Способи одержання амінопохідних алкілоксифуранону та сполуки, одержані цими способами

1. Сполуки формули (IVa), (IVb), (IVc) або (IVd):

 , (IVa)  , (IVb)

 , (IVc)  , (IVd)

в яких R1 являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або фенілалкільну групу, що містить від 7 до 11 атомів вуглецю, а також їх солі приєднання з кислотами.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона відповідає формулі (IVd), а також її солі приєднання з кислотами.

3. Сполука формули (IVd) за п. 2, яка відрізняється тим, що R1 являє собою етил, а також її солі приєднання з кислотами.

4. Спосіб одержання сполук формули (ІVа) або (IVb) за п. 1, який відрізняється тим, що включає  такі стадії:

а) дія ариламіну формули R3R4СНNН2, в якій R3 являє собою атом водню або алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, a R4 являє собою арил, при необхідності заміщений, на рацемічний алкілоксифуранон формули (II):

 , (II)

в якій R1 являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або фенілалкільну групу, що містить від 7 до 11 атомів вуглецю,

та одержання транс-ізомерних сполук (4R, 5R) і (4S, 5S) відповідно до формул (ІІІа) і (ІІІb):

 , (IIIa)  , (IIIb)

які потім поділяють кристалізацією, здійснюючи при необхідності одну чи кілька реакцій переведення в сіль, або, коли R3 являє собою атом водню, поділяють дією оптично активної кислоти,

б) реакція гідрогенолізу на транс-ізомері (4R, 5R) або (4S, 5S) формули (ІІІа) або (ІІІb), переведеному або непереведеному в сіль, з метою одержання сполуки формули (IVa) або (ІVb) у вигляді транс-ізомеру (4R, 5R) або (4S, 5S), які при необхідності переводять в сіль і/або захищають.

5. Спосіб одержання сполук формули (ІVс) або (IVd) за п. 1, який відрізняється тим, що включає  такі стадії:

а) дія ариламіну формули R3R4СНNН2, в якій R3 являє собою атом водню або алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, a R4 являє собою арил, при необхідності заміщений, на рацемічний алкілоксифуранон формули (II):

 , (II)

в якій R1 являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або фенілалкільну групу, що містить від 7 до 11 атомів вуглецю,

та одержання транс-ізомерних сполук (4R, 5R) і (4S, 5S) відповідно до формул (ІІІа) і (ІІІb):

 , (IIIa)  , (IIIb)

які потім поділяють кристалізацією, здійснюючи при необхідності одну чи кілька реакцій переведення в сіль, або, коли R3 являє собою атом водню, поділяють дією оптично активної кислоти,

б) реакція епімеризації сполуки формули (ІІІа) або (ІІІb), переведеної або непереведеної в сіль, в присутності кислоти, з метою одержання цис-ізомерних сполук (4R, 5S) або (4 S, 5R) формули (IIIс) або (IIId), які при необхідності переводять в сіль,

 , (IIIc)  , (IIId)

в) реакція гідрогенолізу на цис-ізомері (4R, 5S) або (4S, 5R) формули (ІІІс) або (ІІІd), переведеному або непереведеному в сіль, з метою одержання сполуки формули (IVс) або (ІVd) у вигляді цис-ізомеру (4R, 5S) або (4S,5R), який при необхідності переводять в сіль і/або захищають.

6. Спосіб за п. 4 або 5, який відрізняється тим, що реакцію захисту амінів формули (IVa), (IVb), (IVc) або (IVd), переведених або непереведених в сіль, здійснюють дією хлорформіату формули Cl-CO-O-CH2-R2, при цьому R2 являє собою трет-бутил, (С2-С4)-алкеніл, (C2-C4)-алкініл або феніл, заміщений або незаміщений, з метою одержання сполук формули (Іа), (Іb), (Іс) або (Id), відповідно у вигляді транс-діастереоізомерів (4R, 5R), (4S, 5S) або цис-діастереоізомерів (4R, 5S), (4S, 5R), які при необхідності переводять в сіль

 , (Ia)  , (Ib)

 , (Ic)   (Id).

7. Спосіб за п. 4 або 5, який відрізняється тим, що поділ кристалізацією сполук формул (IIIа) і (IIIb) за п. 4 або 5 здійснюють:

а) дією трихлороцтової кислоти з метою одержання відповідної солі формули (ІІІа) або (ІІІb),

б) потім дією монохлорооцтової кислоти на маточні розчини з метою одержання солі, що відповідає іншому діастереоізомеру формули (ІІІа) або (ІІІb).

8. Спосіб за п. 5 сполук формул (IVd) за п. 2 або сполук формули (Id) за п. 6, який відрізняється тим, що він включає такі стадії:

а) дія фенілетиламіну R на сполуку формули (II) з метою одержання сполук формул (ІІІ'а) і (ІІІ'b):

 , (ІІІ'а)  , (ІІІ'b)

б) поділ транс-стереоізомерів формул (ІІІ'а) і (ІІІ'b) дією трихлорооцтової кислоти з метою одержання стереоізомеру (III'b) (4S, 5S) у вигляді солі трихлорооцтової кислоти, потім дією монохлорооцтової кислоти з метою одержання стереоізомера (ІІІ'а) (4R, 5R) у вигляді солі монохлорооцтової кислоти,

в) при необхідності, повернення до вільного аміну шляхом дії основою,

г) реакція епімеризації стереоізомера (4S, 5S) формули (III'b) в присутності кислоти з метою одержання цис-стереоізомера (4S, 5R) формули (III'd):

 , (ІІІ'd)

д) при необхідності, кристалізація після переведення в сіль дією монохлорооцтової або дихлорооцтової кислоти,

е) при необхідності, повернення до вільного аміну шляхом дії основою,

є) при необхідності, повторна кристалізація після переведення в сіль, зокрема у вигляді гідрохлориду,

ж) гідрогеноліз цис-стереоізомера (4S, 5R) формули (III'd) з метою одержання сполуки формули (IVd) у вигляді цис-діастереоізомеру (4S, 5R),

з) при необхідності, дія хлорформіатом алілу на сполуку формули (IVd) з метою одержання сполуки формули (Id) у вигляді цис-діастереоізомеру (4S, 5R) з R2, що являє собою -СН=СН2.

