Похідні бензаміду, корисні як інгібітори деацетилази гістонів, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі

1. Сполука формули І 82996 4 бензилоксикарбонілу, бензоїлу, фенілсульфонілу, арилу, арилС1-С6-алкілу або (гетероциклічної групи)С1-С6-алкілу; де G, J і К можуть бути необов'яз(R2 )m (R1) m ково заміщені на атомі вуглецю одним або більше Q; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить -NH- частину, то атом азоту може бути необов'язO А (R3) p ково заміщений воднем або С1-С6-алкілом; (I) Q являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, N H трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С1-С6-алкіл, С2R3 С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкокси, С1-С6, алканоїл, С1-С6-алканоїлокси, N-(С1-С6у якій: алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6Кільце А являє собою піридил, хіноліл, індоліл, алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1піримідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, С6-алкіл)2карбамоїл, С1-С6-алкілS(O)а, де а являє пірадазиніл, піразиніл, тіазоліл, тієніл, тієнопіримісобою 0-2, C1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6диніл, тієнопіридиніл, пуриніл, триазиніл, оксазоалкоксикарбоніламіно, N-(С1-С6-алкіл)сульфамоїл, ліл, піразоліл або фураніл; де, якщо кільце А місN,N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїл, арил арилокси, тить -NH- частину, то атом азоту необов'язково арилС1-С6-алкіл, арилС1-С6-алкокси, гетероциклічможе бути заміщений групою, вибраною з К; ну групу, (гетероциклічну групу)С1-С6-алкіл, (гетеR1 являє собою замісник на атомі вуглецю й виброциклічну групу)С1-С6-алкокси або групу (В"-Е"-); раний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторде Q, включаючи групу (В"-Е"-), може бути необометилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбав'язково заміщений на атомі вуглецю одним або моїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-С6-алкілу, С2-С6більше Z; алкенілу, С2-С6-алкінілу, C1-С6-алкокси, С1-С6В, В' і В" незалежно вибрані з С1-С6-алкілу, С2-С6алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, N-(С1-С6алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, С3-С8алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6циклоалкілС1-С6-алкілу, арилу, арилС1-С6-алкілу, алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1гетероциклічної групи, (гетероциклічної групи)С1С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(O)а, де а являє С6-алкілу, фенілу або фенілС1-С6-алкілу; де В, В' і собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6В" можуть бути необов'язково заміщені на атомі алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-С6вуглецю одним або більше D; і де, якщо вказана алкіл)2сульфамоїлу, арилу, арилокси, арилС1-С6гетероциклічна група містить -NH- частину, то алкілу, гетероциклічної групи, (гетероциклічної атом азоту може бути необов'язково заміщений групи)С1-С6-алкілу або групи (В-Е-); де R1, вклюгрупою, вибраною з G; чаючи групу (В-Е-), може бути необов'язково заміЕ, Е' і Е" незалежно вибрані з -N(Ra)-, -O-, -С(O)O-, щений на атомі вуглецю одним або більше W; і де, -ОС(O)-, -С(O)-, -N(Ra)С(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, якщо вказана гетероциклічна група містить -NHN(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-, -С(O)N(Ra)-, -S(O)r, частину, то атом азоту може бути необов'язково SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-; де Ra і Rb незалежно вибзаміщений J; рані з водню або C1-C6-алкілу, необов'язково заW являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, міщеного одним або більше F, і r являє собою 0-2; трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, D і F незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С1-С6-алкіл, С2гідрокси, трифторметил, трифторметокси, аміно, С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкокси, С1-С6карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1алканоїл, С1-С6-алканоїлокси, N-(С1-С6С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, Nалканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1(С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6С6-алкіл)2карбамоїл, С1-С6-алкілS(O)а, де а являє алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбоніл, N-(С1-С6С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(O)а, де а являє алкіл)сульфамоїл, N,N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїл собою 0-2, C1-C6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6або групу (В'-Е'-); де W, включаючи групу (В'-Е'-), алкіл)сульфамоїлу або N,N-(С1-С6може бути необов'язково заміщений на атомі вугалкіл)2сульфамоїлу; лецю одним або більше Y; m являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; де значення R1 моY і Z незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, жуть бути однаковими або різними; гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, R2 являє собою галоген; карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1n являє собою 0, 1 або 2; де значення R2 можуть С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6бути однаковими або різними; алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, NR3 являє собою аміно або гідрокси; (С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6R4 являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(O)а, де а являє карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С1-С3-алкіл, С2собою 0-2, C1-C6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6С3-алкеніл, С2-С3-алкініл, С1-С3-алкокси, С1-С3алкіл)сульфамоїлу або N,N-(С1-С6алканоїл, С1-С3-алканоїлокси, N-(С1-С3алкіл)2сульфамоїлу; алкіл)аміно, N,N-(С1-С3-алкіл)2 аміно, С1-С3G, J і К незалежно вибрані з С1-С8-алкілу, С2-С8алканоїламіно, N-(С1-С3-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1алкенілу, С1-С8-алканоїлу, С1-С8-алкілсульфонілу, С6-алкіл)2карбамоїл, С1-С3-алкілS(O)а, де а являє С1-С8-алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-С8алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С8-алкіл)карбамоїлу, 5 82996 6 W являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, собою 0-2, С1-С3-алкоксикарбоніл, N-(С1-С3трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, алкіл)сульфамоїл, N,N-(С1-С3-алкіл)2сульфамоїл; карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С1-С6-алкіл, С2р являє собою 0, 1 або 2; де значення R4 можуть С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкокси, С1-С6бути однаковими або різними; алканоїл, С1-С6-алканоїлокси, N-(С1-С6або її фармацевтично прийнятна сіль або складалкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1vivo, або амід; С6-алкіл)2карбамоїл, С1-С6-алкілS(O)а, де а являє і де: собою 0-2, C1-С6-алкоксикарбоніл, N-(С1-С6(і) "гетероцикліл" являє собою насичене, частково алкіл)сульфамоїл, N,N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїл насичене або ненасичене, моно- або біциклічне або групу (В'-Е'-); де W, включаючи групу (В'-Е'-), кільце, яке містить 3-12 атомів, у якому принаймні може бути необов'язково заміщений на атомі вугодин атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, лецю одним або більше Y; якщо спеціально не вказано інакше, може бути Y і Z незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, зв'язане з атомом вуглецю або азоту, а кільцевий гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, атом сірки може бути необов'язково окислений, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1утворюючи