Комбінація інгібітора зворотного захоплення серотоніну та дерамциклану

1. Застосування комбінації сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та дерамциклану для одержання фармацевтичної композиції, придатної для лікування депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, таких як генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розлади поведінки, пов’язані з їжею, такі як булімія, анорексія та ожиріння, фобії, дистимія, передменструальний синдром, когнітивні рзлади, розлади імпульсної регуляції, розлади дефіциту уваги з гіперактивністю, зловживання лікарськими засобами, або будь-якого іншого розладу, сприй 2 (19) 1 3 77650 4 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 410. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 6, яка відрізняється тим, що фармацевтична 4-6 або п. 9, яка відрізняє ться тим, що активні композиція адаптована для послідовного введення інгредієнти знаходяться в окремих дозованих фоактивних інгредієнтів. рмах. Цей винахід відноситься до застосування деяких сполук і до композицій сполук, які мають селективну інгібуючу зворотне захоплення серотоніну активність та антагоністичну, часткову агоністичну або зворотну агоністичну активність у відношенні до 5-НТ2С, для лікування депресії й інших афективних розладів. Комбіновану інгібуючу зворотне захоплення серотоніну дію та антагоністичну, часткову антагоністичну і зворотну антагоністичну дію у відношенні 5-НТ2С може мати одна хімічна сполука або дві різні хімічні сполуки. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (далі позначені абревіатурою SSRI) стали першими лікарськими препаратами, обраними для лікування депресії, деяких форм тривоги і соціальної фобії, оскільки вони ефективні, добре переносяться і мають сприятливий профіль безпеки в порівнянні з класичними трициклічними антидепресантами. Однак клінічні дослідження депресії показали, що має місце значна кількість випадків з відсутністю відповідної реакції на SSRI, до 30%. Іншим фактором при лікуванні антидепресантами, яким часто нехтують, є згода пацієнта лікуватися, що має досить сильний вплив на мотивацію пацієнта продовжувати фармакотерапію. Насамперед, має місце затримка лікувальної дії SSRI. Іноді симптоми захворювання навіть погіршуються під час перших тижнів лікування. Подруге, полова дисфункція є побічним ефектом, загальним для всіх SSRI. Без достатньої уваги до цих проблем реальний прогрес у фармакотерапії депресії та тривоги є малоймовірним. Для того, щоб подолати відсутність відповідної реакції на лікування, у деяких випадках психіатри застосовують стратегії посилення. Посилення терапії антидепресантами може проводитися за допомогою спільного введення стабілізаторів настрою, таких як карбонат літію або трийодтиронін, або застосуванням електрошока. Дія комбінованого введення сполуки, що інгібує зворотне захоплення серотоніну, та антагоніста 5-НТ1А-рецептора оцінювалася в декількох дослідженнях [Innis R.B. et al., Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, p.1095-204 та Gartside S.E. Br. J. Pharmacol. 1995, 115, p.1064-1070, Blier P. et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220]. У цих дослідженнях було встановлено, що антагоністи 5НТ1А-рецептора будуть знімати первісне гальмування нейропередачі за участю 5-НТ, індуковане інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, і в такий спосіб приводити до негайного прискорення нейропередачі за участю 5-НТ і швидкого початку лікувальної дії. Було подано кілька патентних заявок, що відносяться до застосування комбінації антагоніста 5 НТ1А та інгібітора зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії [дивіться, наприклад, ЕР-А2-687472 і ЕР-А2-714663]. Іншим підходом збільшення 5-НТ у терміналях є блокада 5-НТ1B-ауторецептора. У дослідах з мікродіалізом на щура х, дійсно, було показано, що підвищення рівня 5-НТ у гіпокампі під дією циталопраму підсилюється GMC 2-29, який є дослідним антагоністом 5-НТ1B-рецептора. Було подано кілька патентних заявок, що включають комбінацію SSRI та антагоніста або часткового агоніста 5-НТ1B [WO 97/28141, WO 96/03400, ЕР-А-701819 і WO 99/13877]. Було показано, що 5-НТ2С-ліганди можуть впливати на виділення дофаміну (DA) і норадреналіну (NE) у лобовій корі головного мозку щурів. Так, агоніст 5-НТ2С Ro 60-0175 і селективний антагоніст 5-НТ2С SB-242084, відповідно, пригнічували і підвищували рівні як DA, так і NE без зміни рівнів серотоніну (5-НТ) [Millan M.J. et al. Neuropharmacology 1998, 37, p.953-955]. Аналогічне спостереження було зроблено з селективним антагоністом 5-НТ2В/2С SB-206553 [Gobert A. et al. Neuropharmacology 1999, 38, p.315-317]. Активація 5-НТ2С-рецепторів селективним агоністом МК-212 інгібувала індуковане морфіном виділення DA біля щурячих ядер [Willins D.L. et al. Brain Res. 1998, 781, p.291-299]. У попередній роботі було показано, що індуковане хіпазином зниження виділення NE у гіпокампі щурів знімалося ритансерином [Done C.J. et al. Br. J. Pharmacol. 1992, 107, p.240245]. Таким чином, імовірно, 5-НТ2С-рецептори впливають на виділення NE і DA, але не 5-НТ. Milan et al. (1998, 1999) вводили тільки 5-НТ2Сліганди, і не було встановлено існування їхнього впливу на виділення 5-НТ. Відомо, що циталопрам і флуоксетин мають міжопосередковану спорідненість до зв'язування 5-НТ2С-рецепторів [Palvimaki Е.