Спосіб одержання похідних ерголіна або його солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН С 07 D 9/02// A 0 1 К 31 /4B ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ мздигддд^ (21) 3263908/2 3-О4 (22) 0 1 . 0 4 . 8 1 (31) 8 0 1 5 2 3 4 (32) 03.04.80 (33) Великобритания (46) 0 7 . 1 1 . 8 3 . Бюл. № 41 (72) Фармиталия Карло Эрба С.п.А. (Италия) (71) Патришга Салызати^ Анна Мариа Караваччя, Альцемио Темперилли, Германо Босицио, Освальцо Сапини и Энрико аи Салле (Италия) (53) 5 4 7 . 9 4 5 . 1 . 0 7 ( 0 8 8 . 8 ) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", ч. 2, с. 385. ( 5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛЙНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. ( 5 7 ) 1. Способ получения производных эрголина общей формулы гае Ял и R 2 - поаороа или метил; (? э - воаороц или метокскгруппа; Р!л- С.-С,—алкил или С,-,- C J , алкенпл; гт ^ 5 ^б*" ^1™ ( ^ * ~ a j m H J l r шіклогексил или (Ы-аиметиламино)"^ -СД-ЙЛКИЛ при условии, что R ^ H R^ оцновременно не (М-циметиламино)-С -С 4 -алісил, или их солей с органической *тли неорганической кислотой, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соещшение общей формулы гае R n - RA. имеют указанные ввоцяі во взаимиаействие с соединением общей формулы гао Re и R r имеют указанные значения с послецуюшим выселенном целевых продуктов в свободном вице или в вит© солей с органической пли ньоргеничоской кислотой. 2. Способ по п. 1, о і л и ч а ю ш и й с я тем, что впаимоцркствие проводят в тетрагицрофуреше. 3 . Способ по а л . 1, о т л и і а ю Шийся тем, что процрсс осуществляют при 5 0 - 1 0 0 ° С в ъечение 5-2 4 ч. і • 1053756 1 Изобретение относится к способу пошёствляют при 5 0 - 1 0 0 t в течение 5— лучения новых производных эрголина об2 4 ч. шей формулы ' П р и м е р 1 . 1.3-аиизопропил-ЗУ мочевина 5 10 -* водород и метил; Ki,- водород или метоксигруппа; 15 R^. — СЦ-СА-^ЛКИЛ или Сл-Сл алкенил; Re и Rg-» С*-С*-алкил, циклогексил или (|Ч-диметиламино)-С -С.-влкил, при уоловии, что R 5 H R^ одновременно - не 2 п (N-диметиламино)—С,-Сл-алкил или их солей с органической или неорганической кислотой, обладающих ценными фарма** •кологическими свойствами. Известен способ получения амицных 25 производных,карбоновых кислот путем взаимодействия карбоновых кислот с производными карбодиимицов в таком растворителе, как тетрагидрофуран £ l J. Цель изобрэтения - получение новых 30 производных эрголиновых алкалоидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных эрголина общей формулы ( 1 ) , осно- 3 5 ванным на известной реакции и заключающемуся в том, что соединение обшей формулы toon У Смесь 5 Г 6-метил~8 /3 - к а р б о к с и эрголина и 2 , 3 г циизопропилкарбодинмида в 5 0 0 мл тетрагидрофурана к и п я тят с обратным холодильником при п е ремешивании в атмосфере азота на про—^ тяжений 2 4 ч. Результирующий раствор упаривают в вакууме до сухого остатка, остаток отбирают в'хлороформе и 5%-4ЮМ растворе гидроокиси натрия. О р г а н и ч е с кую фазу отделяют, осушают нал б е з водным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:хлороформ с 1% метанола) с получением целевого с о е д и нения, т.