Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4

Реферат: Даний винахід стосується нових похідних бензимідазолу загальної формули (І) 4 R A N B 6 N R H 1a R 1b R , (І) способів їх одержання і їх застосування для виготовлення фармацевтичних композицій для лікування захворювань і показань, які пов'язані з рецептором ЕР4. UA 115576 C2 (12) UA 115576 C2 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується нових антагоністів EP4 і їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань, і їх застосування як лікарських засобів, і фармацевтичних препаратів, які містять нові похідні бензимідазол-5-карбонової кислоти. Клінічна картина ендометріозу була всебічно досліджена і описана, хоча патогенетичні механізми ще не повністю відомі. Характеристика ендометріозу являє собою стійку колонізацію ендометріальної тканини за межами порожнини матки, що призводить до типових осередків. Формується "осередок ураження ендометріозом", що може бути виявлено в різних локалізаціях і появах в області м'язової оболонки матки (внутрішній ендометріоз, аденоміоз), в різних точках черевної порожнини, наприклад, на лігаментах, на парієнтальній очеревині кишені Дугласа (перитонеальний ендометріоз), кишковій стінці, на яєчнику ("ендометріома") або ректовагінально (ректовагінальна, часта і глибока інфільтрація, ендометріоз). Новостворена тканина зберігає ключові особливості оригінальної тканини (матка, ендометрій). Ендометріоз має запальний характер і часто проявляється різними формами болю внизу живота. Передбачається, що 10-20 % жінок репродуктивного віку страждають на ендометріоз. Основні симптоми ендометріозу являють собою хронічні болі внизу живота, дисменорею, діспареунію, дизурію, дисфункційні кровотечі і безпліддя. Симптоми зазвичай з'являються в комбінації. Передбачається, що тканини ендометрію, що проникають в черевну порожнину у зв'язку з ретроградною менструацією через фаллопієву трубу, можуть розташовуватися в черевній тканині і викликати ураження, які спостерігаються при ендометріозі (Stratton & Berkley, Giudice 2010). Ці ураження викликають прогресивне місцеве запалення в ході хвороби і характеризуються позитивною регуляцією COX 2 ферменту і збільшенням синтезу простагландину (Chishima та ін 2002; Sales & Jabbour 2003). Дії простагландинів опосередковані їх G-білок-спряженими рецепторами, які розташовані в клітинній мембрані. Особливий інтерес представляє простагландин E2 (PGE2), який забезпечує різноманітність клітинних дій, шляхом зв'язування з функціонально різними підтипами рецепторів, а саме EP1, EP2, EP3 і EP4. Рецептор EP4 (PTGR4) являє собою один з 4 рецепторів людини, які активуються ендогенно утвореним простагландином E2 (PGE2). EP4 належить до сімейства мембранозв'язаних Gбілок-спряжених рецепторів (GPCR) і в основному забезпечується зв'язуванням G, що після активації призводить до накопичення внутрішньоклітинного сигналу молекули цАМФ. Експресія рецептора була виявлена на периферичних нервових закінченнях ноцицепторів, на макрофагах і нейтрофілах. Було продемонстровано велике значення для цих типів клітин у зв'язку з ендометріозом. Передбачається, що локальні запалення ендометріоїдних уражень здійснюють значний внесок у генезисі больових симптомів, що спостерігаються (Stratton & Berkley 2010; Giudice 2010). Поточні терапевтичні підходи для лікування діагностованого ендометріозу дуже обмежені. Таким чином, ендометріоз можна лікувати за допомогою оперативного видалення осередків ураження ендометріозом за допомогою лапароскопічного втручання. У даному випадку, ендометріальні осередки видаляють оперативно з використанням тепла (електрокаутерізації) або видалення (екстирпації). Крім того, у цьому зв'язку, можливо наявні адгезії можуть бути усунені, ендометріальні кісти можуть бути видалені і, в разі бажання мати дітей, проникність фаллопієвих труб може бути перевірена за допомогою хромопертубації. Частота рецидивів після такого втручання, проте, дуже висока (25-30 %). Гістеректомія, тобто повне видалення матки, існує в таких особливо складних випадках в якості кінцевого терапевтичного варіанту. У випадку особливо тяжких захворювань, іноді тільки видалення обох яєчників і маткових труб (двостороннє видалення придатків матки, аднексектомія) дає остаточне ефективне лікування. Менструальний біль і тривала або збільшена кровотеча, які походять від ендометріозу в маткових м'язах (аденоміозу матки), також можуть бути успішно виліковані за допомогою гістеректомії. Ці заходи, проте, призводять до безпліддя і передчасної менопаузи і до проблем, пов'язаних з цим, тому для їх застосування повинні бути зважені всі за і проти. Крім інвазивних хірургічних втручань, медикаментозна терапія може також бути прийнята до уваги. Вона часто використовується у випадку великої ділянки, можливо не повністю операбельної атаки захворювання, але також використовується в разі хвороби легкого – помірного ступеня важкості. На додаток до основної симптоматичної терапії болю при цих станах, застосовуючи нестероїдні протизапальні препарати (NSAID), в принципі можна розглядати лікування чотирма групами речовин: (а) комбіновані оральні контрацептиви (що складаються з естрогену і гестагену) (ОК) (б) гестагени 1 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (в) аналоги GnRH (GnRH = гонадотропін-вивільняючий гормон) і ® (г) Danazol . Комбіновані оральні контрацептиви (a) регулюють хід циклу і зменшують менструальні виділення. Їх ефективність у хворих на ендометріоз, ймовірно випливає з цього. Тим не менш, задоволеність пацієнтів цією формою лікування є низькою, що, ймовірно, пов'язано з побічними ефектами через вплив на гормональний баланс і незадовільний контроль болю. Крім того, нові дослідження показують, що тривале застосування гормональних активних речовин, як видається, пов'язане з підвищеною швидкістю глибоко інфільтруючого ендометріозу, особливо болючою формою ендометріозу. Застосування ОК при лікуванні ендометріозу також описано в патентній літературі. Таким чином, ЕР 1257280 розкриває, що мікронізований дроспіренон підходить для лікування ендометріозу. В даному документі в параграфі [0045] описано, що композиції дроспіренону з низьким вмістом естрогену або ж без будь-якого естрогену підходять, зокрема, для лікування ендометріозу. Це пояснюється гестагенною властивістю дроспіренону. В EP1257280, кількості від 0,5 до 10 мг дроспіренону описані як ефективні. Нічого не розкривається в даному описі щодо тривалості лікування ендометріозу за допомогою дроспіренону. В WO2008/107373, мінералокортикоїдні антагоністи рецептора описані для одержання лікарського засобу для лікування ендометріозу. На додаток до застосування сполук, що мають чисту антимінералокортикоїдну дію, сполуки, що також запропоновані в згаданій публікації, крім того, також показують вплив на рецептор прогестерону, на рецептор естрогену, на глюкокортикоїдний рецептор і/або рецептор андрогенів. Зокрема, сполуки, розкриті в WO2008/107373, спіронолактон і дроспіренон, що згадувалися раніше, також мають гестагенну дію. Сполука еплеренону, згадана в WO2008/107373 показує, як чистий антагоніст MR, відносно слабку ефективність in vitro. Є кращим, якщо MR антагоністи в in vitro аналізі транс-активації мають, в порівнянні з еплереноном, принаймні у 10 разів нижче значення IC 50. Гестагени (б) також використовуються при ендометріозі. Відправною точкою є, з одного боку, пригнічення функції яєчників і, з іншого боку, індукція термінального диференціювання ендометрію, децидуалізація, що в кінцевому результаті призводить до смерті тканини. Гестагени імітують вагітність в організмі і, таким чином, створюють змінену гормональну ситуацію. Овуляція більше не відбувається та ендометрій атрофується. Загалом, потім симптоми ендометріозу зникають протягом 6-8 тижнів. Депо МПА (медроксипрогестерону ацетат) і Visanne© (Dienogest) ліцензовані для лікування ендометріозу. Характерна знеболююча дія Visanne© відбувається тільки після кількох тижнів лікування (Petraglia та інші 2011). Немає доказів щодо загалом бажаного швидкого полегшення болю. У разі МПА, зниження кісткової маси може відбутися вже після введення протягом 6 місяців за рахунок анти-естрогенної дії сполуки. Тому не слід ні в якому разі вводити препарат протягом більш тривалого періоду часу, ніж 2 роки. Під лікуванням за допомогою Visanne, небажаний вплив на профіль кровотечі може відбутися як побічний ефект гестагенних властивостей. (інформація спеціалісту про побічні ефекти). На додаток до гормонального циклу, гестагени в цілому також впливають на профіль кровотечі, з дисфункційними кровотечами, як частим побічним ефектом гестагенів. Це також стосується речовин, які діють на інші рецептори гормонів і одночасно мають гестагенні активності, такі як, наприклад, спіронолактон. В результаті дефектного ангіогенезу (неоваскуляризація, процес, який відбувається циклічно в ендометрії) протягом децидуалізації ендометрію, стінки судин стають крихкими і відбувається "проривна кровотеча", що відбувається незалежно від менструальної кровотечі і це являє собою характеристику хронічного лікування гестагенами. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) (в) в даний час являють собою золотий стандарт ліцензованої терапії проти всіх стадій ендометріозу. Аналоги GnRH блокують гіпофіз повністю. Менструальний цикл більше не відбувається. Ці речовини, таким чином, тимчасово штучно переводять організм жінки в період менопаузи і ендометріозна тканина може також більше не кровоточити. Тканина стає гіпотрофною. Внаслідок профілю побічних ефектів, даний терапевтичний підхід, однак, також підходить тільки для короткочасного застосування (до 6 місяців). Таким чином, агоністи GnRH викликають симптоми в період постменопаузи, такі як припливи (80-90 %), розлади сну (60-90 %), вагінальна сухість (30 %), головні болі (20-30 %), зміни настрою (10 %) і зниження щільності кісткової тканини з супроводжуючим підвищеним ризиком остеопорозу. Крім згаданих побічних ефектів, після закінчення лікування нормальний цикл встановлюється знову за період часу від 2 до 3 місяців. У більш ніж 60 % постраждалих жінок, 2 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 симптоми ендометріозу потім повертаються, так що знову виникає необхідність розглянути цикл лікування. Через зазначені недоліки, аналоги GnRH досі не знайшли будь-якого широкого застосування в лікуванні ендометріозу, хоча було навіть замінено стандартну терапію, встановлену в 1970-х роках препаратом Danazol®, гестагенним андрогеном, через трохи кращий профіль побічних ефектів. Danazol® (г) був першою "класичною" терапією ендометріозу і золотим стандартом до 1970х років. У випадку досить тривалого введення, Danazol®, аналогічно до чоловічого статевого гормону тестостерону, призводить до маскулінізації жінки. Наслідки цього, відомі для андрогенів, такі як акне, гірсутизм, гіперандрогенія та (незворотна) зміна висоти тону голосу, відбуваються як подальші побічні ефекти (інформація для спеціаліста). Danazol®, як і агоністи GnRH, діє на гіпофіз, який відповідає за продукування гормонів, які стимулюють яєчники. Таким чином регулюється продукування естрогенів в яєчниках. Тому існує гостра необхідність в альтернативних препаратах, які дозволяють неінвазивне лікування ендометріозу і які не мають недоліків, властивих відомому рівню техніки. До цих пір антагоніст EP4 не було ліцензовано як лікарський засіб. Однак були описані антагоністи EP4 різних структурних класів, які значно відрізняються від сполук за даним винаходом в тому, що вони не мають карбазоліл-бензимідазольної структури. Таким чином, в WO2005/0121508, WO2005102389 і WO2005/105733 (Pfizer), описані наприклад, Nбензилариламіди, N-бензилгетероариламіди і [(1H-бензимідазол-1-іл)фенілетил]арил- і [(1Hбензимідазол-1-іл)фенілетил]гетероарилсульфонілкарбамати для застосування в випадку болю, запалення, остеоартриту і ревматоїдного артриту. Pfizer також описує в WO2002032422, WO2002032900 і WO2003086371 структури, які включають в себе генеричну форму бензимідазолів, але не можуть бути замінені у положенні 2 конденсованого трициклу, наприклад карбазолу. Тіофен-N-бензиламіди в WO2008017164 і WO2009020588, індол-N-бензиламіди в WO2007121578 і N-{[(6,8-дигідро-7H-піроло[3,4-g]хінолін-7-іл)-арил]метил}сульфоніламіди в WO2008104055 розглядаються Merck-Frosst для майже того ж спектру показань. В WO2010019796 (Chemietek), загалом заявлені дуже широко полізаміщені гетеробіцикли, типові фрагменти сполук