Р. Psychopharmacology (Berl.) 1996, 126, р.234-240]. Крім того, повідомлялося, що тривале введення циталопраму, флуоксетину та пароксетину приводить до зменшення функціональної чутливості 5НТ2С-рецепторів [Kennett G.A. et al. Neuropharmacology 1994, 33, p.1581-1588; Maj J. et al. Psychopharmacology (Berl.) 1996, 127, p.73-82 та Quested D.J. Psychopharmacology (Berl.) 1997, 133, 305-308]. Було висловлено припущення, що ця зміна може внести вклад у терапевтичну ефективність при депресії, тривозі й ОКР (обсесивнокомпульсивному розладі). У нещодавно проведеному клінічному дослідженні було показано, що піндолол і міансерин підвищують ефективність флуоксетину при лікуванні стійких до терапії пацієнтів і що міансерин може скорочувати ла тентний період початку анти 5 77650 6 депресивної дії в комбінації з флуоксетином. Дію a) сполуки, яка є інгібітором зворотного захопміансерину в даному дослідженні можна пояснити лення серотоніну та антагоністом, зворотним агощонайменше чотирма різними механізмами, що ністом або частковим агоністом 5-НТ2С-рецептора, відносяться до впливу міансерину на обмін норадабо b) комбінації сполуки, яка є інгібітором зворотренапіну, блокади a 2-рецепторів і його антагонісного захоплення серотоніну, і сполуки, яка є антатичної дії на 5-НТ2A/2C-рецептори [Maes et al. J. гоністом, зворотним агоністом або частковим агоClin. Psychopharmacol. 1999, 19, 2, p.177-182]. Однак повідомлялося, що в тесті з примусоністом 5-НТ2С-рецептора, для одержання фармацевтичної композиції вим плаванням, проведеним на мишах, попереднє або набору, придатних для лікування депресії, введення селективних антагоністів 5-НТ2A/2C, ритривоги та інших афективних розладів, таких як тансерину (4мг/кг, в/ч) або кетансерину (8мг/кг, генералізована тривога, панічна тривога, обсесивв/ч), підсилювало дію іміпраміну (мг/кг, в/ч) і дезипраміну (16мг/кг, в/ч), але не флуоксетину (16мг/кг, но-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад або сов/ч), циталопраму (16мг/кг, в/ч) або флувоксаміну ціальна тривога, розлади харчування, такі як (8мг/кг, в/ч) [Redrobe J.P. et al. Eur. J. Pharmacol. булімія, анорексія й ожиріння, фобії, дистимія, пе1997, 325, 129-135]. редменструальний синдром, порушення пізнаваЗараз було встановлено, що комбінація інгібітора зворотного захоплення серотоніну зі сполульної здатності, розлади імпульсивного контролю, дефіцит уваги, що характеризується гіперактивніскою, яка має антагоністичну або зворотну агоністю, звикання до ліків, або будь-якого іншого розтичну дію (сполуки, що мають негативну ладу, який піддається лікуванню інгібіторами звоефективність у відношенні 5-НТ2С-рецептора) у ротного захоплення серотоніну. відношенні 5-НТ2С, забезпечує значне збільшення рівня 5-НТ у терміналях, що було визначено в доУ додатковому варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції або слідах з мікродіалізом. набору, що містить: Зокрема, було встановлено, що кетансерин, a) сполуку, яка є інгібітором зворотного захопритансерин, RS 102221 ((+)-транс-1-(5-хлор-3-(4лення серотоніну та антагоністом, зворотним агофтор феніл)-1-інданіл)-4-(2-(3-ізопропіл-2імідазолідинон-1-іл)етил)піперазин і 2,5-диметилністом або частковим агоністом 5-НТ2C-рецептора, або 3-(4-фторфеніл)-1-[1-[2-(імідазолідин-2-он-1b) комбінацію сполуки, яка є інгібітором звороіл)етил]-піперидин-4-іл]-1Н-індол у комбінації з тного захоплення серотоніну, та іншої сполуки, яка SSRI синергічно діють, спричиняючи підвищення є антагоністом, зворотним агоністом або часткорівня позаклітинного серотоніну. Стосовно до людей це буде означати більш швидкий початок анвим агоністом 5-НТ2С-рецептора, і необов'язково фармацевтично прийнятні нотидепресивного ефекту в клініці і підвищення або сії або розріджувачі. посилення терапевтичної дії інгібітора зворотного У ще одному варіанті здійснення винахід відзахоплення серотоніну (SRI). носиться до способу лікування депресії, тривоги й Таким чином, цей винахід відноситься до застосування антагоніста, зворотного агоніста або інших а фективних розладів, таких як генералізована тривога, панічна тривога, обсесивночасткового агоніста 5-НТ2C-рецептора для одеркомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, жання фармацевтичної композиції, використовупосттравматичний стресовий розлад або соціальваної в комбінації з інгібітором зворотного захопна тривога, розлади харчування, такі як булімія, лення серотоніну. Зокрема, цей винахід відноситься до застосуанорексія й ожиріння, фобії, дистимія, передменструальний синдром, порушення пізнавальної здатвання антагоніста, зворотного агоніста або частконості, розлади імпульсивного контролю, дефіцит вого агоніста 5-НТ2С-рецептора для одержання уваги, що характеризується гіперактивністю, звифармацевтичної композиції, придатної для посикання до ліків, або будь-якого іншого розладу, що лення та/або забезпечення більш швидкого початку терапевтичної дії інгібітора зворотного захоппіддається лікуванню інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, який містить введення люлення серотоніну. дині, що потребує цього, терапевтично ефективної У кращому варіанті здійснення винахід