФ-рибози) переглянуто: Новий вплив на старий фермент: Втягнення PARP у нейродегнерацію та PARP інгібітори як можливі нейрозахисні агенти), Ann. NY. Acad. Sei., 366-379]. Вважається, що загибель клітин відбувається в результаті витрачання енергії при споживані NAD" у реакції PARP, каталізованій ферментом. Прикладом нейродегенеративного стану, розвиток якого може бути припинено за допомогою інгібування PARP, є хвороба Паркінсона. Mandir et al., продемонстрували, що миша, у якій відсутній ген для PARP, "разючо не піддаються" дії 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину (МФТП), нейротоксин, що викликає паркінсонізм у людей та тварин. (Mandir et al., " Poly(ADP-Ribose)Polymerase activation mediates 1-methyl-4phenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) - induced parkensonism" (Активація полімерази полі(АДФ-рибози) опосередковує паркінсонізм, індукований 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридином (МФТП), Proc. Natl, Acad. Sei. USA (1999), 96: 5774-5779). МФТП потенційно активізує PARP виключно у нейронах субстанції nigra, які містять допамін, тобто у частині мозку, дегенерація якої асоційована із розвитком паркінсонізму. Отже, потенційні інгібітори PARP можуть затримувати появлення та розвиток цього стану порушення. Крім того, інгібування PARP може бути корисним способом лікування станів або хвороб, асоційованих зі старінням клітин, таких як старіння шкіри, завдяки тій ролі, яку PARP відіграє у передаванні сигналу про ушкодження ДНК. [Див., наприклад, патент США №5,589,483]. Інгібітор PARP досліджується на клінічному рівні з метою попередження розвитку інсулінозалежного цукрового діабету у сприйнятливих осіб (Saldeen et al., «Nicotineamide-induced apoptosis in insulin producing cells is associated with cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase» (Апоптоз, індукований нікотинамідом, у клітинах, що продукують інсулін, пов'язаний із розщепленням полімерази полі(АДФ-рибози), Моl. Cellular Endocrinol. (1998), 139: 99-107). В моделях діабету типу І, індукованого такими токсинами, як стрептозоцин та алоксан, які руйнують острівкові клітини підшлункової залози, було показано, що приспана миша без PARP має стійкість руйнуванню клітин та розвитку діабету (Pieper et. al., " Poly(ADP-ribose) polymerase, nitric oxide, and cell death" (Полімераза полі(АДФ-рибози), оксид азоту та загибель клітин" Trends Pharmacolog. Sei (1999), 20: 171-181; Burkart et al., "Mice lacking poly(ADP-ribose) polymerase gene are resistant to pancreatic beta-cell destruction and diabets development induces by streptozocin," (Миша, у якій відсутній ген полімерази полі(АДФрибози), має стійкість руйнуванню бета-клітин підшлункової залози та розвитку діабету, індукованому стрептозоцином) Nature Medicine (1999), 5: 314-319). Введення нікотинаміду, слабкого інгібітору PARP, та поглинача з вільним радикалом припиняє розвиток діабету у моделі спонтанного автоімунного діабету, тобто у нетучної миші, хворої на діабет. (Pieper et al. Те ж саме посилання). Отже, потенційні та специфічні інгібітори PARP можуть використовуватись у лікуванні діабету. Інгібування PARP є також підходом до лікування запальних станів, таких як артрит [Szabo et al., «Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase in coliagen-induced arthritis» (Захисна дія інгібіторів синтетази полі(АДФ-рибози) у артритах, індукованих колагеном), Portland Press Proc. (1998), 15: 280-281; Szabo, «Role of Poly(ADP-Ribose) Synthetase in Inflammation» (Значення синтетази полі(АДФ-рибози) при запальних станах), Eur. J.Biochem. (1998), 350(1): 1-19; Szabo et al., «Protection Against Peroxynitrite-mduced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Synthetase» (Захисні заходи від фібробластового травмування, індукованого пероксинітритом, та розвитку артриту шляхом інгібування синтетази полі(АДФрибози)) Proc. Nad. Acad. Sсi. USA (1998), 95(7): 3867-72]. Сімейство ферментів PARP є великим. Нещодавно було показано, що танкирази, які зв'язуються з теломерним протеїном TRF-1 - негативним регулятором підтримування довжини теломеру, - мають каталітичний домен, що є на подив гомологічним до PARP, і, як було показано, виявляють активність PARP in vitro. Було припущено, що теломерна функція у клітинах людини регулюється полі-АДФ-рибозилюванням. Інгібітори PARP придатні як засоби для дослідження цієї функції. Крім того, внаслідок регулювання теломеразної активності танкиразою, інгібітори PARP мають бути корисними як агенти для регулювання тривалості життя клітини, наприклад, для використання у лікуванні раку для скорочення тривалості життя клітин пухлини, або як лікарський засіб проти старіння, оскільки вважається, що довжина теломеру асоційована із старінням клітин. Відомо конкурентні інгібітори PARP. Наприклад, Banasik et al. [(«Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)transferase» (Визначені ігібітори синтетази полі(АДФ-рибози) та трансферази моно(АДФ-рибозилу), J.Biol Chem. (1992) 267: 1569-1575) дослідив PARP-інгібувальну активність більше ста сполук, з яких найсильнішими були 4-аміно-1,8-нафталімід, 6(5Н)-фенантридон, 2-нітро-6(5Н)фенантридон та 1,5-дигідроксіізохінолін. Griffin et al., заявили PARP-інгібувальну активність ряду бензамідних сполук (патент США №5,756,510, див. також «Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly(ADPribose)polymerase (PARP)» (Нові сильні інгібіториполімерази полі(АДФ-рибози) відновлювального ферменту ДНК, (PARP), Anti-Cancer Drug Design (1995), 10: 507-514), бензімідазольних сполук (міжнародна публікація №WO 97/04771) та хіналозинонових сполук (міжнародна публікація №WO 98/33802). Suto et al., описали інгібування PARP рядом певних дигідроізохінолінових сполук («Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polyraerase» (Дигідроізохіноліни: Розроблення та синтез нового ряду інгібіторів полімерази полі(АДФ-рибози), Anti-Cancer Drug Design (1991), 7: 107-117). Griffin et al., описали інші інгібітори PARP з класу хіназолінів («Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP)» (Агенти, що модифікують стійкість 5. Синтез та біологічні властивості хіназолінових інгібіторів полімерази полі(АДФрибози) відновлювального ферменту ДНК (PARP)), J. Med. Chem., (1998) 41: 5247-5256)]. В міжнародних публікаціях WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO/11628, WO 99/11644, WO 99/11645 та WO 99/11649 описано різні сполуки, що інгібують PARP. Крім того, певні трициклічні інгібітори PARP описано в загальній попередній заявці США 60/115,431, поданій 11 січня 1999 від імені Webber et al., на опис якої тут робиться посилання. Проте, все ще існує потреба у сполуках з малими молекулами, які були б сильними інгібіторами PARP, особливо таких, що мають фізичні та хімічні та фармокінетичні властивості, бажані для фармацевтичного застосування. Даний винахід спрямовано на знайдення сполук, що містять малі молекули які є інгібіторами PARP. Крім того іншим объектов винаходу є отримання таких сполуки, що мають властивості, переважні для терапевтичного застосування. Зокрема, даний винахід стосується сполук загальної формули (l), які, як виявилось, є ефективними інгібіторами PARP: (l) де X є О або S; Y є N або СR3, де R3 є Н, галогеном, ціаногрупою, необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи та аміногрупи, та алкоксильної, алкільної, арильної та гетероарильної груп, незаміщених або заміщених одним або кількома замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, та необов'язково заміщених аміногрупи та ефірної групи (такої як О-арил)), або -C(W)-R20, де W є О або S, та R20 є Н; ОН; необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною, гетероарильною, О-алкільною або О-арильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи та аміногрупи, та алкільною та арильною групами, незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи та аміногрупи); або NR27R28, де R27 та R28 кожний незалежно є Н; ОН; необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з алкільної, алкенільної, алкинільної, циклоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної та гетероарильної груп, незаміщених або заміщених одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, трифторметильної, алкільної та арильної груп); -CR29=NR30, де R29 є Н або необов'язково заміщеною аміногрупою (наприклад, діалкіламіногрупою), алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи, та алкільною та арильною групами, незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи та аміногрупи), салкільною, сакильною, О-алкільною або О-арильною групою та R30 є Н, ОН, необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною О-алкільною або О-арильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, та алкільною та арильною групами, незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи), або NR31R32, де R31 та R32 кожний незалежно є Н, ОН або необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з алкільної, алкенільної, алкинільної, циклоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної та гетероарильної груп, незаміщених або заміщених одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, трифторметильної, алкільної та арильної груп); R1 є H; галогеном; ціаногрупою; необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або кількома замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи, та алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, алкоксильною, арильною, арилоксильною, гетероарильною та гетероарилоксильною групами, незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, нижчої алкоксильної групи, трифторметильної та алкилкарбонільної груп); C(O)-R12, де R12 є Н; необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або кількома замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи, та алкільною та арильною групами, незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи); або OR19 або NR21R22, де R19, R21 та R22 кожний незалежно є Н; або необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною. циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з алкільної, алкенільної, алкинільної, циклоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної та гетероарильної груп, незаміщених або заміщених одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, трифторметильної, алкільної та арильної груп); OR13, де R13 є Н або необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильноюу групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи, та алкільною та арильною групами, незаміщеними або заміщеними одним або кількома замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи та аміногрупи); S(O)nR16 n є 0, 1, або 2, та R16 є Н; необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи, та алкільною та арильною групами, незаміщеними або заміщеними одним або кількома замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи та аміногрупи); або NR23R24, де R2j та R24 кожний незалежно є Н або необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групами (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або кількома замісниками, обраними з алкільної, алкенільної, алкинільної, циклоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної та гетероарильної груп, незаміщених або заміщених одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, трифторметильної, алкільної та арильної груп); або NR17R18, де R17 та R18 кожний незалежно є Н або необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з алкільної, алкенільної, алкинільної, цикіоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної та гетероарильної груп, незаміщених або заміщених одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, трифторметильної, алкільної та арильної груп); C(О)-R20, де R20 є Н; ОН; необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною, або гетероарильною О-алкільною або О-арильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи, та алкільною та арильною групами, незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи); або NR27R28, де R27 та R28 кожний незалежно є Н; ОН; необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з алкільної, алкенільної, алкинільної, циклоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної та гетероарильної груп, незаміщених або заміщених одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, трифторметильної, алкільної та арильної груп); або S(О)2NR25N26, де R25 та R26 кожний незалежно є Н або необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеноюу одним або більше замісниками, обраними з алкільної, алкенільної, алкинільної, циклоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної та гетероарильної груп, незаміщених або заміщених одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, трифторметильної, алкільної та арильної груп); R2 є Н або алкілом; R4 є Н, галогеном або алкілом; R5, R6, R7 та R8 кожний незалежно вибрано із Н, необов'язково заміщеної алкільної, алкенільної, алкинільної, циклоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної або гетероарильної групи (наприклад, незаміщеної або заміщеної одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи та алкоксильної, алкільної та арильної груп, незаміщених або заміщених одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи та необов'язково заміщених аміногрупи та групи ефірів (наприклад, О-арил)); та C(O)-R50, де R50 є Н; необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, аякинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи та аміногрупи, та алкільною та арильною групами, незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи); або OR51 або NR52R53, де R51, R52 та R53 кожний незалежно є Н або необов'язково заміщеною алкільною, алкенільною, алкинільною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою (наприклад, незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, обраними з алкільної, алкенільної, алкинільної, циклоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної та гетероарильної груп, незаміщених або заміщених одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, та алкільною та арильною групами, незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи та необов'язково