S-оксид(и); С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6(іі) "гетероциклічна група" являє собою насичене, алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, Nчастково насичене або ненасичене, моноциклічне (С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6кільце, яке містить 5 або 6 атомів, у якому принайалканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1мні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(O)а, де а являє або 8-10-членне біциклічне кільце, яке, якщо спесобою 0-2, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6ціально не вказано інакше, може бути зв'язане з алкіл)сульфамоїлу або N,N-(С1-С6атомом вуглецю або азоту, де кільцевий атом сіралкіл)2сульфамоїлу; ки може бути необов'язково окислений, утворюючи G, J і К незалежно вибрані з С1-С8-алкілу, С2-С8S-оксид(и); алкенілу, С1-С8-алканоїлу, С1-С8-алкілсульфонілу, (ііі) "арильна" група вибрана із фенілу, інденілу, С1-С8-алкоксикарбонілу. карбамоїлу, N-(С1-С8інданілу, нафтилу, тетрагідронафтилу і флуореніалкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С8-алкіл)карбамоїлу, лу. бензилоксикарбонілу, бензоїлу, фенілсульфонілу, 2. Сполука формули (I) відповідно до пункту 1, у арилу, арилС1-С6-алкілу або (гетероциклічної груякій: пи)С1-С6-алкілу; де G, J і К можуть бути необов'язКільце А являє собою піридин-4-іл, піридин-3-іл, ково заміщені на атомі вуглецю одним або більше піридин-2-іл, хінолін-8-іл, піримідин-6-іл, піримідинQ; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить 5-іл, піримідин-4-іл, морфолін-4-іл, піперидин-4-іл, -NH- частину, то атом азоту може бути необов'язпіперидин-3-іл, піперидин-2-іл, піперазин-4-іл, піково заміщений воднем або С1-С6-алкілом; ридазин-5-іл, піразин-6-іл, тіазол-2-іл, тієн-2-іл, Q являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, тієно[3,2d]піримідиніл, тієно[3,2b]піримідиніл, тієтрифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, но[3,2b]піридиніл, пурин-6-іл або триазин-6-іл; де, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, C 1-C6-алкіл, С2якщо кільце А містить -NH- частину, то атом азоту С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкокси, С1-С6необов'язково може бути заміщений групою, вибалканоїл, С1-С6-алканоїлокси, N-(С1-С6раною з К. алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, C1-C63. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, у алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1якій: С6-алкіл)2карбамоїл, С1-С6-алкілS(O)а, де а являє Кільце А являє собою піридин-4-іл, піридин-3-іл, собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6хінолін-8-іл, піперидин-4-іл або піперазин-4-іл; де, алкоксикарбоніламіно, N-(С1-С6-алкіл)сульфамоїл, якщо кільце А містить -NH- частину, то атом азоту N,N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїл, арил, арилокси, необов'язково може бути заміщений групою, вибарил С1-С6-алкіл, арилС1-С6-алкокси, гетероцикліраною з К; чну групу, (гетероциклічну групу)С1-С6-алкіл, (гетеR1 являє собою замісник на атомі вуглецю й виброциклічну групу)С1-С6-алкокси або групу (В"-Е"-); раний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторде Q, включаючи групу (В"-Е"-), може бути необометилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбав'язково заміщений на атомі вуглецю одним або моїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-С6-алкілу С2-С6більше Z; алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6В, В' і В" незалежно вибрані з С1-С6-алкілу, С2-С6алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, N-(С1-С6алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, С3-С8алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6циклоалкілС1-С6-алкілу, арилу, арилС1-С6-алкілу, алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1гетероциклічної групи, (гетероциклічної групи)С1С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(O)а, де а являє С6-алкілу, фенілу або фенілС1-С6-алкілу; де В, В' і собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6В" можуть бути необов'язково заміщені на атомі алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-С6вуглецю одним або більше D; і де, якщо вказана алкіл)2сульфамоїлу, арилу, арилокси, арилС1-С6гетероциклічна група містить -NH- частину, то алкілу, гетероциклічної групи, (гетероциклічної атом азоту може бути необов'язково заміщений групи)С1-С6-алкілу або групи (В-Е-); де R1, вклюгрупою, вибраною з G; чаючи групу (В-Е-), може бути необов'язково заміЕ, Е' і Е" незалежно вибрані з -N(Ra)-, -O-, -С(O)O-, щений на атомі вуглецю одним або більше W; і де, -ОС(O)-, -С(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, якщо вказана гетероциклічна група містить -NHN(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, частину, то атом азоту може бути необов'язково SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-; де Ra і Rb незалежно вибзаміщений J; 7 82996 8 рані з водню або С1-С6-алкілу, необов'язково зарані з водню або С1-С6-алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше F, і r являє собою 0-2; міщеного одним або більше F, і r являє собою 0-2; D і F незалежно вибрані з галоген, С1-С6-алкокси D і F незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, або N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно. гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, 5. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, у карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1якій m являє собою 1. С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С66. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, у алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, Nякій R2 являє собою фтор і n являє собою 0 або 1. (С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С67. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, у алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1якій R3 являє собою аміно. С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(O)a, де а являє 8. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, у собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6якій р являє собою 0. алкіл)сульфамоїлу або N,N-(С1-С69. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, у алкіл)2сульфамоїлу; якій: m являє собою 0, 1 або 2; де значення R1 є однаКільце А являє собою піридил, хіноліл, індоліл, ковими або різними; піримідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, n являє собою 0; пірадазиніл, піразиніл, тіазоліл, тієніл, тієнопіриміR3 являє собою аміно; і диніл, тієнопіридиніл, пуриніл, триазиніл, оксазор являє собою 0. ліл, піразоліл або фураніл; де, якщо кільце А міс4. