Галогенізовані похідні бензаміду

1. Сполука формули (III): R2 O N C2 2 (11) 1 3 90864 16. Сполука за п. 14, де R8 - -C(O)R10, де R10 - метил, етил, пропіл або бутил, у тому числі її ізомери. 17. Сполука за п. 14, де R9 - метил або метоксил. 18. Сполука за п. 14, вибрана з групи: 2-(ацетолілокси)-3-метил-N-(5-бром-2тіазоліл)бензамід (RM4803); 2-(ацетолілокси)-3-метил-N-(5-хлор-2тіазоліл)бензамід (RM4804) та 2-(ацетолілокси)-3-метокси-N-(5-бром-2тіазоліл)бензамід (RM4806). 19. Фармацевтична композиція, що містить як активний засіб сполуку формули (III): R2 O N N H R3 S С1-С4алкіл, -С1-С4алкоксил, ацилоксил, -C(O)R7, де R7 - -С1-С4алкіл, або є ароматичними групами, у тому числі солі та гідрати цієї сполуки, де принаймні два з R2-R6 не є гідрогенами, а принаймні один з R2-R6 - гідроксил або ацилоксил. 23. Спосіб за п. 20, де R1 - атом галогену, a R2-R6, незалежно, - гідроген, гідроксил, -С1-С4алкоксил, ацилоксил, -C(O)R7, де R7 - -С1-С4алкіл, або є ароматичними групами, у тому числі солі та гідрати цієї сполуки, де принаймні один з R2-R6 не є гідрогеном. 24. Сполука формули (III): R2 O N N H R3 R1 S R1 R6 R6 R4 R4 R5 R5 , (ІІІ) де R1 - атом галогену, а R2-R6, незалежно, - гідроген, гідроксил, -С1С4алкоксил, ацилоксил, -C(O)R7, де R7 - -С1С4алкіл, або є ароматичними групами, у тому числі солі та гідрати цієї сполуки, де принаймні один з R2-R6 не є гідрогеном. 20. Спосіб лікування вірусних інфекцій, при якому вводять ефективну кількість фармацевтичної композиції, що містить як активний засіб сполуку формули (III): R2 O N N H R3 4 S R1 R6 R4 R5 , (ІІІ) де R1 - атом галогену, а R2-R6, незалежно, - гідроген, гідроксил, -С1С4алкіл, -С1-С4алкоксил, ацилоксил, нітро, галоген, -C(O)R7, де R7 - -С1-С4алкіл, або є ароматичними групами, у тому числі солі та гідрати цієї сполуки, особі, яка цього потребує. 21. Спосіб за п. 20, де R1 - атом галогену, a R2-R6, незалежно, - гідроген, гідроксил, С1-С4алкіл, -С1С4алкоксил, ацилоксил, -C(O)R7, де R7 - -C1C4алкіл, або є ароматичними групами, у тому числі солі та гідрати цієї сполуки, де принаймні один з R2-R6 не є гідрогеном. 22. Спосіб за п. 20, де R1 - атом галогену, a R2-R6, незалежно, - гідроген, гідроксил, галоген, нітро, Винахід стосується галогенованих похідних бензаміду, а більш конкретно, похідних бензаміду, що характеризуються більшою специфічністю сто , (ІІІ) де R1 - атом галогену, а R2-R6, незалежно, - гідроген, галоген, нітро, гідроксил, -С1-С4алкіл, -С1-С4алкоксил, ацилоксил, C(O)R7, де R7 - -С1-С4алкіл, або є ароматичними групами, у тому числі солі та гідрати цієї сполуки, де принаймні два з R2-R6 не є гідрогенами, а принаймні один з R2-R6 -гідроксил або ацилоксил. 25. Сполука за п. 24, де принаймні один з R2-R6 гідроксил, а принаймні один з R2-R6 - галоген, нітро, -С1-С4алкіл, -С1-С4алкоксил, ацилоксил, C(O)R7, де R7 - -С1-С4алкіл, або є ароматичними групами, у тому числі солі та гідрати цієї сполуки. 26. Сполука за п. 24, де принаймні один з R2-R6 ацилоксил, а принаймні один з R2-R6 - галоген, нітро, -С1-С4алкіл, -С1-С4алкоксил, гідроксил, C(O)R7, де R7 - -С1-С4алкіл, або є ароматичними групами, у тому числі солі та гідрати цієї сполуки. 27. Сполука за п. 24, де вказаний ацилоксил є ацетоксилом або пропіоноксилом, та де вказаною ароматичною групою є феніл або бензил, котрі можуть бути надалі заміщеними. 28. Сполука за п. 24, де R1 - Вr або Сl. 29. Сполука за п. 24, де два суміжних R2-R6 разом утворюють бензильне кільце. 30. Сполука за п. 24, вибрана з групи: 2-(ацетолілокси)-3-метил-N-(5-бром-2тіазоліл)бензамід (RM4803) тa 2-(гідрокси)-3-метил-N-(5-бром-2-тіазоліл)бензамід (RM4819). 