пл. 2 0 2 - 2 0 4 С, после к р и с таллизации из циэтилового эфира. П р и м е р —(Iі, 6 І 2 . 1,3-диизопропил-З -аиметилэрголин-8'р-карво 5 ** 6 ~ к^"3 ' 2. Получают с 75%-іШм выходом по методике примера 1, но используя 1,6-аиметил-8 (Ь -карбоксиэрголнн вместо 6-метил—8 й-карбоксиэрголина. Не* левое соединение имеет т.пл. 172—174 С П р и м е р 3 . 1,3-аиизопропил-З-(10'с£-метокси-6 -метилзрголин-8 ^і'карбонил)-мочевина =R =R= ІІелевое соединение получают с 79%-«ым выходом по методике приме— 40 " ра 1, но используя -10 оі-метакси-6-метил—8 |^-карбоксиэрголин вместо » ; 6—метил—8- fa -карбоксиэрголина, т.пл. 1 9 0 . ' 192°С. П р и м е р 4 . 1,3-диизопропил-З45 - ( 1 0 оС-метояси-і', б'-шзметилэрголин— г -8 р -карбонил)-мочейина (R -R -СМ« , р t V 1 4 3 ' , -А '2 гце R^ - R* имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением обшей формулы 50 R g — N = С = = N — R fa , (in) где Re и Ri имеют указанные значения, с последующим выделением целевых Продуктов а свободном виде или в виде их солей с органической или неорганической кислотой. Кроме того, взаимодействие проводят в тетрагицрофуране, а процесс осу 1 55 Целевое соединение получают по методике примера 1, но йспотьзуя 1 0 с і -адетокси—і^-диметиЛ'-в /5—карбокси— зріх>лин вместо б-метг-ш—S ^з—карбокси— эрготина, т.пл. 1 8 0 - 1 8 2 ° С . выход 80%. П р и м е р 5 . 1,г^«аиизопрпйл-3-(б'-н—пропилэрголин-З*,^* -чкарбонил)Мочевина /R ={? г f?_ г Н. ЯЛ~СН^СИ0СИ0 ІлСН З 1 0 5 37 H 4 Целевое соединение получают по меП р и м е р 11 . 1 , 3 - а н - т р е т тодике примера 1, но используя G-н-бутил—3~(С' -метнлэрголип-8 f& —пропил—8 [Ь -карбоксиэрголин вмегто 6-метил—8 (Ь -ко рбо кс и э pro лина, т.пл. 1 8 8 - 1 9 0 ° С , выхоц 82%. 5 П р и м е р 6 . 1,3-циизопролил—3—(2^, 6 —диметилэрголин—8 (Ь -карбо— '* Целевое соединение получают по менил)-мочевина /R rR -z.\\, R- = R. = СИ;, ," тодике примера 1, но используя ди-Тре^ —бутшикарбоаиимиц вместо диэопропилкарбодиимида, т.пл. 1 9 4 - 1 9 6 С, выход 75%. Целевое соединение получают по меП р и м е р 12 . 1,3-аи-ТрЄТтодике примера 1, но используя 2 , 6 -бутил-3-(Ю'с£ -метокси-6 -метил'-диметил—8 (Ъ -карбоксиэрголин вместо эрголин-8 р> —карбон и л)—мочевина 6—метил— 8 В -карбоксиэрголииа, т.пл. 1 9 2 - 1 9 4 ° С , выход 85%. П р и м е р 7 . 1,3-чцицихлогексил-3_(6'-метилэрголии-8 fi -карбонит*)мочевина (R, = R r R, = Н , R^ = СК^ , _ Vі 2 3 ' 4 3і ^с - R ' / циклогексил). ^ Целевое соединение получают по м е тодике примера 1, по используя дицйкпогексипхарбоаиимиа вместо дизс— пропилка рбоаиимица, т.пл. 205—207 С, выхоц 77%. П р и м е р 8 . 1,3-аицийлогексил3 - ( l ' , 6*-циметилэргол1ш-8' (Ь -карбонил)-мочевина \ 15 Целевое соединение получают по методике примера 3, но используя ци-трет-, бутилкарбоциимид вместо аизопропилкарбодиимица, т.пл. 1 3 8 - 1 4 О ° С , выход 65%. 