9. Спосіб одержання за п. 5 сполук формули (IVd) за п. 2 або сполук формули (Id) за п. 6, який відрізняється тим, що він включає такі стадії:

а) дія фенілетиламіном S на сполуку формули (II) з метою одержання  сполук формул (III''а) і (III''b):

 , (III''а)  , (III''b)

б) поділ транс-стереоізомерів формул (III''а) і (III''b) дією трихлорооцтової кислоти з метою одержання стереоізомера (III''а) (4R, 5R) у вигляді солі трихлорооцтової кислоти, потім дією монохлорооцтової кислоти з метою одержання стереоізомера (III''b) (4S, 5S) у вигляді солі монохлорооцтової кислоти,

в) при необхідності, знесолення шляхом дії основою,

г) реакція епімеризації стереоізомера (4S, 5S) формули (III''b) в присутності кислоти з метою одержання цис-стереоізомера (4S, 5R) формули (III''d):

 , (III''d)

д) при необхідності, кристалізація після переведення в сіль дією такої кислоти як монохлорооцтова або дихлорооцтова кислота,

е) при необхідності, повернення до вільного аміну шляхом дії основою,

є) при необхідності, повторна кристалізація після переведення в сіль, зокрема у вигляді гідрохлориду,

ж) гідрогеноліз цис-стереоізомера (4S, 5R) формули (III''d) з метою одержання сполуки формули (IVd) у вигляді цис-діастереоізомеру (4S, 5R),

з) при необхідності, дія хлорформіатом алілу на сполуку формули (IVd) з метою одержання сполук формули (Id) у вигляді цис-діастереоізомеру (4S, 5R), де R2 являє собою радикал -CH=CH2.

10. Спосіб за одним з пп. 4-9, який відрізняється тим, що приєднання аміну до сполуки формули (II) за п. 4 або 5 здійснюють в диметилформаміді або у водному розчині ізопропанолу.

11. Спосіб за одним з пп. 4-9, який відрізняється тим, що реакцію епімеризації здійснюють з тетрахлоридом олова або метансульфокислотою.

12. Спосіб за одним з пп. 4-9, який відрізняється тим, що R1 являє собою етил.

13. Спосіб за одним з пп. 9-12, який відрізняється тим, що поділ транс-стереоізомерів дією трихлорооцтової кислоти (стадія б) здійснюють у водному розчині ізопропанолу.

14. Спосіб за одним з пп. 9-12, який відрізняється тим, що реакцію епімеризації стереоізомера (4S, 5S) формули (III''b, стадія г) здійснюють в присутності метансульфокислоти в толуолі.

15. Спосіб за одним з пп. 9-12, який відрізняється тим, що кристалізацію (стадія д) здійснюють дією дихлорооцтової кислоти в толуолі.

16. Сполуки формули (IVa), (IVb), (IVc) чи (IVd) за п. 1 як проміжні продукти у реакціях амідування, виходячи з кислоти формули А-СООН, для одержання сполуки формули (V):

 , (V)

де А являє собою будь-який органічний радикал.

17. Сполуки формули (ІVb) чи (IVd) за п. 1 як проміжні продукти у синтезі сполук формули (V), що мають інгібіторну активність відносно ферменту перетворення інтерлейкіну.

18. Сполука формули (IVd), в якій  R1 = етил, за п. 3 як проміжний продукт для одержання сполуки формули (V), що має інгібіторну активність відносно до ферменту перетворення інтерлейкіну.

19. Сполука формули (IVd) за п. 18 як проміжний продукт для одержання сполуки формули (V), що має таку структуру:

.

20. Сполуки формул (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId)

, (ІІІа)   , (ІІІb)

, (ІІІс)        (IIId)

 як проміжні сполуки, а також їх солі приєднання з кислотами, за винятком сполук формул (III''а) і (III''b) за п. 9 з R1 = метил.

21. Сполуки формул (Іа), (Іb), (Ic), (Id)

 , (Ia)  , (Ib)

 , (Ic)   (Id)

як проміжні продукти в реакціях амідування, виходячи з кислоти формули А-СООН, для одержання сполуки формули (V):

 , (V)

де А являє собою будь-який органічний радикал.

22. Сполуки формули (Іb) або (Іd) за п. 21 як проміжні продукти у синтезі сполук формули (V), що має інгібіторну активність відносно ферменту перетворення інтерлейкіну.

23. Сполука формули (Id), в якій  R1 = етил, за п. 21 або 22 як проміжний продукт для одержання сполуки формули (V), що має інгібіторну активність відносно ферменту перетворення інтерлейкіну.

24. Сполука формули (Id) за п. 23 як проміжний продукт для одержання сполуки формули (V), що має таку структуру:

.