31. Сполука за п. 24, вибрана з групи: 2-(ацетолілокси)-5-метил-N-(5-хлор-2тіазоліл)бензамід та 2-(гідрокси)-5-метил-N-(5-хлор-2-тіазоліл)бензамід. совно вірусних патогенів та є менш руйнівними стосовно корисної кишкової мікрофлори. (2-(ацетолілокси)-N-(5-нітро-2-тіазоліл) бензамід, сполука формули (І), також позначений як 5 нітротіазол, нітазоксанід, або NTZ, відомий для застосування у лікуванні та попередженні паразитарних інфекцій, бактеріальних інфекцій, грибкових інфекцій, діареї та інших шлунково-кишкових розладів (Патенти США №№ 3,950,351, 4,315,018 та 5,578,621), охоплюючи лікування від трематод (Патент США № 5,856,348). Отримання NTZ розкрито у патенті США № 3,950,351. Посилені фармацевтичні композиції для доставки NTZ розкриті у патентах США №№ 6,117,894 та 5,968,961. Постульовано, що, в анаеробних бактеріях та протозоа, NTZ виявляє принцип дії на основі відновлення нітро груп нітроредуктазами, а зокрема залежних від піруват-фередоксин-оксидоредуктази (PFOR) реакцій переносу електронів, що є суттєвими для анаеробного енергетичного метаболізму. Жодний із можливих принципів дії NTZ для гельмінтів зараз невідомий, однак, ферменти анаеробного переносу електронів вважають потенційною метою, з 5-нітрогрупою, що мається на увазі у цьому механізмі. Сполуки формули (II), у котрих один з R1-5- ОН, а інші R1-5 - Η, як відомо, виявляють антивірусну активність та є відомими у лікуванні вірусних хвороб людини, як-то хвороб, викликаних цитомегаловірусом людини, вітряної віспи, вірусом Епштейна-Барра, HSV-I та HSV-II (Патенти США №№ 5,886,013 та 6,020,353). Будучи потужними, ці сполуки не є селективними стосовно тільки вірусних патогенів. Вони описані як такі, що мають чудову ефективність проти паразитів, бактерій та грибків. На практиці це асоційовано з проблемою. Тобто, у людей та багатьох тварин, кишковик містить корисні популяції мікрофлори, головним чином з анаеробних бактерій. Пероральне застосування широкого спектру сполук, як-то сполук формули (II) вбиває бактеріальну кишкову флору, що може призводити до вторинних ускладнень, охоплюючи діарею, потребуючи подальшого лікування. Відповідно, є необхідність у терапевтичних сполуках, що є більш селективними стосовно вірусних патогенів. Найпереважно, ці сполуки повинні мати антивірусну активність, але бути по суті позбавлені антибактеріальної та антипаразитної активності, принаймні до позбавлення шкідливої дії на корисну кишкову мікрофлору при пероральному застосуванні. 90864 6 Цього та більше досягають заявленим винаходом, як буде ясно фахівцю з його розкриття та прикладів. Заявлений винахід стосується антивірусних похідних бензаміду, що є більш селективними стосовно вірусних патогенів, а відповідно викликають зменшену шкідливу дію на корисну кишкову мікрофлору при пероральному застосуванні. Згідно з першим аспектом, винахід неочікувано зроблено заміною нітро-заміснику, котрий досі вважають ключовим стосовно активності NTZ, атомом галогену. Це заміщення можна робити у будь-якому з відомих терапевтично ефективних 2бензамідо-5-нітро-тіазолів (де бензольне кільце може бути по різному заміщеним). Неочікувано, нові галогеновані сполуки залишають їх антивірусні властивості, але втрачають активність проти бактеріальної кишкової мікрофлори при пероральному застосуванні. Приклади цих відомих 2-бензамідо-5-нітротіазолів, котрі є аналогами сполук заявленого винаходу, відрізняючись тільки тим, що згідно з винаходом нітро-група є видаленою та заміщеною атомом галогену, широко представлені у вищенаведених посиланнях на патенти США, та Патенти США №№ 5,886,013 зокрема, їх розкриття уведено для довідки. Заявлений винахід крім того стосується (5галоген-2-тіазоліл)-бензамідних сполук