заміщеної аміногрупи); Де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 та R8 вибірково позначають Н при умові, що Y є CR3. Винахід також стосується фармацевтично прийнятних солей, проліків, активних метаболітів та сольватів сполуки формули І. Переважно сполуки формули І мають активність PARP, яка відповідає Кі=1-мкМ або менше за результатами аналізів інгібування ферментів PARP. Даний винахід також стосується фармацевтичних коТПозицій, кожна з яких включає ефективну PARPінгібувальну кількість агенту, вибраного із сполуки формули (І) та її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту та сольвату разом з фармацевтично прийнятним носієм для неї. Даний винахід також стосується способу інгібування активності ферменту PARP, який включає введення ферменту у контакт з ефективною кількістю сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту або сольвату. Даний винахід далі стосується терапевтичних способів, які включають інгібування активності ферменту PARP у визначеній ділянці тканини пацієнта шляхом введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту або сольвату. Інші варіанти виконання, об’єкти та переваги винаходу будуть очевидними із його подальшого детального опису. Детальний опис винаходу та переважні варіанти його виконання PARP-інгібувадьні агенти: Згідно з прийнятими у техніці позначеннями символ використовується тут у структурних формулах для зображення зв'язку, який є точкою приєднання фрагмента або замісника до центральної або основної структури. Згідно з іншими правилами у деяких структурних формулах, згаданих в ньому описі, атоми вуглецю та зв'язані з ними атоми водню явно не зображуються, наприклад, позначає метальну групу, позначає етильну групу, позначає циклопентильну групу та ін. У тому значенні, що використовується тут, термін «алкіл» позначає парафінову вуглеводневу групу з розгалуженим або прямим (лінійнім) ланцюгом (насичену аліфатичну групу), яка має у ланцюзі від 1 до 16 атомів вуглецю і яка може загалом бути надана формулою СkН2k+1 де k позначає ціле число від 1 до 10. Приклада алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутид, ізобутид, т-бутил, пентил, нпентил, ізопентил, неопентил і гексил та їх прості аліфатичні ізомери. «Нижчий алкіл» має позначати алкільну групу, яка містить у ланцюзі від 1 до 4 атомів вуглецю. Термін «алкеніл» позначає олефінову вуглеводневу групу з розгалуженим або лінійним ланцюгом (ненасичену аліфатичну групу, що має один або більше подвійних зв'язків), яка містить у ланцюгу від 2 до 10 атомів вуглецю. Приклади алкенілів включають етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізобутеніл та різні ізомерні пентеніли та гексеніли (включаючи як цис-, так і транс-ізомери). Термін «алкиніл» позначає вуглеводневу групу з розгалуженим або лінійним ланцюгом, що має один або більше потрійних карбон-карбонових зв'язків і містить у ланцюгу від 2 до 10 атомів вуглецю. Приклади алкинілів включають етиніл, пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл та 1-метил-2-бутиніл. Термін «карбоцикл» стосується насиченої, частково насиченої, ненасиченої або ароматичної, моноциклічної або конденсованої або неконденсованої поліциклічної кільцевої структури, що має у кільці лише атоми вуглецю (без гетероатомів, тобто некарбонових атомів у кільці). Приклади карбоциклів включають циклоалкільні, арильні та циклоалкіларильні групи. Термін «гетероцикл» стосується насиченої, частково насиченої, ненасиченої або ароматичної, моноциклічної або конденсованої або неконденсованої поліциклічної кільцевої структури, яка містить один або кілька гетероатомів, обраних з азоту, кисню або сірки. Приклади гетероциклів включають гетероциклоалкільні, гетероарильні та гетероциклоалкілгетероарильні групи. «Циклоалкільна група» має позначати неароматичну одновалентну. моноциклічну або конденсовану поліциклічну кільцеву структуру, яка загалом містить у кільці від 3 до 18 атомів вуглецю (але без гетероатомів). Приклади циклоалкілів включають циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну, циклогептильну, адамантильну, фенантренільну та подібні групи. «Гетероциклоалкільна група» має позначати неароматичну одновалентну, моноциклічну або конденсовану поліциклічну кільцеву структуру, яка загалом містить у кільці від 3 до 18 атомів, включаючи від 1 до 5 гетероатомів, обраних з азоту, кисню та сірки. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільних груп включають піролідиніл, тетрагідрофурил, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, азиридиніл та подібні групи. Термін «арил» позначає ароматичну моноциклічну або конденсовану поліциклічну кільцеву структуру, яка містить загалом від 4 до 18, кільцевих атомів вуглецю (без гетероатомів). Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, антраценіл та подібні групи. «Гетероарильна група» має позначати ароматичну одновалентну, моноциюгічну або конденсовану полі циклічну кільцеву структуру, яка має від 4 до 18, включаючи від 1 до 5 гетероатомів, обраних з азоту, кисню та сірки. Ілюстративні приклади гетероарильних груп включають піроліл, тієніл, оксазоліл, піразоліл, тіазоліл, фурил, піридиніл, піразиніл, триазоліл, гетразоліл, індоліл, хінолініл, хіноксалініл та подібні групи. Термін "амін" або "аміногрупа" має позначати радикал -NH2, a "необов'язково заміщені" аміни стосуються NH2 груп, в яких жоден, один або два атома водню замішуються відповідним замісником. Дизаміщені аміни можуть мати замісники, які є зв'язком, тобто формою структури гетероциклічного кільця, яке включає амінний азот. "Алкіламіногрупа" має означати радикал -NHRa, де Ra є алкільною групою. "Диалкіламіногрупа" має позначати радикал -NRaRb, де Ra та Rb кожний незалежно позначає алкільну групу. Термін «необов'язково заміщений» має вказувати на те, що зазначена група є незаміщеною або заміщеною одним або більше придатними замісниками, якщо необов'язкові замісники не були визначені явно, коли цей термін вказує на те, що група є незаміщеною або заміщеною визначеними замісниками. Якщо не вказано інше, (наприклад, шляхом вказівки на те, що зазначена група є незаміщеною), різні визначені вище групи можуть загалом бути незаміщеними або заміщеними (тобто необов'язково заміщеними) одним або кількома придатними замісниками. Термін «замісник» або «прийнятний замісник» має позначати будь-який замісник групи, що може бути визнаним або легко обраним фахівцем, наприклад, шляхом типових випробувань, як фармацевтично прийнятний. Ілюстративні приклади прийнятних замісників включають гідроксильну групу, галоген (F, СІ, І або Вr), оксогрупу, алкіл, ацил, сульфоніл, меркаптогрупу, нітрогрупу, алкілтіогрупу, алкоксигрупу, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, карбоксигрупу, аміногрупу (первинну, вторинну або третинну), карбамоїл, арилоксигрупу, гетероарилоксигрупу, арилтіогрупу, гетероарилтіогрупу та подібні групи (наприклад, як проілюстровано описаними тут прикладами сполук). Переважні необов'язкові замісники для алкільних та арильних груп у сполуках за винаходом включають галоїди та арильні групи. Заміщені алкільні групи включають перфторзаміщені алкіли. Необов'язкові замісники для алкільних та арильних фрагментів включають галоген, нижчий алкіл, необов'язково заміщені на -ОН, -NH2 або галоген; ОН; МО2; -CN; -СО2Н; о- нижчий алкіл; арил; -О - арил; арил - нижчий алкіл; -OCHF2; -CF3; -OCF3; -CO2Ra, -CONRaRb, -OCH2CONRaRb, -NRaRb, SO2RaRb, де Ra тa Rb кожний незалежно позначає Н, нижчий алкіл або арил; та подібні. Арильні фрагменти можуть бути також необов'язково заміщені двома замісниками, які утворюють місток, наприклад, -O-(CH2) Z-O-, де z позначає ціле число 1, 2 або 3. «Проліки» мають позначати сполуку, яка за фізиологічних умов шляхом со|ьволізу або метаболічно перетворюється на визначену фармацевтично активну сполуку. «Активний метаболіт» має позначати фармакологічно активний продукт, який утворюється з визначеної сполуки в організмі шляхом метаболізму. Метаболічний продукт даної сполуки можна ідентифікувати, застосовуючи взагалі відому в цій галузі методику для визначення метаболітів та аналізуючи їх активність за методикою, описаною нижче. Проліки та активні метаболіти сполуки можна визначити за допомогою відомих в цій галузі способів. [Дивись, наприклад, Bertoüni G et. al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, D. Et al., J, Pharm. Sei., 86(7), 765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); та Larsen, I.K. Design and Application of Prodrugs, Drag Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]. «Сольват» має позначати фармацевтично прийнятну сольватну форму визначеної сполуки, яка зберігає біологічну ефективність такої сполуки. Приклади сольватів включають сполуки за винаходом у поєднанні з водою, ізопропанолом, етанолом, метанолом, DMSO, етилацетатом, оцтовою кислотою або етаноламіном. «Фармацевтично прийнятна сіль» має позначати сіль, яка зберігає біологічну ефективність визначеної сполуки у формі вільної кислоти або основи і є фармацевтично прийнятною. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, бромиди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, gгідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1-сульфонати, нафталін-2-сульфонати та манделати. Якщо сполука за винаходом є основою, то бажана сіль може бути одержана будь-яким відомим у техніці звичайним способом, включаючи обробку вільної основи неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та ін., або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидильною кислотою, такою як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-оксикислотою, такою як лимонна кислота чи винна кислота, амінокислотою, такою як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматичною кислотою, такою як бензойна кислота або корична кислота, сульфоновою кислотою, такою як п-толуолсульфокислота або етансульфокислота та ін. Якщо сполука за винаходом є кислотою, то бажана сіль може бути одержана будь-яким відомим у техніці звичайним способом, включаючи обробку вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний чи третинний), гідроксид лужного металу або лужноземельного металу та ін. Ілюстративні приклади придатних солей включають органічні солі, утворені з амінокислотами, такими як гліцин та аргінін, аміаком, первинними, вторинними та третинними амінами, і циклічними амінами, такими як піперидин, морфолін та піперазин, а також неорганічні солі, утворені з натрієм, кальцієм, калієм, магнієм, манганом, ферумом, купрумом, цинком, алюмінієм та літієм. У тому випадку, коли сполуки, солі або сольвати є твердими речовинами, фахівцям слід розуміти, що сполуки, солі та сольвати за винаходом можуть існувати у різних кристалічних або поліморфних формах, які усі повинні вважатись такими, що входять до обсягу винаходу та визначених формул. У деяких випадках, сполуки за винаходом будуть мати хіральні центри. При наявності хірального центру сполуки за винаходом можуть існувати як окремі стереоізомери, рацемати та/або суміші енантіомерів та/або діастереомерів. Усі такі окремі стереоізомери;, рацемати та їх суміші повинні вважатись такими, що входять загалом до обсягу узагальнених структурних формул (якщо не вказане інше). Однак, переважно, коли сполуки згідно із цим винаходом знаходяться по суті в оптично чистій формі (як загалом визнано у техніці, оптично чистою сполукою є енантіомерно чиста сполука). Переважно, коли сполуки за винаходом принаймні на 90% складаються з бажаного окремого ізомеру (енантіомерний надлишок (е.н.) - 80%), переважніше - принаймні на 95% (е.н. - 90%), і ще переважніше - принаймні на 97,5% (е.н. - 95%), і найпереважніше - принаймні на 99% (е.н. - 98%). Показана загальна формула охоплює таутомерні форми сполук формули І. Нфіриклад, коли R1 є ОН або SH тa Y є N, існують татомерні форми сполуки формули І. Переважні групи R1 для сполук формули І включають незаміщені, моно- та дізаміщені арильні та гетероарильні групи; та алкільні групи незаміщені або заміщені необов'язково заміщеними арильними або гетероарильними групами. Крім того, переважними є сполуки, де R1 є: С(О) R12 є алкілом або NR21, R22; або S(O)nR10, R16 є Н або алкілом та n є 0, 1, або 2 (атом сірки є частково або цілком окислений). R2 є переважно Н або нижчим алкілом. R4 є переважно Н або галогеном. R5, R6, R7 та R8 у кожній реалізації є переважно Н або необов'язково заміщеною алкільною або ацильною групою. У переважних варіантах отримання сполуки формули І R1 є необов'язково заміщеним арилом або гетероарилом; R2 є Н; R4 є Н або галогеном; R5, R6, R7 та R8 у кожній реалізації є переважно Н та X є киснем. В інших переважних варіантах отримання сполуки формули І згідно з цим винаходом R1 є ОН або SH та Y є N. Більш переважно такі сполуки є таутомерами формули І, наданими формулою II, де Z є О або S, R9 є Н або алкіл та всі інші змінні мають визначення, надані вище: (ІІ) У переважних варіантах отримання сполуки формули II згідно з цим винаходом R2 та R9 у кожній реалізації є незалежно Н або метилом; R4 є Н або галогеном; R5, R6, R7 та R8 у кожній реалізації є переважно Н та X є киснем. У подальших переважних варіантах виконання цього винаходу PARP-інгібувальні сполуки надані формулою III: (ІІІ) де: Y має значення як визначено вище; R26 позначає арильну або гетероарильну групу, незаміщену або заміщену одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи та аміногрупи, та алкільну, арильну, гетероарильну групи, алкоксигрупу, арилоксигрупу та гетероарилоксигрупу, незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нижчої алкоксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи та аміногрупи; та R14 є Н або галогеном. У переважних варіантах сполуки формули III R11 є моно- або дизаміщеним фенілом. Переважні варіанти винаходу включають: Особливо переважні варіанти винаходу описані в прикладах 2, 6, 8, 14, 34, 37, 58, 59, 75, 82, 98, 99, 119, 129, 130, 132, 134, 137, 141, 142, 148, 149, 170, 171, 177, 184, 184 197, 203, 207, 210, 211, 212, 223, 233, 245 та 246. Фармацевтичні способи та композиції Винахід також стосується способу інгібування активності ферменту РАRP, який включає введення ферменту у контакт з ефективною кількістю