віднокількості ситься до вищевказаного застосування, де інгібіa) сполуки, яка є інгібітором зворотного захоптор зворотного захоплення серотоніну використовується для лікуванні депресії, тривоги та інших лення серотоніну та антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом 5-НТ2C-рецептора, афективних розладів, включаючи генералізовану або тривогу, панічну тривогу, обсесивноb) комбінації сполуки, яка є інгібітором звороткомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, ного захоплення серотоніну, і сполуки, яка є антапосттравматичний стресовий розлад або соціальну тривогу, розлади харчування, такі як булімія, гоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом 5-НТ2С-рецептора. анорексія та ожиріння, фобії, дистимію, передменУ певному варіанті здійснення використовуструальний синдром, порушення пізнавальної здається селективний інгібітор зворотного захоплення тності, розлади імпульсивного контролю, дефіцит серотоніну. уваги, що характеризується гіперактивністю, звикання до ліків, або будь-якого іншого розладу, що В іншому певному варіанті здійснення використовується сполука, яка є селективною для 5-НТ2Cпіддається лікуванню SRI. рецептора. В другому варіанті здійснення винахід відноУ подальшому варіанті здійснення використоситься до застосування 7 77650 8 вується сполука, яка є антагоністом, зворотним YM 35992 і SRI, обраний з циталопраму, есциагоністом 5-НТ2С-рецептора. талопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, Фармацевтична композиція або набір за винафлувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефаходом можуть бути адаптовані для одночасного зодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, введення активних інгредієнтів або можуть бути Ro 60-0795 і SRI, обраний з циталопраму, есадаптовані для послідовного введення активних циталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксеінгредієнтів. тину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, Коли фармацевтична композиція адаптована нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпрадля одночасного введення, активні інгредієнти міну, можуть знаходитися в одній і тій самій стандартній Org 38457 і SRI, обраний з циталопраму, есцидозованій формі. талопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, Коли фармацевтична композиція або набір флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефаадаптовані для послідовного введення, активні зодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, інгредієнти можуть знаходитися в окремих дозоваOrg 12962 і SRI, обраний з циталопраму, есциних формах, які необов'язково знаходяться в тому талопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, ж самому контейнері або упаковці. флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефаЗокрема, цей винахід відноситься до застосузодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, вання та до фармацевтичних композицій або наEGIS 8465 і SRI, обраний з циталопраму, есборів, які містять наступні комбінації: циталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксекетансерин і SRI, обраний з циталопраму, естину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, циталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксенефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпратину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, міну і нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраRS 102221 і SRI, обраний з циталопраму, есміну, циталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксеSB 242084 і SRI, обраний з циталопраму, естину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, циталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксенефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпратину, флувоксаміну, венлафаксину,дапоксетину, міну, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпра(+)-транс-1-(5-хлор-3-(4-фторфеніл)-1-інданіл)міну, 4-(2-(3-ізопропіл-2-імідазолідинон-1SB 206553 і SRI, обраний з циталопраму, есіл)етил)піперазин і SRI, обраний з циталопраму, циталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксеесциталопраму, флуоксетину, сертраліну, паротину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, ксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетинефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпрану, не фазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпміну, раміну, SB 243213 і SRI, обраний з циталопраму, ес2,5-диметил-3-(4-фторфеніл)-1-[1-[2циталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксе(імідазолідин-2-он-1-іл)етил]-піперидин-4-іл]-1Нтину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, індол і SRI, обраний з циталопраму, есциталопранефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоміну, ксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, SB 228356 і SRI, обраний з циталопраму, есіміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну. циталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксеУ останньому варіанті здійснення винахід відтину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, носиться до способу ідентифікації сполук, придатнефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраних для лікування депресії, занепокоєння та інших