20 1 2 5 30 Й 5 = ^6 -шжлогексил). Lie левое соединение получают по м е тодике примера 2, но используя цецшсло— гексилкарбоаиимиа вместо аиизопролил— карбодиимиаа, т.пл. 1 8 2 - 1 8 4 С, выход 83%. П р и м е р 9 . 1,3-цициклогексил«* - 3 - ( J 0 ' d -метокси—6 -метилэрголян—8 |?>-карбонил)-мочевина =R. = Н. 1 2 40 R^ =CH 2 O. R =СН . =R,-Циклогексил). 3 о 4 3 6 Целевое соеаиненне получают по м е тодике примера ,3, но используя децикло— 4 гексилкарбоциимид вместо цизопролил— карбодиимица, т.пл. 2 2 9 - 2 3 1 ° С , выход 7 5 % П р и м е р 10 , 1,3~аиЦиклогексил—3—(Ю'с^-метокси-1 , 6 -аиметил— эрголин—8 рі-карбонил)—мочевина „ Целевое соединение получают по методике примера 1, но используя N - ( 3 -циметиламинопропил )-1Ч-этилка рбод иимид вместо аиизопропилкарбоаиимиаа, т.пл. 1 7 9 - 1 8 1 ° С , выход 75%. П р и м е р 1 4 . 1-этил-3-(з'-аимотиламинопропил)-3-(10 ' d -метокси-6 -метилэрголин«8 ' (Ь ~карбонил)-мочэ вина ( R R H R CH0 R C K Целевое соединение получают по методике примера 3 , но используя N - ( 3 циметиламинопропиЛ)~/4-этилкарбодиимиц вместо циизопропилкарбодиимида,, ТЛ1.Л. 1 6 9 - 1 7 І ° С , выход 78%. П р и^м е р 1 5 . 1,3-дициклогеяс и л - 3 - ( б -аллилэрголин-8* /3 -карбонил)мочевина (R^ = R 2 = R 5 = H,R 4 = CH2 =СН —СИ R = R, =: циклогексил). ииклогексил). Целевое соединение получают по тодике примера 4, по используя цицилло* 55 гексилкарбоаиимиа вместо дизопропилкарбоциимица, т.пл. 1 9 8 - 2 0 0 ^ 3 , выход 80%. П р и м е р 13 . 1-этил-3-(3(-цпметиламинопропил)-3-(б'-метилэрго'/Э -карбонил)-мочевина 1 Целевое соединение получают по методике примера 7, но используя 6-аллил- 8 ' -карбоксиэрголин вместо б-метил-8 1 карбоксиэрголина, т.пл. 1 5 2 - 1 5 4 * ^ , выход 80%. 1053756 П р и м е р J 6 . 1,3«*аимети№»3 вина Целевое соединение получают по мето, дике примера 1, но используя ашиетил— 'ка~рбодиимид вместо циизопропилкарбоии™, имида^ т.пл. 2 1 5 ~ 2 1 7 ° С , выход 7,4%. _,1 П р и м е р 17. 1 эрголин-8 ^/3 -карбонил)-мочеБина 1~ 4 ~ Ъ' 2~ ' З" (R - R = СН 3 ,| W Целевое соединение получают по м е тодике примера 2 , но используя пи»Третбутилкарбоциимид вместо диизопропил— карбодиимица, выхоц 65%. П р и м е р 1 9 . 1--эти/п''-3-*(3 »дй— метиламшюпропил(-3-(б' «аллилэрголин-в 11 Целевое соединение получают по методике примера 1 3 , но используя 6-аллил*$ '-•3'-карбоксиэрголин вместо 6-метил— -8'-карбоксиэргэлшза, т.пл. 1 5 3 - 1 5 5 C f н .выхоц 60% и вице дифосфата. П р и м е р 2 0 . 1-(0'-цимегил—' • 'вминопропил)—3~&тш*-»3—(б'-* ЛШІ-8' fb -і£арбонил)»'мочевійіа ГЛ = R, j0 , Э ' Целевое соединение получают по ме»» тоцике примера 4, но используя ци-Т£ЄТ бутилке рСоциимии вместо цииоопропип' ' карбодиимица, т.пл. выхоа 60%. П р и м е р 1 8 - 1,3-ди-Треі-* «бутил—3» ( 1 'f„ 8 " -"ПШ-летипэргопин-8 X. Целевое соединение полуїают по м е тодике примера 1 3 , но используя 6-4!*»пропил—8 -карбодсиэрголин вместо б-метил-8 ~^;арбоксиэрголина, выход 70% s виде дихлорица, т.пл. 2О5«'2О7 С П р и м е р 2 2 . 1—эткл-3-(3 -аиметиламинопропил{~3— (6 —изопропил— ' эрголин—8 р -карбонил)-мочевина сн. По метопике примера 'пил)—3'»'(б?'