сполуки формули І, ll або lll або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту або сольвату (взагалі названі "агентами"). Наприклад, введенням такого агенту в тканину ссавця можна інгібувати активність PARP. «Лікування» чи «курс лікування» має позначати полегшення чи пом'якшення сиТПтомів травмування чи хворобливого стану у ссавця, такого як людина, яке опосередковується інгібуванням активності PARP, таким як потенціювання протиракових курсів лікування або інгібування нейротоксичності, спричиненої апоплексією, травмою голови та нейродегенеративними хворобами. Типи лікування включають: (а) профілактичне застосування у ссавця, зокрема, у якого було виявлено схильність до хворобливого стану, але якому не було ще поставлено такого діагнозу; (б) інгібування хворобливого стану та/або (в) полегшення, повне чи часткове, хворобливого стану. Винахід також пропонує способи терапевтичного втручання, потрібні при хворобах чи станах травмування, коли активність PARP є шкідливою для пацієнта. Наприклад, трициклічні сполуки за цим винаходом корисні у лікуванні раку, завалювальних станів, завалу серця, удару, травми голови та нейродегенеративних захворювань та діабету. Один зі способів лікування включає підвищення ефективності курсу лікування цитотоксичним засобом та/або радіотерапії, який одержує ссавець при проведенні клінічної терапії, що включає введення ссавцю ефективної кількості PARP-інгібувального агента (сполуки, фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту чи сольвату) у поєднанні з введенням цитотоксичного лікарського засобу (наприклад, топотекану, іринотекану або темозоліміду) та/або проведенням радіотерапії. Агенти за цим винаходом переважно можуть мати активність потенціювання цитотоксичності відповідно до PF50, що має значення більше одиниці в аналізі потенціювання цитотоксичності. PARP-інгібувальні агенти можуть переважно використовуватись у способі зниження нейротоксичності, спричиненої апоплексією, травмою голови та нейродегенеративними хворобами, у ссавця шляхом введення ссавцю терапевтично ефективної кількості агента за винаходом. PARP-інгібувальні агенти за цим винаходом можуть бути також використані у способі уповільнення початку старіння клітин, асоційованого зі старінням шкіри у людини, який включає введення до клітин фібробластів людини ефективної PARP-інгібувальної кількості агента. Далі, агенти можуть бути також використані у способі, що допомагає запобігти розвитку інсулінозалежного цукрового діабету у сприйнятливої до нього особи, який включає введення терапевтично ефективної кількості агента. Крім того, агенти можуть бути також використані у способі лікування запального стану у ссавця, що включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості агента. Крім того, агенти можуть бути також використані у способі лікування серцево-судинного захворювання у ссавця, який включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості РАRP-інгібувального агента. Зокрема, винахід також пропонує способи терапевтичного втручання, а саме, спосіб серцево-судинної терапії ссавців для запобігання ішемії міакарду та реперфузійних травм, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І, II або III або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту чи сольвату. Активність агентів за винаходом як інгібіторів активності PARP може бути виміряна будь-яким прийнятним відомим чи існуючим у техніці способом, включаючи проведення аналізів in vivo та in vitro. Прикладом придатного способу аналізу на визначення активності є аналіз інгібування ферменту PARP, описаний у цій заявці. Введення сполук формули І, ІІ або III та їх фармацевтично прийнятних проліків, солей, активних метаболітів або сольватів може бути здійснено за будь-яким з прийнятних способів введення, відомих в даній галузі. Ілюстративні приклади придатних способів введення включають внутрішньовенну, оральну, назальну, парентеральну, цільову, трансдермальну та ректальну форми. Кращими є оральна та внутрішньовенна форма введення. Агент за цим винаходом може бути введено у вигляді фармацевтичної композиції у будь-якій фармацевтичній формі, визнаній кваліфікованим фахівцем як прийнятна. Придатні фармацевтичні форми включають тверді, напівтверді, рідкі або ліофілізовані композиції, такі як таблетки, порошки, капсули, супозиторії, суспензії, ліпосоми та аерозолі. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть також включати придатні ексципіенти, розріджувачі, наповнювачі та носії, а також інші фармацевтично активні агенти (включаючи інші PARP-інгібувальні агенти), в залежності від передбачуваного використання. Прийнятні способи виготовлення придатних фармацевтичних форм композицій є відомими або можуть бути звичайно визначені фахівцями у цій галузі техніки. Наприклад, фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені за звичайними для хіміка-фармацевта методиками, що включають такі стадії, як змішування, грануляцію та пресування, якщо це необхідно для одержання композицій у формі таблеток, або змішування, наповнення та розчинення інгредієнтів, якщо це треба для одержання бажаних продуктів, призначених для внутрішньовенного, орального, парентерального, цільового, інтравагінального, інтраназального, інтрабронхіального, внутрішньоочного, внутрішньовушного тай/або ректального введення. У фармацевтичних композиціях можуть бути використані тверді чи рідкі фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі чи ексципієнти. Ілюстративні приклади твердих носіїв включають крохмаль, лактозу, дигідрат сульфату кальцію, каолін, сахарозу, тальк, желатин, пектин, гуміарабік, стеарат магнію та стеаринову кислоту. Ілюстративні приклади рідких носіїв включають сироп, арахісову олію, оливкову олію, сольовий розчин та воду. Носій чи розріджувач може включати придатний матеріал для уповільненого виділення, такий як гліцерилмоностеарат чи гліцерилдистеарат, в чистому вигляді або разом з воском. Якщо використовується рідкий носій, препарат може мати форму сиропу, еліксиру, емульсії, м'якої желатинової капсули, стерильної рідини для ін'єкції (наприклад, розчину), або неводної чи водної рідкої суспензії. Доза фармацевтичної композиції містить принаймні терапевтично ефективну кількість РАRPінгібувального агента (наприклад, сполуки формули І, II або III або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту або сольвату) і переважно, якщо він містить одну або більше фармацевтичних дозованих одиниць. Обрана доза може бути введена ссавцю, наприклад, людині-пацієнту, що потребує лінування стану, опосередкованого шляхом інгібування активності PARP, будь-яким відомим або придатним способом введення дози, включаючи: цільовий, наприклад, у вигляді мазі або крему, оральний, ректальний, наприклад, у вигляді супозиторію, парентеральний, шляхом ін'єкції, або безперервно, шляхом інтравагінальної, ініраназальної, інтрабронхіальної, внутрішньовушної чи внутрішньоочної інфузії. «Терапевтично ефективна кількість» має позначати кількість агента, яка при введенні ссавцю, що потребує цього, є достатньою для проведення лікування травми чи хворобливого стану, опосердкованого шляхом інгібування активності PARP. Кількість певного агенту за цим винаходом, що буде терапевтично ефективним, буде змінюватись в залежності від таких факторів, як визначений агент, хворобливий стан та його важкість, вид ссавця, що потребує його введення, та кількість агенту може бути звичайно визначена фахівцями. Слід розуміти, що реальні дози PARP-інгібувальних агентів, що використовуються у фармацевтичних композиціях за даним винаходом, будуть відбиратись в залежності від властивостей визначеного для введення агенту, рецептури визначеної композиції, режиму введення та конкретної ділянки, і пацієнта та його стану, що підлягає лікуванню. Оптимальні дози для певного набору станів можуть бути визначені фахівцями у цій галузі техніки за допомогою звичайних тестів для визначення дози. Для орального введення, наприклад, може бути використана доза, яка знаходиться в межах приблизно від 0,001 до приблизно 1000мг/кг ваги тіла, з повторенням курсів лікування через відповідні проміжки часу. Методи синтезу: PARP-інгібувальні агенти за даним винаходом можуть бути синтезовані за способами, описаними нижче, наприклад, за одним із наступних процесів синтезу. Загальний спосіб синтезу А В цьому способі ортозаміщений анілін (Іа) алкілують у N-заміщену проміжну (ІІа), яку потім перетворюють у циклічний кетон (ІІІа). Кетон (ІІІа) можна перетворити у сполуку формули І за альтернативним відомим способом. Якщо Q є нітрогрупою, вона може бути відновлена у відповідний амін, який потім використовують у реакції із кислим хлоридом для отримання проміжної сполуки у вигляді трициклічного кетону формули І (Y=N, X=О), який потім можна дериватизувати. Більш переважним та альтернативним способом перетворення кетону (ІІІа) у І (Y=N) або II (Z=О,S) включає спочатку виконання етапу розширення кільця для отримання проміжного аміду (Va), потім відновлення нітрогрупи та циклізацію із кислим хлоридом, альдегідом або будьяким реагентом, використаним для утворення мочевини або тіомочевини. Отриманий продукт також можна потім дериватизувати. Однак, якщо Q є відповідною групою вивільнення, проміжну сполуку (ІІІа) можна перетворити у ацетиленову похідну (Va), де Q є С s СºR1, яка далі перетворюється у І (Y=СН). Отриманий продукт також можна потім дериватизувати. Загальний спосіб В Згідно із вище наданою схемою індолін (lb) алкілують у N-заміщену проміжну сполуку (lІb), яку потім перетворюють у трициклічний кетон (ІІІb). Трициклічний керн (lllb) піддають умовам для розширення кільця та окисляють для отримання сполук формули І (Y=СН), які потім можна дериватизувати. Загальний спосіб С В цьому способі нітроантранільна кислота (Іс) або нітроізотонічний ангідрид (ІІс); перетворюють у проміжний аміноацилбензамід (ІІІс). Цю проміжну сполуку потім перетворюють у орто-нітроциклічний імін (IVc). Функціями, виконуваними іміном та нітрогрупою, є супутнє відновлення та потім циклізація кислим хлоридом, альдегідом або реагентом, що використовують для отримання мочевини або тіомочевини, що приводить до отримання сполук формули I (Y=N) або II (Z=О,S). Загальний спосіб D Сполуки формули I (Y=N), II (Z=О, S) можна також отримати за альтернативним способом із проміжної сполуки Va (Q=NO2). Нітро-антранільну кислоту (Іс) спочатку перетворюють у естер нітробензойної кислоти (Id), де X є галідом або відповідною залишковою групою, та потім циклізують у Va відповідним етилендіаміном. Більш конкретно наступні схеми реакцій використовують для отримання ілюстративних сполук за цим винаходом. Схема 1: В цій схемі 2-нітроанілін A (R40=H,F ) піддають N-алкілуванню із акрилонітрилом для отримання В. Нітрильну групу В гідролізують у карбонову кислоту С, яку поміщають у умови міжмолекулярної циклізації типу Фріделя-Крафта для отримання кетону D. Нітрокетон D відновлюють до діамінокетону G, який піддають циклізації до Н (R1=арил, алкіл), при обробці кислим хлоридом або альдегідом. Трициклічний кетон Н можна перетворити у трициклічний лактам І шляхом проведення реакції типу Шмідта із NaN3 та кислотою. Альтернативно та переважно нітрокетон D спочатку перетворюють у трициклічний лактам Е шляхом проведення реакції Шмідта, відновлюють до діамінолактаму Е та потім оброблюють кислим хлоридом, альдегідом, CS2, тіофосгеном, тіокарбонільним діімідазолом або еквівалентним реагентом для утворення І (R1=арил, алкіл, SH ). Діамінолактам F можна також перетворити у трициклічний лактам J при обробці фосгеном, карбонільним діімідазолом або еквівалентним реагентом. В усіх цих випадках І може бути модифіковано у R1. Схема 1а: Альтернативний спосіб перетворення у проміжну сполуку Е В цій схемі 3-нітроантранільну кислоту Z(R40=Н) перетворюють у метальний естер FF(R40=Н). Діалогізацією аміногрупи FF(R40=Н) та галогенуванням перетворюють її у бромид GG(R40=Н). Цикліновий лактам E(R40=Н) отримували заміщенням бромиду та наступною циклізацією етилендіаміном. Схема 2 В цій схемі 2-йодоанілін К Т-алкілують b-пропіолактоном для отримання L, який піддають умовам міжмолекулярної циклізації типу Фріделя-Крафта для отримання кетону М. Йодокетон М перетворюють у йодолактам N проведенням реакції типу Шмідта із NаN3 та кислотою. Проміжну сполуку N перетворюють у відповідно заміщений ацетилен О, де R1 є арил, алкіл, Н або -Sа(алкіл)з за каналізованою металом реакцією, звичайно застосовуючи паладій та мідь (І). Трициклічний лактам Р утворюють проведенням подальшої металокаталізованої реакції із ацетиленом О, звичайно використовуючи при цьому паладій. Р при необхідності змінюють в R1 та R10. Схема 3: В цій схемі індолін Q є N-алкілованим із акрилонітрилом для отримання R. Нітрильну групу R гідролізують до карбонової кислоти S, яку піддають умовам міжмолекулярної циклізації типу Фріделя-Крафта для отримання кетону Т. Трициклічний кетон Т перетворюють у трициклічний лактам U в умовах реакції розширення кільця типу Шмідта із NaN3 та кислотою. Проміжну сполуку U окислюють для отримання V, який можна потім модифікувати. Наприклад, V можна галогенізувати або формилювати до W, де R10=І, СНО. В усіх випадках W необов'язково змінюється в R10. Продукт W можна також галогенізувати у продукт X, де змінна X у формулі є йодом. Продукт X можна перетворити проведенням подальшої металокаталізованої реакції (звичайно каталізатором є паладій) у ряд трициклічних лактамів Р, де R1 є арилом та ін. Р при необхідності змінюють в R1 та R10. Схема 4 В цій схемі 3-нітроантранільну кислоту Z(R40=Н) перетворюють поступово у проміжний амід АА та циклічний амін ВВ, які звичайно не виділяються, але потім їх піддають гідрогенізації для отримання циклічного діамінолактаму СС, де R7 або R8 є Н, алкілом або арилом. При подальшій обробці СС (один із R7 або R8 повинен бути Н) кислим хлоридом, альдегідом, CS2, тіофосгеном, тіокарбонільним діімідазолом або еквівалентним реагентом отримували трициклічний лактам DD (R1=арил, алкіл, SH; R7 або R8=Н, алкіл або арил). Діамінолактам СС можна також перетворити у трициклічний лактам ЕЕ при обробці фосгеном, карбонільним діімідазолом або еквівалентним реагентом. В усіх цих випадках DD