міну, афективних розладів, таких як генералізована ритансерин і SRI, обраний з циталопраму, естривога, панічна тривога, обсесивноциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксекомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, тину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, посттравматичний стресовий розлад або соціальнефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпрана тривога, розлади харчування, такі як булімія, міну, анорексія й ожиріння, фобії, дистимія, передменсдерамциклан і SRI, обраний з циталопраму, труальний синдром, порушення пізнавальної здатесциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароності, розлади імпульсивного контролю, дефіцит ксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетиуваги, що характеризується гіперактивністю, звину, не фазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпкання до ліків, або будь-якого іншого розладу, що раміну, піддається лікуванню інгібіторами зворотного замертазепін і SRI, обраний з циталопраму, есхоплення серотоніну, який містить в будь-якому циталопраму, флувоксаміну, дапоксетину, нефапорядку: зодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, a) визначення здатності випробних сполук інгіміансерин і SRI, обраний з циталопраму, есцибувати зворотне захоплення серотоніну та відбір талопраму, сертраліну, пароксетину, флувоксамісполук, що мають значення IC50 нижче 20нМ, ну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, феb) визначення спорідненості випробних сполук моксетину і кломіпраміну, до зв'язування з 5-НТ2С-рецептором і відбір спосертиндол і SRI, обраний з циталопраму, еслук, які мають значення Кі нижче 30нМ, циталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксеі після цього визначення ефективності відібратину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, них сполук у відношенні 5-НТ2C-рецептора та віднефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпрабір сполук, що є антагоністами, зворотними агонісміну, тами або частковими агоністами рецептора. 9 77650 10 Винахід також включає сполуки, ідентифіковазахоплення серотоніну в ЦНС, може виграти від ні даним способом. посилення антагоністом, зворотним агоністом або У відповідності з винаходом було встановлечастковим агоністом 5-НТ2C-рецептора. но, що спільне введення антагоніста або зворотноНаступний перелік містить ряд інгібіторів звого агоніста 5-НТ2C-рецептора та інгібітора зворотротного захоплення серотоніну, які можуть виграти ного захоплення серотоніну приводить до від посилення антагоністом, зворотним агоністом значного підвищення рівня серотоніну в термінаабо частковим агоністом 5-НТ2C-рецептора: циталях, що визначили в дослідах з мікродіалізом, у лопрам, есциталопрам, флуоксетин, Rпорівнянні з введенням лише інгібітора зворотного флуоксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін, захоплення серотоніну. венлафаксин, дулоксетин, дапоксетин, нефазодон, Введення одних RS 102221, (+)-транс-1-(5іміпрамін, іміпрамін-N-оксид, дезипрамін, пірандахлор-3-(4-фторфеніл)-1-інданіл)-4-(2-(3-ізопропілмін, дазепініл, нефопам, бефуралін, фезоламін, 2-імідазолідинон-1-іл)етил)піперазину, 2,5фемоксетин, кломіпрамін, ціаноіміпрамін, літокседиметил-3-(4-фторфеніл)-1-[1-[2-(імідазолідин-2тин, церикламін, сепроксетин, WY 27587, WY он-1-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індолу і кетансери27866, імелдин, іфоксетин, тифлукарбін, віквалін, ну самих по собі не викликає підвищення рівнів мілнаципран, базинаприн, YM 922, S 33005, F серотоніну, що визначали в дослідах з мікродіалі98214-ТА, ОРС 14523, алапроклат, ціанодотепін, зом. триміпрамін, хинупрамін, дотієпін, амоксапін, нітУ відповідності з винаходом, у дослідженнях роксазепін, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L на тваринах було показано, що антагоніст або 792339, роксиндол, YM 35992, 0Ι 77, Org 6582, Org зворотний агоніст 5-НТ2C-рецептора може забез6997, Org 6906, амітриптилін, амітриптилін-Nпечити швидкий початок терапевтичної дії інгібітооксид, нортриптилін, CL 255.663, пірліндол, індатрів зворотного захоплення серотоніну і підсилюваралін, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU ти анксиолітичний потенціал інгібіторів зворотного 25.591, напамезол, диклофензин, тразодон, EMD захоплення серотоніну. 68.843, BMY 42.569, NS 2389, серклоремін, нітроЗастосування комбінації антагоніста, зворотхіпазин, адеметіонін, сибутрамін, кловоксамін. Заного агоніста або часткового агоніста 5-НТ2Сзначені вище сполуки можна використовувати у рецептора та інгібітора зворотного захоплення виді основ або їхніх фармацевтично прийнятних серотоніну може значно знизити кількість інгібітора кислотно-адитивних солей. зворотного захоплення серотоніну, необхідну для Інші терапевтичні сполуки, які можуть виграти лікування депресії та інших афективних розладів, і від посилення антагоністами, зворотними агонісможе в такий спосіб зменшувати прояв побічних тами або частковими агоністами 5-НТ2Cефектів, викликаних інгібітором зворотного захопрецептора, включають сполуки, які приводять до лення серотоніну. Зокрема, комбінація зменшеної підвищення позаклітинного рівня 5-НТ у синаптичкількості SRI та антагоніста, зворотного агоніста ній щілині, хоча вони і не є інгібіторами зворотного або часткового агоніста 5-НТ2C-рецептора може захоплення серотоніну. Одною з таких сполук є знизити ризик появи індукованих SSRI полової тіанептин. дисфункції та порушень сну. Отже, сполуки, відмінні від SRI, що приводять Спільне введення антагоніста, зворотного агодо підвищення позаклітинного рівня серотоніну, ніста або часткового агоніста 5-НТ2C-рецептора та можна використовувати замість SRI у кожному інгібітора зворотного захоплення серотоніну може аспекті цього винаходу, як тут описано. бути також придатним для лікування рефракторної Вищевказаний перелік інгібіторів зворотного депресії, тобто депресії, яку не можна лікувати захоплення серотоніну та інших сполук, що привовідповідним чином введенням одного лише інгібідять до збільшення позаклітинного рівня серотонітора зворотного захоплення серотоніну. Звичайно ну, не можна розглядати в якості обмежуючого. антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоSRI, що є особливо кращими за цим винахоніст 5-НТ2С-рецептора можна використовувати як дом, включають циталопрам, есциталопрам, флудодатковий засіб лікування для посилення відпооксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін, венвідної реакції на SRI у пацієнтів, коли не досягалафаксин, дапоксетин, нефазодон, іміпрамін, ється, щонайменше, 40-60% зменшення симптомів фемоксетин і кломіпрамін. під час перших 6 тижнів лікування SRI. Термін "селективний інгібітор зворотного захоСполуки, які є як інгібіторами зворотного захоплення серотоніну" (SSRI) означає інгібітор трансплення серотоніну, так і антагоністами, зворотнипортерів моноаміну, що має більш сильну інгібуюми агоністами або частковими агоністами 5-НТ2Cчу дію на транспортер серотоніну, ніж на рецептора, можуть мати такі ж фармакологічні транспортери дофаміну та норадреналіну. Особпереваги, як і комбінація інгібітора зворотного заливо кращими SSRI за винаходом є циталопрам, хоплення серотоніну та антагоністів, зворотних есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, сертраагоністів або часткових агоністів 5-НТ2C-рецептора лін і пароксетин. у відношенні зниження побічних ефектів, швидкого Наступний перелік включає ряд антагоністів, початку дії та при лікуванні стійких до терапії пацічасткових агоністів і зворотних агоністів 5-НТ2С, які єнтів. можна використовувати за винаходом: кетансерин, У літературі були описані багато антидепресаритансерин, RS 102221, SB 242084, SB 206553, SB нтів з інгібуючою зворотне захоплення серотоніну 200646A, SB 221284, SB 204741, SB 228357, SB дією. Будь-яка фармакологічно активна сполука, 243213, SB 200646, азаміансерин, (+)-транс-1-(5яка головним чином або частково виявляє свою хлор-3-(4-фторфеніл)-1-інданіл)-4-(2-(3-ізопропілтерапевтичну дію шляхом інгібування зворотного 2-імідазолідинон-1-іл)етил)піперазин і 2,5 11 77650 12 диметил-3-(4-фторфеніл)-1-[1-[2-(імідазолідин-2ром, тобто вона має значення IC50 ви ще 100нМ он-1-іл)етил]-піперидин-4-іл]-1Н-індол, флуокседля даного рецептора. тин, дерамциклан, мертазепін, міансерин, нефаАктивні інгредієнти за винаходом можна викозодон, тразодон, ΥΜ 35992, Ro 60-0759, Org ристовувати у виді вільної основи або у виді їхніх 38457, Org 12962, EGIS 8465, EGIS 9933, антипсифармацевтично прийнятної кислотно-адитивних хотичні засоби, що мають вплив на 5-НТ2Ссолей, що одержують взаємодією основи з відпорецептори, наприклад, сертиндол, оланзапін і рисвідною кислотою. Прикладами адитивних солей перидон, LY 53857, метерголін, піреперон, спіроорганічних кислот за винаходом є солі малеїнової, перон, клозапін, дапоксетин, метисергід, серазафумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, пін, Ro 600491, S16924, ціамемазин, SDZ NVI-085. щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфоУ кращому варіанті здійснення винаходу виконової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, ристовується ліганд 5-НТ2C-рецептора, обраний з винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочкетансерину, SB 242084, SB 206553, SB 243213, ної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, SB 228356, ритансерину, дерамциклану, мертазеаспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітакопіну, міансерину, сертиндолу, YM 35992, Ro 60нової, гліколевої, р-амінобензойної, глютамінової, 0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 і RS бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а 102221. також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, Значення Кі для 5-НТ2С-рецептора деяких спо8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей лук, згаданих у переліку вище, представлені в неорганічних кислот за винаходом є солі хлористаблиці нижче: товодневої, бромістоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот. Термін "адитивна сіль", використовуваний тут, Сполука Кі (нМ) включає сольвати, які активні інгредієнти здатні кетансерин 14 утворювати. іриндалон 19 Зазначені сольвати включені в обсяг цього виLu 29066 6,9 находу. Прикладами таких сольватів є, наприклад, Lu 27121Μ 5,1 гідрати, алкоголяти і подібні. флуоксетин 80 Циталопрам переважно використовують у виді нефазодон 33 гідроброміду або у виді основи, есциталопрам у RS 102221 0,56 виді оксалату, флуоксетин, сертралін і пароксетин ритансерин 