Спосіб одержання сертіндолу

1. Спосіб одержання сертіндолу, що включає одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу й перетворення останнього на сертіндол, який відрізняє ться тим, що спосіб одержання 5-хлор1-(4-фторфеніл)індолу включає взаємодію 5хлоріндолу з 4-фторфенілгалогенідом у присутності основи, хелато утворювального ліганду і каталітичних кількостей солі міді, що містить мідь (I) або мідь (ІІ) і аніон, який не перешкоджає реакції будь-яким несприятливим чином. 2. Спосіб одержання 5-хлор-1-(4фтор феніл)індолу, який включає взаємодію 5хлоріндолу з 4-фторфенілгалогенідом у присутності основи, хелато утворювального ліганду і каталітичних кількостей солі міді, що містить мідь (I) або мідь (ІІ) і аніон, який не перешкоджає реакції будь-яким несприятливим чином. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що як хелатоутворювальний ліганд використовують заміщений або незаміщений 1,10-фенантролін або сполуку формули X-(CR1R2-(CR5R6)n-CR3R4Y) m, де Х і Y незалежно вибрані з NR7R8 і OR9, R1R9 незалежно вибрані з водню, С1-6-алкілу, С1-6алкілкарбонової кислоти й арилу, або один з R 1 і 2 (19) 1 3 78300 4 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняоснова присутня в молярному надлишку по відноється тим, що реакцію завершують при темперашенню до 5-хлоріндолу, типово кількість основи турах, що знаходяться в діапазоні від температури знаходиться в діапазоні від приблизно 1,05 до вище за 80°С до 200°С, типово в діапазоні від приблизно 2,5 молярних еквівалентів. 100°С до 160°С. Цей винахід відноситься до нового способу одержання сполуки 1-[2-[4-[5-хлор-1-(4фтор феніл)-1-H-індол-3-іл]-1-піперидиніл]етил]-2імідазолідинону, що має міжнародне непатентоване найменування (INN) сертиндол, і до нового способу одержання проміжної сполуки 5-хлор-1-(4фтор феніл)індолу, що використовують в цьому способі. Сертиндол є добре відомим антипсихотичним лікарським засобом формули Сполука описана в патенті США №4 710 500, а її антипсихотична активність описана в патенті США №5 112 838. Сертиндол являє собою сильний антагоніст 5-НТ2-рецептора центральної дії in vi vo і, крім того, описана його активність в модельних експериментах, в яких виявляється його дія при лікуванні тривожності, гіпертензії, зловживання лікарськими засобами (токсикоманії) і когнітивних розладів. Деякі способи синтезу сертиндолу описані в патенті США №4 710 500 і в міжнародній заявці WO 98/51685. У описаних синтезах ключовою проміжною сполукою є 5-хлор-1-(4фтор феніл)індол. Як описано в патенті США №4 710 500 і в заявці WO 98/51685, способи синтезу 5хлор-1-(4-фторфеніл)індолу з комерційно доступних початкових матеріалів багатостадійні, дорогі, займають технологічне устаткований протягом тривалих періодів часу, що приводить до низької продуктивності та до несприятливої дії на навколишнє середовище та на забезпечення безпеки. Спосіб синтезу, який до теперішнього часу є переважним при промисловому синтезі сертиндолу, включає багатостадійний синтез 5-хлор-1-(4фтор феніл)індолу, як описано в міжнародній заявці WO 98/51685. Альтернативним способом синтезу 1ариліндолів є арилювання за Ульманом Nнезаміщених індолів арилгалогенідами, що каталізується великими кількостями міді, звичайно майже стехіометричними кількостями або більшими, як описано, наприклад, в публікації J.Med Chem., 1992, 35(6), 1092-1101. Проте дотепер арилювання за Ульманом стосовно синтезу 5-хлор-1-(4фтор феніл)індолу не застосовувалося унаслідок різноманітних проблем, відомих фа хівцю в даній галузі, які звичайно виникають при застосуванні арилювання за Ульманом, оскільки в результаті реакцій звичайно одержують невеликі виходи, приблизно 50%, і, відповідно, великі кількості забарвлених побічних продуктів, а також потрібні трудомісткі процедури доведення до кінцевого продукту, пов'язані з комплексоутворенням продукту реакції з мідним каталізатором. Як відомо фахівцю в даній галузі, для виділення продукту реакції у вільному стані з таких комплексних сполук часто потрібна обробка в жорстких умовах. Отже, для промислового виробництва 5-хлор1-(4-фторфеніл)індолу потрібні нові способи. Переваги таких нових способів можуть полягати в тому, що вони економічно більш ефективні, вимагають меншої багатостадійності реакції, мають менш несприятливу дію на навколишнє середовище, дають вищі виходи, приводять до збільшення продуктивності, до чистішого сирого продукту і вимагають легших процедур доведення до кінцевого продукту. Недавно в публікації Klapars та ін., J.Chem.Soc. 2001,123, 7727 - 7729 описаний варіант арилювання за Ульманом, при якому мідь присутня в каталітичних