та ЕЕ при необхідності змінюють у R1, R7 та/або R8. Приклади Винахід далі описано з посиланням на наступні конкретні приклади. Якщо не вказано інше, всі відсоткові частки та частини є масовими, а всі температури вказані у градусах по Цельсію. У наведених далі прикладах структури сполук були підтверджені за одним або більше з таких методів: спектроскопія протонного магнітного резонансу, інфрачервона спектроскопія, елементний мікроаналіз, мас-спектрометрія, тонкошарова хроматографія, високоефективна рідинна хроматографія та визначення точки плавлення. Спектри протонного магнітного резонансу (1Н ЯМР) одержували з використанням спектрометра Tech-Mag, Bruker Avance 300 DPX, 300 мегагерц, або Broker Avance 500 DRX, який працював з напруженістю поля 300 чи 500 мегагерц (МГц). Хімічні зсуви вказано у частинах на мільйон (млн-1,d) у низькопольний бік від внутрішнього тетраметилсиланового стандарту. За іншим варіантом, спектри 1Н ЯМР описані по відношенню до сигналів таких залишкових протонних розчинників: СНСІ 3=7,26млн-1, DMSO=2,49млн-1, C6HD5=7,15млн-1. Кратність піків позначена таким чином: s= синглет, d= дублет, dd= дублет дублетів, t= триплет, q= квартет, br= широкий резонанс, і m= мультиплет. Константи взаємодії наведені у герцах (Hz). Спектри інфрачервоного поглинання (ІЧ) були одержані з використанням спектрометра Perkin-Elmer 1600 series чи спектрометра FTIR від Midac Corporation. Елементні мікроаналізи проводили Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) чи Galbraith Laboratories (Nashville, TN) і дали для вказаних елементів результати, що знаходились у межах ±0,4% від теоретичних значень. Флеш-хроматографію на колонці здійснювали з використанням силікагелю 60 (Merck Art.9385). Аналітичну тонкошарову хроматографію (ТШХ) здійснювали з використанням листів з попередньо нанесеним покриттям Silica 60 F254 (Merck Art.5719). Аналітичну хроматографію високого тиску виконували в кватернарній системі Hewlett Packard (HP) серії 1100, оснащеній комплектом детектору змін довжини хвиль HP 1100 при 254нм; чуттєвість 0,02 до 50 AUFS. Використовували колонку Pheomenex Prodigy 5 ODS (3) (250мм´4,6мм; 5мкм). Звичайно після цього використовували рухому фазу градієнту, починаючи від 90% Н2О із 0,1 ТФА, 10% CH3CN із 0,1% ТФА до 20 хвилин потім 35% Н2О із 0,1 ТФА, 65% CH3CN із 0,1% ТФА до 25 хвилин, потім 10% Н2О із 0,1 ТФА, 90% CH3CN із 0,1% ТФА. Швидкість потоку =1мл/хв. Підготовчу рідинну хроматографію високого тиску виконували на Манометричному модулі Gilson Model 806, оснащеному динамічною мішалкою Gilson 811с, двома насосами Gilson Model 306, рідинним маніпулятором Gilson 215 та комплектом ультрафіолетових / видимих детекторів Gilson Model 119 при 214 або 220 та 254нм; чуттєвість 0,02-50 AUFS. Використовували колонку Metasil AQ C18 (250мм´212мм; 10мкм). Звичайно використовували рухому фазу градієнту, починаючи від 90% Н2О із 0,1 ТФА, 10% CH3CN із 0,1% ТФА до 2 хвилин потім досягаючи 35% Н2О із 0,1 ТФА, 65% CH3CN із 0,1% ТФА через 22 хвилин або 90% 0,1М NH4OAc, 10% CH3CN до 2 хвилин, потім досягаючи 100% CH3CN через 22 хвилин. Швидкість потоку =25мл/хв. Точки плавлення (ТП) визначали на апараті MelTemp і наведеш без поправок. Усі реакції проводили у герметизованих мембраною колбах під невеликим надлишковим тиском аргону, якщо не вказано інше. Усі комерційні розчинники мали показники чистоти «ч.д.а.» або вище і використовувались без очистки. У пій заявці можуть бути використані такі скорочення: Et2O (діетиловий ефір), ДМФ (N,Nдиметилформамід), DMSO (диметилсульфоксид), МеОН (метанол), EtOH (етанол), EtOAc (етилацетат), ТГФ (тетрагідрофуран), Ас (ацетил), Me (метил), Et (етил) та Ph (феніл). Приклад 1: 1-Феніл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он (а) Проміжна сполука: а-3-(2-Нітрофеніламіно)-пропіонітрил (Maryanoff et аl., J.Med. Chem. 38, 16 (1995)): 2-Нітроанілін (22,4г, 159ммоль) розчинили у 1,4-діоксані (160мл). Потім додали акрилонітрил (12,68мл, 190ммоль) до реакційної колби та пізніше 0,50мл гідроксиду бензилтриметиламонію у вигляді розчину 40 вагових відсотків у метанолі (Тритон В). Злегка екзотермічній реакційній суміші дали змішатись протягом 1 години, після чого розчинник вилучили під вакуумом. Сиру тверду речовину перетерли в порошок із Еt2О для зняття темного забарвлення. Продукт рекристалізували з ЕtOАс для отримання 24,07г (вихід 79%) оранжевої твердої речовини: ТП=112-115°С (за посиланням 109-112°С [Kamenka et al., J.Heterocycl Chem. 10, 459 (1973); Патент Германії DE 2056215)]; Rf=0,18 (30% EtOAc/гексани); 1 H ЯМР (CDCl3) d 2,77 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,76 (q, 2H, J=6,8 Hz), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,52-7,55 (m, 1H), 8,21 (br, 1H), 8,25 (dd, 1H, J=8,6, 1,5 Hz). (b) Проміжна сполука: b-3-(2-нітрофеніламіно)-пропіонова кислота (kamenka et al., J.Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973) 3-(2-Нітро феніламіно)-пропіонітрил а (25,45г, 133,12ммоль) розчинили у МеОН (250мл). Додали 10%-ний розчин NaOH (250мл) та реакційну суміш нагрівали з оберненим холодильником протягом 3,5 годин. МеОН вилучили під вакуумом та залишок розчинили у воді та окислили до pH=2-3 10%-ним розчином НСІ. Результуючий осад відфільтрували та промили водою та сушили протягом ночі під вакуумом. Продукт (26,47г, 95%) отримали у вигляді жовтої твердої речовини: ТП=146-147°С (за посиланням 144-145°С); 1Н ЯМР (CDCІ 3) d 2,81 (t, 2Н, J=6,7 Hz), 3,69-3,72 (m, 2H), 6,70-6,73 (m, 1Н), 6,91 (d, 1Н, J=8,6Hz), 7,48-7,51 (m, 1H), 8,21 (dd, 1H,J=8,6,1,5 Hz). (c) Проміжна сполука: с-8-Нітро-2,3-дигідро-1Н-хінолін-4-он (Kamenka et al., J.Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973); 3-(2-нітрофеніламіно)-пропіонова кислота b (26,89г, 127,93моль) додали у колбу із: перемішаним реагентом Ітона (Р2О5, 7,5 вагових % у метансульфоновій кислоті (562г, 375мл). Реакційну суміш нагрівали до 70-80° протягом 1,5 годин, потім омолодили до температури оточуючого середовища, після чого додали лід. Продукт екстрагували ЕtOАс та органічну фазу промили водою та розсолом, осушили (MgSO4) та концентрували. Залишок розчинили у гарячому бензолі та відфільтрували крізь папір для вилучення незначної кількість білих твердих речовин. Об'єм розчинника знижували до початку кристалізації продукту. Тверді речовини фільтрували та промивали Et2O, отримуючи 11,41г (46%): ТП=150-152°С (за літературою =144145°С); Rt=0,26 (30% EtOAc/гексани); 1H ЯМР (CDCl3) d 2,83 (t, 1H, J=7,0 Hz), 3,80-3,85 (m, 2H), 6,76-6,81 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,35 (br, 1Н, 8,41 (dd, 1Н, J=8,4, 1,5 Hz). (d) Проміжна сполука d-N-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8-іл) бемзамід: 8-Нітро-2,3-дигідро-1Н-хінолін-4-он с (0,39г, 2,05ммоль) розчинили у ТЛФ (5мл) та МеОН (13мл) та помістили у атмосферу аргону. До цього розчину додали 10% паладій на вуглеці (0,06г) та колбу вакуумували та поміщали двічі у атмосферу водню. Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі. Каталізатор розчинили у 1,4-діоксані (15мл) та додали розчин 4М НСІ/діоксан (1,07мл) та перемішували протягом 5 хвилин. Розчинник виручили під вакуумом та залишкові тверді речовини перетерли у порошок із Et2O. Ці тверді речовини відфільтрували та промили додатковою порцією Et2O, для отримання 0,44г (92%) проміжної діамінової сполуки, яку використовували без подальшої очистки. Діамін (0,41г, 1,76ммоль) розчинили у піридині (9мл) та додали 4-диметиламінопіридин (0,02г, 0,18ммоль) а потім хлорид бензойну (0,23мл, 1,94ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, при цьому вилучаючи розчинник під вакуумом. Потім додали толуол та розчин знов концентрували під вакуумом для повного вилучення залишків піридину. Твердий залишок розчинили у СН2СІ 2 та промили водою та розсолом а потім осушили над MgSО4. Фільтрацією та вилученням розчинника отримали сирий продукт, який очистили флеш-хроматографією на силікагелі (30-70% ЕtOАс/Гексани), отримуючи 0,28г (59%) твердої речовини золотого кольору. Невелику аналітичну пробу рекристалізували (МеОН/ЕtOАс): ТП=232-234°С; Rf=0,13 (50% ЕtOАс/гексани); IR/(KВr) 1657,1607, 1516см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 2,51-2,59 (m, 2Н), 3,44-3,49 (m, 2Н), 6,42 (br, 1Н), 6,63-6,68 (m, 1), 7,34-7,37(m, 2H), 7,50-7,63 (m, 4); 8,02-8,05 (m, 2H), 9,72 (s, 1H). LRMS (M+H) 267. (e) Проміжна сполука e-2-Феніл-4,5-дигідро-імідазо-[4,5,1-ij]хінолін-6-он; Проміжна сполука d аніліду (0,0032г, 0,12ммоль) розчинили у ЕtOН (2,5мл). Додали концентровану сірчану кислоту (0,13мл) та реакційну суміш перемішували при нагріванні із оберненим холодильником протягом 45 хвилин. Суміш влили у суміш EtOAc та насиченого розчину NаНСО3. Органічну фазу відділили та промили водою та розсолом, осушили над MgSO4 відфільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очистили флеш-хроматографією на силікагелі (3-10% ЕtOАс/гексани) для отримання 0,23г (77%) білої твердої речовини; ТП=114-118°С; Rf=0,16 (30% ЕtOАс/гексани) IR/(KВr) 1690,1609, 1457см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 2,83 (t, 2H, J=6,9 Hz), 4,78 (t, 2Н, J=6,9 Hz), 7,36- 7,38 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 4H), 7,96-7,98 (m, 3Н). LRMS (M+) 248. (f) Отримання названої сполуки: До колби із проміжною сполукою є (0,14г, 0,55ммоль) додали метансульфонову кислоту (5мл) при 0°C. Крижану ванну зняли та додали по порціях NaN3 (0,05г, 0,72ммоль), тримаючи під ретельним контролем виділення газу. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом години, вшиваючи її при цьому на льодяний шар. pH Розчину довели до 8,5 10%-ним водним розчином NаОН. Продукт тричі екстрагували ЕtOАс оорганічні шари комбінували та осушили над MgSO4, та розчинник вилучили. Продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі (50-75% ЕtOАс/гексани) для отримання 0,108г (75%)і білої твердої речовини; ТП=255-257°С; Rf=0,13 (90% ЕtOАс / гексани) IR/(KВr) 1661, 1478см-1; 1H ЯМР (DMSO-d6) d 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45- 4,46 (m, 2H), 7,34- 7,37 (m, 1H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,85-7,91 (m, 4Н), 8,43 (t, 1Н, J=5,6 Hz). ВДШ обчислено для C16H13N3O 263,1059 (М+), знайдено 263, 1068. Анал. (C16H13 N3O) С, Н, N. Приклад 2: 1-(4-Фторо-феніл)-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он (а) Проміжна сполука f-9-Нітро-1,2,3,4-тетрагідробензо[e][1,4]діазепін-5-он Проміжну сполуку с, 8-Нітро-2,3-дигідро-1Н-хінолін-4-он (1,96г, 10,2ммоль) додали по порціях у колбу із перемішаною метансульфоновою кислотою (50мл|, підтримуючи при цьому температуру нижче 40°С у водяній ванні. Потім обережно додали по малих порціях NaN3 (0,86г, 13,24ммоль), підтримуючи температуру нижче 40°С та тримаючи під ретельним контролем виділення газу. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом години, вибиваючи її при цьому на льодяний шар. pH Суміші регулювали до 10 10%-ним водним розчином МаОН та потім результуючу тверду речовину відфільтрували та промили водою для отримання 1,46г сирого продукту. Водну фазу двічі екстрагували EtOAc, органічні шари комбінували та осушили над MgSO4, фільтрували та розчинник вилучили для отримання додатково 0,57г сирого продукту. Комбінований матеріал очистили флеш-хроматографією на силікагелі (20% ЕtOАс/СНСl3) для отримання 1,80г (86%) оранжевої твердої речовини; ТП=190-192°С; Rf=0,11 (40% ЕtOАс/СНСІ 3) IR/(KBr) 1653, 1603, 1262см-1; 1 Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,33-3,33 (m, 2Н), 3,61-3,64 (m, 2Н), 6,72-6,75 (m, 1H), 8,12-8,14 (m, 1H), 8,20- 8,22 (m, 1H, 8,38 (s, 1H), 8,68 (s, 1H). LRMS Анал. (С9Н9 Н3О3) С,Н,N. (b) Вказана сполука: У вібраторі Парра проміжну сполуку f, 9-Нітро-1,2,3,4-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-5-он, (3,0г, 14ммоль) розчинили у ЕtOАс (70мл) та; льодяній оцтовій кислоті (30мл). До цього розчину додали 10% паладій на вуглеці (0,60г) та реакційну суміш поміщали у пристрій гідрогенізації Парра у атмосферу водню при 50psi. Після збовтування протягом 12 годин каталізатор відфільтрували та промили АсОН та ЕtOАс. Розчинники вилучили під вакуумом, до залишку додали ЕtOАс та осадили продукт. Тверді речовини промили EtOAc, після чого зібрали другу порцію продукту. Результуючі тверді речовини відфільтрували та осушили для отримання 2,24г (87%) проміжного діаміну g (9-аміно-1,2,3-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-5-ону) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували без подальшої очистки. Діамін g (0,22г, 1,27ммоль) розчинили у піридині (7мл) та додали хлорид 4-фторобензоїлу (0,17мл, 1,40ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 днів, вилучаючи при цьому розчинник під вакуумом. Результуючу сполуку очистили флеш-хроматографією на силікагелі (60-90% EtOAc/гексани) для отримання 0,12г (33%) білої твердої речовини; ТП=264-266°С; Rf=0,13 (90% EtOAc/гексани); IR/(KBr) 1653, 1601, 1480, 1223см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,52- 3,53 (m, 2H), 4,43-4,44 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,867,93 (m, 4H), 8,44 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS обчислено для C16H12N3OF 281,0964 (М+), знайдено 281, 0963. Анал. (C16H13N3OF) С,Н,N. Альтернативний спосіб отримання проміжної сполуки f: (с) Проміжна сполука а`: метиловий естер 2-аміно-3-нітро-бензойної кислоти: 2-аміно-3-нітро-бензойна кислота (6,30г, 34,6моль) перетворили у відповідний кислий хлорид шляхом нагрівання з оберненим холодильником у чистому тіонільному хлориді. Після вилучення надлишку тіонільного хлориду та осушування у вакуумі сирий кислий хлорид cуспензували у 100мл СН2СІ 2 та охолодили до 0°С. Розчин 20мл МеОН у 20мл СН2Сl2 повільно додали до реакційної суміші крізь додаткову воронку та залишили її для змішування протягом ночі та нагрівання до кімнатної температури. Потім розчин концентрували та очистили колоночною хроматографією для отримання 5,40г (78%) продукту у вигляді жовтої твердої речовини. (Альтернативний спосіб включає естерифікацію Фішера. Кислоту можна розчинити у відповідній кількості МеОН, охолодити до 0°С та наситити газоподібною соляною кислотою. Реакційну суміш потім нагрівають з оберненим холодильником до