-~аллЕлзрголян—S* Э нип)—^ОЧЄБЇГЯІІТ, мйі очный раствор матографирзтот на СИЛШШГО'ЇЄ* кспользуя в качестве элюента СНСІ 1-2% МвОН, с попущением делевого соецинения з шіфосфата, выход 30%, т.пя. 1 4 9 эрголин-8" /^ ~карбонля)*мсиег-ина Л 15 6" 2 5' Ч Целевое соединение получают по м е тодике примера 1 3 , но используя 6~ —изопропил-»8 -карбоксиэрголин, т.пл. 1 0 6 10S°C, выхоа 55%. 20 П р и м е р 2 3 . 1,3—дишіклогек— с и л - 3 - ( 1 «метил—аллилэрголин*8'/3 —карбонил)~мочевина (R^ = CH R^-^a-H, І \ і І г э R.-CHrtCH= СН.. R r = R . гциклогексил). 1 « 4 2 2 5 Ь ' Целевое соединение получают по м е тодике примера 7, но используя 1-метил—6-аллил~8 -карбоксиэрголкч вмэсто 6 —метил—З' -карбоксиэрголина, т.пл. 1 3 7 1 3 а ° С , выход 75%„ ю (Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые соли ЯВЛР*ются -полезными гипотензивными средствами и проявляют такїчо антипролак— тиковую активность от умеренной до хо35 рошей, и помимо этого противоопухолевую активность от умсроп^ой до хорошей, особенно по отношению к пролактчно-аависи— мым опухолям. _ Опзнка противогидертонической (гипотензивной) активности. В каждой грунте использовали по четыре самопроизвольно гипертон^тс— кнХ крысы-самца pacuSffR массой по 250--300 г. Обработку животных произ-. 'водили одіто раз в сутки на протяжении чєтьтрех последовательных дней. Лекарственный препарат вводили путем промыш)*ния желудка при с ус пен цироваики в 5%-ном гуммиарабике (0,2 м л / 1 0 0 г массы тела) и замерял ЇЇ кровянсе давление (BF) и частому пульса (HP) кос— аеїшьад методом с пспользованиам мои— же ты на хвосте (прибор и я я регистрации крОЕаного давления модели "W-* Wff )• іЗавление крови и частоту пульса и з меряли на первые и пятые сутки лечения за і ч по, а также спусїя 1 в 5 ч ' посте- введений крепарвта. В качестве 7 '1053756 8 зависимости от цооы; паивысоптй гипо*» препаратов аля сравнения использовали ТЄТТ-ЗТІВНЬІЙ эффект наблюдался на ч е т птрол&зин и ct-метил дофа. Результаты вертью СуТКИ, ГГГусГЯ *TQC ПОС"Є DP9'(t-™ пригзеденьг в табл. 1 и 2 . нгш 1 0 мг/кг. Оценка токсичности. Все истшпыр^аьшиеся МыШи-самцы в каждой группе перо— зывали умеренную брааіікарніио. рально обраба1ъшались лекарственными препаратами при различных уровнях понение l.S-aEir зировки аля определения ориен7ировоч*эрх опии~8 (Ь іюй токсичности. Наблюдении состояния дили в позировке 2 5 мі'/гг массы тела, животных проводили в течение семи су— и оно аавало снял ение кровяного пав-= ток после введения препарата. Полученные леиич как. на 1-е сутки, к*& п на 4**® данные сведены *в табл. 3 суткд лечения, но более выражено на Результаты. 4-е сутки. Поблюпалась продолжительПротивогипертаяическая активность. ная активность, которая имела пик ца— В приведенных табл. 1 и 2 представ^ же спустя 5 ч г і осле ьгецєішя. лэны результаты определения активности Определение ігргщой заоисимостч позп исследуемых соединений в отношении Э'[)фект производили: цля оіюнкч гипотенкровяного давлония и частоты пульса у зивной активности соединения самопроизвольно гипертонических крыс расы 5 H R ( 4 крысы в каждой группе), . 