відповідно до винаходу, карбазол і бензимідазол, не зустрічаються в нечисленних прикладах, і трициклічні замісники, такі як карбазол, загалом також не розглядаються. В WO2004067524 (Pharmagene Laboratories), описані похідні фурану для лікування головного болю і мігрені, в яких фуранове кільце приєднане лінійно до двох додаткових арил- або гетероарильних фрагментів, що в кожному випадку має шість кільцевих атомів. У EP2172447 (Astellas Pharma) заявлений загалом широкий спектр сполук, які можуть складатися з двох гетероциклів, приєднаних безпосередньо один до одного, один з яких, однак, повинен бути заміщений амінокарбонільною групою і амінна група повинна бути додатково заміщена замісником, який несе карбоксильну групу або карбоксильний замісник, для показань ниркової недостатності і діабетичної нефропатії. Також описані сполуки, які не є антагоністами EP4, але структурно пов'язані зі сполуками відповідно до винаходу. Документ US2004/0122046 (Pfizer) розглядає карбазоли, які приєднані безпосередньо до гетероциклу за положенням 3, який також може являти собою бензимідазол, як антагоністи рецептора NPY для лікування ожиріння. На відміну від сполук відповідно до винаходу, NH бензимідазольний фрагмент, однак, в обов'язковому порядку незаміщений і два шестичленних кільця з карбазольного фрагменту не можуть нести ніяких додаткових замісників. В WO03/000254 або EP1162196 (Japan Tobacco) загалом заявлено дуже широкий спектр гетеробіциклів, які можуть бути приєднані безпосередньо до гетероциклу, призначені для терапії гепатиту С. Якщо гетероцикл являє собою бензимідазол, він, на відміну від сполук відповідно до винаходу, має бути обов'язково зв'язаний безпосередньо з циклоалкільним або циклоалкенільним фрагментом зв'язком в положенні 1. Paratek описує заміщені бензимідазоли як протиінфекційні препарати в WO2010/124097. Однак, бензимідазол, на відміну від сполук відповідно до винаходу, в обов'язковому порядку несе алкільну групу, яка заміщена функцією термінальної карбонової кислоти або фосфонової кислоти або сульфокислоти або їх похідних в положенні 4; крім того, гетероциклоалкіл, але не гетероарил, допускається як прямий циклічний замісник в положенні 2. Виходячи з описаного попереднього рівня техніки, не було ніяких причин, щоб змінити структури попереднього рівня техніки відповідно до винаходу для одержання структур, які діють антагоністично на рецептор EP4. Завданням даного винаходу є одержання сполук, доступних in vivo, і отже, ефективних і стабільних, які діють як сильнодіючі і селективні антагоністи рецептора EP4, і які завдяки цьому підходять для лікування і/або профілактики захворювань, таких як, наприклад, ендометріоз. 3 UA 115576 C2 Це завдання було вирішено за допомогою сполук загальної формули I, 4 R A N B 6 N R H 1a R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1b R (I), в якій 1a 1b R , R незалежно один від одного являють собою H, C1-C5-алкіл, C2-C5-алкеніл, C2-C5алкініл, C3-C6-циклоалкіл-(CH2)m, C3-C6-гетероциклоалкіл-(CH2)n, C1-C5-алкоксі-C1-C3-алкіл, C3C6-циклоалкоксі-C1-C3-алкіл, аміно-C1-C3-алкіл, C1-C5-алкіламіно-C1-C3-алкіл, C1-C5-діалкіламіноC1-C3-алкіл або ціано, де гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно вибирають з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, 1,4діоксану, морфоліну, азетидину, піролідину, піперазину та піперидину і де алкільні, циклоалкільні або гетероциклоалкільні радикали, що необов'язково містяться, можуть бути моно- або полізаміщені, однаково або по-різному, галогеном, C1-C5-алкілом, гідроксилом, карбоксилом, карбоксі-C1-C5-алкілом, C1-C5-алкоксикарбоніл-C1-C5-алкілом або C1-C5алкілсульфонілом, 4 R являє собою H, F, Cl, C1-C2-алкіл, C3-C5-циклоалкіл, C1-C2-алкокси або C3-C4циклоалкілметил, де відповідний алкільний або циклоалкільний фрагмент може бути моно- або полізаміщений, однаково або по-різному, галогеном або гідроксилом, 5 5’ A являє собою H, C1-C3-алкіл, Br, 4-6-членний гетероцикліл, форміл, RO-CO(CH2)p, R ,R N5 5’ CO(CH2)p, карбоксиметокси, ROSO2(CH2)p, R R N-SO2(CH2)p, C1-C6-алкілсульфоніл, C1-C6алкілсульфонімідоіл, C3-C6-циклоалкілсульфонімідоіл або ціано, де R являє собою H, C 1-C7алкіл, C3-C7-циклоалкіл, феніл-(CH2)q або C1-C7-алкоксі-C1-C5-алкіл і необов'язковий гетероциклічний фрагмент, що міститься, переважно вибирають з групи, що складається з піразолу, імідазолу, триазолу, тетразолу, оксазолу, ізоксазолів і оксадіазолу і алкільний фрагмент, що міститься, може бути моно- або полізаміщений, однаково або по-різному, галогеном або гідроксилом і гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, або феніл може бути моно- або полізаміщений C1-C3-алкілом, трифторметилом або гідроксилом, 5 5" R , R незалежно один від одного являють собою H, C 1-C7-алкіл, C1-C7-алкокси, C1-C7алкоксі-C2-C5-алкіл, C3-C6-гетероциклоалкіл-(CH2)r, C1-C7-алкілкарбоніл, C3-C7циклоалкілкарбоніл, арил-(CH2)r-карбоніл, піридил-(CH2)r-карбоніл, C1-C7-алкілсульфоніл, C3-C7циклоалкілсульфоніл або арил-(CH2)r-сульфоніл, де арил означає феніл або нафтил, або являють собою піридил-(CH2)r-сульфоніл, і гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно вибирають з групи, що складається з оксетану, тетагідрофурану, 5 тетрагідропірану, 1,4-діоксану, морфоліну, азетидину, піролідину, піперазину і піперидину і де R 5" і R можуть бути необов'язково моно- або полізаміщені, однаково або по-різному C1-C2-алкілом, трифторметилом, галогеном, C1-C5-алкіламіно, C1-C5-діалкіламіно, C1-C2-алкокси, трифторметокси або гідроксилом, або 5 5" R , R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6- членне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, який вибирають з групи, що складається з О і N, і який може бути необов'язково моно- або полізаміщений, однаково або по-різному, оксо, гідроксилом, карбоксилом, C1-C2-алкілом або C1-C2-алкокси, m означає 0, 1, 2 або 3, n означає 0, 1, 2 або 3, p означає 0, 1 або 2, q означає 1, 2 або 3, r означає 0, 1, 2 або 3, і B вибирають з наступних структур, 4 UA 115576 C2 N 8 7 R R N 7 R N N 8 N R 7 R 9 9 8 7 R 9 R R 8 R N R N 9 R R N N 8 7 R N 9 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N R 7 R N N 8 R 8 8 7 R 9 N 9 R R R 7 R N R 9 R , 6 R являє собою H, F, Cl, CH3, CF3 CH3O або CF3O, 7 8 R , R в кожному випадку незалежно один від одного являють собою H, F, Cl, ціано,SF5, C1C3-алкіл, C3-C5-циклоалкіл, C1-C2-алкокси або C3-C4-циклоалкілметил, де відповідний алкільний або циклоалкільний фрагмент може бути моно- або полігалогенований, і 9 R являє собою C1-C5-алкіл, C2-C5-алкеніл, C2-C5-алкініл, C3-C6-циклоалкіл-(CH2)n, C3-C6гетероциклоалкіл-(CH2)n, або C1-C7-алкоксі-C2-C5-алкіл, де гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, вибраний з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, морфоліну, піролідину і піперидину і де алкільні, циклоалкільні або гетероциклоалкільні фрагменти, що необов'язково містяться, можуть бути моно- або полізаміщені, однаково або по-різному, галогеном, C1-C2-алкілом, C1-C2-алкокси або карбоксилом, і їх ізомерів, діастереомерів, енантіомерів, сольватів і солей або циклодекстринових клатратів, для виготовлення лікарських засобів. Сполуки даного винаходу являють собою сполуки формули (I) і їх стереоізомери, таутомери, N-оксиди, гідрати, солі, сольвати і сольвати солей, і сполуки, і їх стереоізомери, таутомери, Nоксиди, гідрати, солі, сольвати і сольвати солей, що включені у формулу (I), далі названі ілюстративними варіантами. У контексті даного винаходу, кращими солями є фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу. Включеними до обсягу є також солі, які не підходять для самих фармацевтичних застосувань, але можуть бути використані, наприклад, для виділення або очищення сполук відповідно до винаходу. Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу включають в себе кислотноадитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфокислот, наприклад солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфокислоти, етансульфокислоти, толуолсульфокислоти, бензолсульфокислоти, нафталіндисульфокислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу також включають солі звичайних основ, такі як, для прикладу і переважно, солі лужних металів (наприклад натрієві і калієві солі), солі лужноземельних металів (наприклад солі кальцію і магнію) і амонієві солі, одержані з аміаку або органічних амінів, що мають від 1 до 16 атомів вуглецю, таких як, для прикладу і переважно, етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, N-метилморфолін, аргінін, лізин, етилендіамін і N-метилпіперидин. У контексті даного винаходу, сольвати позначені як форми сполук відповідно до винаходу, які утворюють комплекс у твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати являють собою особливу форму сольватів, в якій координація здійснюється з водою. У контексті даного винаходу, гідрати є кращими з сольватів. В залежності від їх структури, сполуки даного винаходу можуть існувати в різних стереоізомерних формах, тобто у вигляді конфігураційних ізомерів або, необов'язково, також у вигляді конформаційних ізомерів (енантіомерів і/або діастереомерів, у тому числі у вигляді атропоізомерів). Отже, даний винахід включає енантіомери і діастереомери та їх відповідні суміші. Стереоізомерно однорідні компоненти можуть бути виділені відомим способом з таких сумішей енантіомерів і/або діастереомерів; для цієї мети краще використовувалися хроматографічні процеси, зокрема, ВЕРХ-хроматографію на ахіральній або хіральній фазі. Якщо сполуки відповідно до винаходу можуть існувати в таутомерних формах, даний 5 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винахід включає всі таутомерні форми. Даний винахід також включає всі відповідні варіанти ізотопних сполук відповідно до винаходу. Ізотопний варіант сполуки відповідно до винаходу розуміється тут як такий, що означає сполуку, в якій, принаймні, один атом в сполуці відповідно до винаходу замінений на інший атом того ж атомного номеру, але з іншою атомною масою, ніж атомна маса, що зазвичай або в основному трапляється в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки даного винаходу являють собою ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, 2 3 11 13 14 15 17 18 32 33 33 хлору, брому та йоду, такі як H (дейтерій), H (тритій), C, C, C, N, O, O, P, P, S, 34 35 36 18 36 82 123 124 129 131 S, S, S, F, Cl, Br, I, I, I і I. Деякі ізотопні варіанти сполуки відповідно до винаходу, такі, як, зокрема, ті, в які включені один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілу активної речовини в організмі; за рахунок порівняно легкого одержання та виявлення, для цього особливо підходять 3 14 сполуки, мічені ізотопами H або C. Крім того, введення ізотопів, таких як, наприклад, дейтерій, може призвести до певних переваг терапії в результаті більшої метаболічної стабільності сполуки, як, наприклад, продовження періоду напіврозпаду в організмі або зниження необхідної ефективної дози; також внаслідок цього такі модифікації сполук відповідно до винаходу необов'язково є кращим варіантом здійснення даного винаходу. Ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу можуть бути одержані відповідно до способів, відомих спеціалістам у даній галузі, так, наприклад, відповідно до способів, описаних нижче і процедур, показаних в ілюстративних варіантах, з використанням відповідних ізотопних змін відповідних реагентів і/або вихідних сполук. Даний винахід також стосується всіх можливих кристалічних і поліморфних форм сполук відповідно до винаходу, де поліморфи можуть бути присутніми або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді суміші з декількох поліморфів у всіх діапазонах концентрацій. Крім того, даний винахід також включає проліки сполук відповідно до винаходу. Термін "проліки" в даній заявці означає сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але під час їх перебування в організмі перетворюються на сполуки відповідно до винаходу (наприклад метаболічно або гідролітично). Сполуки даного винаходу є новими і мають антагоністичну дію на рецептор в EP4 і слугують, зокрема, для лікування ендометріозу. У контексті даного винаходу, замісники, якщо не вказано інше, мають таке значення: Алкіл означає лінійний або розгалужений, насичений, одновалентний вуглеводневий радикал, що містить принаймні 1 і не більше 7 атомів вуглецю (C1-C7-алкіл). Необов'язково здійснені обмеження діапазону кількості атомів вуглецю можуть бути визначені безпосередньо з префікса перед "алкіл", наприклад C1-C3-алкіл означає, що дозволені тільки алкільні групи, що мають 1, 2 або 3 атоми вуглецю. Можуть бути названі як приклад: метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, неопентил, 1,1диметилпропіл, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-етилбутил, 1етилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3диметилбутил, 1,2-диметилбутил. Алкільні радикали можуть необов'язково бути моно- або полізаміщені фтором. Алкеніл і алкініл означають лінійні або розгалужені, ненасичені одновалентні вуглеводневі радикали, які є похідними від вищезазначених алкільних груп, в яких радикал містить принаймні два атоми вуглецю, і в яких простий зв'язок між двома атомами вуглецю, забезпеченими підходящою кількістю атомів водню, замінений на подвійний зв'язок або потрійний зв'язок. Можуть бути названі, як приклад: вініл, аліл, бутен-1-іл для алкенілу і етиніл, пропаргіл, пентин1-іл для алкінілу. Число атомів вуглецю випливає з префікса, наприклад C 2-C5-алкеніл означає алкенільну групу, що містить від 2 до 5 атомів вуглецю. Алкокси означає лінійний або розгалужений, насичений алкілефірний радикал формули алкіл-O, що містить, принаймні, 1 і не більше 7 атомів вуглецю (C 1-C7-алкокси), такий, як, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, ізобутокси, третбутокси, пентилокси, гексилокси і гептилокси. Алкокси радикали можуть необов'язково бути моно- або полізаміщені фтором. Алкоксіалкіл означає алкільний радикал, заміщений алкоксі, де Cn-алкоксі-Cm-алкіл означає, що в ньому алкоксі фрагмент містить n атомів вуглецю і алкільний фрагмент, через який приєднаний радикал, містить m атомів вуглецю. Циклоалкокси означає радикал C3-C6-циклоалкіл-O, де C3-C6-циклоалкіл має значення, зазначені нижче. C3-C6-Циклоалкіл означає моноциклічні алкільні радикали, що містять від 3 до 6 атомів 6 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглецю, де кількість атомів в кільці може бути модифікована, а потім показана на індексах (наприклад C4-C5-циклоалкіл означає 4 або 5 атомів в кільці). Можуть бути названі як приклад: циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Циклоалкільні радикали можуть необов'язково бути моно- або полізаміщені фтором. Циклоалкоксіалкіл означає алкільний радикал, заміщений циклоалкоксі, де Cn-циклоалкоксі-Cm-алкіл означає, що в ньому циклоалкоксі фрагмент містить n атомів вуглецю і алкільний фрагмент, за допомогою якого радикали додатково зв'язуються, містить m атомів вуглецю. Аміноалкіл означає алкільний радикал заміщений амінною групою, де аміно-Cn-алкіл означає, що алкільна група містить n атомів вуглецю. Алкіламіно означає аміно радикал заміщений алкільною групою, де, наприклад, C1-C5алкіламіно означає аміно радикал, заміщений алкільною групою, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю. Можуть бути названі як приклад: метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, трет-бутиламіно, пентиламіно, гексиламіно, N, N-диметиламіно, N, N-діетиламіно, N-етил-N-метиламіно, N-метил-Nпропіламіно, N-ізопропіл-N-пропіламіно, N-трет-бутил-N-метиламіно, N-етил-N-пентиламіно і Nгексил-N-метиламіно. Діалкіламіно відповідно означає аміно радикал, заміщений двома незалежно вибраними алкіл групами. Можуть бути названі як приклад: N, N-диметиламіно, N, N-діетиламіно, N-етил-Nметиламіно, N-метил-N-пропіламіно, N-ізопропіл-N-пропіламіно, N-трет-бутил-N-метиламіно, Nетил-N-пентиламіно і N-гексил-N-метиламіно. Алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл означає алкільну групу, що заміщена алкіламіно групою або діалкіламіно групою. Таким чином, наприклад, C 1-C5-діалкіламіно-C1-C3-алкіл означає алкільну групу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, що заміщена аміно групою, що у свою чергу заміщена двома незалежно вибраними алкільними групами, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю. Можуть бути названі як приклад: N-метиламінометил, N-метиламіноетил, Nметиламінопропіл, N, N-диметиламінометил, N, N-диметиламіноетил, N, N-диметиламінопропіл, N, N-діетиламінометил, N, N-діетиламіноетил, N-етил-N-метиламінометил, N-метил-Nпропіламінометил, N-етил-N-метиламіноетил, N-метил-N-пропіламіноетил. Карбоксіалкіл означає алкільний радикал, заміщений карбоксильною групою, де карбоксилC1-C5-алкіл означає, що алкільний радикал, до якого приєднана карбоксильна група, може містити від 1 до 5 атомів вуглецю. Можуть бути названі як приклад: карбоксиметил, карбоксіетил, карбоксипропіл, карбоксибутил і карбоксипентил. Алкілкарбоніл або циклоалкілкарбоніл або арил-(CH2)r-карбоніл або піридил-(CH2)r-карбоніл означає алкільну групу або циклоалкільну групу або арильну групу або піридильну групу, приєднану через карбонільну групу CO. Арил-(CH2)r-сульфоніл або піридил-(CH2)r-сульфоніл означає радикал арил-(CH2)r-SO2 або піридил-(CH2)r-SO2. Алкоксикарбонілалкіл означає алкільний радикал заміщений алкоксикарбонільною групою, де C1-C5-алкоксикарбоніл-C1-C5-алкіл означає, що алкокси радикал може містити від одного до п'яти атомів вуглецю, і приєднаний через свій атом кисню до карбонільної групи, причому карбонільна група у свою чергу, додатково зв'язується з алкільним радикалом, що незалежно від алкокси радикалу може містити від одного до п'яти атомів вуглецю. Можуть бути названі як приклад: метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, метоксикарбонілетил, етоксикарбонілетил, метоксикарбонілпропіл, етоксикарбонілпропіл, метоксикарбонілбутил, етоксикарбонілпентил, пропоксикарбонілметил, бутоксикарбонілметил, третбутоксикарбонілметил, неопентилоксикарбонілметил. Алкілсульфоніл означає радикал алкіл-SO2, де алкільний радикал може мати від одного до п'яти атомів вуглецю. Алкілсульфонімідоіл або циклоалкілсульфонімідоіл означає алкільну або циклоалкільну групу, що в кожному випадку приєднана далі через сульфоксиміно радикал S(O)(NH). C3-C6-Гетероцикліл або C3-C6-гетероциклоалкіл або 3-6-членний гетероцикліл означає моноциклічні алкільні радикали, які мають від 3 до 6 кільцевих атомів, де кількість атомів в кільці може бути змінена, а потім показана в індексах (наприклад C 4-C5-гетероциклоалкіл означає 4 або 5 атомів в кільці), і замість одного або декількох атомів вуглецю в кільці, містять один або декілька гетероатомів, таких як кисень, сірка і/або азот, або гетерогрупу, таку як -S(O)-, -SO2-. Валентний зв'язок можливий до будь-якого бажаного атома вуглецю, або до атома азоту. Можуть бути названі як приклад: азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 1,4діазепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 1,4діоксаніл, 2-оксооксазолідиніл. Гетероциклільні радикали можуть необов'язково бути моно- або 7 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 полізаміщені фтором, гідроксилом, метокси або оксо. Галоген в кожному випадку слід розуміти як такий, що означає фтор, хлор або бром. C6-C10-Членний арильний радикал означає феніл або нафтил. Він необов'язково може бути монозаміщений фтором, хлором або метильною групою. C5-C10-Гетероарильний радикал слід розуміти як моно- або біциклічні кільцеві системи, які в кожному випадку містять 5-10 атомів в кільці і які замість вуглецю можуть містити один або більше, однакових або різних гетероатомів, таких як кисень, сірка або азот. Валентний зв'язок можливий до будь-якого бажаного атома вуглецю, або до атома азоту. Наприклад, можуть бути згадані такі: тіеніл, тіазоліл, фурил, піроліл, оксазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, фталідил, тіофталідил, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензотіазоліл, бензофурил, бензотіеніл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, азоциніл, індолізиніл, пуриніл, ізохінолініл, хінолініл, хінолізиніл, хіназолініл, хіноксалініл, цинолініл, фталазиніл, 1,7- або 1,8-нафтиридиніл, птеридиніл. C5-C10-Членний гетероарильний радикал може необов'язково бути монозаміщений фтором, хлором або метильною групою. Якщо міститься основна функція, є придатними фізіологічно переносимі солі органічних і неорганічних кислот, наприклад, серед інших, хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти. Кращими сполуками є такі сполуки загальної формули I, де 1a 1b R , R незалежно один від одного являють собою H, C1-C3-алкіл, C2-C3-алкеніл, C2-C3алкініл, C3-C6-циклоалкіл-(CH2)m, C3-C6-гетероциклоалкіл-(CH2)n, метоксі-C1-C2-алкіл або диметиламінометил, де гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно вибирають з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, морфоліну і піролідину і де алкільні, циклоалкільні або гетероциклоалкільні фрагменти, що необов'язково містяться, можуть бути однаково або по-різному моно- або полізаміщені, фтором, метилом, гідроксилом або метилсульфонілом, 4 R являє собою H, F, Cl, метил або метокси, A являє собою метил, що може бути заміщений гідроксилом і/або трифторметилом, 4-65 5’ членним гетероциклілом, формілом, RO-CO(CH2)p, R ,R N-CO(CH2)p, карбоксиметокси, HOSO2, 5 5’ R ,R N-SO2, метилсульфонілом, метилсульфонімідоілом або ціано, R являє собою H або C1-C2алкіл і гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно вибирають з групи, що складається з триазолу, тетразолу і оксадіазолу, і гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, може бути заміщений гідроксилом, 5 5" R , R незалежно один від одного являють собою H, C1-C3-алкіл, C1-C2-алкоксіетил, C3-C6гетероциклоалкілетил, C1-C3-алкілсульфоніл, циклопропілсульфоніл або арил-(CH2)r-сульфоніл, де арил означає феніл або нафтил, або являють собою піридилметилсульфоніл або піридилетилсульфоніл, і гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно 5 5" вибирають з групи, що включає морфолін, або піролідин і де R і R можуть необов'язково бути моно- або полізаміщені, однаково або по-різному, C1-C2-алкілом, трифторметилом, диметиламіно, фтором, метокси або трифторметокси, або 5 5" R , R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне аліциклічне або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, які вибрані з групи, що складається з O і N, і які можуть необов'язково бути моно- або полізаміщені, однаково або по-різному, оксо, гідроксилом або карбоксилом, m означає 0 або 1, n означає 0 або 1, p означає 0 або 1, r означає 0, 1, або 2, і B вибирають з наступних структур, 8 UA 115576 C2 N 8 7 R 7 R N R N N 8 N R 7 R 9 9 R 9 R 8 R N 8 7 R N R 9 R R N 8 7 R N 9 R 5 10 15 20 25 30 35 N R 7 R N N 8 R 8 7 R 9 N R 9 R R , 6 R являють собою H, F, Cl, метил або метокси, 7 8 R , R в кожному випадку незалежно один від одного являють собою H, F, Cl, метил або метокси і 9 R являють собою C1-C3-алкіл, аліл, пропаргіл, C3-C4-циклоалкілметил, метоксіетил або карбоксиметил, і їх ізомери, діастереомери, енантіомери, сольвати і солі або циклодекстринові клатрати. Сполуки формули I є кращими, де 1a R являє собою H або C1-C5-алкіл, 1b R являє собою H, C1-C5-алкіл, C2-C5-алкеніл, C3-C6-циклоалкіл-(CH2)m, C3-C6гетероциклоалкіл-(CH2)n, C1-C5-алкоксі-C1-C3-алкіл або C1-C5-діалкіламіно-C1-C3-алкіл, де гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно вибирають з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, морфоліну і піролідину, і де алкільніабо циклоалкільні радикали, що необов'язково містяться, можуть бути моно- або полізаміщені, однаково або по-різному, C1-C5-алкілом, гідроксилом, або C1-C5-алкілсульфонілом, 4 R являє собою H, F, Cl, C1-C2-алкіл або C1-C2-алкокси, 5 5’ 5 5’ A являє собою C1-C3-алкіл, 5-членний гетероцикліл, RO-CO(CH2)p, R ,R N-CO(CH2)p, R R NSO2(CH2)p, або ціано, де R являє собою H або C1-C7-алкіл або гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно вибирають з групи, що складається з триазолу, тетразолу і оксадіазолу і алкільний фрагмент, що міститься, може бути моно- або полізаміщений гідроксилом і гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, може бути монозаміщений гідроксилом, 5 5" R , R незалежно один від одного являють собою H, C1-C7-алкіл, C3-C6-гетероциклоалкіл(CH2)r, C1-C7-алкілсульфоніл, C3-C7-циклоалкілсульфоніл або арил-(CH2)r-сульфоніл, де арил означає феніл або нафтил, або являють собою піридил-(CH2)r-сульфоніл, і гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно вибирають з групи, що включає морфолін і 5 5" піролідин, і де R і R можуть необов'язково бути моно- або полізаміщені, однаково або порізному, C1-C2-алкілом, трифторметилом, галогеном, C1-C5-діалкіламіно, C1-C2-алкокси, або трифторметокси, або 5 5" R , R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6- членне гетероциклічне кільце, що необов'язково має додатковий гетероатом, який вибирають з групи, що складається з O, і які можуть необов'язково бути монозаміщені оксо або гідроксилом, m означає 0 або 1, n означає 0 або 1, p означає 0, r означає 0, 1 або 2, і B вибирають з наступних структур, 9 UA 115576 C2 N 8 7 R R N 7 R N N 8 N R 7 R 9 9 9 R R 8 R N 8 7 R N R 9 R R N 8 7 R N 9 R 5 10 15 20 25 30 35 N R 7 R N N 8 R 8 7 R 9 N R 9 R R , 6 R являє собою H, F, CH3 або CH3O, 7 8 R , R в кожному випадку незалежно один від одного являють собою H, F, Cl, C 1-C3-алкіл або C1-C2-алкокси, і 9 R являє собою C1-C5-алкіл, C2-C5-алкеніл, C2-C5-алкініл, C3-C6-циклоалкіл-(CH2)n або C1-C7алкоксі-C2-C5-алкіл, і їх ізомери, діастереомери, енантіомери, сольвати і солі або циклодекстринові клатрати. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, де 1a R являє собою H або метил, 1b R являє собою H, C1-C2-алкіл, вініл, циклопропіл-(CH2)m, C3-C6-гетероциклоалкіл-(CH2)n, метоксі-C1-C2-алкіл або (N, N-диметиламіно)метил, де гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно вибирають з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, морфоліну і піролідину і де алкільні або циклоалкільні радикали, що необов'язково містяться, можуть бути моно- або полізаміщені, однаково або порізному, метилом, гідроксилом, або метилсульфонілом, 4 R являє собою H, F, Cl, метил або метокси, 5 5’ 5 5’ A являє собою ізопропіл, 5-членний гетероцикліл, RO-CO(CH2)p, R ,R N-CO(CH2)p, R R NSO2(CH2)p, або ціано, де R являє собою H або C1-C2-алкіл і гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно вибирають з групи, що складається з триазолу, тетразолу, і оксадіазолу і алкільний фрагмент, що міститься, може бути монозаміщений гідроксилом і гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, може бути монозаміщений гідроксилом, 5 5" R , R незалежно один від одного являють собою H, C1-C2-алкіл, C5-C6-гетероциклоалкіл(CH2)r, C1-C5-алкілсульфоніл, циклопропілсульфоніл або арил-(CH2)r-сульфоніл, де арил означає феніл або нафтил, або являють собою піридил-(CH2)r-сульфоніл, і гетероциклічний фрагмент, що необов'язково міститься, переважно вибирають з групи, що включає морфолін, і 5 5" піролідин, і де R і R можуть необов'язково бути моно- або полізаміщені, однаково або порізному, метилом, трифторметилом, Cl, F, N, N-диметиламіно, метокси, або трифторметокси, або 5 5" R , R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6- членне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, який вибирають з групи, що включає O, і який може необов'язково бути монозаміщений оксо або гідроксилом, m означає 0 або 1, n означає 0 або 1, p означає 0, r означає 0, 1 або 2, і B вибирають з наступних структур, 10 UA 115576 C2 N 8 7 R R N 7 R N N 8 R N 8 7 9 9 9 R R R N R 8 7 R N R 9 R R N N 8 R 8 7 R N 9 R 5 10 15 20 25 30 35 N R 7 R N 8 7 N R 9 R 9 R R , 6 R являє собою H, F, CH3 або CH3O, 7 8 R , R в кожному випадку незалежно один від одного являють собою H, F, Cl, метил або метокси, і 9 R являє собою C1-C3-алкіл, аліл, пропаргіл, C3-C4-циклоалкіл-(CH2)n або метоксіетил, і їх ізомери, діастереомери, енантіомери, сольвати і солі або циклодекстринові клатрати. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 1a R являє собою H, і 1b R являє собою метоксі-C1-C2-алкіл. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 1a R являє собою H, і 1b R являє собою метоксиметил. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 4 R являє собою H або C1-C2-алкіл. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 4 R являє собою H. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 4 R являє собою C1-C2-алкіл. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 4 R являє собою метил. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 6 R являє собою H. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких A являє собою RO-CO(CH2)p, де R являє собою H або C1-C2-алкіл і p=0. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких A являє собою RO-CO(CH2)p, де R являє собою H і p=0. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких A являє собою RO-CO(CH2)p, де R являє собою C1-C2-алкіл і p=0. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких A являє собою RO-CO(CH2)p, де R являє собою метил і p=0. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких B являє собою 8 7 R N 9 R 40 R . Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 7 8 R , R в кожному випадку незалежно один від одного, являють собою H, Cl або метил. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 7 R являє собою H. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 8 R являє собою H, Cl або метил. 11 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 8 R являє собою H. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 8 R являє собою Cl. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 8 R являє собою метил. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 9 R являє собою C1-C3-алкіл. Кращими сполуками є такі сполуки формули I, в яких 9 R являє собою етил. Наступні сполуки відповідно до даного винаходу особливо кращі: 1. Метил 1-аліл-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксилат 2. 1-Аліл-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 3. Метил 2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбоксилат 4. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 5. Метил 1-(циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксилат 6. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 7. Метил 4-хлор-1-(циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5карбоксилат 8. 4-Хлор-1-(циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 9. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-4-метил-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 10. 2-(9-Етил-7-фтор-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 11. 2-(9-Етил-5-фтор-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 12. 2-(9-Етил-8-фтор-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 13. 1-(Циклопропілметил)-2-[9-(2-метоксіетил)-9H-карбазол-3-іл]-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 14. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-піридо[2,3-b]індол-3-іл)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 15. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-(метилсульфоніл)-1H-бензимідазол-5карбоксамід 16. N-(Циклопропілсульфоніл)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 17. N-[(3-Хлорфеніл)сульфоніл]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 18. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-N-(етилсульфоніл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5карбоксамід 19. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-[(4-метоксифеніл)-сульфоніл]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 20. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-({2-[4(трифторметил)феніл]етил}сульфоніл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 21. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-N-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5карбоксамід 22. [1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-іл](піролідин-1іл)метанон 23. [1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-іл](3гідроксіазетидин-1-іл)метанон 24. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-N-метил-1H-бензимідазол-5карбоксамід 25. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-N, N-диметил-1H-бензимідазол-5карбоксамід 26. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 27. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-N-(2,2,2-трифторетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 28. 4-{[1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5іл]карбоніл}піперазин-2-он 12 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 29. [1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-іл](морфолін-4іл)метанон 30. Азетидин-1-іл[2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5іл]метанон 31. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-N, 1-біс(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 32. 2-(9-Етил-6-метокси-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 33. 2-(9-Аліл-9H-карбазол-3-іл)-1-(циклопропілметил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 34. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-метил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 35. 1-(Циклопропілметил)-2-[9-(циклопропілметил)-9H-карбазол-3-іл]-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 36. 2-[9-(Циклопропілметил)-9H-карбазол-3-іл]-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 37. Етил-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-[2-(піролідин-1-іл)етил]-1H-бензимідазол-5карбоксилат 38. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-[2-(піролідин-1-іл)етил]-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 39. N-(трет-бутилсульфоніл)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол5-карбоксамід 40. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-[(1-метилциклопропіл)-сульфоніл]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 41. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-метил-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 42. 2-(5-Етил-5H-піридо[3,2-b]індол-2-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 43. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-6-метокси-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 44. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонітрил 45. 9-Етил-3-[1-(2-метоксіетил)-5-(1H-тетразол-5-іл)-1H-бензимідазол-2-іл]-9H-карбазол 46. 3-[2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-іл]-1,2,4-оксадіазол5(4H)-он 47. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-[(3-метилфеніл)сульфоніл]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 48. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-[(4-метилфеніл)сульфоніл]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 49. N-[(4-Хлорфеніл)сульфоніл]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 50. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-(фенілсульфоніл)-1H-бензимідазол-5карбоксамід 51. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-(2-нафтилсульфоніл)-1H-бензимідазол5-карбоксамід 52. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-[(2-метоксифеніл)-сульфоніл]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 53. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-[(2-метилфеніл)сульфоніл]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 54. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-{[2-(трифторметокси)феніл]сульфоніл}1H-бензимідазол-5-карбоксамід 55. N-(Бензилсульфоніл)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5карбоксамід 56. N-{[2-(3-Хлорфеніл)етил]сульфоніл}-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 57. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-{[2-(2-метилфеніл)етил]сульфоніл}-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 58. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-N-[(4-фторбензил)сульфоніл]-1-(2-метоксіетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 59. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-[(2-метоксіетил)сульфоніл]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 60. N-[(2,6-Дихлорбензил)сульфоніл]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 61. N-{[2-(2-Хлорфеніл)етил]сульфоніл}-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H 13 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензимідазол-5-карбоксамід 62. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-{[4-(трифторметил)бензил]сульфоніл}1H-бензимідазол-5-карбоксамід 63. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-[(5-метилпіридин-2-іл)сульфоніл]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 64. N-[(4-Хлорбензил)сульфоніл]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 65. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-{[2-(трифторметокси)бензил]сульфоніл}-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 66. N-[(2,2-Диметилпропіл)сульфоніл]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 67. N-[(2-Хлор-6-метилбензил)сульфоніл]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 68. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-{[(3-метилпіридин-2іл)метил]сульфоніл}-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 69. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-{[2-(3-метоксифеніл)етил]сульфоніл}-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 70. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-[2-(морфолін-4-іл)етил]-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 71. Етил-1-[2-(диметиламіно)етил]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5карбоксилат 72. 1-[2-(Диметиламіно)етил]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 73. 1-[2-(Диметиламіно)етил]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-N-метил-1H-бензимідазол-5карбоксамід 74. N-(Циклопропілсульфоніл)-1-[2-(диметиламіно)етил]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 75. 1-[2-(Диметиламіно)етил]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-N-[(4-метилфеніл)сульфоніл]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 76. [2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-іл](піролідин-1іл)метанон 77. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-(2,2,2-трифторетил)-1H-бензимідазол-5карбоксамід 78. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-[2-(морфолін-4-іл)етил]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 79. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-N-[2-(морфолін-4-іл)етил]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 80. Азетидин-1-іл[1-(циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5іл]метанон 81. [2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-іл(морфолін-4іл)метанон 82. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 83. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N, N-диметил-1H-бензимідазол-5карбоксамід 84. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-метил-N-(метилсульфоніл)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 85. 1-Аліл-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-N, N-диметил-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 86. N-[2-(Диметиламіно)етил]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 87. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-N-[2-(піролідин-1-іл)етил]-1Hбензимідазол-5-карбоксамід 88. 1-Аліл-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-N-метил-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 89. 1-Аліл-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 90. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-N, 1-диметил-1H-бензимідазол-5-карбоксамід 91. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 92. Етил-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-ізопропіл-1H-бензимідазол-5-карбоксилат 93. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-ізопропіл-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 94. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-метил-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 95. Метил 1-етил-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксилат 96. 2-(9-Аліл-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 14 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 97. Етил 1-(2-метоксіетил)-2-[9-(2-метоксіетил)-9H-карбазол-3-іл]-1H-бензимідазол-5карбоксилат 98. 1-(2-Метоксіетил)-2-[9-(2-метоксіетил)-9H-карбазол-3-іл]-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 99. Етил 2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(3-метоксипропіл)-1H-бензимідазол-5-карбоксилат 100. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(3-метоксипропіл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 101. 2-[2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-іл]пропан-2-ол 102. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-6-метокси-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 103. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-6-метокси-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 104. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-4-метокси-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 105. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-4-метил-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 106. 5-[2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-іл]-1,3,4оксадіазол-2(3H)-он 107. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-піридо[2,3-b]індол-3-іл)-4-метил-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 108. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-бетакарболін-6-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 109. 1-(Циклопропілметил)-2-(5-етил-5H-піридо[4,3-b]індол-8-іл)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 110. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-6-метил-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 111. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-6-метил-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 112. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-6-фтор-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 113. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-6-фтор-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 114. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-4-фтор-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 115. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-4-фтор-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 116. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-9H-піридо[2,3-b]індол-6-іл)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 117. 1-(2-Циклопропілетил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 118. 1-(2-Метоксіетил)-2-(9-пропіл-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 119. 1-(2-Метоксіетил)-2-[9-(проп-2-ін-1-іл)-9H-карбазол-3-іл]-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 120. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-пропіл-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 121. 1-[(2,2-Диметилциклопропіл)метил]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 122. Етил 2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(оксетан-3-ілметил)-1H-бензимідазол-5-карбоксилат 123. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(оксетан-3-ілметил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 124. 2-[9-(Циклобутилметил)-9H-карбазол-3-іл]-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 125. 2-[9-(Циклобутилметил)-9H-карбазол-3-іл]-1-(циклопропілметил)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 126. 5-{1-[2-(Диметиламіно)етил]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-іл}-1,3,4оксадіазол-2(3H)-он 127. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-1H-бензимідазол-5-сульфонамід 128. 9-Етил-3-[1-метил-5-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)-1H-бензимідазол-2-іл]-9H-карбазол 129. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-N, 1-диметил-1H-бензимідазол-5-сульфонамід 130. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-[2-(трифторметоксі)етил]-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 15 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 131. 1-(Циклопропілметил)-2-(9-етил-1-метил-9H-бетакарболін-3-іл)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 132. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(оксетан-2-ілметил)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 133. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 134. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-[(2R)-2-гідрокси-3-метоксипропіл]-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 135. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-[(2S)-2-гідрокси-3-метоксипропіл]-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 136. 2-(9-Етил-9H-карбазол-3-іл)-1-[2-(метилсульфоніл)етил]-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 137. 1-(2-Циклопропіл-2-гідроксіетил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 138. 1-[(2S)-2,3-Дигідроксипропіл]-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 139. 1-(1,4-Діоксан-2-ілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 140. 1-(1,4-Діоксан-2-ілметил)-2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбонова кислота 141. 2-(9-Етил-6-метил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-4-метил-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 142. 2-(6-Хлор-9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-4-метил-1H-бензимідазол-5карбонова кислота 143. 2-(8-Хлор-9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-4-метил-1H-бензимідазол-5карбонова кислота Даний винахід стосується сполук формули (I), для лікування і/або профілактики захворювань. У профілактичній тваринній моделі ендометріозу, для антагоністів EP4 вперше було показано, що, при використанні сполуки відповідно до винаходу, в зазначеному діапазоні доз після підшкірного (фігура 1) і після перорального прийому (фігура 2) буде спостерігатися значне зменшення осередків ураження ендометрію і імуномодулююча дія in vivo. Таким чином, 2 важливі аспекти ендометріозу направлені на застосовування сполук, що вводяться. Імуномодулюючий ефект був визначений за допомогою 2 особливостей: 1) інфільтрації нейтрофілів в осередках ураження, що спостерігалася в контрольній групі, не мала місце в групах, що отримували дози по 10 мг/кг і 50 мг/кг (фігура 1, експеримент з підшкірним введенням); 2) в аналізі FACS перитонеальної рідини, яка була зібрана в ході розтину, можна було виявити значне зменшення активації макрофагів в групі з високою дозою (фігура 3). Гормональний цикл тварин не піддавався впливу. Після введення протягом 28 днів в зазначеному діапазоні доз, не було визначено шлунково-кишкових пошкоджень. В цілому, гістопатологічне дослідження шлунка, тонкого кишечника, нирок, печінки і серця експериментальних тварин після 28-денного лікування не дало жодних відхилень у порівнянні з органами контрольної групи. Сполуки загальної формули I відповідно до винаходу зв'язуються з рецептором EP4 і мають антагоністичну дію. Отже, предметом даного винаходу є сполуки формули (I), які діють антагоністично на рецептор EP4, для лікування і/або профілактики ендометріозу, лейоміом матки, дисфункційних маткових кровотеч, де дисфункційні кровотечі можуть являти собою дуже серйозні і довготривалі кровотечі, нерегулярні тимчасові кровотечі і біль, дисменореї, раку, де рак може являти собою рак легенів, кишечнику, молочної залози, шкіри, простати, стравоходу і лейкоз, атеросклерозу і полікістозних захворювань нирок. Крім того, даний винахід належить до застосування сполуки відповідно до формули (I), для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювань. Це може бути лікування і/або профілактика ендометріозу, лейоміом матки, дисфункційних маткових кровотеч, де дисфункційні кровотечі можуть являти собою дуже серйозні і довготривалі кровотечі, нерегулярні тимчасові кровотечі і біль, дисменореї, раку, де рак може являти собою рак легенів, кишечнику, молочної залози, шкіри, простати, стравоходу і лейкоз, атеросклерозу і полікістозних захворювань нирок. Антагоністична дія може бути визначена за допомогою тесту на антагонізм (див. приклад 16 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3.2.1 в біологічних прикладах). Так, наприклад, сполука 4 відповідно до винаходу зв'язується з рецептором EP4 зі значенням IC50 близько 6 нМ. Антагоністи розуміють як такі, що означають ті молекули, які зв'язуються з їх відповідними рецепторами і які інгібують ініціацію шляху/ів сигнальної трансдукції/й в сполученні з рецептором природного ліганду(ів). Зазвичай, антагоністи конкурують з природним лігандом рецептора за зв'язування з рецептором. Тим не менше, також можливі інші модифікації рецептора молекулами, які запобігають шляху трансдукції сигналу в сполученні з рецептором, активованим природними лігандами (наприклад неконкурентні, просторові модифікації рецептора). Переважно, антагоністи реверсивно зв'язуються з їх відповідними рецепторами. Антагоніст EP4 має кращу спорідненість до рецептора EP4 в порівнянні з будь-яким іншим EP підтипом. Антагонізм вимірюється в присутності природного агоніста (PGE2). Крім того, даний винахід стосується лікарських засобів, основаних на антагоністичній дії на рецептор EP4, для лікування і/або профілактики захворювань, серед яких можна перерахувати інфекційні захворювання, рак, серцево-судинні захворювання, ангіогенетичні захворювання, порушення скорочувальної діяльності матки, гострий і хронічний біль, запальні захворювання, нейрозапальні захворювання, нейродегенеративні захворювання, аутоімунні захворювання, імунозалежні захворювання/терапії, нефрологічні захворювання, офтальмологічні захворювання. Інфекційні захворювання слід розуміти як захворювання, що викликані одноклітинними паразитами (наприклад Klebsiella, Streptococcus). У випадку інфекційних захворювань, лікарські засоби можуть проявляти імуномодулюючу дію таким чином, що захворювання можуть лікувати профілактично (зменшення небезпеки інфекції, як, наприклад, при трансплантації кісткового мозку) або терапевтично. Термін "рак" слід розуміти як солідні пухлини і лейкози; під вірусними інфекціями, слід розуміти, наприклад, цитомегалійні інфекції, гепатит, гепатит В і С та ВІЛзахворювання; під серцево-судинними захворюваннями слід розуміти хворобу ішемічної реперфузії, стенози, артеріосклероз, рестеноз, артрит, синдром Кавасакі і аневризми; під ангіогенетичними захворюваннями слід розуміти, на додаток до ендометріозу, фіброз і фіброзні пухлини в матці; під порушеннями скорочувальної діяльності матки слід розуміти, наприклад, менструальні скарги; під біллю слід розуміти, наприклад, запальні гіпералгезії, артрит, артроз, невропатичний біль, подагру, вісцеральний біль, біль у спині, головний біль, мігрень, зубний біль, біль через сонячні опіки та біль через травми, під запальними захворюваннями слід розуміти, наприклад, запальні захворювання кишечника; під нейрозапальними і нейродегенеративними захворюваннями, слід розуміти, наприклад, розсіяний склероз, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, ALS, апоплектичний удар; під імунозалежними захворюваннями/терапіями, слід розуміти, наприклад, трансплантації, в яких імуномодуляція збільшує рівень успіху терапії; під аутоімунними захворюваннями, слід розуміти, наприклад, захворювання органів зору, Базедову хворобу, і під нефрологічними захворюваннями, слід розуміти полікістозне захворювання нирок, гломерулонефрит. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути змішані у даному випадку зі звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами. EP4 антагоністи утворені способом, відомим спеціалісту в даній галузі. Крім того, даний винахід стосується застосування сполуки відповідно до формули (I) для одержання лікарського засобу. Крім того, даний винахід стосується лікарських засобів, які містять сполуки відповідно до винаходу, тобто містять прийнятні склади речовин та допоміжні речовини. Терапевтично активна доза залежить від маси тіла, шляху введення, індивідуальної поведінки, типу препарату і часу або інтервалу, протягом якого відбувається введення. Типовий діапазон доз для жінки вагою 70 кг маси тіла знаходиться між 1-500 мг/день, краще між 5 і 20 мг/день. Наступним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять принаймні одну сполуку відповідно до винаходу і принаймні одну або більше інших активних речовин, зокрема, для лікування і/або профілактики ендометріозу. Підходящі комбінації активних речовин, які можуть бути згадані як приклад і є переважними, являють собою: селективні модулятори рецепторів естрогену (SERM), антагоністи рецептора естрогену (ER), інгібітори ароматази, інгібітори 17βHSD1, інгібітори стероїд-сульфатази (STS), агоністи і антагоністи GnRH, антагоністи рецепторів білої білкової фракції (KISSR), селективні модулятори рецептора андрогену (SARM), андрогени, інгібітори 5α-редуктази, селективні модулятори рецепторів прогестерону (SPRM), гестагени, антигестагени, оральні контрацептиви, інгібітори мітоген-активованоих протеїн (MAP) кіназ та інгібітори МАР-кіназ (Mkk3/6, Mek1/2, Erk1/2), інгібітори протеїнкіназ B (PKBα/β/γ; Akt1/2/3), 17 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібітори фосфоінозитид-3 кіназ (PI3K), інгібітори циклін-залежної кінази (CDK1/2), інгібітори гіпоксія-індукованого шляху передачі сигналу (HIF1 альфа інгібітори, активатори пролілгідроксилаз), інгібітори гістондеацетилази (HDAC), антагоністи рецептора простагландину F (FP) (PTGFR), антагоністи рецептора нейрокініну 1, парацетамол, селективні інгібітори СОХ2 і/або неселективні інгібітори СОХ1/СОХ2. Винахід також стосується фармацевтичних препаратів, які містять принаймні одну сполуку загальної формули I (або її фізіологічно прийнятні адитивні солі з органічними і неорганічними кислотами) і застосування цих сполук для виготовлення лікарських засобів, зокрема, для вищезазначених показань. Сполуки можуть бути використані для вищезазначених показань, як після перорального, так і парентерального введення. Сполуки відповідно до винаходу можуть діяти системно і/або місцево. Для цієї мети вони можуть бути введені підходящим способом, як, наприклад, перорально, парентерально, через дихальні шляхи, назально, сублінгвально, лінгвально, трансбуккально, ректально, дермально, трансдермально, кон'юнктивально, у вуха або у вигляді імплантату або стента. Для цих шляхів введення, сполуки відповідно до винаходу можуть бути введені в підходящих лікарських формах. Дозування сполук загальної формули I в цих препаратах повинні складати 0.01 % - 20 %, для досягнення адекватної фармакологічної дії. Дозування активних речовин може змінюватися залежно від способу введення, віку і ваги пацієнта, природи і тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, іподібних факторів. Лікування можна проводити за допомогою індивідуальних доз або за допомогою множини доз протягом відносно тривалого періоду. Добова доза становить 0.5-1000 мг, краще 50-200 мг, де доза може бути дана як індивідуальна доза для введення один раз або розділена на 2 або більше добових доз. Поверхнево-активні допоміжні речовини, такі як солі жовчних кислот або тваринні або рослинні фосфоліпіди, також можуть бути використані як системи - носії, але також придатні їх суміші та ліпосоми або їх компоненти. Склади і лікарські форми, описані вище, також є предметом даного винаходу. Якщо, на додаток до сполуки відповідно до винаходу, відповідно до формули I, містяться додаткові активні речовини, вони можуть бути виготовлені у вигляді звичайної форми введення або необов'язково також введені у вигляді комбінованого препарату. Для перорального введення є підходящими лікарські форми, що функціонують у відповідності з попереднім рівнем техніки, вивільняючи сполуки, які будуть використовуватися відповідно до винаходу, швидко і/або в модифікованій формі, і які містять сполуки відповідно до винаходу в кристалічній і/або аморфізованій, і/або розчинній формі, такі як, наприклад, таблетки (таблетки з покриттям або без покриття, наприклад, які мають ентеросолюбільне або повільно розчинне або нерозчинне покриття, покриття, яке контролює вивільнення сполуки, що буде використовуватися відповідно до винаходу), таблетки або таблетки з плівковим покриттям/облатки, що швидко розпадаються в ротовій порожнині, таблетки з плівковим покриттям/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки, вкриті оболонкою, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне введення може відбуватися в обхід стадії абсорбції (наприклад внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або інтралюмбарно) або з включенням абсорбції (наприклад внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, черезшкірно або внутрішньочеревно). Для парентерального введення підходящі лікарські форми являють собою, зокрема, ін'єкційні та інфузійні препарати у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Для інших способів введення придатні, наприклад, фармацевтичні форми для інгаляції (крім іншого, за допомогою порошкових інгаляторів, небулайзерів), краплі в ніс, розчини або спреї, таблетки, що мають бути введеними лінгвально, сублінгвально або буккально, таблетки з плівковим покриттям/облатки або капсули, супозиторії, вушні або очні препарати, настойки, вагінальні капсули і супозиторії, тампони, внутрішньоматкові песарії, водні суспензії (лосьйони, суміші для збовтування), ліпофільні суспензії, суспензії кристалів, водні і масляні розчини для ін'єкцій, депо-препарати, мазі, жирні мазі, гелі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластири), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати, внутрішньоматкові спіралі, вагінальні кільця або стенти. Пероральне або парентеральне введення є кращим, зокрема, пероральне і внутрішньовенне введення. Сполуки, які будуть використовуватися відповідно до винаходу, можуть бути перетворені на 18 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зазначені лікарські форми. Це можна здійснити способом, відомим per se шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними наповнювачами. Ці наповнювачі включають, серед іншого, речовини-носії (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт), розчинники (наприклад рідкі поліетиленгліколі), емульгатори і диспергатори або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язуючі агенти (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза) і агенти, що коригують смак і/або запах. Наступним об'єктом винаходу є лікарські засоби, які містять, принаймні, одну сполуку відповідно до винаходу, зазвичай разом з однією або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними наповнювачами, та їх застосування для вищезазначених цілей. У випадку перорального введення, добова кількість становить приблизно від 0.01 до 100 мг/кг маси тіла. Кількість сполуки загальної формули I, що вводиться, варіює в широкому діапазоні і може охоплювати будь-яку ефективну кількість. Залежно від стану, що підлягає лікуванню, і способу введення, кількість сполуки, що вводиться, може становити від 0.01-100 мг/кг маси тіла на день. Тим не менш, необов'язково, у деяких випадках може з'явитися необхідність у відхиленні від зазначених кількостей, а саме, в залежності від маси тіла, шляху введення, індивідуальної поведінки по відношенню до активної речовини, природи препарату і часу або інтервалу, протягом якого відбувається введення. Таким чином, в деяких випадках може бути достатньо вводити кількість, меншу за зазначену вище мінімальну кількість, в той час як в інших випадках зазначена верхня межа повинна бути перевищена. У разі введення відносно великих кількостей, може бути бажаним розділити їх на декілька окремих доз протягом дня. Відсотки в наступних тестах і прикладах являють собою, якщо не вказано інше, відсотки за масою; частини являють собою частини за масою. Співвідношення розчинників, коефіцієнти розведення і концентрації розчинів рідини у рідині в кожному випадку відносяться до об'єму. Крім того, об'єктом даного винаходу є застосування речовин відповідно до винаходу як антагоністів рецептору EP4 для профілактики і безпосереднього лікування захворювань, які причиново пов'язані з рецептором EP4 або захворювань, які можна лікувати шляхом впливу на рецептор EP4. Простагландини відіграють важливу роль у ангіогенезі (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559 – 567; Kuwano та ін., 2004, FASEB J. 18, 300–310; Kamiyama та ін., 2006, Oncogene 25, 7019–7028; Chang та ін., 2005, Prostaglandins & other Lipid Mediators 76, 48–58). Простагландини відіграють важливу роль у скорочувальній діяльності матки, скорочення, які є занадто сильними, відповідають за менструальні болі (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559 – 567). Простагландини і тут особливо рецептор ЕР4 і ЕР2 були пов'язані з важкими менструальними кровотечами (Smith та ін., 2007 (Human Reproduction, Vol.22, №.5 pp. 1450– 1456). Винахід стосується застосування речовин загальної формули I для профілактики і лікування менструальних скарг і важких менструальних кровотеч і болю під час менструації. Фіброзні пухлини (міоми) являють собою доброякісні пухлини в матці, що мають високий коефіцієнт розповсюдженості. Метаболізм простагландину відбувається шляхом стимуляції ароматази за допомогою PGE2/цАМФ-проміжного шляху передачі сигналу, і, можливо, інших механізмів (Imir та ін., 2007, J Clin Endocrinol Metab 92, 1979–1982). Винахід стосується застосування речовин загальної формули I для профілактики і лікування фіброзних пухлин (міом). Результати досліджень росту також підтверджують важливість рецепторів EP у великій кількості видів раку (наприклад рак молочної залози, рак товстої кишки, рак легенів, рак простати, лейкоз, рак шкіри), що передбачає майбутні можливості застосування модуляторів (антагоністів або агоністів) рецептора EP4 для лікування і профілактики (профілактичного і/або допоміжного) раку (Fulton та ін., 2006, Cancer Res; 66(20): 9794-7; Hull та ін., 2004, Mol Cancer Ther;3(8):1031–9; Wang та ін., 2004, Seminars in Oncology, Vol 31, № 1, Suppl 3: pp 64-73). Даний винахід стосується застосування речовин загальної формули I для лікування і профілактики раку. Активація ендотеліальних клітин в патогенному процесі атеросклерозу відіграє важливу роль. Недавні дослідження показують залучення до патологічного процесу рецептора ЕР4 (Minami та ін., 2008, J Biol Chem., Apr 11;283(15):9692-703. Е-публ 2008 Feb 12). Даний винахід стосується застосування речовин загальної формули I для лікування та профілактики атеросклерозу. 