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, у тить -NH- частину, то атом азоту необов'язково якій: може бути заміщений групою, вибраною з К; R1 являє собою замісник на атомі вуглецю й вибR1 являє собою замісник на атомі вуглецю й вибраний з галогену, аміно, С1-С6-алкілу, C1-С6раний з галогену, аміно, C1-С6-алкілу, С1-С6алкокси, N-(С1-С6-алкіл)аміно, арилу, арилокси, алкокси, N-(С1-С6-алкіл)аміно, арилу, арилокси, арилС1-С6-алкілу, гетероциклічної групи, (гетероарилС1-С6-алкілу, гетероциклічної групи, (гетероциклічної групи)С1-С6-алкілу або групи (В-Е-); де циклічної групи)С1-С6-алкілу або групи (В-Е-); де R1, включаючи групу (В-Е-), може бути необов'язR1, включаючи групу (В-Е-), може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більково заміщений на атомі вуглецю одним або більше W; і де, якщо вказана гетероциклічна група ше W; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить -NH- частину, то атом азоту може бути містить -NH- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений J; необов'язково заміщений J; W являє собою гідрокси, меркапто, С1-С6-алкіл, С1W являє собою гідрокси, меркапто, С1-С6-алкіл, С1С6-алкокси, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно або групу (В'С6-алкокси, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно або групу (В'Е'-); де W, включаючи групу (В'-Е'-), може бути Е'-); де W, включаючи групу (В'-Е'-), може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше Y; або більше Y; Y і Z незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, Y і Z незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, С1-С6-алкокси, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно гідрокси, С1-С6-алкокси, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно або С1-С6-алканоїламіно; або С1-С6-алканоїламіно; G, J і К незалежно вибрані з С1-С8-алкілу, С2-С8G, J і К незалежно вибрані з С1-С8-алкілу, С2-С8алкенілу, C1-C8-алканоїлу, арилу, арилС1-С6-алкілу алкенілу, С1-С8-алканоїлу, арилу, арилС1-С6-алкілу або (гетероциклічної групи)С1-С6-алкілу; або (гетероциклічної групи)С1-С6-алкілу; де G, J і К можуть бути необов'язково заміщені на де G, J і К можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше Q; і де, якщо вкаатомі вуглецю одним або більше Q; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить -NH- частину, то зана гетероциклічна група містить -NH- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений атом азоту може бути необов'язково заміщений воднем або С1-С6-алкілом; воднем або С1-С6-алкілом; Q являє собою ціано, гідрокси, С1-С6-алкокси, С1Q являє собою ціано, гідрокси, С1-С6-алкокси, С1С6-алканоїлокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6С6-алканоїлокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6алкоксикарбоніламіно, арил, арилокси або групу алкоксикарбоніламіно, арил, арилокси або групу (В"-Е"-); де Q, включаючи групу (В"-Е"-), може бути (В"-Е"-); де Q, включаючи групу (В"-Е"-), може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше Z; або більше Z; В, В' і В" незалежно вибрані з С1-С6-алкілу, С2-С6В, В' і В" незалежно вибрані з С1-С6-алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, С3-С8алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, С3-С8циклоалкілС1-С6-алкілу, арилу, арилС1-С6-алкілу, циклоалкілС1-С6-алкілу, арилу, арилС1-С6-алкілу, гетероциклічної групи, (гетероциклічної групи)С1гетероциклічної групи, (гетероциклічної групи)С1С6-алкілу, фенілу або фенілС1-С6-алкілу; де В, В' і С6-алкілу, фенілу або фенілС1-С6-алкілу; де В, В' і В" можуть бути необов'язково заміщені на атомі В" можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше D; і де, якщо вказана вуглецю одним або більше D; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить -NH- частину, то гетероциклічна група містить -NH- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; групою, вибраною з G; Е, Е' і Е" незалежно вибрані з -N(Ra)-, -O-, -С(O)O-, Е, Е' і Е" незалежно вибрані з -N(Ra)-, -O-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -С(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, -ОС(O)-, -С(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r, a a a b N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, SO2N(R )-, -N(R )SO2-; де R і R незалежно виб 9 82996 10 SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-; де Ra і Rb незалежно вибково заміщений на атомі вуглецю одним або більрані з водню або С1-С6-алкілу, необов'язково заше Z; міщеного одним або більше F, і r являє собою 0-2; В, В' і В" незалежно вибрані з метилу, етилу, проD і F незалежно вибрані з галогену, С1-С6-алкокси пілу, циклогексилу, фенілу, бензилу, 1,2,3,4або N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно; тетрагідрохінолінілу, 3-морфолінопропілу, 2m являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; де значення R1 моморфоліноетилу, 2-піролідин-1-ілетилу, 3жуть бути однаковими або різними; морфолінопропілу, 3-(4-метилпіперазин-1R2 являє собою фтор або хлор; іл)пропілу, 2-піперидин-1-ілетилу, 3-піперидин-1n являє собою 0, 1 або 2, де значення R2 можуть ілпропілу, піридин-3-ілметилу або імідазол-1бути однаковими або різними; ілпропілу; де В, В' і В" можуть бути необов'язково R3 являє собою аміно або гідрокси; заміщені на атомі вуглецю одним або більше D; і R4 являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, де, якщо вказана гетероциклічна група містить трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси NH- частину, то атом азоту може бути необов'язабо карбамоїл; ково заміщений групою, вибраною з G; р являє собою 0, 1 або 2, де значення R4 можуть Е, Е' і Е" незалежно вибрані з -N(Ra)-, -O-, -С(O)-, бути однаковими або різними; NHC(O)-, -N(Ra)C(O)O-; де Ra являє собою водень або її фармацевтично прийнятна сіль або складабо метил, необов'язково заміщений одним або ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in більше F; vivo, або амід. D і F незалежно вибрані з фтору, метокси або ето10. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, у кси; якій: m являє собою 0, 1, або 2; де значення R1 можуть Кільце А являє собою піридин-4-іл, піридин-3-іл, бути однаковими або різними; піридин-2-іл, хінолін-8-іл, піримідин-6-іл, піримідинR2 являє собою фтор; 5-іл, піримідин-4-іл, морфолін-4-іл, піперидин-4-іл, n представляє 0 або 1; піперидин-3-іл, піперидин-2-іл, піперазин-4-іл, піR3 являє собою аміно; ридазин-5-іл, піразин-6-іл, тіазол-2-іл, тієн-2-іл, R4 являє собою галоген; тієно[3,2d]піримідиніл, тієно[3,2b]піримідиніл, тієр являє собою 0, 1 або 2, де значення R4 можуть но[3,2b]піридиніл, пурин-6-іл або триазин-6-іл; де, бути однаковими або різними; якщо кільце А містить -NH- частину, то атом азоту або її фармацевтично прийнятна сіль або складнеобов'язково може бути заміщений групою, вибний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in раною з К; vivo, або амід. R1 являє собою замісник на атомі вуглецю й виб11. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її раний із фтору, хлору, аміно, метилу, етилу, профармацевтично прийнятної солі або складного пілу, метокси, N-метиламіно, N-етиламіно, Nефіру, який здатний до гідролізу в умовах in vivo, пропіламіно, N-бутиламіно, фенілу, нафтилетилу, відповідно до пункту 1, у якому сполуку формули піперазин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперидин-4-ілу, (II) (R2)n 2-(тіометил)-піримідин-4-ілу, тетрагідрофуран-2ілметилу, тетрагідропіран-2-ілметилу, 1,2,5тіадіазол-3-ілетилу, піперидин-1-ілметилу, піриO X (R4)p дин-2-ілметилу або групи (В-Е-); де R1, включаючи (II) N групу (В-Е-), може бути необов'язково заміщений H на атомі вуглецю одним або більше W; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить R3 , NH- частину, то атом азоту може бути необов'язде Х являє собою реакційноздатну групу, піддають ково заміщений J; взаємодії із сполукою формули (III) W являє собою гідрокси, метил, етил, етокси, N,N(R 1)m (діетил)аміно, N,N-(дибутил)аміно, або групу (В'-Е'); де W, включаючи групу (В'-Е'-), може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним А (III) L1 або більше Y; B Y і Z незалежно вибрані з фтору, хлору, брому, нітро, ціано, гідрокси, метокси, N,N-(диметил)аміно L2 , або метилкарбоніламіно; 1 2 де L і L являють собою ліганди; G, J і К незалежно вибрані з метилу, етилу, пропіі потім, при необхідності: лу, пентилу, 2-метилбутилу, бутилу, ацетилу, бені) перетворюють сполуку формули (І) в іншу сполузилу, 3-(пірол-1-іл)пропілу або піролідин-2-он-(5S)ку формули (І); і/або метилу; де G, J і К можуть бути необов'язково заіі) видаляють будь-які захисні групи. міщені на атомі вуглецю одним або більше Q; і де, 12. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її якщо вказана гетероциклічна група містить -NHфармацевтично прийнятної солі або складного частину, то атом азоту може бути необов'язково ефіру, який здатний до гідролізу в умовах in vivo, заміщений воднем або метилом; відповідно до пункту 1, у якому: Q являє собою ціано, гідрокси, метокси, етокси, сполуку формули (IV) метилкарбонілокси, метоксикарбоніл, третбутоксикарбоніламіно, феніл або групу (В"-Е"-); де Q, включаючи групу (В"-Е"-), може бути необов'яз 11 82996 12 14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну L1 сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу O 4) B (R p в умовах in vivo, або амід, відповідно до будь-якого (IV) N L2 з пунктів 1-10 у сполученні з фармацевтично приH йнятним розріджувачем або носієм. R3 15. Сполука формули (І) або її фармацевтично , 1 2 прийнятна сіль або складний ефір, який здатний де L і L являють собою ліганди, піддають взаєдо гідролізу в умовах in vivo, або амід, відповідно модії із сполукою формули (V) до будь-якого з пунктів 1-10 для застосування як (R 1)m лікарський засіб. 16. Застосування сполуки формули (І) або її фар(V) мацевтично прийнятної солі або складного ефіру, А який здатний до гідролізу в умовах in vivo, або аміду, відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 для X , приготування лікарського засобу для забезпеченде Х являє собою реакційноздатну групу; ня інгібуючої дії по відношенню до HDAC у теплоі потім, при необхідності: кровної тварини, такої як людина. і) перетворюють сполуку формули (І) в іншу сполу17. Спосіб забезпечення інгібуючої дії по відноку формули (І); і/або шенню до HDAC у теплокровної тварини, такої як іі) видаляють будь-які захисні групи. людина, яка має потребу в такому лікуванні, який 13. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її передбачає введення вказаній тварині ефективної фармацевтично прийнятної солі або складного кількості сполуки формули (І) або її фармацевтичефіру, який здатний до гідролізу в умовах in vivo, но прийнятної солі або складного ефіру, який здавідповідно до пункту 1, у якому сполуку формули тний до гідролізу в умовах in vivo, або аміду, від(VI) повідно до будь-якого з пунктів 1-10. O 18. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, O HN який здатний до гідролізу в умовах in vivo, або (VI) H2 N аміду, відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 для 4) (R p приготування лікарського засобу для лікування , злоякісного новоутворення. піддають взаємодії, у присутності хлориду 4-(4,619. Спосіб лікування злоякісного новоутворення в диметокси-1,3,5-триазиніл-2-іл)-4теплокровної тварини, такої як людина, яка має метилморфолінію, із сполукою формули (VII) потребу в такому лікуванні, який передбачає вве(R1) m (R2)n дення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролі(VII) зу в умовах in vivo, або аміду, відповідно до будьА CO2 H якого з пунктів 1-10. , 20. Застосування сполуки формули (І) або її фарі потім, при необхідності: мацевтично прийнятної солі або складного ефіру, і) перетворюють сполуку формули (І) в іншу сполуякий здатний до гідролізу в умовах in vivo, або ку формули (І); і/або аміду, відповідно до будь-якого з пунктів 1-10 для іі) видаляють будь-які захисні групи. лікування злоякісного новоутворення. (R 2)n Даний винахід стосується похідних бензаміду, або їх фармацевтично прийнятних солей або складних ефірів, які здатні до гідролізу в умовах in vivo, або амідів. Ці похідні бензаміду мають інгібуючу дію по відношенню до деацетилази гістонів (HDAC) і, отже, є цінними при лікуванні хворобливих станів, зв'язаних зі злоякісним новоутворенням, [Marks i ін., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)], фіброзно-кістозною дегенерацією [Li, S. і ін., J. Вiol Сhеm., 21 А, 7803-7815, (1999)], хореєю Хантінгтона [Steffan, J. S. i ін., Nature, 413, 739-743, (2001)] і серпоподібноклітинною анемією [Gabbianelli, M. і ін., Blood, 95, 3555-3561, (2000)], і отже, корисні в способах лікування теплокровної тварини, такої як людина. Винахід також стосується способів приготування вказаних похідних бен заміду, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для інгібування HDAC у теплокровної тварини, такої як людина. У еукаріотичних клітинах ДНК упакована для запобігання її доступності для транскрипційного фактора. При активації клітини ця компактна ДНК стає доступною для ДНК-зв'язувальних білків, у такий спосіб надається можливість для індукції транскрипції генів [Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)]. Ядерна ДНК зв'язана з гістонами, утворюючи при цьому комплекс, відомий за назвою хроматин. Корові гістони, які позначаються як Н2А, Н2В, Н3 і Н4, оточені 146 парою основ ДНК, утворюючи нуклеосому-основну одиницю хроматину. 13 82996 14 N-кінцеві хвости корових гістонів містять лізин, групи)С1-С6-алкілу, або групи (B-E-); де R1, вклюякий є ділянками пост-транскрипційного ацетилчаючи групу (B-E-), може бути необов'язково заміювання. Ацетилювання нейтралізує заряд боковощений на атомі вуглецю одним або більше W; і де, го ланцюга, утворюючи при цьому позитивний заякщо вказана гетероциклічна група містить -NHряд бокового ланцюга лізину, і, як вважають, частину, то атом азоту може бути необов'язково зміцнюючи при цьому структуру хроматину. заміщений J; Деацетилази гістонів (HDAC) являють собою W являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, цинк-вмісні ферменти, які каталізують відщеплентрифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, C 1-C6-алкіл, С2ня ацетильних груп від e-аміно кінця залишків ліС6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкокси, С1-С6зину, що кластеризуються біля амінокінців нуклеоалканоїл, C1-C6-алканоїлокси, N-(С1-С6сомальних гістонів. HDAC можна розділити на два алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, C1-C6класи, перший з них (HDAC 1, 2, 3 і 8) являє собою алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїл, N,N(С1Rpd3-подібні білки дріжджів, а другий (HDAC 4, 5, С6-алкіл)2карбамоїл, C1-C6-алкілS(О)а де а являє 6, 7, 9 і 10) являє собою Hda1-подібні білки дріжсобою 0-2, С1-С6-алкоксикарбоніл, N-(C1-C6джів. Оборотний спосіб ацетилювання є важливим алкіл)сульфамоїл, N,N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїл, для регуляції транскрипції і здійснення клітинного або групу (В'-Е'-); де W, включаючи групу (В'-Е'-), циклу. Порушення регуляції HDAC зв'язано з деможе бути необов'язково заміщений на атомі вугякими видами злоякісних новоутворень і інгібітори лецю одним або більше Y; HDAC, такі як трихостатин А (природний продукт, Y і Z незалежно вибрані з галогену, нітро, ціавиділений з Streptomyces hygroscopicus), виявляно, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, ють істотне протипухлинну дію і інгібують ріст кліаміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамотин [Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistry, 8, їлу, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, 211-235 (2001)]. [Yoshida i ін., Exper. Cell Res., 177, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6122-131 (1988)] знайшли, що трихостатин А