утворення естеру.) (d) Проміжна сполука b`: метиловий естер 2-бромо-3-нітро-бензойної кислоти: Метиловий естер 2-аміно-3-нітро-бензойної кислоти (5,00г, 25,5моль) та бромид міді (II) (6,80г, 30,5ммоль) розчинили у 125мл ацетонітрилу при 0°С. До цього розчину додали 4,5мл нітриту трет-бутилу (37,8ммоль). Після перемішування протягом ночі та нагрівання до 23°С реакційну суміш вилили у 200мл 10%-ного розчину соляної кислоти та 4 рази екстрагували із Et2O. Комбіновані органічні шари промили 10%-ним розчином соляної кислоти, водою та насиченим розсолом, осушили над MgSO4, фільтрували та концентрували під вакуумом для отримання 6,00г (90%) продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку потім використовували без подальшої очистки: IR/(KBr) 1736, 1529, 1429, 1363, 1292, 1$75, 1211, 1138, 1035, 976, 885, 814, 767, 733, 706см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,98 (s, 3Н), 7,53 (t, 1Н, J=7,7 Hz), 7,77 (d, 1Н, J=7,7 Hz), 7,86 (d, 1Н, J=7,7 Hz). Анал. (C8H6BrNO4) С,Н,N. (e) 9-Нітро-1,2,3,4-тетрагідробеюо[е][1,4]діазепін-5-он (проміжна сполука f) Метиловий естер 2-бромо-3-нітро-бензойної кислоти (0,50г, 1,92ммоль) та 1,2-етилендіамін (250мкл, 3,74ммоль) розчинили у 5мл ДМА. Розчин нагрівали до 100°С протягом ночі, потім охолодили до кімнатної температури та вилили у 200мл 1М NaH2PO4 та поміщали у морозильну камеру на 4 години. Фільтрацією збирали результуючу оранжево-червону тверду речовину для отримання 256мг продукту (1,23ммоль, вихід 64%). Водні шари залишились яскраво забарвленими та рідинною хроматографією підтвердили наявність продукту. Цей розчин тричі екстрагували СН2СІ 2 (3´150мл). Органічні шари осушили над MgSO4, фільтрували та очистили колоночною хроматографією, використовуючи градієнт 2,5%-5% МеОН/СН2СІ 2 як елюент для отримання 125мг (0,60ммоль, вихід 31%) продукту. Приклад 3: 1-Піридин-4-іл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триазабензо[сd]азулен-6-он Проміжну діамінову сполуку g (0,088г, 0,50ммоль), описану нижче, розчинили у піридині (5мл). Потім додали гідрохлорид хлориду ізонікотинойлу (0,093г, 0,50ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Вилучали розчинник під вакуумом. Потім до залишку додали толуол та розчин знов концентрували під вакуумом і повторювали до повного вилучення залишків піридину. Залишок розчинили у 4:1 СНСІ 3/іРrOН та промили 0,5N Na2CO3. Водну фазу відділили та повторювали екстрагування із 4: 1 СНСl3/iPrOН тричі та органічні шари комбінували, осушили над MgSO4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очистили хроматографією на силікагелі (5-10% МеОН/ЕtOАс), отримуючи 0,055г (42%) жовтувато коричневої твердої речовини. ТП=269°С (розклад.); Rf=0,13 (20% МеОН/EtOAc); IR/(KBr) 1653,1609, 1472см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,54-3,55 (m, 2H), 4,51-4,52 (m, 2Н), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,86- 7,87 (m, 2H), 7,917,93 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 8,47 (t, 1H, J=5,6 Hz), 8,79-8,80 (m, 2H), HRMS обчислено для C13H12N4O 264,2022 (M+), знайдено 264, 1008. Анал. (C15H12 N4O´0,25 H2O) С,Н,N. Сполуки, описані нижче в прикладах 4-6, 8-11, 14 та 66-68, синтезували із проміжної сполуки g та відповідного кислого хлориду аналогічно описаному в прикладі 2 для отриманні 1-(4-фторо-феніл)-8,9-дигідро7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сd]азулен-6-ону. Сполуки, описані в прикладах 7, 12 та 15-17, синтезували із проміжної сполуки g та відповідного кислого хлориду аналогічно описаному в прикладі 3 для отримання 1-піридин-4-іл8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сd]азулен-6-ону. Приклад 4: 1-(3,4-дифторо-феніл)-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Реакцію проводили при кімнатній температурі; реакцію продовжувані протягом 72год. для отримання білої твердої речовини (55%): ТП=245-247 °С; Rf=0,18 (90% EtOAc/гексани); IR/(KBr) 1665, 1497 см-1; 1H ЯМР (DMSO-d6) d 3,53-3,34 (m, 2Н), 4,46- 4,47 (m, 2Н), 7,36-7,39 (m, 1Н), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,887,92 (m, 2Н), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,46 (t, 1Н, J=5,7 Hz), HRMS обчислено для C16H11 N3OF2 299,0870 (М+), знайдено 299, 0857. Анал. (C16H11N3OF2) С,Н,N. Приклад 5: 1-(2-Хлоро-феніл)-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза бензо[сd]азулен-6-он Реакцію проводили при температурі 75°С; реакцію продовжували протягом 72год. для отримання білої твердої речовини (50%): ТП=253-255°С; Rf=0,16 (90% EtOAc/гексани); IR/(KBr) 1665, 1468, 1389 см-1; 1H ЯМР (DMSO-d6) d 3,54-3,58 (m, 2Н), 4,09- 4,12 (m, 2Н), 7,36-7,42 (m, 1Н), 7,52-7,72 (m, 4H), 7,91-7,95 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J=5,5 Hz). HRMS обчислено для C16H12 N3OCl 297,0668 (M+), знайдено 297,0677. Анал. (С16Н12 N3ОСІ) С,Н,N. Приклад 6: 1-(3-Фенокси-феніл)-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сd]азулен-6-он (а) Хлорид 3-феноксибензоїлу: Отримання цієї сполуки взагалі описано в патенті GB №1052390. До 3-феноксибензойної кислоти (1,95г, 9,10ммоль), розчиненої у СН2СІ 2 (45мл), додали хлорид оксалілу (0,89мл, 10,01ммоль) та потім по краплях ДМФ. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та розчинник вилучили під вакуумом. Залишок перенесли у Et2O та рідину ретельно очистили від твердих залишків. Et2O випарили та результуючий сирий продукт очистили за допомогою короткої перегонки під вакуумом (bр=139°С/3mm Hg), отримуючи 1,12г (53%) чистої рідини: IR (чиста) 1755,1584см-1; 1Н ЯМР (CDCl3) d 7,02-7,05 (m, 2Н), 7,16-7,21 (m, 1Н), 7,29-7,33 (m, 1Н), 7,37-7,49 (m, 3Н), 7,70-7,71 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 14). (b) Вказана сполука: Реакцію проводили при кімнатній температурі; час реакції дорівнював 72 годинам, після закінчення отримали тверду речовину кремового кольору (49%): ТП=216-219°С; Rf=0,29 (90% EtOAc/гексани); IR (KBr) 1661, 1456, 1219см-1; 1H ЯМР (DMSO-d6) d 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 3H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,43 (t, 1Н, J=5,7 Hz), HRMS обчислено для C22H17N3O2 355,1321 (M+), знайдено 355,1321. Анал. (C22H17N3O2) С,Н,N. Приклад 7: 1-піридин-3-іл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сd]азулен-6-он Реакцію проводили при кімнатній температурі; час реакції дорівнював 72 годинам, після її закінчення отримали тверду речовину кремового кольору (67%): ТП=250°С (dec); Rf=0,16 (20% МеОН/ЕtOАс); IR (KBr) 1663,1385, 1310см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 3,54-3,56 (m, 2Н). 4,48-4,49 (m, 2Н), 7,39 (t, 1Н, J=7.7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,1, 5,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=7,8, 1,0 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=7,9, 1,9 Hz), 8,28 (dt, 1H, J=7,9, 1,9 Hz), 8,46 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J=4,9, 1,3 Hz), 9,05 (d, 1H, J=1,9 Hz), HRMS обчислено для C15H12N4O 264,1011 (M+), знайдено 264,1013. Анал. (C15H12N4O´0,4 Н2О) С,Η,Ν. Приклад 8: 1-тіофен-2-іл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо [cd] азулен-6-он Реакцію проводили при кімнатній температурі; час реакції дорівнював 72 годинам, після її закінчення отримували тверду речовину білого кольору (63%): ТП=247-250°C; Rf=0,21 (5% MeOH/CHCl3); IR (KBr) 1661, 1474, 737см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) d 3,59-3,60 (m, 2H), 4,56-4,57 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J=5,0, 3,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,84-7,87 (m, 3H), 8,45 (t, 1H, J=5,6 Hz), HRMS обчислено для C14H11 N3ОS 269,0622 (M+), знайдено 269,0627. Анал. (C14H11 N3OS) C,H,N. Приклад 9: 1-нафталін–1–іл-8,9–дигідро-7H-2,7,9a-триаза-бензо [cd] азулен-6-он Реакцію проводили при температурі 70°С; час реакції дорівнював 72 годинам, після її закінчення отримували тверду речовину білого кольору (53%): ТП=223-225°С (dec); Rf=0,18 (90% EtOAc/гексани); IR (KBr) 1659, 1464, 1312см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,52-3,54 (m, 2Н), 4,11-4,12 (m, 2Н), 7,41 (t, 1Н, J=7,8 Hz), 7,53-7,64 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,81 (dd, 1Н, J=7,1, 1,2 Hz), 7,89 (d, 1Н, J=8,3 Hz), 7,96 (dt, 2H, J=7,7, 1,0 Hz), 8,068,09 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,40 (t, 1Н, J=5,7 Hz), HRMS обчислено для C20H15 N3O 313,1215 (М+), знайдено 313,1204. Анал. (C20H15N3O) С,Н,N. Приклад 10: 1-(3-трифторметил-феніл)-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Реакцію проводили при кімнатній температурі; час реакції дорівнював 72 годинам, після її закінчення отримували тверду світло-сіру речовину (53%): ТП=250-252°С; Rf=0,18 (90% EtOAc/гексани); IR (KBr) 1669, 1393, 1325см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,53-3,54 (m, 2Н), 4,48-4,49 (m, 2Н), 7,34 (t, 1Н, J=7,8 Hz), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,92 (ddd, 1Н, J=8,5, 8,0, 1,1 Hz), 7,94-7,95 (m, 1Н), 7,96-7,97 (m, 1H), 8,16-8,19 (m, 2Н), 8,47 (t, 1Н, J=5,7 Hz). HRMS обчислено для C17H12 N3OF3 331,0932 (М+), знайдено 331,0944. Анал. (C17H12 N3OF3) С,Н,N. Приклад 11: 1-нафталін-2-іл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Реаікцію проводили при кімнатній температурі; час реакції дорівнював 72 годинам, після її закінчення отримували білу тверду речовину (32%): ТП=259-261°С; Rf=0,16 (90% EtOAc/гексани); IR (KBr) 1659, 1466, 1395, 1308см-1;1H ЯМР (DMSO-d6) d 3,55-3,57 (m, 2Н), 4,57-4,59 (m, 2Н), 7,38 (t, 1Н, J=7,8 Hz), 7,62-7,65 (m, 2Н), 7,89 (dd, 1Н, J=7,7, 1,1 Hz), 7,94 (dd, 1Н, J=7,9, 1,1 Hz), 7,99-8,05 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 2H), 8,45-8,46 (m, 1H), 8,49 (t, 1H, J=5,7 Hz), HRMS обчислено для C20H15 N3O 313,1215 (M+), знайдено 313,1221. Анал. (C20H15N3O´0,15 H2O) С,Н,N. Приклад 12: 1-піридин-2-іл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо [cd]азулен-6-он Реакцію проводили при кімнатній температурі; час реакції дорівнював 72 годинам, після її закінчення отримували тверду жовто-коричневу речовину (52%): ТП=249-250°С; Rf=0,26 (10% МеОН/EtOAc); IR (KBr) 1659, 1605, 1443см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,57-3,62 (m, 2Н), 4,60-5, 20 (br, 2Н), 7,39 (t, 1Н, J=7,8 Hz), 7,55 (ddd, 1Н, J=7,7, 4,9, 1,2 Hz), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,03 (dt, 1Н, J=7,7, 1,8 Hz), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8,75-8,77 (m, 1H), HRMS обчислено для C15H12 N4O 264,1001 (M+) знайдено 264,1001. .Анал. (C15H12N4O) С,Н,N. Приклад 13: 1-ізоксазол-5-іл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Реакцію проводили при кімнатній температурі; час реакції дорівнював 72 годинам, після її закінчення отримували білу тверду речовину (21%): ТП=226°С (розклад.); Rf=0,08 (5% МеОН/СНСl3); IR (KBr) 1661, 1466, 1379см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,61-3,66 (m, 2Н), 4,65-4,67 (m, 2Н), 7,28 (d, 1Н, J=2,0 Hz), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 7,98-7,80 (m, 1H), 8,50 (t, 1Н, J=5,7 Hz), 8,90 (d, 1Н, J=2,0 Hz), HRMS обчислено для C13H10N4O2 254,0804 (M+), знайдено 254,0798. Анал. (C13H10 N4O2) С,H,N. Приклад 14: 1-(4-хлоро-феніл)-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Реакцію проводили при кімнатній температурі; час реакції дорівнював 72 годинам, після її закінчення отримували білувату тверду речовину (47%): ТП=272-274°С; Rf=0,26 (90% EtOAc/гексани); IR (KBr) 1663, 1597, 1464, 1408см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,52-3,54 (m, 2Н), 4,44-4,46 (m, 2Н), 7,37 (t, 1Н, J=7,8 Hz), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,86-7,92 (m, 4H), 8,44-8,47 (m, 1H), HRMS обчислено для С16H12 N3OСl 297,0669 (M+), знайдено 297,0667. Анал. (С16H12N3OСl) С,Н,N. Приклад 15: 1-(2-хлорпіридин-4-ід)-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Реакцію проводили при кімнатній температурі; час реакції дорівнював 72 годинам після її закінчення отримували жовту тверду речовину (47%): ТП=265°С (розклад.); Rf=0,20 (5% МеОН/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1607, 1464, 1399см-1; 1Н ЯМР (DMSO-4) d 3,35-3,39 (m, 2Н), 3,54-3,55 (m, 2Н), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,89-7,9В (m, 4Н), 8,50 (t, 1Н, J=5,8 Hz), 8,63 (d, 1Н, J=5,2 Hz). HRMS обчислено для C15H11 NOCl 298,0621 (М+), знайдено 298,0617. Анал. (C15H11N4OCl´0,25Н2О) С,Н,N. Приклад 16: 1-[3-(Піридин-3-ілокси)-феніл]-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-трааза-бензо[cd]азулен-6-он (а). Хлористоводнева сіль 3-(піридин-3-ілокси)-бензойної кислоти: Розчин метального 3-(піридин-3-ілокси) бензоату (Butler et al., J.Med. Chtm. 24. 