формули (III): у котрих R1 - атом галогену, переважно F, СІ, Вr, або І, більш переважно Вr або СІ, найкраще Вr, та R2 -R6, незалежно, - гідроген, гідроксил, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкоксил, ацилоксил (переважно ацетоксил або пропіонокси), нітро, галоген, -C(O)R7, де R7 - -С1-С4 алкіл, або ароматичний радикал (переважно незаміщені або заміщені феніл або бензил), охоплюючи солі та гідрати цих сполук. Переважно, один з R2 -R6 - гідроксил. Переважно принаймні один з R2 -R6 не є гідрогенами, а більш переважно принаймні два з R2 -R6 не є гідрогенами. Два сусідніх R2 - R6 можуть разом утворювати бензильне кільце. Переважно, R2 - R6 охоплюють не більше одного ацилоксилу та не більше одного галогену. Заявлений винахід крім того стосується антивірусних сполук формули (IV): 7 де R1 - атом галогену, R8 - -C(O)R10, де R10 - С1-С4 алкіл, a R9 - -C1-C4 алкіл або –С1-C4 алкоксил, охоплюючи солі та гідрати цих сполук. Винахід крім того стосується антивірусних фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули (III) або (IV) та фармацевтично прийнятний носій. Остаточно, винахід стосується способу лікування або попередження вірусної інфекції у тварини або людини, спосіб полягає у застосуванні до вказаної особи принаймні одної дози фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість антивірусної сполуки формули (III) або (IV) та фармацевтично прийнятний носій. Сполуки заявленого винаходу охоплюють сполуки формули (III): 90864 8 де R1 - атом галогену, переважно F, СІ, Вr, або І, більш переважно Вr або СІ, найкраще Вr, та R2 -R6, незалежно, - гідроген, гідроксил, С1-С4 алкіл, - С1-С4 алкоксил, ацилоксил (переважно ацетоксил або пропіонокси), нітро, галоген, C(O)R7, де R7 - - С1-С4 алкіл, або ароматичний радикал (переважно феніл або бензил, котрі можуть бути подалі заміщеними), охоплюючи солі та гідрати цих сполук. Переважно, один з R2 -R6 - гідроксил. Переважно принаймні один з R2 -R6 не є гідрогеном, а більш переважно, принаймні два з R2 -R6 не є гідрогенами. Два сусідніх R2 -R6 можуть разом утворювати бензильне кільце. Переважно, R2 -R6 містять не більше одного ацилоксилу та не більше одного галогену. Сполуки згідно з заявленим винаходом ілюстровані без обмеження наступним переліком: 9 90864 10 11 Переважні приклади сполук формули (III)охоплюють: 2-(ацетолілокси)-3-метил-N-(5-бром-2тіазоліл)бензамід (RM4803); 2-(гідрокси)-3-метил-N-(5-бром-2тіазоліл)бензамід (RM4819); 2-(ацетолілокси)-N-(5-бром-2тіазоліл)бензамід (RM4820); 2-(ацетолілокси)-5-метокси-N-(5-бром-2тіазоліл)бензамід (RM4 821); та 2-(ацетолілокси)-5-метокси-N-(5-бром-2тіазоліл)бензамід (RM4822). Крім того, відкрито, що сполуки з гідроксилзамісником в орто-положенні бензольного кільця мають гарну ефективність. Відповідно, з вищенаведених ілюстративних сполук, такі сполуки є переважними: RM-4819, RM-4826, RM-4827, RM4831, RIVM832, RIVM833, RM-4834, RM-4835, RM4836, RM-4838, RM-4839, RM-4840. Сполуки згідно з винаходом переважно охоплюють сполуки формули (IV): де: R1 - галоген, переважно F, СІ, Вr, або І, більш переважно Вr або СІ, найкраще Вr, R8 - -C(O)R10, де R10 - - С1-С4 алкіл. R10 - метил, етил, пропіл та бутил, охоплюючи їх ізомери. Метил є переважним, згідно з чим бензамідним замісником є ацетолілоксил, а R9 - - С1-С4 алкіл або - С1-С4 алкоксил. Метил та метоксил є переважними. Метил є найкращим. Приклади сполук формули (IV) охоплюють: 2(ацетолілокси)-3-метил-N-(5-бром-2тіазоліл)бензамід (RM4803); 2-(ацетолілокси)-3-метил-N-(5-хлор-2тіазоліл)бензамід (RM4 804); та 2-(ацетолілокси) -3-метокси-N-(5-бром-2тіазоліл)бензамід (RM4806). Композиції заявленого винаходу можна формувати як