виклиалканоїлокси, N-(С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6кає затримку росту щурячих фібробластів у G1 і алкіл)2аміно, С1-С6-алканоїламіно, N-(С1-С6G2 фазах клітинного циклу, що свідчить про залуалкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С6-алкіл)2карбамоїлу, чення HDAC у регуляцію клітинного циклу. Більш С1-С6-алкілS(О)а де а являє собою 0-2, C1-C6того, для трихостатину А було виявлено, що він алкоксикарбонілу, N-(С1-С6-алкіл)сульфамоїлу або викликає остаточну диференціацію, інгібує ріст N,N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїлу; клітин, і запобігає утворенню пухлин у мишей G, J і K незалежно вибрані з С1-С8-алкілу, С1[Finnin i ін., Nature, 401, 188-193(1999)]. С8-алкенілу, С1-С8-алканоїлу, С1-С8Дотепер у даній галузі відомо лише декілька алкілсульфонілу, С1-С8-алкоксикарбонілу, карбаінгібіторів HDAC. Таким чином, існує потреба у моїлу, N-(С1-С8-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С8виявленні додаткових інгібіторів HDAC. алкіл)карбамоїлу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу, Таким чином, даний винахід забезпечує спофенілсульфонілу, арилу, арилС1-С6-алкілу або луку формули (І): (гетероциклічної групи)С1-С6-алкілу; де G, J і K можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше Q; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить -NH- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений воднем або С1-С6-алкілом; Q являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С1-С6-алкіл, С2С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкокси, С1-С6алканоїл, С1-С6-алканоїлокси, N-(С1-С6алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6у якій: алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1Кільце А являє собою гетероцикліл, у якому, С6-алкіл)2карбамоїл, С1-С6-алкілS(О)а де а являє якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6то атом азоту може бути необов'язково заміщений алкоксикарбоніламіно, N-(С1-С6-алкіл)сульфамоїл, групою, вибраною з K; N,N-(C1-C6-алкіл)2сульфамоїл, арил, арилокси, R1 являє собою замісник на атомі вуглецю й арил С1-С6-алкіл, арилС1-С6-алкокси, гетероциклівибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трична група, (гетероциклічна група)С1-С6-алкіл, (гефторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, тероциклічна група)С1-С6-алкокси, або групу (В"карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-С6-алкілу, Е"-); де Q, включаючи групу (В"-Е"-), може бути С2-С6-алкенілу, C2-C6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним С6-алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, N-(C1-C6або більше Z; алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6В, В' і В" незалежно вибрані з С1-С6-алкілу, С2алканоїламіно, N-(C1-C6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1С6-алкенілу, C2-C6-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, С3С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(О)а де а являє С8-циклоалкілС1-С6-алкілу, арилу, арилС1-С6собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6алкілу, гетероциклічної групи, (гетероциклічної алкіл)сульфамоїлу, N,N-(C1-C6групи)С1-С6-алкілу, фенілу або фенілС1-С6-алкілу; алкіл)2сульфамоїлу, арилу, арилокси, арилС1-С6де В, В' і В" можуть бути необов'язково заміщені алкілу, гетероциклічної групи, (гетероциклічної на атомі вуглецю одним або більше D; і де, якщо 15 82996 16 В вибраний з С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2вказана гетероциклічна група містить -NH- частиС6-алкінілу, C3-C8-циклоалкілу, С3-С8ну, то атом азоту може бути необов'язково заміциклоалкілС1-С6-алкілу, фенілу, гетероциклілу, щений групою, вибраною з G; фенілС1-С6-алкілу або гетероциклілС 1-С6-алкілу; E, E' і E" незалежно вибрані з -N(R3)-, -О-, де В може бути необов'язково заміщений на атомі C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, вуглецю одним або більше D; і де, якщо вказаний N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(R3)-, гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту C(O)N(R3)-, -S(O)r, -SO2N(R3)-, -N(Ra)SO2-; де Ra і може бути необов'язково заміщений групою, вибRb незалежно вибрані з водню або С1-С6-алкілу, раною з G; необов'язково заміщеного одним або більше F і r E являє собою -N(R3)-, -О-, -C(O)O-, -OC(O)-, являє собою 0-2; C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(R3)-, -S(O)r, -SO2N(R3)-, D і F незалежно вибрані з галогену, нітро, ціаN(Ra)SO2-; де R3 являє собою водень або С1-С6но, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, алкіл, необов'язково заміщений одним або більше аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоD і г являє собою 0-2; їлу, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, D незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, алканоїлокси, N-(С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1алкіл)2аміно, С1-С6-алканоїламіно, N-(С1-С6С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С6-алкіл)гкарбамоїлу, алкокси, C1-С6-алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, NС1-С6-алкілS(О)а де а являє собою 0-2, С1-С6(С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, С1-С6алкоксикарбонілу, N-(С1-С6-алкіл)сульфамоїлу або алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1N,N-(C1-C6-алкіл)2сульфамоїлу; С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(О)а де а являє m являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; де значення R1 собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6можуть бути однаковими або різними; алкіл)сульфамоїлу і N,N-(С1-С6R2 являє собою галоген; алкіл)2сульфамоїлу; n являє собою 0, 1 або 2; де значення R2 моG вибраний з С1-С4-алкілу, С1-С4-алканоїлу, жуть бути однаковими або різними; С1-С4-алкілсульфонілу, С1-С4-алкоксикарбонілу, R3 являє собою аміно або гідрокси; карбамоїлу, N-(С1-С4-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С4R4 являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, бензоїлу і фенілсульфонілу; карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С1-С3-алкіл, С2m являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; де значення R1 С3-алкеніл, С2-С3-алкініл, С1-С3-алкокси, С1-С3можуть бути однаковими або різними; алканоїл, С1-С3-алканоїлокси, N-(С1-С3R2 являє собою галоген; алкіл)аміно, N,N-(С1-С3-алкіл)2 аміно, С1-С3n являє собою 0, 1 або 2; де значення R2 моалканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1жуть бути однаковими або різними; С3-алкіл)2карбамоїл, С1-С3-алкілS(О)а де а являє R3 являє собою аміно або гідрокси; собою 0-2, С1-С3-алкоксикарбоніл, N-(С1-С3R4 являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, алкіл)сульфамоїл, N,N-(С1-С3-алкіл)2сульфамоїл; 4 трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, р являє собою 0, 1 або 2; де значення R мокарбамоїл, меркапто, сульфамоїл, C 1-C3-алкіл, С2жуть бути однаковими або різними; С3-алкеніл, С2-С3-алкініл, С1-С3-алкокси, С1-С3або її фармацевтично прийнятна сіль або алканоїл, C1-C3-алканоїлокси, N-(С1-С3складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах алкіл)аміно, N,N-(С1-С3-алкіл)2 аміно, C1-C3in vivo, або амід; алканоїламіно, N-(С1-С3-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1за умови, що вказана сполука не являє собою С3-алкіл)2карбамоїл, C1-C3-алкілS(О)а де а являє N-(2-аміно-6-гідроксифеніл)-4-(1собою 0-2, С1-С3-алкоксикарбоніл, N-(C1-C3метилгомопіперазин-4-іл)бензамід; алкіл)сульфамоїл, N,N-(С1-С3-алкіл)2сульфамоїл; N-(2-аміно-6-метилфеніл)-4-(1р