346 (1981), 0,229г, 1,0ммоль) у 6N НСl (2мл) нагрівали із оберненим холодильником протягом 18 годин. Розчин концентрували у високому вакуумі та осушили при 60°С у вакуумі для отримання 0,244г (97%) жовтувато-коричневої твердої речовини: ТП=208-210°С; 1Н ЯМР (DMSO-d6) 8 7,46 (m, 1H), 7,60 (m, 2Н), 7,83 (m, 2Н), 7,98 (m, 1H), 8,60 (dd, 1Н, J=5,1, 0,9 Hz), 8,70 (d, 1Н, J=2,6 Hz), 9,30-11,90 (br, 2Н). Анал. (C12H10 NO3Cl) С,Н,N. (b) Хлорид 3-(піридин-3-ілокси)-бензоїлу: Цей кислий хлорид отримували із 3-(піридин-3-ілокси)-бензойної солі соляної кислоти, як описано вище для отримання хлориду 3-феноксибензоїлу, за вилученням того, що продукт не очищали (99%, біла тверда речовина): IR/(KBr) 1751см-1; 1Н ЯМР (CDCl3) d 7,45-7,49 (m, 1H), 7,66-7,72 (m, 1Н), 7,86-7,92 (m, 2H), 7,97-8,01 (m, 1H), 8,12- 8,15 (m, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H), 8,53-8,55 (m, 1H). (c) Вказана сполука: Реакцію проводили при кімнатній температурі. Реакція тривала 72год., після чого отримували білої твердої речовини (55%): ТП=223-225°С; Rf=0,18 (10% МеОН/EtОAc); IR/(KBr) 1665, 1571, 1460см-1; 1Н ЯМР (GDCl3) d 3,52- 3,53 (m, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,44-7,68 (m, 5H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41-8,48 (m, 3Н). HRMS обчислено для C21H16N4O2 356,1273 (М+), знайдено 356,1263. Анал. (C21H16N4O2´0,25´Н2О) С,Н,N. Приклад 17: 1-[3-(Піридин-4-ілокси)-феніл]-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он (а) Метальний 3-(піридин -4-ілокси)бензоат (Butler et al., J.Med Chem. 14, 575 (1971): Розчин 4-[3-(трифторметил)фенокси] піридину (1,89г, 7,9ммоль) у концентрованій сірчаній кислоті (5,4мл) нагрівали до 120°С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та обережно влили у МеОН (200мл). Цей розчин нагрівали з оберненим холодильником протягом 2 годин. Потім розчин концентрували під вакуумом до половини його об'єму та розбавили 350мл Еt2О. Додали по порціях значний об'єм NaHCO3 у твердому стані а потім Na2CO3 у твердому стані. Цю суспензію перемішували протягом декількох годин до досягнення безкислотного pH. Солі відфільтрували крізь шар целіту та розчин концентрували. Каламутний залишок перенесли у СН2Сl2 осушили над Na2SO4, відфільтрували та повторно концентрували для отримання 1,62 (89%) чистого продукту у вигляді блідно-коричневого масла; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,84 (s, 3Н), 6,96 (d, 2Н, J=6,3 Hz), 7,49 (dd, 1Н, J=8,1, 2,5 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,87 (d, 1Н, J=7,7 Hz), 8,49 (d,2H,J=6,0 Hz). (b) Хлористоводнева сіль 3-(піридин-4-ілокси)-бензойної кислоти: Розчин метильного 3-(піридин-4-ілокси) бензоату (0,229г, 1,0ммоль) у 6N HCl (2мл) нагрівали з оберненим холодильником протягом 18 годин. Розчин концентрували у високому вакуумі та осушили при 60°С під вакуумом для отримання 0,25г (99%) білої твердої речовини: ТП=230-233°С; 1H ЯМР (DMSO-d6) d 7,48 (d, 2Н, J=6,9 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,73 (t, 1Н, J=8,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,80 (d, 2H, J=7,2 Hz), 12,8-14,1 (br, 2H). Анал. (C12H10NO3Cl) С,Н,N. (c) Хлорид 3-(Піридин-4-ілокси)-бензоїлу: Цей кислий хлорид отримували із 3-(піридин-4-ілокси)-бензойної солі соляної кислоти, як описано вище, за вилученням того, що продукт не очищали (99%) біла тверда речовина): IR/(KBr) 1736, 1709, 1501см-1; 1Н ЯМР (CDCl3) d 7,29-7,32 (m, 2Н), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,68-8,70 (m, 2Н). (d) Названа сполука: Реакцію проводили при кімнатній температурі. Реакція тривала 72год., після її закінчення отримали білу тверду речовину (52%): ТП=245-247°С; Rf=0,24 (15% МеОН/EtOAc); IR/(KBr) 1661, 1576, 1264см-1; 1H ЯМР (DMSO-d6) d 3,53-3,55 (m, 2Н), 4,48-4,49 (m, 2Н), 7,03 (d, 2Н, J=6,2 Hz), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H), 8,50 (d, 2H, J=6,2 Hz), HEMS обчислено для C21H16 N4O2 356, 1273 (М+), знайдено 356, 1264. Анал. (C21H16N4O2) С,Н,N. Приклад 18: 4-Фторо-1-(4-фторо-феніл)-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он (а) Проміжна сполука h, 3-(4-Фторо-2-нітрофеніламіно)-пропіонітрил: Використовуючи методику отримання проміжної а, 3-(4-Фторо-2-нітрофеніламіно)-пропіонітрил отримували з виходом 88% із 4-фторо-2-нітроаніліну (3,17г, 19,68ммоль), акрилонітрилу (1,57мл, 23,61ммоль) та Тритону В (0,2мл) у вигляді коричневої кристалічної твердої речовини: ТП=140-142°С; Rf=0,16 (30% EtOAc/гексани); IR (KBr) 3380, 3117, 2955, 2251,1526см-1; 1Н ЯМР (CDCl3) d 2,73-2,76 (m, 2Н), 3,69-3,73 (m, 2Н), 6,83-6,86 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,95 (d, 1H J=8,9, 3,0 Hz), 8,05 (br, 1H). Анал. (C9H8 N3O2F) С,Н,N. (b) Проміжна сполука і: 3-(4-Фторо-2-нітрофеніламіно)-пропіонова кислота: Бадану сполуку отримували за наступною методикою отримання проміжної сполуки b, використовуючи проміжну сполуку h, 3-(4-Фторо-2-нітрофеніламіно)-пропіонітрил для отримання 0,94г (69%) оранжевокоричневої твердої речовини: TП=154-155°С; IR (KBr) 3391, 1721, 1526см-1: 1Н ЯМР (CDCl3) d 2,76-2,79 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 6,85-6,88 (m, 1H), 7,28- ,30 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=9,0, 2,9 Hz), 8,07 (br, 1H). Анал. (C9H9N2O4) С,Н,N. (с) Проміжна сполука j: 6-фторо-8-нітро-2,3-дигідро-1H-хінолін-4-он: Проміжну сполуку і (0,65г, 2,84ммоль) додали у колбу, яка містила перемішаний реагент Ітона (Р2О5, 7,5% вагових у метансульфоновій кислоті) (11мл). Реакційну суміш нагрівали до 60% С протягом 3,5 години, потім нагрівали до кімнатної температури, після чого у колбу додали лід. Реакційну суміш потім вливали у воду та твердий продукт фільтрували та промивали більшою кількістю води. Продукт очищали флеш хроматографією на силікагелі (5-10% ЕtOАс/гексани) для отримання 0,38г (64%) оранжевої твердої речовини: ТП=155-157°С; Rf=0,26 (30% EtOAc/гексани); IR (KBr) 3389, 3057, 1692, 1514см-1; 1Н ЯМР (CDCl3) d 2,82 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,763,81 (m, 2Н), 7,96 (dd, 1Н, J=7,6, 3,2 Hz), 8,13 (dd, 1Н, J=8,3 3,2Hz), 8,15 (br, 1H). Анал. (C9H7N2O3) С,Н,N. (d) Проміжна сполука k, 7-Фторо-9-нітро-1,2,3,4-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-5-он Бажаний продукт отримували за наступною методикою синтезування проміжної сполуки f, використовуючи проміжну сполуку j, 6-фторо-8-нітро-2,3-дигідро-1Н-хінолін-4-он, для отримання 0,33г (82%) червонокоричневої твердої речовини: TП=215-217°С; Rf=0,11 (40% EtOAc/СНСl3); IR (KBr) 1651, 1514, 1258, 1161см-1; 1 Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,29-3,36 (m, 2Н), 3,59-3,63 (m, 2Н), 7,98 (dd, 1Н, J=9,5, 3,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, J=8,4, 3,4 Hz), 8,52- 8,56 (m, 2H). Анал. (C9H8 N3O2F) С,Н,N. (е) Вказана сполука: За методикою, описаною вище для отримання проміжної сполуки g (приклад 2), проміжну 1 отримували із 68% виходом із проміжної сполуки к. Названу сполуку потім отримували із проміжної 1 та хлорид 4фторбензоїлу за методикою, застосованою в прикладі 2 для отримання білої твердої речовини: ТП=284287°С; Rf=0,13 (90% EtOAc/гексани); IR/(KBr) 1661, 1603, 1485см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,54-3,57 (m, 2Н), 4,434,45 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J=10,6, 2,6 Hz), 7,76 (dd, 1Н, J=9,0, 2,6 Hz), 7,89-7,94 (m, 2H), 8,61 (t, 1H, J=5,6 Hz), HRMS обчислено для C16H11 N3OF2 299,0870 (M+), знайдено 299,0858. Анал. (C16H11N3OF2) С,H,N. Приклад 19: 1-Фенілетил-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Вказану сполуку отримували, використовуючи загальну методику, описану раніше (Higgins et al., J.Polym. Sci. Part A - 1(1970), 8: 171-177; Imai et al., Synthesis (1981), (35-36). Діамінову проміжну сполуку g (0,048г, 0,27ммоль) розчинили у диметилацетаміді (ДМА) (1,50мл). Гідроциннамальдегід (90%, 0,039мл, 0,27ммоль) додали до розчину ДМА та потім бісульфіт натрію (0,042г, 0,40ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100°С протягом 1 години. Розчинник вилучили під вакуумом та залишок розчинили у EtOAc/Н2О. Органічну фазу відділили, промили розсолом, осушили над MgSО4 та концентрували. Залишок очистили флешхроматографією на сижікагелі (0-1% МеОН/ЕtOАс) для отримання 0,055г (71%) білої твердої речовини; ТП=225-226 °С; Rf=0,26 (5% МеОН/EtOAc); IR/(KBr) 1655, 1603, 1505, 1468см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,07-3,18 (m, 4H), 3,48-3,49 (m, 2H), 4,15 -4,30 (m, 2Н), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 5Н), 7,76-7,81 (m, 2Н), 8,31 (t, 1H, J=5,6 Hz), HRMS обчислено для C18H17 N3O 291,1372 (М+), знайдено 291,1368. Анал. (C18H17 N3O´0,10 Н2О) С,Н,N. Сполуки прикладів 20-24, 30, 55-57, 61-65, 68, 73-74 та 78-80 синтезували із проміжної сполуки g та відповідного альдегіду за способом, описаним вище у Прикладі 4 для отримання 1-фенілетил-8,9-дигідро-7Н2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он. Приклад 20: 1-Фуран-2-іл-8, 9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Вказану сполуку було виділено із 74% виходом у вигляді білої твердої речовини: ТП=278-279°С; Rf=0,13 (90% EtOAc/гексани); IR (KBr) 1655, 1464, 1437, 746см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,58-3,63 (m, 2Н), 4,59-4,62 (m, 2Н), 6,79 (dd, 1Н, J=3,5, 1,7 Hz), 7,25 (dd, 1H, J-3,5, 0,6 Hz), 7,35 (t, 1Н, J=7,8 Hz), 8,02 (dd, 1Н, J=1,7, 0,6 Hz), 8,45 (t, 1Н, J=5,6 Hz). HRMS обчислено для С14Н11 N3О2 253,0851 (M+), знайдено 253,0852. Анал. (C14H11 N3O2) С,Н,N. Приклад 21: 1-бензил-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Вказану сполуку виділили із 47% виходом у вигляді білої твердої речовини: ТП=226-228°С; Rf=0,13 (90% EtOAc/гексани); IR (KBr) 1661, 1468, 1316см-1; 1Н ЯМР (СDСl3) d 3,65-3,67 (m, 2Н), 4,13-4,25 (m, 2Н), 4,36 (s, 2Н), 6,61-6,68 (m, 1H), 7,18-7,41 (m, 6Н), 7,95-7,98 (m 1Н), 8,08-8,10 (m, 1H). НRVS обчислено для C17H15N3O 277,1215 (М+), знайдено 277,1203. Анал. (C17H15 N3O) С,Н,N. Приклад 22: 1-трет-бутил-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Вказану сполуку виділили із 36% виходом у вигляді білої твердої речовини: ТП=246-248°С; Rf=0,13 (EtOAc); IR (KBr) 1634, 1464, 1360см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 1,47 (s, 9Н), 3,57-3,59 (m, 2Н), 4,35-4,70 (br, 2Н), 7,25 (t, 1Н, J=7,8 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=7,9, 1,1 Hz), 7,82 (dd, 1Н, J=7,7, 1,1 Hz), 8,35 (t, 1Н, J=5,7 Hz). HRMS обчислено для C14H17N3O 243,1372 (M+), знайдено 243,1371. Анал. (C14H17N3O) С,Н,N; Приклад 22: 1-трет-бутил-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Вказану сполуку виділили із 36% виходом у вигляді білої твердої речовини: ТП=246-248°С; Rf=0,13 (EtOAc); IR (KBr) 1634, 1464, 1360см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 1,47 (s, 9H), 3,57-3,59 (m, 2H), 4,35-4,70 (br, 2H), 7,25 (t, 1Н, J=7,8 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=7,9, 1,1 Hz), 7,82 (dd, 1Н, J=7,7, 1,1 Hz), 8,35 (t, 1Н, J=5,7 Hz). HRMS обчислено для C14H17N3O 243,1372 (M+), знайдено 243,1371. Анал. (C14H17N3O) С,Н,N. Приклад 23; 1-Ізобутил-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо)[сd]азулен-6-он Вказану сполуку виділяли із виходом 51% у вигляді білуватої твердої речовини: ТП=211-212°С;Rf=0,19 (5% МеОН/EtOAc); IR/(KBr) 1659, 1474, 1404см-1; 1H ЯMP (DMSO-d6) d 0,96 (d, 6H, J=6,6 Hz), 2,15-2,18 (m, 1H), 2,73 (d, 2H, J=7,1 Hz), 3154-3,58 (m, 2H), 4,35-4,40 (m, 2H), 7,25 (t, 1Н, J=7,8 Hz), 7,75-7,80 (m, 2H), 8,33 (t, 1H, J=5,5 Hz), HRMS обчислено для C14H17 N3O 243,1372 (M+), знайдено 243,1382. Анал. (C14H17N3O) С,Н,N. Приклад 24: 1-Циклогексил-8,9-дигідро-7Н-2,7,9a-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Вказану сполуку виділяли із виходом 63% у вигляді білуватої твердої речовини: ТП=265-266°С; Rf=0,30 (5% МеОН/EtOAc); IR/(KBr) 1657, 1462, 756см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 1,22-1,96 (m, 10Н), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,553,57 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 2Н), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 8,32 (t, 1H, J=5,5 Hz), HRMS обчислено для C16H19N3O 269,1528 (M+), знайдено 269,1531. Анал. (C16H19 N3O´0,10 H2O) С,Н,N. Приклад 25: 1-Феніл-8,9-дигідро-7H-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-тіон 1-Феніл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сd]азулен-6-он (приклад 1, 0,068г, 0,26ммоль) суспензували у толуолі (3мл) та додали реагент Лоуссона (Lawesson) (0,054г, 0,13ммоль). Реакційну суміш нагрівали з оберненим холодильником протягом години. Розчинник вилучили під вакуумом та сирий продукт піддали флеш-хроматографії на силікагелі (20-50% EtOAc/гексани) для отримання 0,057г (79%) жовтої твердої речовини: ТП=224°С (розклад); Rf=0,21 (50% EtOAc/гексани); IR/(KBr) 1508, 1476, 1381, 1273см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,65-3,72 (m, 2Н), 4,45-4,55 (m, 2Н), 7,33-7,36 (m, 1H), 3,57-3,59 (m, 3Н), 7,57-7,59 (m, 3Н), 7,877,92 (m, 3Н), 8,31-8,32 (m, 1Н), 10,84 (t, 1Н, J=5,9 Hz), HRMS обчислено для C16H13N3S 279,0830 (M+), знайдено 279,0835. Анал. (C16H13N3S´0,5 H2O)C,H,N. Приклад 26: 8,9-дигідро-2H,7H-2,7,9а-триаза-бензо[cd] азулен-6-діон Проміжну діамінову сполуку g (0,052г, 0,29ммоль) розчинили у ДМФ (3мл), та додали 1,1`карбонілдіімідазол (0,058г, 0,36ммоль). Перемішану реакційну суміш нагрівали до 100°С протягом 24 годин. Додатково додали карбонілдіімідазол, продовжуючи нагрівання протягом ще 24 годин. ДМФ вилучили під вакуумом та залишок перетерли у порошок та розчинили у EtOAc. Органічні шари промили 10мл 10%-ного водного розчину соляної кислоти та розділили. Водну фазу екстрагували чотири рази EtOAc. Комбіновані екстракти осушили над MgSO4, відфільтрували та розчинник вилучили. Продукт очистили флешхроматографією на силікагелі (1% МеОН/EtOAc) для отримання 0,014г (24%) білої твердої речовини; ТП=308309°С (розклад.); Rf=0,42 (20% МеОН/EtOAc); 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,44-3,49 (m, 2Н), 3,86-3,89 (m, 2Н), 7,05 (t, 1Н, J=7,7 Hz), 7,14 (dd, 1Н, J=7,6, 1,3 Hz), 7,55 (dd, 1Н, J=7,9, 1,3 Hz), 8,29 (t, 1Н, J=5,5 Hz), 11,12 (s, 1H). HRMS обчислено для С10Н9N3О2 203,0695 (М+), знайдено 203,0697. Анал. (C10H9N3O2´0,2 Н2О) С,Н,N. Приклад 27: 7-Метил-1-нафталін-1-іл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Гідрид натрію (60% у мінеральному маслі, 0,005г, 0,13ммоль), промитий гексанами від мінерального масла, суспензували у ДМФ (1мл). Потім додали 1-нафталін-1-іл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триазабензо[cd]азулен-6-он (приклад 9, 0,035г, 0,11ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин до припинення виділення газу. Потім додали йодометан (0,008мл, 0,13ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом години. Розчинне вилучили у вакуумі та залишок очистили флешхроматографією на силікагелі (50% EtOAc/гексани) для отримання 0,035г (95%) білої твердої речовини; ТП=126°С (розклад.); Rf=0,30 (90% EtOAc/гексани); 1 Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,14 (s, 3Н), 3,75-3,76 (m, 2Н), 4,154,26 (m, 2Н), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,92- 8,00 (m, 3H), 8,078,09 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H). HRMS обчислено для C21H17N3O (M-H) 326,1293, знайдено 326,1303. Анал. (C21H17N3O´0,2 H2O)C,H,N. Приклад 28: 1-Меркапто-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Діамінову проміжну сполуку g (0,024г, 0,13ммоль) розчинили у ДМФ (0,5мл). Потім додали дисульфід вуглецю (1,0ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 40°С протягом 3,5 години. Розчинник вилучили у вакуумі для отримання названої сполуки (0,025г 86%): 1H ЯМР (DMSO-d6) d 3,54-3,55 (m, 2H), 3,80-4,80 (br, 2Н), 7,257,30 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1Н), 8,44-8,48 (m, 1H), 13,08 (s, 1H). HRMS обчислено для C10H9N3OS 