19 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Останні наукові публікації показують, що в нейродегенеративних, нейрозапальних та ішемічних захворюваннях (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, ALS, апоплектичний удар) простагландини та рецептор ЕР4 є важливими компонентами процесу хвороби (Hoshino та ін., 2007, J Biol Chem.; 282(45): 32676-88; Cimino та ін., 2008, Current Medicinal Chemistry, 1863-1869). Розсіяний склероз являє собою хронічне запалення нервової системи. Простагландини, особливо PGE2 і ефекти, опосередковані за допомогою рецептора EP4, причиново пов'язані з патологічними процесами при розсіяному склерозі (Palumbo та ін., 2011, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85: 29–35; Kihara та ін., 2009, Proc Natl Acad Sci U. S. A, 106, Nr. 51: 21807–21812). Даний винахід стосується застосування речовин загальної формули I для лікування і профілактики нейродегенеративних, нейрозапальних та ішемічних захворювань, таких як, наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, ALS, апоплектичний удар та лікування розсіяного склерозу. Полікістозні ниркові захворювання аналогічним чином пов'язані з рецептором EP4 (Liu та ін., 2012, Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Aug 29. [E-публ. перед друком.]) Даний винахід стосується застосування речовин загальної формули I для лікування і профілактики полікістозних захворювань нирок. Є ознаки того, що запалення, підвищену чутливість до болю можна лікувати спеціальним модулюванням рецепторів EP4. Крім того, рецептор EP4 пов'язаний з подальшими типами болю (Zeilhofer, 2007, Biochemical Pharmacology 73; 165– 174). Murase та ін. (Eur J Pharmacol. 2008 Feb 2;580(1-2):116-21) повідомляє про зв'язок між блокадою рецептора EP4 і симптоматичною допомогою від симптомів, які виникають при остеоартриті і/або ревматоїдному артриті. Даний винахід стосується застосування речовин відповідно до винаходу для лікування і профілактики болю різного походження, такого як, наприклад, запального артриту або гіпералгезії. Останні наукові публікації вказують на застосування інгібіторів EP4 для профілактики і/або лікування інфекцій дихальних шляхів. Serezani та ін. (Am Respir Cell Mol Biol Vol 37. pp 562-570, 2007) описують, що за допомогою активації рецептора EP4 за допомогою PGE2, макрофаги дихальних шляхів погіршують свою здатність знищувати бактерії. Бактеріальні інфекції призводять до збільшення виробництва простагландинів, зокрема PGE2, і за допомогою цього механізму послаблюється власний захист організму проти бактерій. Як показано в цій публікації, ця здатність до бактеріального контролю може бути відновлена знову за допомогою інактивації рецептора EP4 (і рецептора EP2). Даний винахід стосується застосування речовин відповідно до винаходу для профілактики і лікування інфекційних захворювань легенів. Запальні захворювання кишечника (наприклад хвороба Крона) аналогічним способом пов'язана з рецептором простагландину EP4 (Sheibanie та ін., 2007, The Journal of Immunology, 178: 8138–8147). Даний винахід стосується застосування речовин відповідно до даного винаходу для профілактики і лікування запальних захворювань кишечника. При пересадці кісткового мозку, часто виникають ускладнення через інфекції, перевиробництво PGE2, у поєднанні зі зниженим імунним захистом (Ballinger та ін., 2006, The Journal of Immunology, 177: 5499–5508). Даний винахід стосується застосування речовин відповідно до винаходу для профілактики і лікування у зв'язку з трансплантацією кісткового мозку. Базедова хвороба (англійською мовою називається "Graves" disease", "хвороба Грейвса") являє собою аутоімунне захворювання щитовидної залози, при якому в клінічній картині можуть також бути присутніми патологічні зміни в оці (ендокринна офтальмопатія; опуклість очних яблук (екзофтальм). При цій хворобі мігруючі лімфоцити активують існуючі фібробласти, що призводить, зокрема, до накопичення мукополісахаридів. Можливі наслідки являють собою порушення зору аж до сліпоти. Дослідження показують, що інтерлейкін-6 має вирішальне значення для патологічних механізмів і діє за допомогою PGE2 (Wang та ін., 1995, J Clin Endocrinol Metab 80: 3553-3560). Винахід стосується застосування речовин відповідно до винаходу для профілактики і лікування у випадку офтальмопатії у зв'язку з Базедовою хворобою (хвороба Грейвса) або інших патологічних захворювань очей. Природний ліганд (агоніст) рецептора EP4 являє собою PGE2, синтез якого опосередковано через циклооксигеназні (COX) ферменти (COX-1, COX-2). Ці ферменти, як правило, залучені до відзначених синдромів, показань та їх походження, за допомогою підвищеної експресії та 20 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активності. Тому у випадку всіх можливостей застосування згадувалася можлива комбінація інгібітора СОХ (COX-2 і/або COX-1), з метою a) досягнення більш високої та більш ефективної фармакологічної ефективності, ніж з одним класом речовини і б) забезпечення можливості застосування низької дози одного з двох або обох класів речовин, що призводить до зниження можливих побічних ефектів і кращої переносимості. Тому даний винахід також стосується лікарських засобів, що містять сполуку загальної формули (I) в комбінації з інгібітором СОХ, для лікування захворювань (комбіновані препарати). Інгібітори COX, які можуть бути названі, являють собою, наприклад, неселективні інгібітори COX, такі як аспірин, напроксен, індометацин, ібупрофен, або селективні інгібітори COX мелоксикам, кетопрофен, піроксикам, теноксикам, німесулід, мефенамінова кислота, кеторалак, целекоксиб (4-[5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1H-піразол-1-іл]бензолсульфонамід), парекоксиб (N-[4-(5-метил-3-феніл-4-ізоксазоліл)феніл]-сульфонілпропіонамід), рофекоксиб (4(4-мезилфеніл)-3-фенгілфуран-2(5H)-он), валдекоксиб (4-[5-метил-3-феніл-4-ізоксазоіл] бензолсульфонамід), NS-398 (N-метил-2-циклогексанокси-4-нітробензолсульфонамід), луміракоксиб [2-(2'-хлор-6'-фторфеніл)-аміно-5-метилбензолоцтова кислота], церакоксиб і еторикоксиб. Ці комбіновані препарати можуть бути використані для лікування таких захворювань: інфекційні захворювання, рак, серцеві/серцево-судиннізахворювання, ангіогенетичні захворювання, порушення скорочувальної діяльності матки, біль, запальні захворювання, нейрозапальні захворювання, нейродегенеративні захворювання, аутоімунні захворювання, імунозалежні захворювання/терапії, нефрологічні захворювання, офтальмологічні захворювання. Альтернативні схеми реакцій представлені нижче, відповідно до яких сполуки, відповідно до винаходу, можуть бути приготовані, в кожному випадку залежно від наявності вихідних речовин. Для всіх схем, приблизні варіанти детально показують процедуру реакції. 1a 1b 4 5 5" 6 7 8 9 Радикали R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , A і B зазначені в схемах 1-7, мають значення, зазначені у формулі винаходу і слугують для ілюстрації синтезу, без обмеження обсягу заявлених сполук цими прикладами. Таким чином, наприклад, бензимідазоли загальної структури IV або XII можуть бути одержані шляхом реакції заміщеного O-фенілендіаміну загальної формули II або XI з альдегідами формули III, XXIV або XXI. Це може бути досягнуто, наприклад, шляхом нагрівання компонентів II і III у присутності кислоти і окисного агента. Таким чином, одержані сполуки IV і XII, можуть бути заміщені за атомами азоту імідазолу відповідно до способів, відомих в літературі, краще з використанням алкілгалогенідів, оксиранів або інших нуклеофілів (схема 1, схема 3). У цьому варіанті синтезу зазвичай утворюються ізомери Va і Vb, або інші ізомери XIIa і XIIb, які можуть бути відокремлені один від одного за допомогою звичайних методів. Звичайні методи являють собою процеси розділення, такі як, наприклад кристалізація, хроматографія на силікагелі, або інші розділення шляхом високого тиску, або високоефективної рідинної хроматографії. Карбонові кислоти формули VI можуть бути введені в реакцію з аміном за допомогою процесів, відомих спеціалісту у даній галузі, з одержанням сполук відповідно до винаходу загальної формули I (схема 1-4, загальна формула VII). Реакція з одержанням амідів формули VII відбувається, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти формули VI ізобутил хлорформіатом в присутності третинного аміну, наприклад, триетиламіну, на змішаний ангідрид, який реагує з сіллю лужного металу відповідного аміну в інертному розчиннику або суміші розчинників, наприклад, тетрагідрофурані, N, N-диметилформаміді, диметоксіетані, при температурах між -30 °C і +60 °C з одержанням цільових сполук формули I. Можливо також активувати карбонову кислоту VI з реагентами, такими як, наприклад, дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід (EDCI), Nгідроксибензотриазол (HOBT), гексафторфосфат N-[(диметиламіно)-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5b]піридин-3-ілокси)метиліден]-N-метилметанамінію (HATU). Наприклад, реакція з HATU відбувається в інертному розчиннику, наприклад N, N-диметилформаміді, диметилсульфоксиді, в присутності відповідного аміну і третинного аміну, наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну при температурах між -30 °C і +60 °C. Можливо також перетворити карбонову кислоту формули VI хлорангідридом неорганічної кислоти, наприклад пентахлоридом фосфору, трихлоридом фосфору, тіонілхлоридом, на відповідний карбонілхлорид, і потім в піридині або інертному розчиннику, такому, як, наприклад, N, N-диметилформамід в присутності відповідного аміну і третинного аміну, наприклад, 21 UA 115576 C2 5 10 15 20 25 триетиламіну, при температурах між -30 °C і +60 °C, на цільові сполуки загальної формули I. Сполуки загальної формули I відповідно до винаходу можуть бути також одержані з амінів загальної формули XXXII за реакцією з карбоновими кислотами, карбонілхлоридами або ангідридами карбонових кислот. Сполуки загальної формули I відповідно до винаходу можуть бути також одержані з бромімідазолів загальної формули XIII (XIIIa і/або XIIIb) за реакцією, що каталізується паладієм(0), з відповідним спиртом або аміном і монооксидом вуглецю (CO), або джерелом монооксиду вуглецю, таким, як, наприклад, гексакарбонілмолібден, у підходящому розчиннику або суміші розчинників, наприклад, суміші 1,4-діоксан/вода або тетрагідрофурані, з додаванням основи, такої як, наприклад, карбонат натрію або 1,8-діазабіцикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU) і суміші каталізатор/ліганд, наприклад, ацетат паладію(II) або транс-біс(ацетат)біс[о(ді-отолілфосфіно)бензил]дипаладій(II)/три-трет-бутил фосфінотетрафторборат при температурах між 80 °C і 160 °C (необов'язково з мікрохвильовим випроміненням між 80-200 Вт), і у випадку застосування монооксиду вуглецю при тиску CO 5-15 бар (схема 3, схема 4). Цей метод не обмежується метиловими ефірами, тобто використанням метанолу, а також охоплює й інші складні ефіри. Таким чином, відповідні етилові складні ефіри можуть бути синтезовані, наприклад, таким способом, в якому використовується етанол замість метанолу. Карбонові кислоти загальної формули VI можуть бути одержані, наприклад, зі складних ефірів формули Va за допомогою омилення складного ефіру у підходящому розчиннику або суміші розчинників, наприклад, метанолу, етанолу, тетрагідрофурану, води з додаванням водного розчину гідроксиду лужного металу, наприклад, гідроксиду натрію, гідроксиду літію, при температурах між 20 °C і 60 °C (схеми 1-4). Сполуки загальної формули XXIV можуть бути одержані, наприклад, з відповідних анілінів XX, шляхом циклізації XX відповідно до способів, відомих спеціалістам в даній галузі техніки, щоб одержати сполуки формули XXII, а потім окиснення до XXIII. Сполуки XXIII, що утворюються таким чином, можуть бути алкіловані за азотом карбазолу відповідно до методів, відомих в літературі (схема 5) і потім можуть бути використані в реакції, в якій одержують бензимідазоли формули I відповідно до винаходу. Схема 1 30 Схема 2 (XXXII) O R R 4 H R1b O + N O R 6 O H2N 1a R O R 4 O O + N O R Cl, F R R O (VIII) NH2 R R 1a R H N 6 H (IX) 4 O H N 6 R H (X) 1b R 1a