являє собою 0, 1 або 2; де значення R4 мометилгомопіперазин-4-іл)бензамід; жуть бути однаковими або різними; N-(2-амінофеніл)-4-(1-третабо її фармацевтично прийнятна сіль або бутоксикарбонілгомопіперазин-4-іл)бензамід; або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах N-(2-амінофеніл)-4-(1-метилгомопіперазин-4in vivo, або амід; іл)бензамід. за умови, що вказана сполука не являє собою Відповідно до подальшого варіанта здійснення N-(2-аміно-6-гідроксифеніл)-4-(1даного винаходу, забезпечується сполука формуметилгомопіперазин-4-іл)бензамід; ли (І), у якій: N-(2-аміно-6-метилфеніл)-4-(1Кільце А являє собою гетероцикліл; метилгомопіперазин-4-іл)бензамід; R1 являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, N-(2-амінофеніл)-4-(1-треттрифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, бутоксикарбонілгомопіперазин-4-іл)бензамід; або карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С1-С6-алкіл, С2N-(2-амінофеніл)-4-(1-метилгомопіперазин-4С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкокси, С1-С6іл)бензамід. алканоїл, C1-C6-алканоїлокси, N-(С1-С6У даному винаході термін "алкіл" включає як алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно, C1-C6прямоланцюгові алкільні групи, так і алкільні групи алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1з розгалуженим ланцюгом. Наприклад, "C1-C8С6-алкіл)2карбамоїл, С1-С6-алкілS(О)а де а являє алкіл" і "С1-С6-алкіл" являють собою метил, етил, собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбоніл, N-(С1-С6пропіл, ізопропіл, пентил, гексил, гептил, і треталкіл)сульфамоїл, N,N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїл бутил. Однак щодо конкретних алкільних груп, або групу (B-E-); де, 17 82996 18 роциклічна група" є піролідиніл, 2-піролідоніл 2,5таких як "пропіл", маються на увазі тільки групи з діоксопіролідиніл, 2,4-діоксоімідазолідиніл, 2-оксопрямим ланцюгом і щодо конкретних алкільних 1,3,4-триазолиніл, оксазолідиніл, 2-оксазолідоніл, груп з розгалуженим ланцюгом, таких як "ізопро5,6-дигідро-урацил, 1,3-бенздіоксоліл, 1,2,4піл", маються на увазі тільки групи з розгалуженим оксадіазоліл, 2-азабіцикло[2.2.1]гептил, морфоліланцюгом. Термін "галоген" стосується фтору, ніл, 2-оксотетрагідрофураніл, тетрагідрофураніл, хлору, брому і йоду. фураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піперазиЯкщо необов'язкові замісники вибрані з "однієї ніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксотіоморфолініл, 1,3або більше" груп, то мається на увазі, що таке видіоксоланіл, гомопіперазиніл, тіофеніл, тієнопіризначення охоплює всі замісники, які можуть бути диніл, тієнопіримідиніл, тієно[3,2d]піримідиніл, вибрані з однієї з вказаних груп або замісники, які 1,3,5-триазиніл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, можуть бути вибрані з двох або більше вказаних 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, груп. імідазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензокса"Гетероцикліл" являє собою насичене, часткозоліл, бензтіофеніл, бензофураніл, індазоліл, хінаво насичене або ненасичене, моно- або біциклічне золініл, циннолініл, фталазиніл, хіноксалініл, нафкільце, яке містить 3-12 атомів, у якому принаймні тиридиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, тетразоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, якщо спеціально не вказано інакше, може бути 1,2,4-триазоліл, піраніл, індоліл, ізоіндоліл, піримізв'язане з атомом вуглецю або азоту, а кільцевий диніл, тіазоліл, піразоліл, 3-піролініл, піразиніл, атом сірки може бути необов'язково окислений, піридазиніл, піридиніл, піридоніл, піримідоніл і 1утворюючи в-оксид(и). Переважно "гетероцикліл" ізохінолініл. являє собою насичене, частково насичене або "Арильна" група являє собою, наприклад, фененасичене, моноциклічне кільце, яке містить 5 ніл, інденіл, інданіл, нафтил, тетрагідронафтил або 6 атомів, у якому принаймні один атом вибраабо флуореніл, переважно феніл. ний з азоту, сірки або кисню або 8-10 членне біциПрикладом "С1-С6-алканоїлокси" є ацетокси. клічне кільце, яке, якщо спеціально не вказано Прикладами "С1-С8-алкоксикарбонілу", "С1-С6інакше, може бути зв'язане з атомом вуглецю або алкоксикарбонілу" і С1-С4-алкоксикарбонілу є меазоту, де кільцевий атом сірки може бути необотоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ні третв'язково окислений, утворюючи в-оксид(и). Прибутоксикарбоніл. Прикладами С2-С6-алкінілу є кладами і придатними значеннями для "гетероциетиніл і 2-пропініл. Прикладами "С1-С6-алкокси" є клілу" є тіазолідиніл, піролідиніл, 1,3метокси, етокси і пропокси. Прикладами "С1-С6бенздіоксоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 2алканоїламіно" і С 1-С3-алканоїламіно є формамідо, азабіцикло[2.2.1]гептил, морфолініл, тетрагідроацетамідо і пропіоніламіно. Прикладами "С1-С6фураніл, фураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, алкілS(О)а де а являє собою 0-2" є С1-С4піперазиніл, тіоморфолініл, 1,3-діоксоланіл, гомоалкілсульфоніл, С1-С3-алкілS(О)а, метилтіо, етилпіперазиніл, тієніл, піроліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і етилтетразоліл, оксазоліл, тієнопіримідиніл, тієнопірисульфоніл Прикладами "С1-С8-алканоїлу", "С1-С6диніл, тієно[3,2d]піримідиніл, 1,3,5-триазиніл, пуалканоїлу" і С1-С4-алканоїлу є С1-С3-алканоїл, риніл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, бензимідазоліл, пропіоніл і ацетил. Прикладами "N-С1-С6бензтіазоліл, бензоксазоліл, бензтієніл, бензофуалкіламіно" і N-(С1-С3-алкіл)аміно є метиламіно і раніл, індазоліл, хіназолініл, циннолініл, фталазиетиламіно. Прикладами N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно" і ніл, хіноксалініл, нафтиридиніл, бензотриазоліл, N,N-(С1-С2-алкіл)2 аміно є ди-N-метиламіно, ди-(Nпіролотієніл, імідазотієніл, ізоксазоліл, імідазоліл, етил)аміно, ди-(N-бутил)аміно і N-етил-Nтіадіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4метиламіно. Прикладами "С2-С8-алкенілу" є С2-С6триазоліл, піраніл, індоліл, піримідил, тіазоліл, алкеніл і C2-C3-алкеніл, і являють собою вініл, піразиніл, піридазиніл, піридил, хіноліл, хіназоліаліл, і 1-пропеніл. Прикладами "N-(С1-С8ніл, і 1-ізохінолініл. алкіл)сульфамоїлу" і "N-(С1-С6-алкіл)сульфамоїлу" "Гетероциклічна група" являє собою насичене, є N-(С1-С3-алкіл)сульфамоїл, Nчастково насичене або ненасичене, моно- або бі(метил)сульфамоїл і N-(етил)сульфамоїл. Приклациклічне кільце, яке містить 3-12 атомів, у якому дами "N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїлу" є N,N-(С1-С3принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або алкіл)2сульфамоїл, N,N-(диметил)сульфамоїл і Nкисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, (метил)-N-(етил)сульфамоїл. Прикладами "N-(С1може бути зв'язане з атомом вуглецю або азоту, С8-алкіл)карбамоїлу" і "N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу" де CH2 група необов'язково може бути замінена є N-(С1-С4-алкіл)карбамоїл, N-(С1-С3C(O), і де кільцевий aтом сірки мoжє бути необоалкіл)карбамоїл, метиламінокарбоніл, і етиламінов'язково окислений, утворюючи S-оксид(и). Перекарбоніл. Прикладами N,N-(С1-С8важно "гетероциклічна група" являє собою насиалкіл)2карбамоїлу" і "N,N-(С1-С6-алкіл)2карбамоїлу" чене, частково насичене або ненасичене, є N,N-(С1-С4-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1-С2моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, у алкіл)2карбамоїл, диметиламінокарбоніл і метилякому принаймні один атом вибраний