тверді або рідкі дозовані форми, або як пасти або мазі, та можуть, як варіант, містити крім того активні інгредієнти. Фармацевтичні композиції заявленого винаходу містять фармацевтично прийнятний носій, охоплюючи багато відомих фахівцям носіїв, зокрема змочувальні або диспергувальні агенти (Патент США 5,578,621), похідні крохмалю (Патент США 90864 12 5,578,621), наповнювачі, тощо. Таблетки можуть, як варіант, містити покриття речовини, що складає кишково-розчинне покриття, тобто покриття, що по суті нерозчинне у секреті шлунка але по суті розчинне у кишкових рідинах. Фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (III) або (IV) переважно формують для перорального застосування, як варіант, у формі рідкого препарату, наприклад емульсії або розчину чи суспензії у воді або олії, як-то арахісовій олії, або іншій рідкій олії. Композиції неводних міцелярних розчинів можна отримувати способом з патенту США 5,169,846. Альтернативно, таблетки можна виробляти, наприклад, вологою грануляцією; сушкою та пресуванням. Покриття плівкою загалом проводять з органічними розчинниками. Термін "селективний антивірусний" означає, що у дозах, ефективних для попередження або лікування вірусної хвороби, активність є більше антивірусної ніж антибактеріальної, антигрибкової або антипаразитної, а кишкова флора особи не руйнується до рівнів, очікуваних з широким спектром антибіотиків. Переважно, при антивірусному лікуванні або профілактиці дози сполук заявленого винаходу можуть залежати від маси особи, та можуть бути визначеними фахівцем за допомогою наступних прикладів, котрі наведено для ілюстрації, але не для обмеження. ПРИКЛАД 1: ТЕСТУВАННЯ ПРОТИ ВІРУСІВ СПОСОБИ Непечінкові віруси Клітинні культури та лікування. Клітини карциноми гортані НЕр-2 , клітини нирок мавп 37RC, МА104 та VERO, клітини нирок собак Madin-Darby (MDCK) та аденокарциноми молочної залози (А72), вирощували при 37°С в атмосфері 5% СО2 у середовищі RPMI (Gibco-Invitrogen, Carlsbad, CA), доповненому 10% сироваткою зародка теляти (FCS), 2 мМ глутамін та антибіотики. Сполуки, розчинені у вихідному розчині ДМСО (50 мг/мл) розбавляли у культиваційному середовищі та додавали до інфікованих клітин негайно після 1 години періоду поглинання. Сполуки тримали у середовищі протягом експерименту. Контролі мали рівні кількості розріджувачу ДМСО. Кожну концентрацію кожної сполуки тестували подвійно та кожний експеримент повторювали двічі. Вірусна інфекція та титрування. Наступні віруси були застосовані: Грип А: штам Пуерторико (PR8); Параміксовірус (Парагрип): вірус Сендай (SV); Рабдоірус: вірус пузирчатого стоматиту 13 90864 14 (VSV); Ротавірус: ротавірус мавп SA-11 (SA-11); Вірус простого герпесу типу 1: штам F1 (HSV-1); Коронавірус: коронавірус собак штам S-378 (CCoV). Злиті моношари клітин інфікували вірусом грипу А вірус (клітини MDCK) або парагрипу SV (клітини 37RC) протягом 1 годин при 37°С багатьма інфекціями (m.о.і.) 5 HAU (гемаглютинаційні одиниці)/105 клітини. Альтернативно, злиті моношари клітин інфікували HSV-1 (клітини НЕр-2 ), VSV (клітини МА104), CCoV (клітини А72) або ротавірусом SA-11 (клітини МА104) протягом 1 години при 37°С при m.о.і. 5 PFU (бляшкоутворююче число)/105 клітини для HSV-1, VSVTa CCoV та 1 PFU/105 клітин для SA-11. Після періоду поглинання, вірусний інокулят видаляли та моношари клітин промивали 3 рази фізіологічним розчином, буферованим фосфатом (PBS). Клітини тримали при 37°С у прийнятному культиваційному середовищі, що містить 2% PCS у присутності тестсполуки або контролю. Вихід вірусу визначали через 24 годин після інфекції (р.