0,19 у виді гідрохлориду, а флувоксамін у виді малеату. міансерин 1,1 Кількість антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста 5-НТ2С при комбінованій тераЗначення Кі, представлені в таблиці, визначапії може знаходитися в інтервалі приблизно від 0,1 ли з використанням тесту зв'язування 5-НТ2С, опидо приблизно 150мг/день, конкретно приблизно від саного в експериментальному розділі. Слід зазна0,1 до приблизно 100мг/день і конкретніше причити, що інші тести , модифіковані тести і тести, близно від 0,5 до приблизно 50мг/день, і ще конкпроведені іншими групами, можуть дати значення, ретніше приблизно від 1 до приблизно 5мг/день. які трохи відрізняються від значень, представлеІнгібітори зворотного захоплення серотоніну, них у таблиці вище. особливо включаючи згадані вище SSRI, розрізВикористовуваний тут термін "селективний няються як за молекулярною масою, так і за актидля 5-НТ2C-рецептора" означає, що сполука має вністю. У результаті кількість інгібітора зворотного більш високу спорідненість до зв'язування з 5захоплення серотоніну, використовувана при комНТ2С-рецептором, ніж до інших рецепторів серотобінованій терапії, залежить від природи зазначеноніну. го інгібітора зворотного захоплення серотоніну. Додаткові антагоністи або зворотні агоністи 5Звичайна доза промислово доступних SRI добре НТ2С-рецептора описані, наприклад, у [WO відома. В одному варіанті здійснення винаходу 97/39001, WO 97/37989, WO 97/08167, WO інгібітор зворотного захоплення серотоніну або 96/39382, WO 96/23769, WO 96/11930, WO сполуку, яка викликає підвищення рівня позаклі95/01976, WO 94/14801, WO 94/04533, Bromidge et тинного 5-НТ, вводять у більш низьких дозах, ніж al., J. Med, Chem., 2000, 43,1123-113 та B0geso et необхідні, коли використовують лише одну сполуal. Schizophrenia 1995, Alfred Benzon Symposium ку. В іншому варіанті здійснення інгібітор зворотно38, pp.361-374]. го захоплення серотоніну або сполуку, що виклиВищевказаний перелік антагоністів, зворотних кає підвищення рівня позаклітинного 5-НТ, агоністів або часткових агоністів 5-НТ2С-рецептора вводять у звичайних дозах. не можна розглядати в якості обмежуючого. Для одержання фармацевтичних композицій У певному варіанті здійснення сполуки виназа цим винаходом ефективну кількість активних ходу або сполуки, використовувані за винаходом, інгредієнтів у виді кислотно- або лужно-адитивної мають значення Кі для 5-НТ2С-рецептора, які нижсолі або у виді основи поєднують в однорідній суче 30нМ, і значення IC50 для транспортера серотоміші з фармацевтично прийнятним носієм, який ніну, які нижче 20нМ. може мати широку розмаїтість форм у залежності Коли комбінований інгібітор зворотного захопвід форми препарату, бажаної для введення. Балення серотоніну та антагоніст, зворотний агоніст жано, щоб ці фармацевтичні композиції знаходиабо частковий агоніст 5-НТ2С використовуються за лися в єдиній дозованій формі, придатній для ввевинаходом, кращою є сполука, яка втрачає споріддення перорально, інтраназально, ректально, неність до зв'язування з дофаміновим рецептопідшкірно або парентеральною ін'єкцією. Напри 13 77650 14 клад, при одержанні композицій у виді дозованої упаковці, наприклад, в блистерній упаковці. форми для перорального введення можна викориЗв'язування 5-НТ2С стовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних Значення Кі для 5-НТ2C визначали тестувансередовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, ням сполук за винаходом за методикою, описаною спирти тощо у випадку рідких препаратів для пенижче: клітини SR-3T3 (АТСС CRL 9651) вирощурорального введення, таких як суспензії, сиропи, вали до злиття та потім зіскрібали в TBS (50мМ еліксири і розчини; або тверді носії, такі як крохТрис, рН 7,7, 125мМ NaCI). Суспензію клітин малі, цукри, каолін, мастильні агенти, зв'язувальні центрифугували та осад після центрифугування агенти, дезінтегрувальні агенти тощо у випадку ресуспендували в 50мМ Трис, НСІ, рН 7,7, і зберіпорошків, пігулок, капсул і таблеток. Унаслідок гали при -80°С. Для використання в дослідах запростості їх введення таблетки і капсули предстаморожений клітинний осад розморожували та говляють найбільш переважні стандартні дозовані могенізували в Ultra Turrax протягом 10-15 секунд. форми для перорального введення, у даному ви1,5мг клітинного препарату інкубували з 0,5нМ 3Нпадку, очевидно, що використовуються тверді фамезулергіном протягом 60 хвилин при 37°С. Інкурмацевтичні носії. Для парентеральних композицій бування закінчували швидким фільтруванням ченосій звичайно буде містити стерильну воду, яка є, рез фільтри Filtermat В та визначали зв'язану рапринаймні, найбільшою частиною, хоча, може місдіоактивність на сцинтиляційному лічильнику тити й інші інгредієнти, наприклад такі, що сприяTricarb. ють розчинності. Інгібування 5-НТ Особливо переважно складати вищевказані Значення ІС50 інгібування зворотного захопфармацевтичні композиції у виді стандартної долення серотоніну визначають, як описано в тесті зованої форми для простоти введення й однаконижче. Щурів-самців (125-225г) декапітують, витявості дозування. Термін "стандартна дозована гають головний мозок і переносять у 0,9% NaCI форма", використовуваний в описі й у формулі при 0°С. Мозок зважують і