з азоту, сіретиламінокарбоніл. Прикладами "(гетероциклічної ки або кисню або 9-ти або 10-ти членне біциклічне групи)С1-С6-алкілу" є піперидин-1-ілметил, піперикільце, яке, якщо спеціально не вказано інакше, дин-1-ілетил, піперидин-1-ілпропіл, піридилметил, може бути зв'язане з атомом вуглецю або азоту, 3-морфолінопропіл, 2-морфоліноетил і 2-піримідде СН2 група необов'язково може бути замінена 2-ілетил. Прикладами "(гетероциклічної групи)С1C(O) і де кільцевий атом сірки може бути необов'яС6-алкокси" є (гетероциклічна група)метокси, (гезково окислений, утворюючи S-оксид(и). Приклатероциклічна група)етокси і (гетероциклічна грудами і придатними значеннями для терміну "гете 19 82996 20 простих ефірів включають ацетоксиметокси і 2,2па)пропокси. Прикладами "арилС1-С6алкілу" є бендиметилпропіонілокси-метокси. Прикладами груп, зил, 2-фенілетил, 2-фенілпропіл і 3-фенілпропіл. які утворюють складні ефіри, здатні до гідролізу в Прикладами "арилокси" є фенокси і нафтилокси. умовах in vivo, для гідроксильної групи є алканоїл, Прикладами "С3-С8-циклоалкілу" є циклопропіл і бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілациклогексил. Прикладами "С3-С8-циклоалкілС1-С6цетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкаралкілу" є циклопропілметил і 2-циклогексилпропіл. бонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл і NПрикладами "C1-C6-алкоксикарбоніламіно" є мето(N1N-діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (для ксикарбоніламіно і трет-бутоксикарбоніламіно. одержання карбаматів), N,N-діалкіламіноацетил і У даному винаході складені поняття застосокарбоксіацетил. Прикладами замісників у бензоїлу вуються для опису груп, які містять більш ніж одну є морфоліно і піперазино, зв'язані з кільцевим функціональну групу, такі як арилС1-С6-алкіл. Тлуатомом азоту за допомогою метиленової групи в мачення таких понять знаходиться в кваліфікації 3-му або 4-му положенні бензоїльного кільця. фахівця в даній галузі техніки. Наприклад, арилС1Придатним значенням для аміду сполуки фоС6алкіл включає С1-С6алкіл, заміщений арилом, і рмули (І), який здатний до гідролізу в умовах in така група являє собою бензил, 2-фенілетил, 2vivo, який містить карбоксильну групу, є, наприфенілпропіл і 3-фенілпропіл. клад, N-С1-С6-алкіл або N,N-ди-С1-С6-алкіламід, Придатною фармацевтично прийнятною сіллю такий як N-метил, N-етил, N-пропіл, N,N-диметил, сполуки за винаходом є, наприклад, кислотоN-етил-N-метил або N,N-діетиламід. адитивна сіль сполуки за винаходом, яка є достатДеякі сполуки формули (І) можуть мати хіраньо основною, наприклад, кислото-адитивна сіль, льні центри і/або геометричні ізомерні центри (E- і наприклад, з неорганічною або органічною кислоZ- ізомери), і мається на увазі, що винахід охоплює тою, наприклад, оцтовою, соляною, бромистоводвсі такі оптичні ізомери, діастереоізомери і геоменевою, сірчаною, фосфорною, трифтороцтовою, тричні ізомери, які мають інгібуючу дію по віднолимонною або малеїновою кислотою. Крім того, шенню до HDAC. підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки Винахід охоплює будь-яку і всі таутомерні фоза винаходом, яка є достатньо кислотною, являє рми сполук формули (І), які мають інгібуючу дію по собою сіль лужного металу, наприклад, натрієву відношенню до HDAC. або калієву сіль, сіль лужноземельного металу, Придатними значеннями для Кільця A, R1, R2, наприклад, кальцієву або магнієву сіль, сіль амоR3, R4, m, n і р є наступні значення. Такі значення нію, або сіль з органічною основою, яка утворює можуть використовуватися, якщо це є прийнятним, фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з відповідно до будь-яких визначень, пунктів форметиламіном, диметиламіном, триметиламіном, мули або варіантів здійснення, вказаними раніше в піперидином, морфоліном або трис(2даному винаході або надалі. гідроксіетил)аміном. Кільце А являє собою піридил, хіноліл, індоліл, Сполуки формули (І) можуть вводитися у випіримідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, гляді складного ефіру, який здатний до гідролізу в пірадазиніл, піразиніл, тіазоліл, тієніл, тієнопіриміумовах in vivo, або аміду, який здатний до гідролізу диніл, тієнопіридиніл, пуриніл, триазиніл, оксазов умовах in vivo, сполуки формули (І). ліл, піразоліл, або фураніл; де, якщо кільце А місСкладний ефір сполуки формули (І), який здатить -NH- частину, то атом азоту необов'язково тний до гідролізу в умовах in vivo, який містить може бути заміщений групою, вибраною з K. карбоксильну або гідроксильну групу, являє соКільце А являє собою піридин-4-іл, піридин-3бою, наприклад, фармацевтично прийнятний іл, піридин-2-іл, хінолін-8-іл, піримідин-6-іл, піриміскладний ефір, який гідролізується в організмі людин-5-іл, піримідин-4-іл, морфолін-4-іл, піперидиндини або тварини з утворенням вихідної кислоти 4-іл, піперидин-3-іл, піперидин-2-іл, піперазин-4-іл, або спирту. Придатні фармацевтично прийнятні піридазин-5-іл, піразин-6-іл, тіазол-2-іл, тієн-2-іл, складні ефіри для карбоксильної групи включають тієно[3,2d]піримідиніл, тієно[3,2b]піримідиніл, тієС1-С6-алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, но[3,2b]піридиніл, пурин-6-іл або триазин-6-іл; де, метоксиметил, С1-С6-алканоїлоксиметилові складякщо кільце А містить -NH- частину, то атом азоту ні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметил, фталідинеобов'язково може бути заміщений групою, виблові складні ефіри, С3-С8раною з K. циклоалкоксикарбонілоксиС1-С6-алкілові складні Кільце А являє собою піридил, хіноліл, піриміефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил; дил, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, пірада1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, назиніл, піразиніл, тіазил або фураніл. приклад, 5-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і С1Кільце А являє собою піридин-4-іл, піридин-3С6-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наіл, піридин-2-іл, хінолін-8-іл, пірадизин-2-іл, фуранприклад, 1-метоксикарбонілоксіетил, і можуть 3-іл, морфолініл, тіазол-2-іл, піримідин-6-іл, піпеутворюватися будь-якою карбоксильною групою ридин-4-іл або піперазин-4-іл. сполук за даним винаходом. Кільце А являє собою піридин-4-іл, піридин-3Складний ефір сполуки формули (І), який здаіл, хінолін-8-іл, піперидин-4-іл або піперазин-4-іл. тний до гідролізу в умовах in vivo, який містить R1 являє собою замісник на атомі вуглецю й гідроксильну групу, включає неорганічні складні вибраний з галогену, аміно, С1-С6-алкілу, С1-С6ефіри, такі як фосфатні складні ефіри і aалкокси, N-(С1-С6-алкіл)аміно, арилу, арилокси, ацилоксиалкілові прості ефіри і відповідні сполуки, арилС1-С6-алкілу, гетероциклічної групи, (гетероякі у результаті розщеплення складного ефіру при циклічної групи)С1-С6-алкілу, або групи (B-E-); де гідролізі в умовах in vivo утворюють вихідну гідроR1, включаючи групу (B-E-), може бути необов'язксильну групу. Приклади a-ацилоксиалкілових 21 82996 22 Y і Z незалежно вибрані з фтору, хлору, броково заміщений на атомі вуглецю одним або більму, нітро, ціано гідрокси, метокси, N,Nше W; і де, якщо вказана гетероциклічна група (диметил)аміно або метилкарбоніламіно; містить -NH- частину, то атом азоту може бути G, J і K незалежно вибрані з метилу, етилу, необов'язково заміщений J; пропілу, пентилу, 2-метилбутилу, бутилу, ацетилу, W являє собою гідрокси, меркапто, С1-С6бензилу, 3-(пірол-1-іл)пропілу або піролідин-2-оналкіл, С1-С6-алкокси, N,N-(С1-С6-алкіл)гаміно або (5S)-метилу; де