20 дим5іил»рголиії-»8 (Ь -карЬоипл В случае 1,3«-цициклогексил~3™(10 ны. Испытыва&шиеся цозы составили Сіб-МЄТОКСИ-1 , б ' - Д И М О 7 ИЛЭрГОЛИН—8 * 10,1 и 0 , 1 ^їl'/кr мтс'-ы ІС ft. Гипоточ-й-харбонил)—мочевины снижение кровязивный эф4>экт зависит от цозы и являного давления наблюдается как цпя ется сильно выраженным при наивысшей дозировки 2 5 мг/кг, так и для дозирав— 25 псиьпаїшой цозе ( 1 0 мг/кг) как на .1 --е ки 5 мг/кг, этот эффект продолжителен? сутки, так и на 4-е сутки лочония. При поскольку он еще отмечается на четвер* начииснией дозе (ОД мг/кг) эффект оттые сутки как по прошествии один час, сутствует. , так и по прошествии пяти часов пос~е Соединение 1,3-пч- греї -0/-ЧШ - 3 введен гя. 30 »>(lf , 6 f -аиметипэргол!ТН-8 ^ (Ь -лорбоСоединение 1,3—цицйклогексчга-3— нил)-мочевины ропот к снижению кг^вя- ( б ' —Ц-еТИЛЭрГОЧКН-в' f> -Жї-ірбОїІИ'ї/" ного давления для обоих иг пытанных ПОЗ мочевииу испытывали при аозах 2 5 (12,5 и 1 мг/кг массы тепа), этот и 5 ігг/кг; пят. большей д^аы габлюцалось эффект зависит от поок. Ппбпюпаомый существенное снижение кровяного оав— 35 апя наивысшей цог»ы гиао-т-он зивньтй эфления как на первые су^хк, так и на -карбонил)«мочевнчу 5 П личае от гицралазшш Ffs ГФ^ГПІТЧЮГ іірї'пї испытывали при дозировках 1 и 0,5 мг/кг кахов привыкания на 4»о с^ паї. и оно давало заметное снижение кровяного давления, зависящее от цозировцїї. Соединение 1,3- 1 5 зо 100 -5 • • 1 Ч 1053756 14 Т а б л и ц я і 1«е сутки Изменение Н П Соединение _. Доза (мг/кг) 2 4-е сутки ( уца ров/мин) 1 ч пос- 5 ч пос- 1 ч 5 ч пос ле введения ле введения ле введения после введения 1,3-Д йциклогексил— —3 - ( 1 О ' Ы, -метокси—l', f 6 Ht ИМЄ ТИЛЭ р Г О ЛИН—8' p -карбонил)— мочевина 1,3-Дициклогексил—3—(6 '—метил эрголин-—8 ' /3 —карбонил)Мочевина 1,3-Д йциклогексил— - 3 - ( 1 0 ' с£ -метокси— -6 -метилэрголик— - 8 * ^-карбонил)— Мочевина 1,3-Диизопропил—3—(6 —ме тилэрголин— - 8 ' р -жарбонил)мочевина • 25 В «2 -5 -12 -20 -17 -20 -20 +15 25 +5 -20 -10 -17 -2 0 0 0 -20 -10 -30 -2О -35 -12 5 •25 1 0,5 -20 -35 -20 -30 —7 1,3-Д и-Трет-бу тил-3*-(1О' d. -метокси«6 —ме ти лэ pro л ин— - 8 ' -варбонпл )-моче— вина 10 2. ' 0 -10 1,3-Д ицшшогексил*-3-*(б -наллилэрголин— -Bf ft -карбонил)мочевина 25 -20 од 1.010,0 -2 -20 +15 зргоітші—8 ' /J -\карбо— кил )-мочевияа 1.0 12,5 Гиаралаэш * 1 1 3-Д и—t^et-бу тил— —3—(10 ot -*летокси— — 1 , 6 '-пиметилэрго— лин-8 * /5 -чкарбонил)мочевкна ' -20 -10 -12 -27 -Ю +3 -23 «13 «4 -27 -2 -8 -22 +6 -22 „10 «,20 -15 +7 +2 -в 1 6 +30 +40 +35 +45+25 +18 30 100 +35 +70 +40 +40 +45 -30 -ГоС 1.3-Д и- tper "бутило/ч I Л f ,Р +GO +5 • +15 +15 +30 +10 1053758 15 16 аблица ная тсіксичнос ть для мышей Соеаинение (мг/кг) 1,3—Л ИІІИКЛО гексил—3- ( 1 0 сі -метокси-1 , б'-аиметилэрголин~8 -карбонил )-мочевина >80О 1,3-Д ициклогексші-З- ( 6 ' 800 1,3~Лициклогексил—З» -ме тилэ pro лин—8*' (І-карбонил)—мочевина >800 1,3 -Д иизопропил—З— -*( 6 ' —ме тилэ рголин-8 )—мочевкна >2501О0