гомогенізують при 0°С в винаходу, відноситься до фізично дискретних одискляному/те флоновому гомогенізаторі в 40 об'ниць, придатних як разові дози, причому кожна ємах 0,32 сахарози, що містить 1нМ ніаламіду. одиниця містить заздалегідь визначену кількість Гомогенат центрифугують при 600g протягом 10 активного інгредієнта, розраховану для одержання хвилин при 4°С. Супернатант/S1 центрифугують бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з при 20000g протягом 55 хвилин при 4°С. Супернанеобхідним фармацевтичним носієм. Прикладами тант/S2 відкидають і осад після центрифугування таких стандартних дозованих форм є таблетки ресуспендують у 360 об'ємах модифікованого фо(включаючи таблетки з мітками для розподілу або сфатного буфера Кребса-Рінгера, рН 7,4 (насичетаблетки, покриті оболонкою), капсули, пігулки, ного киснем протягом 10 хвилин). Суспензію зберіпакети з порошком, облатки, ін'єкційні розчини або гають на льоду. Тканину інкубують з 3Н-5-НТ суспензії, невеликі дозовані кількості об'ємом з протягом 15 хвилин при 37°С в буфері Кребсачайну ложку, невеликі дозовані кількості об'ємом зі Рінгера. Проби фільтрують через фільтри Filtermat столову ложку тощо , й окремі їхні численні різноС, просочені 0,1% РЕІ, для відмивання 3Н-5-НТ, види. що знаходиться в розчині. Фільтри промивають Антагоніст, частковий агоніст або зворотний 10мкМ 5-НТ перед і після фільтрування проб. Виагоніст 5-НТ2C можна вводити до, під час або після значають радіоактивність, зв'язану із синаптосовведення інгібітора зворотного захоплення серомами, на сцинтиляційному лічильнику Tricarb. тоніну за умови, що час між введенням антагонісТестування РІ-аналізом людського 5-НТ2Ста, зворотного агоніста або часткового агоніста 5рецептора НТ2C і введенням інгібітора зворотного захоплення Метод: клітини висівають у 96-лунковий плансеротоніну є таким, що інгредієнтам дають можлишет з одержанням щільності 7x104 кліток на лунку вість діяти синергічно в ЦНС. (200мкл середовища) у день досліду. Клітини наКоли передбачається одночасне введення анвантажували 4мкКі міо-[2-3Н]інозитом зі стабілізатагоніста, часткового агоніста або зворотного аготором РТ6-271 (Amersham Pharmacia Biotech) на ніста 5-НТ2C та інгібітора зворотного захоплення лунку за 24 години до проведення досліду. серотоніну, може бути особливо зручною композиПідготовка колонки: мініколонки Amiprep з четція, що містить як інгібітор зворотного захоплення вертинним аміном RPN.1908 SAX активують 1мл серотоніну, так і антагоніст, частковий агоніст або 1,0Μ КНСО3. Надлишок КНСО3 видаляють промизворотний агоніст 5-НТ2C. Композиції можна пригованням 1мл води через колонку двічі. Додають тувати, як описано вище. 0,9мл води на кожну колонку, готову для внесення Одночасне введення можна також проводити проби об'ємом 200мкл. при введенні активних інгредієнтів у дво х різних Методика обробки клітин на планшетах: клітистандартних дозованих формах. ни промивають тричі 200мкл KRH-буфера (КСІ Коли передбачається послідовне введення (5мМ), NaCI (124мМ), глюкоза (8мМ), BSA (0,5г/л), антагоністів, зворотних агоністів або часткових MgSO4 ·7H2O (1,25мМ), HEPES (25мМ), КН 2РО4 агоністів 5-НТ2С, фармацевтична композиція може (1,25мМ), СаСІ2 (1,45мМ)). Клітини інкубують у містити, наприклад, набір, який містить дискретні 200мкл KRH-LiCI-буфера (KRH-буфер, мМ LiCI) стандартні дозовані форми, що містять антагоніст, протягом 30 хвилин при 37°С. частковий агоніст або зворотний агоніст 5-НТ2С, і 1. Для тестування агоністів заміняють буфер дискретні стандартні дозовані форми, що містять агоністами (200мкл розведених у KRH-LiCI-буфері) інгібітор зворотного захоплення серотоніну, усі та інкубують при 37°С протягом 10 хвилин. Перевони знаходяться в тому ж самому контейнері або дує стадії #6. 15 77650 16 2. Для тестування зворотних агоністів замінядала 4мм. Перед операцією щурів анестезували ють буфер зворотними агоністами (200мкл розвевнутрішньочеревинним уведенням хлораль гідрату дених у KRH-LiCI-буфері) та інкубують при 37°С в дозі 40мг/кг (досліди з ритансерином) або внутпротягом 30 хвилин. Передує стадії #6. ріочеревинним уведенням кетаміну/ксилазину з 3. Для тестування антагоністів заміняють бумідазоламом у якості премедикації (досліди з кефер антагоністами (200мкл розведених у KRHтансерином). Для місцевої анестезії використовуLiCI-буфері) та інкубують при 37°С протягом 10 вали лідокаїн - НСI 10% (мас/об.). Щурів поміщали хвилин. Потім додають агоніст у кожну лунку, за в стереотаксичний верстат (Kopf, США) і зонди винятком тих, котрі будуть використовуватися для вводили у вентральну частину гіпокампа (коордивизначення фонової активності, та інкубують при нати: ІА.+3,7мм, латерально: +4,8мм, вентрально: 37°С протягом 10 хвилин. -8,0мм від твердої мозкової оболонки, Paxinos and 4. Видаляють аспірацією розчин з кожної лунWatson, 1982) і закріплювали зубним цементом. ки і додають 200мкл охолодженої РСА (4% НСIO4). У дослідах по фармакокінетиці забір крові 5. Інкубують при 4°С протягом 15-30 хвилин проводили за допомогою канюлі, виготовленої із для того, щоб дати можливість інозитфосфату силіконової трубки, що вводили в праву яремну виділитися з клітин. вену на 3,8см. Трубку переміщали підшкірно до 6. Додають 46мкл KOH-HEPES-буфера (1,5мМ черепа щура, а вхідний отвір з нержавіючої сталі КОН - 60мМ HEPES-буфер, pH приблизно 7,5) та з'єднували з трубкою. Вхідний отвір закріплювали інкубують при 4°С протягом ще 10 хвилин. на черепі зубним цементом і хірургічними гвинта7. Уводять 200мкл нейтралізованого розчину ми. Після установки канюлі заповнювали розчином інозитфосфату з кожної лунки в приготовлені коPVP (55% полівінілпіролідон у 500МО/мл гепарилонки та промивають їх. ну) у фізіологічному розчині для попередження 8. Промивають колонки 1мл води. згортання крові. 