і.) гемаглютинаційним титруванням (WSN, PR8, SVTa SA-11) або аналізом СРЕ50% (VSV, HSV-1, та CCoV), стандартними способами (Amici, С, Belardo, G., Rossi, A. Sc Santoro, M.G. Activation of IKB kinase by Herpes Simplex virus type 1. A novel target for anti-herpetic therapy. J. Biol. Chem. 276, 28759-28766 (2001) та Bernasconi, D., Amici, C, La Frazia, S., lanaro, A. & Santoro, M.G. The 1KB kinase is a key factor in triggering Influenza A virus -induced inflammatory cytockine production in airway epithelial cells. J. Biol. Chem. 280, 24127-24134 (2005)). Клітинна токсичність. Життєздатність клітин визначали 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5дифенілтетразолій бромідом (МТТ) МТТ-аналізом перетворення формазану (Sigma-Aldrich, St Louis, MO). Для МТТ-аналізу відновлений МТТ (формазан) екстрагували з клітини додаванням 100 мкл підкисленого ізопропанолу, що містив 10% Triton X-100, та поглинання формазану вимірювали у ELISA мікропланшетному зчитувачі при двох відмінних довжинах хвиль (540 та 690 нм). Вірус гепатиту В Аналіз проти вірусу гепатиту В (HBV) та оцінку цитотоксичності проводили у 9-добовому аналізі у хронічно продукуючій HBV лінії клітин гепатобластоми людини , 2,2,15, як раніше описано (Korba, B.E. & Gerin, J.L. Use of a standardized cell culture assay to assess activities of nucleosides analogues against hepatitis С virus replication. Antivir. Res. 19, 55-70 (1992)). Вірус гепатиту С Аналіз проти вірусу гепатиту C(HBV) та оцінку цитотоксичності проводили у 3-добовому аналізі у HCV, що містить реплікон лінії клітин гепатобластоми людини , AVA5 (Okuse, С, Rinaudo, J.A., Parrar, К., Wells, F. & Korba, B.E. Enhancement of antiviral activity against hepatitis virus in vitro by interferon combination therapy. Antivir. Res. 65, 2334 (2005)) як раніше описано (Blight, K.J., Kolykhalov, A.A. & Rice, CM. Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture. Science 290,1972-1974 (2000)). РЕЗУЛЬТАТИ ТЕСТУВАННЯ ПРОТИ ВІРУСІВ ЕК50 = концентрація ліків, при котрій спостерігали 2-кратне пригнічення вірусної ДНК або РНК (відносно середніх рівнів у необроблених культурах). СК50 = концентрація ліків, при котрій спостері гали 2-кратне пригнічення відновленого МТТ відносно середніх рівнів у необроблених культурах. 1С (індекс селективності) = СК50/ЕК50. 15 90864 16 ЕК50 = концентрація ліків, при котрій спостерігали 2-кратне пригнічення вірусної РНК (відносно середніх рівнів у необроблених культурах). СК50 = концентрація ліків, при котрій спостерігали 2 кратне пригнічення відновленого МТТ відносно середніх рівнів у необроблених культурах. 1С (індекс селективності) СК50/ЕК50. Представлені значення (± стандартні відхилення [СВ]) розраховували лінійним регресійним аналізом, застосовуючи дані від усіх оброблених культур. СВ розраховували, застосовуючи регресію стандартної похибки з лінійних регресійних аналізів (QuattroPro™). EK50, ЕК90 = концентрація ліків, при котрій спостерігали 2-кратне, або 10кратне пригнічення ДНК HBV (відносно середніх рівнів у необроблених культурах), відповідно. СК50 = концентрація ліків, при котрій спостерігали 2кратне пригнічення поглинання нейтрального чер воного бар-внику(відносно середніх рівнів у необроблених культурах). Значення ЕК90 використовували для розрахунку індексу селективності [IС] оскільки принаймні 3-кратне пригнічення рівнів HBV є звичайно потрібним для досягнення статистичної значності у цій системі аналізу. HBV R.I. = внутрішньоклітинні реплікаційні інтермедіати ДНК HBV. § Не спостерігали значної цитотоксичної дії упритул до найвищих концентрацій. Представлені значення (± стандартні відхилення [СВ]) розраховували лінійним регресійним аналізом, застосовуючи дані від усіх оброблених культур. СВ розраховували, застосовуючи регресію стандартної похибки з лінійних регресійних аналізів (QuattroPro™). EK50, ЕК90 = концентрація ліків, при котрій спостерігали 2-кратне, або 10кратне пригнічення РНК HCV (відносно середніх рівнів у необроблених культурах), відповідно. СК50 = концентрація ліків, при котрій спостерігали 2кратне пригнічення поглинання нейтрального червоного барвнику відносно середніх рівнів у необ 17 90864 18 роблених культурах. Індекс селективності = СК50/ЕК50. * Значення для інтерферону виражені як "IU/мл." § Не спостерігали значної цитотоксичної або антивірусної дії упритул до найвищих концентрацій. ПРИКЛАД 2: ТЕСТУВАННЯ ПРОТИ АНАЕРОБНИХ БАКТЕРІЙ Способи. Сучасні клінічні анаеробні ізоляти (2000 на дане число) охоплювали 40 груп В. fragilis, 26 Prevotella/Porphyromonas, 28 фузобактерій, 16 анаеробних грам-позитивних коки, 14 анаеробних грам-позитивних не утворюючих спори паличок та 18 Clostridia. Використовували МІСметодологію розбавлення агару CLSI, збагаченим Brucella кров'яним агаром та інокула 1 x 105 cfu/пляму. Планшети інкубували у анаеробній стерильні камері при З 5°С протягом 48 годин. Результати показували, що нітазоксанід, тизоксанід потужні проти усіх груп анаеробних бактерій окрім грам-позитивних анаеробних паличок, охоплюючи лактобацили (котрі звичайно є у більшості мікроаерофілів). За контрастом, RM 4803 та RM 4819 були без значної активність. ПРИКЛАД 3 - АНТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ Сполуки формули (IV) заявленого винаходу виявляють потужну антивірусну активність, як показано у таблиці 5. ЕК50 (мкг/мл) Значення для 2-(ацетолілокси)-3метил-N-(5-бром-2-тіазоліл)бензамід (RM4 803), 2 (ацетолілокси)-3-метил-N-(5-хлор-2тіазоліл)бензаміду (RM4804), та 2-(ацетолілокси)3-метокси-N-(5-бром-2-тіазоліл)бензаміду (RM4806), на риновірусі людини типу 39 (HRV-3 9), та вірусі грипу H3N2 типу А, застосовуючи багатоциклічний аналіз інгібування СРЕ на моношарах клітин ОН-1 Неlа та нирок собак Madin Darby (MDCK), відповідно, вимірювали мікроскопічним та спектрофотометричним способами. Pirodavir та Oseltamivir були охоплені як позитивні контролі. 19 90864 ПРИКЛАД 4 СЕЛЕКТИВНА АНТІ-ВІРУСНА АКТИВНІСТЬ Вищенаведені сполуки формули (IV) тестували проти Trichomis vaginalis, Giardia Intestinalis, та Trypanosoma brucei. 2-(ацетолілокси)-3-метил-N(5-бром-2-тіазоліл)бензамід (RM4803), 2(ацетолілокси)-3-метил-М-(5-хлор-2тіазоліл)бензамід (RM48 04) та 2-(ацетолілокси)-3метокси-N-(5-бром-2-тіазоліл)бензамід (RM4806) недостатньо виявляли антипаразитну активність проти Trichomonas vaginalis, Giardia Intestinalis або Trypanosoma brucei при концентраціях принаймні 50 мкг/мл. Відповідно, продемонстровано, що згідно з заявленим винаходом, можна забезпечити нові сполуки, котрі загалом характеризуються селективною антивірусною активністю. Як додаткову корисність, відкрито, що вищенаведені галоген-заміщені бензамідні сполуки Комп’ютерна верстка І. Скворцова 20 ефективні проти внутрішньоклітинних протозоа, охоплюючи Cryptosporidium spp., Neospora spp. та Sarcocystis neurona (RM-4820, RM-4821 та RM4822). Відносно вищенаведеного опису, слід розуміти, що оптимальні композиції та способи винаходу вважаються зрозумілими фахівцю, і усі еквівалентні описаним в описі взаємозв'язки охоплені заявленим винаходом. Тому, нижченаведене тільки ілюструє принципи винаходу. Крім того, оскільки ряд модифікацій та змін легко зробити фахівцям, небажано обмежувати винахід описом, відповідно, усі придатні модифікації та еквіваленти знаходяться у рамках винаходу. Деякі посилання, патенти та інші публікації уведено для довідки. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601