кількостях разом з хелатоутворювальним лігандом транс-1,2циклогександіаміном. Тепер несподівано виявлено, що можливо здійснити ефективне виробництво 5-хлор-1-(4фтор феніл)індолу з хорошими виходами шляхом арилювання 5-хлоріндолу 4фтор фенілгалогенідом у присутності каталітичних кількостей солі міді та хелатоутворювального ліганду. Така реакція є дивно селективною. Ілюстрацією такої високої селективності є той факт, що практично відсутні побічні продукти, що утворюються при взаємодії груп 5-хлор однієї молекули 5хлоріндолу з атомом азоту іншої молекули 5хлоріндолу. Побічну реакцію такого типу можна було б очікувати згідно з описом, зробленим в публікації J.Am.Chem.Soc. 2001,123, 7727 - 7729, де проілюстрована реакційна здатність арилхлоридів в реакціях такого типу. Більш того, несподівано було виявлено, що хелатоутворювальний ліганд може бути таким простим як етилендіамін. За вказаною реакцією 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індол одержують з високим виходом і з високим ступенем чистоти шля хом економічно ефективного одностадійного синтезу з комерційно доступних початкових матеріалів. Отже, цей винахід відноситься до нового способу одержання сертиндолу, що включає одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу і перетворення останнього на сертиндол, де спосіб одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу включає взаємодію 5-хлоріндолу з 4-фторфенілгалогенідом у присутності основи, хелатоутворювального ліганду і каталітичних кількостей солі міді, що містить мідь(І) або мідь(ІІ) і аніон, який не перешкоджає реакції 5 78300 6 будь-яким несприятливим чином. 0, 1, 2 або 3. У переважному варіанті здійснення Крім того, цей винахід відноситься до способу винаходу принаймні один з X і Υ являє собою одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу, що NR7R8, а більш переважно, коли як X, так і Υ являвключає взаємодію 5-хлоріндолу з 4ють собою NR7R8. У іншому переважному варіанті фтор фенілгалогенідом у присутності основи, хелаздійснення винаходу R7 і R8 незалежно вибрані з тоутворювального ліганду і каталітичних кількосводню, тей солі міді, що містить мідь(І) або мідь(ІІ) і аніон, С1-6-алкілу і C1-6-алкілкарбонової кислоти, а який не перешкоджає реакції будь-яким несприятбільш переважно R7 і R8 являють собою водень. У ливим чином. ще одному переважному варіанті здійснення винаУ описі та формулі винаходу застосовуються ходу R5 і R6 являють собою водень. У ще одному наступні визначення: переважному варіанті здійснення винаходу m доТермін "4-фторфенілгалогенід" означає будьрівнює 1. У ще одному переважному варіанті здійяку сполуку, вибрану з гр упи, що включає 4снення винаходу n дорівнює 0. У ще одному перефтор хлорбензол, 4-фторбромбензол і 4важному варіанті здійснення винаходу R1 - R4 фторйодбензол. являють собою водень, або R1 і R3 разом являють Термін "каталітичні кількості" означає такі кільсобою С 3-6-алкілен, a R2 і R4 являють собою вокості, які є значно нижчими за стехіометричні кільдень. Переважні хелатоутворювальні ліганди явкості, як кількості менше 20мол. % по відношенню ляють собою ліганди, вибрані з групи, що включає до 5-хлоріндолу. 1,2-циклогександіамін, Ν,Ν,Ν,ΝТермін "хелатоутворювальний ліганд" означає тетраметилетилендіамін, Ν,Ν-діетилетилендіамін, будь-яку сполуку, що містить принаймні два атоми, етилендіамін, етилендіамін-N,N,N,N-тетраоцтову які здатні одночасно утворювати координаційний кислоту (EDTA), діетилентриамін-Ν,Ν,Ν,Ν,Νзв'язок з одним і тим же атомом металу. пентаоцтову кислоту (DTPА) і заміщений або неТермін "С1-6-алкіл" відноситься до алкільної заміщений 1,10-фенантролін; більш переважно групи з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюхелато утворювальні ліганди являють собою лігангом, що містить від одного до шести атомів вугледи, вибрані з групи, що включає 1,2цю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2циклогександіамін, Ν,Ν,Ν,Νпропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2тетраметилетилендіамін, Ν,Ν-діетилетилендіамін і метил-1-пропіл. етилендіамін, і найбільш переважно хелатоутвоТермін "С1-6-алкілкарбонова кислота" віднорювальний ліганд є етилендіаміном. ситься до С 1-6-алкільних радикалів з карбонільниУ переважному варіанті здійснення винаходу ми кінцевими групами. 4-фторфенілгалогенід являє собою 4Термін "арил" відноситься до карбоциклічної фторбромбензол або 4-фторйодбензол, оскільки ароматичної групи, такої як феніл або нафтил, для реакцій такого типу реакційна здатність 4зокрема, до фенілу. фтор фенілгалогенідів підвищується у ряді хлор У одному з аспектів цей винахід відноситься