9. Додають 1мл 0,05Μ КНСО3 і збирають у Досліди з фармакокінетики: щурам давали сцинтиляційні пробірки. можливість відновитися протягом щонайменше 24 - Додають 4мл рідини для сцинтиляційного лігодин. Проби крові (0,30мл) відбирали через 0, 15, чильника (рідина для сцинтиляційного лічильника 30, 60, 120, 240 і 360 хвилин після ін'єкції або циталопраму, або кетансерину. Проби поміщали в Ultima GoldÔ від Packard). пробірки Епендорфа ємністю 1,5мл, що містять 10. Визначають радіоактивність протягом 5 5мкл гепарину (500МО/мл фізіологічного розчину), хвилин на рідинному сцинтиляційному аналізаторі перемішували та відразу ж переносили у центриPackard Tri-carb 2100TR (програма 4). Загальна фугу з охолодженням (MSE, Англія) і центрифугувизначена для 10нМ 5-НТ. Фонова активність визначена для буфера. вали протягом 15 хвилин при 3000об./хв. Досліди з мікродіалізом: щурам давали можТри вищевказаних методи можна використоливість відновитися щонайменше протягом 24 говувати в способі за винаходом для ідентифікації дин. Зонди перфузовали штучною СМР, що міссполук для лікування захворювань або розладів, тить 147мМ NaCI, 3,0мМ КСІ, 1,2мМ СаСI2 і 1,2мМ що піддаються лікуванню інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Однак, також можна викоМgСІ2 зі швидкістю потоку 1,5мкл/хв. (система Harvard, South Natick, Ma., США). Проби збирали в ристовувати інші методи та варіанти цих методів. ряд у 20мкл петлю та автоматично вводили у коДосліди з мікродіалізом лонку кожні 15 хвилин. У дослідах використовували щурів самців альАналіз серотоніну: 5-НТ аналізували ВЕРХ з біносів лінії Вістар (285-320г, Нагіап, Zeist, Нідерланди). Щурів поміщали в пластикові клітки електрохімічним детектуванням. Насос для ВЕРХ (рідинний хроматограф Shimadzu LC-10 AD) з'єд(35x35x40см), і вони мали вільний доступ до корму нували з зворотно-фазовою колонкою і води. Досліди проводили відповідно до Гельсін(Phenomenex Hypersil 3:3мкм, 100x2,00мм, С18, ської декларації та були схвалені Комітетом за Bester, Amstelveen, Нідерланди), за якою стояв наглядом за тваринами при факультеті математики і природничих наук Університету Гронінгена. електрохімічний детектор (Antec Leyden, Leiden, Нідерланди), що працює при потенційній напрузі Використовували наступні лікарські препарати: 500мВ проти стандарту Ag/AgCI. Рухлива фаза циталопраму гідробромід і внутрішній станскладалася з 5г/л діамонійсульфату, 500мг/л етидарт (люб'язно наданий Lundbeck (Копенгаген, лендіамінотетраоцтової кислоти (ЕДТА), 50мг/л Данія) Dr. Sanchez), ритансерин і кетансерину тартрат (RBI, Natick, США). Циталопрам і кетансерин гептансульфонової кислоти і 30мкл/л триетиламіну при рН 4,65 і суміші 4,5% (мас/мас.) метанол-вода. розчиняли у фізіологічному розчині, ритансерин Швидкість рухливої фази складала 0,4мл/хв. Межа розчиняли в суміші 30% солюбілізавизначення дорівнювала 0,5фмоль 5-НТ на 20мкл тор/фізіологічний розчин. Кетансерин і циталопрам пробу (співвідношення сигнал/шум 3). уводили підшкірно (у різні місця при спільному введенні), ритансерин уводили внутрішньочереАналіз циталопраму: циталопрам визначали винно. Усі препарати вводили в об'ємі 1мл на кг за Æyehaug et al. (1982) з невеликими модифікацімаси тіла. ями. Стисло, до проб плазми об'ємом 150мкл доДосліди з мікродіалізом проводили з викорисдавали 75мкл внутрішнього стандарту LU 10-202 танням вітчизняних І-видних зондів, виготовлених (2мкМ) і 30мкл 0,1н NaOH. Проби двічі екстрагуваз волокна для діалізу із сополімеру поліакрилонітли 3мл діетилового ефіру при механічному струрилу/метилсульфонату натрію (зовнішній діаметр шуванні протягом 3 хвилин. Потім ефірні шари 220мкм, внутрішній діаметр 0,31мкм, AN 69, переносили в пробірки для випарювання ємністю Hospal, Італія). "Робоча" довжина мембран скла10мл і додавали 150мкл 0,1н НСІ. Ефір випарюва 17 77650 18 ли на водяній бані при 40°С в стр умі азоту. Шар фармакокінетики і доставки лікарських препаратів. НСІ промивали один раз 0,5мл ефіру. Проби об'Університет Гронінгена, Нідерланди]. ємом у 50мкл уводили у колонку. У дослідах, в Спільне введення з ритансерином. яких одержували 5мл плазми за допомогою вакуВнутрішньочеревинне введення ритансерину в тейнера, використовували аналогічну методику, дозі 10мкмоль/кг не спричиняло будь-якого ефекту але пробу плазми в цьому випадку екстрагували на рівень 5-НТ у вентральній частині гіпокампа у тричі 10мл ефіру. Використовували щурів. Підшкірне введення циталопраму в дозі ВЕРХ/автоінжектор (рідинний хроматограф 1084В 10мкмоль/кг значно підвищувало рівень 5-НТ у Hewlett-Packard) у поєднанні з флуоресцентним порівнянні з уведенням фізіологічного розчину детектором (сканувальний флуоресцентний детек(F(1,131)=18,8, р