219,0466 (М+), знайдено 219,0469. Приклад 29; 1-Бензилсульфаніл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он До 1-меркапто-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сd]азулен-6-ону (0,026г, 0,12ммоль, із прикладу 28 без подальшої очистки), суспензованому у ДМФ (1,0мл) додали діізопропілетиламін (0,022мл, 0,13ммоль) та потім по краплях фторид бензилу (0,014мл, 0,13ммоль). Реакційна суміш поступово стала однорідною при перемішуванні протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник вилучили у вакуумі та залишок очистили флеш-хроматографією на силікагелі (50-60% . EtOAc/гексани); для отримання 0,023г (61%) білої твердої речовини; ТП=189-191°С; Rf=0,23 (75% EtOAc/гексани); IR (KBr) 1651, 1462, 1445, 1356см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,53-3,54 (m, 2H), 4,14-4,15 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,25-7,34 (m, 4H), 7,76-7,80 (m, 2Н), 8,36 (t, 1Н, J=5,5 Hz), HRMS обчислено для C17H15N3OS 309,0936 (М+), знайдено 309,0933. Анал. (C17H15N3OS´0,3 Н2О) С,Н,N. Приклад 30: 1-(3-[1,3]-Діоксан-2-іл-феніл-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-6-он Вказану сполуку отримали із 2-(3-формилфеніл)-1,3-діоксану (Ackerley et al., J.Med. Chem. (1995), 38: 1608) для отримання 0,20г (52%) світло-сірої твердої речовини; ТП=247°С (розклад.); Rf=0,22 (5% МеОН/EtOAc); IR (KBr) 2361, 1653, 1472 см4; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 1,32-1,50 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,97 (ddd, 2H, J=12,1, 12,1, 2,1 Hz), 4,17 (dd, 1H, J=11,0, 5,1 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 7,337,39 (m, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,82-7,91 (m, 4H), 8,44 (t, 1H, J=5,5 Hz). Анал. (С20Н19N3О3) С,Н,N. Приклад 31: 3-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрагідро-2,7,9а-триаза-бензо[cd]азулен-1-ил)-бензальдегід Діоксалан із прикладу 30 (1,96г, 5,84ммоль) розчинили у МеОН (58мл) та воді (58мл). Додали концентровану сірчану кислоту (1мл) та реакційну суміш нагрівали з оберненим холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та вилучили МеОН під вакуумом. Залишок розчинили насиченим водним розчином NaHCO3, після чого продукт вийшов із розчину у вигляді гуми. Водний розчин вилучили та залишок перетерли з водою. Воду вилучили та залишок перетерли із СНСl3. Розчинник вилучили у вакуумі, після чого продукт затвердів. Тверді речовини перетерли у порошок EtOAc, відфільтрували, промили EtOAc та сушили протягом ночі для отримання 1,23г білої кристалічної твердої речовини. При відстоюванні протягом ночі із водної фази додатково викристалізувалося 0,14г продукт, який виділили для отримання загального виходу 81% альдегіду: 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,54-3,55 (m, 2Н), 4,49-4,51 (m, 2Н), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,82 (t, 1Н, J=7,6 Hz), 7,88-7,95 (m, 2Н), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1Н), 8,41 (s, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H), 10,14 (s, 1H). 1-(3-Диметоксиметил-феніл)-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сd]азулен-6-он) (31а) виділили при проведенні колоночної флеш-хроматографії на силікагелі у вигляді супутнього продукту у формі білої твердої речовини; ТП=182-185°С; Rf=0,15 (5% МеОН/СНСl3); IR (KBr) 2361, 1653, 1458, 1091, 1046см-1; 1H ЯМР (DMSOd6) d 3,31 (s, 6Н), 3,52-3,54 (m, 2Н), 4,45-4,46 (m, 2Н), 5,50 (s, 1H), 7,36 (t, 1Н, J=7,8 Hz), 7,58-7,60 (m, 2Н), 7,817,92 (m, 4H), 8,43-8,45 (m, 1Н). HRMS обчислено для С19Н19N3О3 337,1426 (М+), знайдено 337, 1415. Анал. (С19Н19N3О3) С,Н,N,О. Приклад 32: 1-(3-Диметиламінометил-феніл)-8,9-дигідро-7Н-2,7,9а-триаза-бензо[сd]азулен-6-он 3-(6-Оксо-6,7,8,9-тетрагідро-2,7,9а-триаза-бензо[сd]азулен-1-ил)-бензальдегід (із прикладу З1 без подальшої очистки, 0,24г, 0,84ммоль) суспензували у МеОН (40мл). Потім додали диметиламін (2М МеОН, 3,60мл, 7,2ммоль), після чого вихідну речовину розчинили. До цього розчину додали розчин NaBH3CN (0,061г, 0,92ммоль) та ZnCl3 (0,063г, 0,46ммоль) у МеОН (10мл). pH Реакційної суміші відрегулювали до 6 за допомогою 2М НСl/МеОН (2,5мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Потім додали концентровану соляну кислоту (0,25мл) та МеОН вилучили під вакуумом. Залишок розбавили водою та pH відрегулювали до 10-11 за допомогою 10% NaOH. Продукт екстрагували тричі за допомогою СНСІ 3. Органічні фази комбінували, промили водою та розсолом, осушили над MgSO4, та потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили коїюночною хроматографією (5% МеОН/СНСl3) до отримання першого продукту, елюючи супутній продукт-бензильний спирт. Потім продукт елюювали 5% метанольним аміаком/СНСІ 3, отримуючи 0,20г (75%) сполуки 32 у вигляді білої твердої речовини. ТП=192-194°С (розклад.); Rf=0,10 (7% метанольний аміак/СНСl3); IR/(KBr) 1651,1464см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 2,19 (s, 6Н), 3,50 (s, 2Н), 3,52-3,53 (m, 2Н), 4,45-4,46 (m, 2Н), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J=5,5 Hz) HRMS обчислено для C19H21 N4O 321,1715 (M+H), знайдено 321,1703. Анал. (C19H20N4O´0,5 H2O) C,H,N. 1-(3-Гідроксиметил-феніл)-8,9-дигідро-7H-2,7,9а-триаза-бензо[сd]азулен-6-он) (32а) виділили у вигляді супутнього продукту у формі білої твердої речовини (0,013г, 5,5%); ТП=275-278°С; Rf=0,26 (5% МеОН/СНСl3): IR (KBr) 1649, 1599, 1466, 1053см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,46-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,61 (d, 2H, J=5,7 Hz), 5,32-5,36 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS обчислено для C17H15 N3O2 293,1164 (M+), знайдено 293,1168. Анал. (C17H15N3O2´0,5H2O) C,H,N. Приклад 33: 6-Феніл-3,4-дигідро-2Н-[1,4] діазепіно [6,7,1-hi]індол-1-он (a) Проміжна сполука m, 8-йодо-2,3-дигідро-1Н-хінолін-4-он: Суміш 3-(2-йодофеніламіно)-прогонової кислоти (0,103г, 0,354ммоль), отриманої із конденсації bпропіолактону та 2-йодоаніліну згідно із методикою Бредлі (Bradley et al., (JCS PI, 2019 (1972)), нагрівали в реагенті Iтона (2мл) в межах 60-70° протягом 3 годин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додали крижану воду. Розчин зробили лужним (pH12) із 50% вагових NaOH та екстрагували EtOAc декілька разів. Комбіновані органічні екстракти осушили над MgSO4 та для отримання 0,070г (72%) продукту, який використовували в подальшому без очистки; 1Н ЯМР (CDCl3) d 2,71 (t, 2Н, J=6,0 Hz), 3,65 (t, 2Н, J=6,0 Hz), 4,86 (bs, 1H), 6,50 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J=9,0 Hz). (b) Проміжна сполука n 9-Йодо-1,2,3,4-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-5-он: До розчину проміжної сполуки кетону m (3,47г, 12,7ммоль) у CH3SO3H (50мл), підтримуючи кімнатну температуру, обережно та повільно додавали NaN3 (1,074мг, 16,5ммоль) по порціях. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Після завершення реакції (як показує ТШХ) додали крижану воду та суміш зробили лужною (pH13) із 50% вагових NaOH, після чого продукт випав в осад (3,05г, 83%). Тверді речовини відфільтрували, промили водою та осушили: TП=182-184°С; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,25-3,27 (m, 2Н), 3,48 (bs, 2H), 5,43 (bs, 1H), 6,41 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,73 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 7,80 (d, 1H J=6,0 Hz), 8,15 (bs, 1H). LRMS (M+) 288. (c) Проміжна сполука о 9-Фенілетиніл-1,2,3,4-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазетн-5-он: Сутіні йодної проміжної сполуки n (0,144г, 0,5ммоль), фенілацетилен (0,055мл, 0,5ммoль), тетракістрифенілфосфін-паладій (0) (6мг, 0,005ммоль), Cul (2мг, 0,01ммоль), диетиламін (4мл) та ДМФ (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випарили насухо та залишок перенесли у воду та екстрагували EtOAc. Органічні екстракти осушили над безводним MgSO4, фільтрували та концентрували. Сиру суміш очистили флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи з градієнтом (0-3% МеОН/СНСl3) для отримання 0,102г (78%) бажаного продукту: IR (KBr) 3400, 3190, 3051, 1641, 1589, 1518, 1446, 1250, 756, 690см-1; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,27-3,29 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 6,26 (t, 1H, J=6,0 Hz), 6,61 (t, 1Н, J=6,0 Hz), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,62-7,65 (m, 2Н), 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,13 (t, 1Н, J=6,0 Hz), LRMS (M+) 262. (d) Названа сполука: До прозорого розчину ацетиленової проміжної сполуки о (0,08г, 0,305ммоль) у CH3CN (10мл) додали PdCl2 (0,003г, 0,153ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при температурі в межах 70-80°С протягом 3,5 годин. Після завершення реакції (як показала ТШХ) розчинник випарили. Сиру суміш очистили флеш-хроматогрфією, елюючи з градієнтом 0-3% МеОН у СНСІ 3, отримуючи 0,058г (73%) бажаного продукту: 1 Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,46-3,51 (m, 2Н), 4,31-4,33 (m, 2Н), 6,71 (s, 1H), 7,17 (t, 1Н, J=9,0 Hz), 7,42-7,55(m, 3Н), 7,60-7,63 (m, 2Н), 7,78 (d, 1Н, J=9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz). HRMS обчислено для C17H14N2O 262,1106 (M+), знайдено 262,1109. Анал. (C17H14 N2O×0,1 Н2О) С,Н,N. Приклад 34: 6-(4-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-[1,4] діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он. (а) Проміжна сполука р-9-(4-хлорфенілетиніл)-1,2,3,4-тетрагідро-бензо[e] [1,4]діазепін-5-он: За методикою, описаною вище для отримання проміжної сполуки о, 1-хлор-4-етинілбензол та проміжну сполуку n, 9-йодо-1,2,3,4-тетрагідробензо [е][1,4] диізепін-5-он, використовували для синтезу проміжної сполуки р (87%) у вигляді жовтої твердої речовини: ТП=178-180°С; 1Н HMP(DMSO-d6) d 3,27-3,30 (m, 2Н), 3,523,55 (m, 2Н), 6,31 (t, 1Н, J=6,0 Hz), 6,61 (t, 1Н, J=6,0 Hz), 7,45 (d, 1Н, J-6,0 Hz), 7,50 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,67 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,82 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 8,13 (t, 1H J=6,0 Hz), LRMS 296 (M+). (b) 6-(4-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2H-[1,4]діазепіно [6,7,1-hi]індол-1-он: За методикою, описаною вище для отримання 6-феніл-3,4-дигідро-2Н-[1,4] діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-ону (Приклад 33), названу сполуку було синтезовано з проміжної сполуки р при 69% виході у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: 1Н ЯMP(DMSO-d6) d 3,47-3,50 (m, 2Н), 4,29-4,32 (m, 2Н), 6,74 (s, 1Н), 7,18 (t, 1Н, J=9,0 Hz), 7,58 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,80 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,83 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,39 (t, 1H, J=4,5 Hz). HRMS обчислено для C17H13N2OCI (M+) 296,0716, знайдено 296,0715. Анал. (C17H13N2OCl) С,Н,N. Приклад 35: 6-(4-Метоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он (a) Проміжна сполука q 9-(4-Метоксифенілетиніл)-1,2,3,4-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-5-он: За описаною вище методикою отримання проміжної сполуки о, 1-метокси-4-етинілбензол та проміжну сполуку n, 9-йодо-1,2,3,4-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-5-он використовували для синтезування проміжної сполуки q із виходом 80% у вигляді жовтої твердої речовини: ТП 193-195°С; 1R ЯМР (DMSO-d6) d 3,27-3,29 (m, 2H), 3,53-3,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3Н), 6,20 (br s, 1H), 6,60 (t, 1H, J=6,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,41 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J-9,0 Hz), 7,79 (d, 1Н, J=6,0Hz),8,11(t, 1H,J=6,0Hz),. LRMS(M+)292. (b) 6-(4-Метоксифеніл)-3,4-дигідро-2H-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он: За описаною вище методикою отримання 6-феніл-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діззепіно[6,7,1-hi]індол-1-ону (Приклад 33), названу сполуку синтезували із проміжної сполуки q із виходом 84% у вигляді світло-жовтої твердої речовини: 1H ЯМР (DMSO-d6) d 3,48-3,50 (m, 2Н), 4,27-4,30 (m, 2Н), 6,60 (s, 1H), 7,07 (d, 2Н, J=9,0 Hz), 7,15 (t, 1Н, J=6,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,36 (t, 1Н, J=6,0 Hz) HRMS обчислено для C18H16N2O2 (M+) 292,1212, знайдено 292,1218. Анал. (C18H16 N2O2´0,1 H2O) С,Н,N. Приклад 36: 6-Фенетил-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он (а) Проміжна сполука r 9-(4-фенілбутиніл)-1,2,3,4-тетрагідробензо [e][1,4]діаїзепін-5-он: За описаною вище методикою отримання проміжної сполуки о, 4-феніл-1-бутан та проміжну сполуку n, 9йодо-1,2,3,4-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазеган-5-ону використовували для синтезування проміжної сполуки q із виходом 83% у вигляді світло-коричневої твердої речовини: ТП=133-135°С; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 2,76-2,81 (m, 2Н), 2,86-2,90 (m, 2Н), 3,23-3,25 (m, 2Н), 3,39-3,41 (m, 2Н), 5,70 (br s, 1H), 6,53 (t, 1Н, J=6,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,31-7,35 (m, 5Н), 7,69 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 8,07 (t, 1Н, J=6,0 Hz). LRMS (M+) 290. (b) 6-Фенетил-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он: За описаною вище методикою отримання 6-феніл-3,4-дигідро-2Н-[1,4] діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-ону (Приклад 33), названу сполуку синтезували із проміжної сполуки r із виходом 70% у вигляді світло-жовтої твердої речовини: 1H ЯМР (DMSO-d6) d 2,96- 3,06 (m, 4Н), 3,49-3,50 (m, 2Н), 4,21 (bs, 1H), 6,37 (s, 1Н), 7,07 (t, 1Н, J=6,0 Hz), 7,18-7,29 (m, 5Н), 7,65 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 7,74 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 8,26 (t, 1Н, J=6,0 Hz); HRMS обчислено для C19H18N2O (M+) 290,1419, знайдено 290,1421. Анал. (C19H18N2O) С,Н,N. Приклад 37: 6-(4-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно-[6,7,1-hi]індол-1-он (а) Проміжна сполука s-9-(4-фторфенілетиніл)-1,2,3,4-тетрагідробензо[е][1,4]діазепін-5-он: За описаною вище методикою отримання проміжної сполуки о, 1-фтор-4-етинілбензол та проміжну сполуку n, 9-йодо-1,2,3,4-тетрагідробензо [е][1,4]діазепін-5-он, використовували для синтезу проміжної сполуки s. Отримували при 89% виході у вигляді жовтої твердої речовини: ТП=160-162°С; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,27-3,30 (m, 2Н), 3,52-3,55 (m, 2Н), 6,27 (bs, 1H), 6,61 (t, 1Н, J-6,0 Hz), 7,27 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,44 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,13 (t, 1Н, J=6,0 Hz), LRMS (M+) 280. Анал. (C17H13 N2OF×0,1 Н2О) С,Н,N. (b) Вказана сполука: За описаною вище методикою отримання 6-феніл-діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он (Приклад 33), названу сполуку синтезували з проміжної сполуки s при 79% виході у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,48-3,50 (m, 2Н), 4,28-4,30 (m, 2Н), 6,70 (s, 1H), 7,15 (t, 1Н, J=6,0 Hz), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,65 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 7,68 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 7,78 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 7,82 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 8,38 (t, 1Н, J=6,0 Hz). HRMS обчислено для C17H13N2OF (M+) 280,1012, знайдено 280,1002. Анал. (C17H13 N2OF) С,Н,N. Приклад 38: 6-(4-Хлорфеніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi] індол-7-карбоксальдегід РОСІ 3 (0,3мл, 3,19ммоль) повільно додали у ДМФ (3мл) при 0°С. Суміш перемішували протягом 15 хвилин та потім обробили розчином 6-феніл-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-ону (приклад 33, 0,070г, 0,236ммоль) у ДМФ (2мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатній температурі протягом 4 годин. Після вилучення всіх розчинників залишок перенесли у воду та зробили лужним (pH 12-14), використовуючи 50% вагових NaOH, після чого продукт випав в осад. Продукт відфільтрували, декілька разів промили водою та осушили для отримання 0,077г (99%) світло-жовтої твердої речовини: 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,41-3,52 (m, 2Н), 4,20-4,22 (m, 2Н), 7,43 (t, 1Н, J=9,0 Hz), 7,68 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J=6,0 Hz),), 8,47 (d, 1Н, J=6,0 Hz), 8,51 (t, 1H, J=6,0 Hz), 9,65 (s, 1H). HRMS обчислено для С18Н13N2O2Cl (М+) 324,0665, знайдено 324,0668. Анал. (C18H13N2O2Cl´0,25 Н2О) С,Н,N. Приклад 39: Окзим 6-(4-хлорфеніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-7-карбоксалдегіду NH2OH.HCl (0,027г, 0,385ммоль) та NaOH (0,016г, 0,385ммоль) додали до суспензії 6-(4-хлорфеніл)-1оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-7-карбоксалдегіду альдегіду (приклад 38, 0,050г, 0,154ммоль) у ЕtOН (5мл) та води (0,5мл). Реакційну суміш нагрівали до 80-85°С протягом 3 годин, охолодили до кімнатної температури та випарювали досуха. Залишок перенесли у крижану воду, після чого світло-жовта тверда речовина випала в осад. Тверду речовину відфільтрували, промили водою та потім очистили флешхроматографією на силікагелі, елюючи з градієнтом (0-5% МеОН/СНСl3) для отримання 0,035г (67%) окзиму: 1 Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,40 (bs, 2Н), 4,0-4,1 (m, 2Н), 7,30 (t, 1Н, J=9,0 Hz), 7,55 (d, 2Н, J=9,0 Hz), 7,64 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,34 (d, 1Н, J=9,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,83 (s, 1H). HRMS обчислено для C18H14N3O2Cl (M++H) 340,0853, знайдено 340,0862. Анал. (С18Н14N3О2Сl´0,75 CH2Cl2) С,Н,N. Приклад 40: 6-Піридин-2-ил-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он (a) Проміжна сполука t, 9-Піридин-2-іл етиніл)-1,2,3,4-тетрагідробензо[e][1,4]діазєпін-5-он: За описаною вище методикою отримання проміжної сполуки о, 2-етинілпіридин та проміжну сполуку а, 9йодо-1,2,3,4-тетрагідро-бензо[е][1,4]діазепін-5-ону використовували для синтезування проміжної сполуки t із виходом 67% у вигляді коричневої твердої речовини: ТП 173-175°С; 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,20-3,24 (m, 2H), 3,54-3,56 (m, 2H), 6,29 (t, 1Н, J=6,0 Hz), 6,64 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,50 (4 1Н, J=6,0 Hz), 7,77 (d, 1Н, J=9,0 Hz), 7,82-7,88 (m, 2H), 8,15 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,59 (4 1H, J=6,0 Hz). LRMS (M+) 263. (b) Вказана сполука: До розчину ацетиленової проміжної сполуки t (0,050г, 0,190ммоль) у ДМФ (6мл) додали Cul (0,050г, 0,190ммоль) та PdCl2 (0,005г, 0,029ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при температурі в межах 80-85° С протягом 4 годин. Після завершення реакції (як показала ТШХ) розчинник випарили у вакуумі та сирий залишок очистили флеш-хроматографією, елюючи з градієнтом 0-3% МеОН/СНСl3) для отримання 0,010г (20%) продукту: 1 Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,38-3,55 (m, 2Н), 4,64 (bs, 2Н), 7,06 (s, 1Н), 7,19 (t, 1Н, J=9,0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1Н), 7,82-7,96 (m, 4H), 8,38 (t, 1Н, J=6,0 Hz), 8,70 (d, 1Н, J=3,0 Hz). HRMS обчислено для C16H13N3O (M+) 263,1059, знайдено 263,1062. Анал. (C16H13 N3O´0,8 H2O) С,Н,N. Порівняльний приклад 41: 3,4,6,7-Тетрагідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он Відому сполуку отримували за методикою, описаною в книзі Hester et al., та за посиланнями, наданими в ній (Hester et al., J.Med. Chem. 13, 827 (1970)): 1H ЯМР (DMSO-d6) d 2,92 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,29-3,31 (m, 4H), 3,47 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,49 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,04 (d,-1Н, J=7,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,86 (bs, 1H). HRMS обчислено для C11H12N2O (M+) 188,0950, знайдено 188,0957. Анал. (C11H12N2O) С,Н,N. Порівняльний приклад 42: 3,4-Дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi)індол-1-он Відому сполуку отримували із 3,4,6,7-Тетрагідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-ону (приклад 41) згідно із методикою, описаною в книзі Hester et al., та а посиланнями, наданими в ній (Hester et al., J.Med. Chem. 13, 827 (1970)): 1H ЯМР (DMSO-d6) d 3,52- 3,56 (m, 2H), 4,31-4,36 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,11 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,38 (d, 1Н, J=3,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,30 (bs, 1H). LRMS (M+) 186. Анал. (C11H10N2O´0,05 H2O) C,H,N. Приклад 43: 7-Йодо-3,4,-дипдро-2H-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он До блідо-жовтого розчину 3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-ону (Приклад 42, 0,051г, 0,274ммоль) у 5мл ДМФ додали КОН (0,058г, 1,03ммоль) та йод (0,139г, 0,548ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, при цьому вилучавши розчинник у вакуумі. Залишок перенесли у ЕtOАс та промили 0,1 водним розчином бісульфіту натрію, водою та розсолом. Органічні шари осушили над безводним MgSO4, фільтрували та концентрували для отримання 0,078г (92%) блідо-жовтої твердої речовини: 1 Н ЯМP (DMSO-d6) d 3,56-3,59 (m, 2Н), 4,40 (m, 2Н), 7,26 (t, 1Н, J=7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,93 (d, 1Н, J=7,5 Hz), 8,37 (t, 1H, J=5,3 Hz). HRMS обчислено для C11H12N2OI (M+) 311,9761, знайдено 311,9776. Анал. (C11H12 N2OI) С,Н,N. Приклад 44; Метальний естер 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-7-карбонової кислоти Триетиламін (0,11мл, 0,747ммоль) додали до суміші 7-йодо-3,4-дигідро-2Н-[1,4] діазепіно[6,7,1-hi]індол-1ону (із прикладу 43 без подальшої очистки, 0,074г, 0,37ммоль) та хлориду паладію бістрифенілфосфіну (8,4мг, 0,012ммоль) у 8мл МеОН та 3мл ДМФ при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 50-55°C протягом 18 годин під атмосферою СО. Розчинник вилучили під вакуумом та залишок перенесли у ЕtOАс та промили водою. Органічний шар осушили над безводним MgSO4, фільтрували та концентрували для отримання жовтої твердої речовини, яку очистили флеш-хроматографією, елюючи з градієнтом 0-3% МеОН/СHСІ 3) для отримання 0,025г (28%) білої твердої речовини 0,078г (92%): 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,34-3,60 (m, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 4,46 (bs, 2H), 7,36 (t, 1Н, J=7,5 Hz), 7,95 (d, 1Н, J=7,5 Hz), 8,23 (s, 1H 8,27 (d, 1Н, J=7,5 Hz), 8,40-8,50 (m, 1H), HRMS обчислено для C13H12 N2O3 (M+) 244,0848, знайдено 244,0850. Анал. (C13H12N2O3´0,25 Н2О) С,Н,N. Приклад 45: 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-7-карбальдегід РОСІ 3 (16,37мл, 106,76ммоль) повільно додали у ДМФ (225мл) при 0°С. Суміш перемішували протягом 15 хвилин та потім обробили розчином 3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-ону (приклад 42, 1,46г, 7,85ммоль) у ДМФ (10мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатній температурі та перемішували протягом 17 годин. Після вилучення всіх розчинників залишок перенесли у воду та зробили лужним (pH12-14), використовуючи 50% вагових NaOH та екстрагували ЕtOАс декілька разів. Органічні шари осушили над безводним MgSO4, фільтрували та концентрували для отримання 1,6г (95%) блідо-жовтої твердої речовини: 1 Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,58-3,61 (m, 2Н), 4,48 (bs, 2Н), 7,37 (t, 1Н, J=7,5 Hz), 7,97 (d, 1Н, J=7,5-Hz), 8,33-8,35 (m, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H), 9,95 (s, 1H). HRMS обчислено для C12H10 N2O2 (M+) 214,0742, знайдено 214,0737. Анал. (C12H10N2O2´0,1 H2O) С,H,N. Приклад 46: Окзим 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-7-карбоксалдегіду NH2OH.HCl (0,041г, 0,583ммоль) та NaOH (0,024г, 0,583ммоль) додали до суміші 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-7-карбоксалдегіду альдегіду (із прикладу 45, без подальшої очистки 0,050г, 0,233ммоль) у EtOH (5мл) та воді (0,5мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 80-85°С протягом 2 днів. Результуючу суспензію відфільтрували та білу тверду речовину, що залишилася, (0,047г, 88%) промили водою та потім осушиш: 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,56 (bs, 2Н), 4,36 (bs, 2Н), 7,23 (t, 1Н, J=7,5 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,90 (d, 1Н, J=7,5 Hz), 8,21 (d, 1Н, J=7,5 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,33-8,35 (m, 1H), 10,66 (s, 1H). HRMS обчислено для C12H11N3O2 (M+) 229,0851, знайдено 229,0843. Анал. (C12H11N3O2) С,Н,N. Приклад 47: 0-метильний окзим (Z) та (Е) 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4]діазепіно[6,7,1hi]індол-7карбальдегіду Розчин 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-7-карбальдегіду (приклад 45 0,050г, 0,234ммоль) та MeONH2 HCl (0,020г, 0,242ммолъ) у EtOH (5мл) та піридин (5мл) нагрівали з оберненим холодильником протягом 20 годин. Реакційну суміш потім випаровували досуха та перенесли у воду та екстрагували EtOAc декілька разів. Органічні шари осушили над безводним MgSO4, фільтрували та концентрували. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з градієнтом 01% МеОН у СНСl3 для отримання 0,036г (63%) (Е) та 0,013г (23%) (Z)ізомерів. (Z) ізомер: 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,54-3,58 (m, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 4,43 (bs, 2Н), 7,27 (t, 1Н, J=9,0 Hz), 7,89-7,92 (m, 2Н), 8,14 (d, 1Н, J=9,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,35-8,39 (m, 1H), HRMS обчислено для С13Н13N3О3 (М+) 243,1008, знайдено 243,1020. Анал. (C13H13N3O2´0,1 Н2О´0,1 ЕtOАс) С,Н,N. (E) ізомер: 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,55 (bs, 2Н), 3,87 (s, 3Н), 4,37 (bs, 2Н), 7,27 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,75 (s,1H), 7,91 (d, 1Н, J=7,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,34-8,38 (m, 2H), HRMS обчислено для C13H13 N3O2 (M+) 243,1008, знайдено 243,1016. Анал. (C13HI3 N3O2´0,25 H2O) С,Н,N. Приклад 48: 7-гідроксиметил-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он Бoрогідрид натрію (0,018г, 0,466ммоль) додавали до суспензії 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4][6,7,1-hi]індол7-карбальдегіду (Приклад 45, 0,050г, 0,233ммоль) у 15мл ЕtOН. Реакційну суміш нагрівали з оберненим холодильником протягом 1,5 години, охолодили до кімнатної температури та розчинник випарували. Задишок розділили між 1% водним NaOH та ЕtOАс. Органічний екстракт висушували над безводним MgSO4, відфільтровували та випаровували, отримуючи блідо-жовту тверду речовину (88%): 1Н ЯМР (DMSO-d6) d 3,523,55 (m, 2Н), 4,31 (bs, 2Н), 4,63 (d, 2Н, J=5,0 Hz), 4,84 (t, 1H, J=5,0 Hz), 7,12 (t, 1Н, J=7,5 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,807,83 (m, 2H), 8,24-8,26 (m, 1H). HRMS обчислено для C12H12N2O2 (M+) 216,0899, знайдено 216,0908. Анал. (С12Н12N2О2´0,2 H2O) С,Н,N. Приклад 49: 7-Метил-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он (а) Метальний естер 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-7-ил оцтової кислоти До розчину спиртового 7-гідроксиметил-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-ону (із прикладу 48, 1,007г, 4,66ммоль) у оцтовому ангідриді (1,1мл, 11,65ммоль) та піридин (25мл) додали 4-диметиламіношридин (0,057г, 0,466ммоль). Суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі та потім концентрували у вакуумі. Залишок очистили флеш-хроматографією, елюючи з градієнтом 0-3% МеОН/СНСІ 3) для отримання 0,925г (77%) ацетатного продукту: 1 НЯМР (DMSO-d6) 5 2,0 (s, 3Н), 3,42-3,44 (bs, 2H), 4,23-4,25 (bs, 2H), 5,30 (s, 2H), 9,10 (t, 1Н, J=7,5 Hz), 7,50 (s, 1Н), 7,75 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,8 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,30 (m 1Н). (b] Вказана сполука: Метальний естер 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-7-ил оцтової кислоти (0,508г, 1,97ммоль) розчинили у МеОН (70мл) та крижаному лузі АсОН (30мл). У розчин додали 10% паладію на вуглеці (0,076г) та суспензію перемішували протягом 4,5 години в атмосфері Н2 при кімнатній температурі. Чорну суспензію відфільтрували та фільтрат концентрували для отримання білої твердої речовини, яку очистили флеш-хроматографією, елюючи з градієнтом 0-1% МеОН/СНСІ 3) для отримання 0,296г (75%) названої сполуки: 1 Н ЯМР (DMSO-d6) d 2,52 (s, 3Н), 3,51-3,54 (m, 2Н), 4,27-4,28 (m, 2Н), 7,11 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,15 (s, 1Н), 7,69 (d, 1Н, J=7,5 Hz), 7,81 (d, 1Н, J=7,5 Hz), 8,22-8,24 (m, 1H), HRMS обчислено для C12H12N2O (M+) 200,0950, знайдено 200,0955. Анал. (C12H12 N2O) С,Н,N. Приклад 50: 6-(4-фторо-феніл)-7-Метил-3,4-дигідро-2Н-[1,4]діазепіно[6,7,1-hi]індол-1-он