R 1b O H O R R 4 O R N N B 5 R 6 N H (VII) 35 R 4 O 5' R 1a R 1b R N HO R B (III) 4 N O B B R 6 N R H (VI) R 22 1a R 1b 6 N H (Va) R 1a R 1b UA 115576 C2 Схема 3 Схема 4 5 O N H N R 4 R N NC N N H N 4 N R N H (XVIII) R O R + Br R 4 N 6 4 Cl, F R 1a R 1b R + N 6 H N R (XIV) O R R 1a R O NH2 H R R (III) R 1a H R 1a 4 Br B N (XIX) N 6 N B R H (XVI) 1b 6 1b H N 6 H (XV) 1a 4 Br R H R N B N (XVII) O Br O R 6 4 N B B 6 R O R H (XIIIa) 1b R 1a R 1b CO / Pd[0] / ROH O R R 4 O R 4 O R 4 5' R N N R 6 N R 1a R N RO B B R H (VII) N HO B 5 6 N R H (VI) 1b R 1a R 6 N H (Va) 1b R Схема 5 H3C Cl 8 R H2N H3C Cl R R N H 7 8 R 7 N H (XXI) (XX) R 8 (XXII) O O H H 7 R R N R 9 8 (XXIV) 10 23 R 7 8 N H R (XXIII) 1a R 1b R 1b UA 115576 C2 Схема 6 Cl O N O O R HO N 8 7 R N 9 R 8 R 7 R R N 9 (XXV) 8 7 R R N 9 R (XXVI) R H N N 8 7 R N 9 R (XXVII) R (XXVIII) 5 Схема 7 O NC R7 NC R7 N N H R 8 N (XXIX) 10 15 (XXX) H N R R 8 R 7 N 9 (XXXI) N R R 8 9 Одержання сполук відповідно до винаходу Наступні приклади ілюструють одержання сполук загальної формули (I) відповідно до винаходу, без обмеження обсягу заявлених сполук цими прикладами. Сполуки загальної формули (I) відповідно до винаходу можуть бути одержані та охарактеризовані, як описано нижче. Абревіатури CO монооксид вуглецю DBU 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен ДХМ дихлорметан ДМФ N, N-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид год. година(и) ВЕРХ хроматографія високого тиску, високоефективна рідинна хроматографія конц. концентрований M молярний хв хвилина(и) н. нормальна ЯМР спектроскопія ядерного магнітного резонансу КТ кімнатна температура трет третинний ТГФ тетрагідрофуран Пікові форми ЯМР зазначені так, як вони з'являються в спектрі, можливі ефекти більш високого порядку не були прийняті до уваги. Експериментальна частина Проміжна сполука 1 Метил 2-(9-етил-9H-карбазол-3-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксилат 20 O H3C O N N N H 25 30 CH3 25.7 г (135 ммоль) дисульфіту натрію розчиняли в 60 мл води і обробляли розчином 14,8 г (66 ммоль) 9-етил-9H-карбазол-3-карбальдегіду в 135 мл ТГФ. Потім додавали 20 г (120 ммоль) метил 3,4-діамінобензоату в 90 мл ТГФ і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 год. і перемішували протягом 15 год. з охолодженням до КТ. До реакційної суміші додавали 150 мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію, екстрагували декілька разів дихлорметаном, і зібрані органічні фази висушували з використанням сульфату натрію і упарювали насухо. Залишок вносили у невелику кількість дихлорметану і кристалізували. Таким чином одержували 20.56 г (84 %) зазначеної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ [м.ч.] = 1.33 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.48 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.74-7.87 (m, 2H), 8.11-8.34 (m, 3H), 8.97 (d, 1H), 12.60 – 13.70 (1H). Проміжна сполука 2 24 UA 115576 C2 Етил 4-[(2-метоксіетил)аміно]-3-нітробензоат O O + N O H3C O NH O 5 10 CH3 Додавали 40.0 г (0.17 моль) етил-4-хлор-3-нітробензоату до 200 мл ДМСО, потім додавали 20.9 г (0.28 моль) 2-метоксіетанаміну, і суміш нагрівали протягом 6 год. при 60 °C, а потім охолоджували до КТ протягом ночі. Реакційну суміш виливали в 200 мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і одержаний осад фільтрували і промивали 100 мл води. Осад сушили. Таким чином одержували 45.5 г (78 %) зазначеної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ [м.ч.] = 1.31 (t, 3H), 3.31-3.32 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.50-8.56 (m, 1H), 8.61 (d, 1H). Проміжна сполука 3 4-[(2-Метоксіетил)аміно]-3-нітробензойна кислота O O + N HO O NH O 15 20 25 CH3 Додавали 26.0 г (0.097 моль) етил 4-[(2-метоксіетил)аміно]-3-нітробензоату до 100 мл етанолу, обробляли 55 мл 2М розчину гідроксиду натрію і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Після охолодження додавали 75 мл 2М хлористоводневої кислоти і суміш екстрагували п'ять разів дихлорметаном. Зібрані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Таким чином одержували 21.8 г (93 %) зазначеної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ [м.ч.] = 3.31 (s, 3H), 3.57-3.61 (4H), 7.17 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.47 – 8.53 (br. s., 1H), 8.61 (d, 1H), 12.40 – 13.30 (1H). Проміжна сполука 4 3-Аміно-4-[(2-метоксіетил)аміно]бензойна кислота O NH2 HO NH O 30 35 CH3 Розчиняли 21.8 г (0.09 моль) 4-[(2-метоксіетил)аміно]-3-нітробензойної кислоти в 500 мл етанолу, обробляли 2.5 г паладію/вуглецю (10 %) і перемішували при КТ протягом 4 год. з введенням водню. Потім ще раз додавали 2.5 г паладію/вуглецю (10 %) і вводили водень ще протягом 2 год. Каталізатор відфільтровували і розчин концентрували. Таким чином одержували 19.0 г (82 %) зазначеної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ [м.ч.] = 3.23-3.31 (m, 5H), 3.41-3.48 (m, 2H), 5.35-5.65 (1H), 5.70 – 6.20 (2H), 6.15 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 11.40 – 12.50 (1H). Проміжна сполука 5 3-Аміно-4-[(циклопропілметил)аміно]бензойна кислота 25 UA 115576 C2 O NH2 HO NH 5 За аналогією з проміжною сполукою 4, 3-аміно-4-[(циклопропілметил)аміно]бензойна кислота була одержана з етилового ефіру 4-хлор-3-нітробензоату і 1-циклопропілуметанаміну в три стадії. 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ [м.ч.] = 0.21-0.27 (m, 2H), 0.46-0.53 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 1H), 2.98 (d, 2H), 5.00 – 5.80 (3H), 6.47 (d, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 11.10 – 12.35 (1H). Проміжна сполука 6 4-Бром-3-хлор-N-(циклопропілметил)-2-нітроанілін 10 Cl O + Br N O NH 15 20 Додавали 650 мг (2.59 ммоль) 4-бром-3-хлор-2-нітроаніліну до 5 мл трифтороцтової кислоти, охолоджували до -15 °C, обробляли порціями 822 мг (3.88 ммоль) триацетоксиборгідриду натрію і перемішували при -15 °C протягом 10 хв. Потім додавали 272 мг (3.88 ммоль) циклопропанкарбальдегіду в 5 мл дихлорметану і перемішували ще протягом 30 хв при -15 °C. Потім реакційну суміш виливали в холодний насичений розчин гідрокарбонату натрію і екстрагували три рази дихлорметаном. Органічні фази фільтрували і концентрували. Таким чином одержували 720 мг (87 %) зазначеної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ [м.ч.] = 0.19-0.23 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H), 1.00-1.09 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.64 (d, 1H). Проміжна сполука 7 4-Бром-3-хлор-N1-(циклопропілметил)бензол-1,2-діамін Cl Br NH2 NH 25 30 35 Додавали 720 мг (2.36 ммоль) 4-бром-3-хлор-N-(циклопропілметил)-2-нітроаніліну до 30 мл етанолу, обробляли 2.13 г (9.43 ммоль) дигідрату хлориду олова(II), а потім перемішували при 70 °C протягом 3 год. Реакційну суміш потім концентрували майже насухо, повільно обробляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували три рази дихлорметаном. Об'єднані органічні фази фільтрували і потім концентрували. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ [м.ч.] = 0.19-0.24 (m, 2H), 0.46-0.52 (m, 2H), 1.04-1.10 (m, 1H), 2.89 (dd, 2H), 4.98-5.05 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.80 (d, 1H). Проміжна сполука 8 3-[5-Бром-4-хлор-1-(циклопропілметил)-1H-бензимідазол-2-іл]-9-етил-9H-карбазол 26 UA 115576 C2 Cl N Br N CH3 N 5 10 15 Додавали 486 мг (2.56 ммоль) дисульфіту натрію до 3 мл води, перемішували при КТ протягом 5 хв і потім обробляли розчином 253 мг (1.14 ммоль) 9-етил-9H-карбазол-3карбальдегіду в 1 мл ТГФ. Потім додавали 470 мг (1.71 ммоль) 4-бром-3-хлор-N1(циклопропілметил)бензол-1,2-діаміну в 3 мл ТГФ, перемішували протягом 10 хв при КТ і потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Реакційну суміш додавали до насиченого розчину гідрокарбонату натрію і екстрагували три рази етилацетатом. Органічні фази концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат 1:0 → 4:6). Таким чином одержували 720 мг (79 %) зазначеної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ [м.ч.] = 0.10-0.18 (m, 2H), 0.30-0.39 (m, 2H), 0.95-1.10 (m, 1H), 1.37 (t, 3H), 4.36 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.64 (d, 1H). Проміжна сполука 9 Метил 3-аміно-4-[(циклопропілметил)аміно]-2-метилбензоат O H3C CH3 NH2 O NH 20 25 30 35 40 Додавали 1.0 г (5.2 ммоль) 4-ацетамідо-2-метилбензойної кислоти до 5 мл концентрованої сірчаної кислоти, і суміш 0.22 мл концентрованої азотної кислоти і 0.50 мл концентрованої сірчаної кислоти потім додавали по краплях при 0 °C. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і залишали на ніч при КТ. Потім суміш додавали до льодяної води і одержаний осад відфільтровували. Таким чином одержували 1.47 г 4-аміно-2-метил-3-нітробензойної кислоти у вигляді неочищеного продукту. 0.96 г (4.9 ммоль) неочищеної 4-аміно-2-метил-3-нітробензойної кислоти додавали до 40 мл метанолу, обробляли 2,4 мл концентрованої сірчаної кислоти і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 год. Після охолодження до КТ, осад, що випав (метил 4-аміно-2метил-3-нітробензоат, 228 мг, 22 %) відфільтровували і використовували без подальшого очищення на наступній стадії. 220 мг (1.05 ммоль) неочищеного метил 4-аміно-2-метил-3-нітробензоату і 1.1 мл трифтороцтової кислоти охолоджували до -15 °C і обробляли порціями 333 мг (1.57 ммоль) триацетоксиборгідриду натрію. Через 10 хв, додавали 73 мг (1.05 ммоль) циклопропанкарбальдегіду до 2.2 мл дихлорметану по краплях і реакційну суміш виливали через додаткові 5 хв на охолоджений, насичений розчин гідрокарбонату натрію. Потім суміш екстрагували три рази дихлорметаном, органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат концентрували. Таким чином одержаний залишок (240 мг) вносили в метанол і гідрували при нормальному тиску на паладії (10 %-вий на вугіллі). Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували. Таким чином одержували 190 мг (79 %) зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували без подальшого очищення на наступній стадії. Проміжна сполука 10 7-Фтор-3-метил-9H-карбазол H3C F N H 45 Суміш 2.0 г (11.7 ммоль) 1-бром-4-метилбензолу, 1.7 г (11.7 ммоль) 2-хлор-5-фтораніліну, 27 UA 115576 C2 5 10 5.6 г (58.5 ммоль) трет-бутилату натрію, 131 мг (0.59 ммоль) ацетату паладію(II) і 237 мг (0.82 ммоль) тетрафторборату три-трет-бутилфосфонію розчиняли в 15 мл толуолу і нагрівали протягом 3 год. в мікрохвильовій печі при 160 °C. Після охолодження суміш підкисляли до рН 2 за допомогою 1M хлористоводневої кислоти, екстрагували три рази дихлорметаном, і об'єднані органічні фази концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат 10:1). Таким чином одержували 465 мг (20 %) зазначеної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d), δ [м.ч.] = 2.53 (s, 3H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.207.25 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.92 – 7.98 (m, 1H). Проміжна сполука 11 7-Фтор-9H-карбазол-3-карбальдегід O H F N H 15 20 Додавали 421 мг (2.11 ммоль) 7-фтор-3-метил-9H-карбазолу до 5.5 мл суміші метанол/вода (10/1), туди ж додавали 2.0 г (8.90 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону і суміш перемішували при КТ протягом 1.5 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі (дихлорметаном). Таким чином одержували 263 мг (58 %) зазначеної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ [м.ч.] = 7.03 (td, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.60 (br. s., 1H), 10.06 (s, 1H). Проміжна сполука 12 9-Етил-7-фтор-9H-карбазол-3-карбальдегід O F N H3C 25 30 35 В атмосфері аргону, 65 мг (1.36 ммоль) гідриду натрію (дисперсія в мінеральному маслі з концентрацією 60 %) двічі промивали толуолом, 1 мл кожний раз, і обробляли при 0 °C розчином 263 мг (1.23 ммоль) 7-фтор-9H-карбазол-3-карбальдегіду в 4 мл ДМФ. Потім додавали 231 мг (1.48 ммоль) йодетану і суміш перемішували при 50 °C протягом 17 год. Після охолодження реакційну суміш обробляли 2 мл води, перемішували протягом 30 хв і три рази екстрагували етилацетатом. Органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували. Таким чином одержували 300 мг (100 %) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту. Проміжна сполука 13 9-Етил-5-фтор-9H-карбазол-3-карбальдегід O F N H3C 40 Виходячи з 1-бром-4-метилбензолу і 2-хлор-3-фтораніліну, 9-етил-5-фтор-9H-карбазол-3карбальдегід, що використовували як неочищений продукт, одержували у три стадії по аналогії з проміжними сполуками 10 – 12. Проміжна сполука 14 9-Етил-8-фтор-9H-карбазол-3-карбальдегід 28