G, J і K можуть бути необов'язково групу (В'-Е'-); де W, включаючи групу (В'-Е'-), може заміщені на атомі вуглецю одним або більше Q; і бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю де, якщо вказана гетероциклічна група містить одним або більше Y; NH- частину, то атом азоту може бути необов'язY і Z незалежно вибрані з галогену, нітро, ціаково заміщений воднем або метилом; но, гідрокси, С1-С6-алкокси, N,N-(С1-С6Q являє собою ціано, гідрокси, метокси, етокалкіл)2аміно або С1-С6-алканоїламіно; си, метилкарбонілокси, метоксикарбоніл, третG, J і K незалежно вибрані з С1-С8-алкілу, С2бутоксикарбоніламіно, феніл або групу (В"-Е"-); де С8-алкенілу, С1-С8-алканоїлу, арилу, арилС1-С6Q, включаючи групу (В"-Е"-), може бути необов'язалкілу або (гетероциклічної групи)С1-С6-алкілу; де ково заміщений на атомі вуглецю одним або більG, J і K можуть бути необов'язково заміщені на ше Z; атомі вуглецю одним або більше Q; і де, якщо вкаВ, В' і В" незалежно вибрані з метилу, етилу, зана гетероциклічна група містить -NH- частину, то пропілу, циклогексилу, фенілу, бензилу, 1,2,3,4атом азоту може бути необов'язково заміщений тетрагідрохінолінілу, 3-морфолінопропілу, 2воднем або С1-С6-алкілом; морфоліноетилу, 2-піролідин-1-ілетилу, 3Q являє собою ціано, гідрокси, С1-С6-алкокси, морфолінопропілу, 3-(4-метилпіперазин-1С1-С6-алканоїлокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6іл)пропілу, 2-піперидин-1-ілетилу, 3-піперидин-1алкоксикарбоніламіно, арил, арилокси або групу ілпропілу, піридин-3-ілметилу або імідазол-1(В"-Е"-); де Q, включаючи групу (В"-Е"-), може бути ілпропілу; де В, В' і В" можуть бути необов'язково необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним заміщені на атомі вуглецю одним або більше D; і або більше Z; де, якщо вказана гетероциклічна група містить В, В' і В" незалежно вибрані з С1-С6-алкілу, С2NH- частину, то атом азоту може бути необов'язС6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, С3ково заміщений групою, вибраною з G; С8-циклоалкілС1-С6-алкілу, арилу, арилС1-С6E, E' і E" незалежно вибрані з -N(Ra)-, -О-, алкілу, гетероциклічної групи, (гетероциклічної C(O)-, -NHC(O)-, -N(Ra)C(O)O-; де Ra являє собою групи)С1-С6-алкілу, фенілу або фенілС1-С6-алкілу; водень або метил, необов'язково заміщений одде В, В' і В" можуть бути необов'язково заміщені ним або більше F; на атомі вуглецю одним або більше D; і де, якщо D і F незалежно вибрані з фтору, метокси або вказана гетероциклічна група містить -NH- частиетокси. ну, то атом азоту може бути необов'язково заміR1 являє собою фтор, хлор, аміно, метил, мещений групою, вибраною з G; 3 токси, 3-морфолін-4-ілпропіламіно, (3-морфолін-4E, E' і E" незалежно вибрані з -N(R )-, -О-, іл)етиламіно, ацетил, бензил, метоксикарбонілмеC(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, тил, 2-піролідин-1-ілетокси, 3-морфолінопропокси, N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(R3)-, N-(2-фторфеніл)пропанамід, 4C(O)N(R3)-, -S(O)n -SO2N(R3)-, -N(Ra)SO2-; де Ra і (діетиламіно)фенілкарбонілметил, 3-(4Rb незалежно вибрані з водню або С1-С6-алкілу, метилпіперазин-1-іл)пропіламіно, 2-піперидин-1необов'язково заміщеного одним або більше F і г ілетиламіно, 2-[N,N-(діетил)аміно]етиламіно, піриявляє собою 0-2; дин-3-ілметиламіно, 3-піперидин-1-ілпропіламіно, D і F незалежно вибрані з галогену, С1-С6імідазол-1-ілпропіламіно, 3-метоксипропіламіно, 3алкокси або N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно. морфолінопропіламіно, піперазин-1-іл, NR1 являє собою замісник на атомі вуглецю й етиламіно, 4-метилпіперазин-1-іл, 1-(3вибраний із фтору, хлору, аміно, метилу, етилу, фенокси)пропіл, 1-(3-ціанофеніл)метил, 1-(4пропілу, метокси, N-метиламіно, N-етиламіно, Nціанофеніл)метил, тетрагідрофуран-2-ілметил, 1пропіламіно, N-бутиламіно, фенілу, нафтилетилу, (3-бензилокси)пропіл, 3-метоксибензил, 2,3піперизин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперидин-4-ілу, дигідроксипропіл, 2-(метилкарбонілокси)етил, 32-(тіометил)-піримідин-4-ілу, тетрагідрофуран-2(пірол-1-іл)пропіл, 1-[3-(2-метоксіетокси)]пропіл, 2ілметилу, тетрагідропіран-2-ілметилу, 1,2,5(4-ацетамідофеніокси)етил, 2-(треттіадіазол-3-ілетилу, піперидин-1-ілметилу, пірибутоксикарбоніламіно)етил, 2-(третдин-2-ілметилу, або групи (B-E-); де R1, включаючи бутоксикарбоніламіно)пропіл, 2-[(2групу (B-E-), може бути необов'язково заміщений метоксифеніл)окси]етил, (1,2,3,4на атомі вуглецю одним або більше W; і де, якщо тетрагідрохінолін-1-іл)ацетил, 2-[N-(2вказана гетероциклічна група містить -NH- частифторфеніл)ілацетамід]етил, метоксикарбонілмену, то атом азоту може бути необов'язково замітил, 2-(етокси)етил, 4-метилпент-3-еніл, тетрагідщений J; ропіран-2-ілметил, 1-(2S)-2-метил бутил, 4W являє собою гідрокси, метил, етил, етокси, (бензилокси)бутил, 2-[4-(нітро)фенокси)]етил, 2N,N-(діетил)аміно, N,N-(дибутил)аміно, або групу [N,N-(дибутил)аміно]етиламіно, 3-[(N-метил-N(В'-Е'-); де W, включаючи групу (В'-Е'-), може бути феніл)аміно]пропіламіно, N-3-[2необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним (диметиламіно)етокси]пропіламіно, 2-[4або більше Y; (ацетамідо)фенокси]етил, 2-[4(гідроксифенокси)]етил, 1,2,5-тіадіазол-3-ілетил, 23 82996 24 піперидин-1-ілметил, 2-[4-(хлор)фенокси]етил, бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю піролідин-2-он-(5S)-метил, феніламінокарбонілокодним або більше Y; симетил, циклогексиламінокарбонілоксиметил, 2Y і Z незалежно вибрані з галогену, нітро, ціа(тіометил)-піримідин-4-іл або піридин-2-ілметил. но, гідрокси, С1-С6-алкокси, N,N-(С1-С6R1 являє собою галоген, аміно, С1-С6-алкіл, С1алкіл)2аміно або С1-С6-алканоїламіно; С6-алкокси, С1-С3-алканоїлокси, N-(С1-С3G, J і K незалежно вибрані з С1-С8-алкілу, С2алкіл)аміно, N,N-(С1-С3-алкіл)2 аміно, С1-С3С8-алкенілу, С2-С8-алканоїлу, арилу, арилС1-С6алканоїламіно, N-(С1-С3-алкіл)карбамоїл, N,N-(С1алкілу або (гетероциклічної групи)С1-С6-алкілу; де С3-алкіл)2карбамоїл. G, J і K можуть бути необов'язково заміщені на R1 являє собою галоген, аміно, С1-С6-алкіл або атомі вуглецю одним або більше Q; і де, якщо вкаС1-С6-алкокси. зана гетероциклічна група містить -NH- частину, то R1 являє собою галоген, аміно, метил або меатом азоту може бути необов'язково заміщений токси. воднем або С1-С6-алкілом; m являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; де значення R1 Q являє собою ціано, гідрокси, С1-С6-алкокси, можуть бути однаковими або різними. С1-С6-алканоїлокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6m являє собою 0, 1, або 2; де значення R1 моалкоксикарбоніламіно, арил, арилокси або групу жуть бути однаковими або різними. (В"-Е"-); де Q, включаючи групу (В"-Е"-), може бути m являє собою 0 або 1. необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним m являє собою 0. або більше Z; m являє собою 1. В, В' і В" незалежно вибрані з С1-С6-алкілу, С2R2 являє собою галоген. С6-алкенілу, C2-C6-алкінілу, С3-С8-циклоалкілу, С3R2 являє собою фтор або хлор. С8-циклоалкілС1-С6-алкілу, арилу, арилС1-С6R2 являє собою фтор. алкілу, гетероциклічної групи, (гетероциклічної n являє собою 0, 1 або 2, де значення R2 могрупи)С1-С6-алкілу, фенілу або фенілС1-С6-алкілу; жуть бути однаковими або різними. де В, В' і В" можуть бути необов'язково заміщені n являє собою 0 або 1. на атомі вуглецю одним або більше D; і де, якщо n являє собою 0. вказана гетероциклічна група містить -NH- частиn являє собою 1. ну, то атом азоту може бути необов'язково заміR3 являє собою аміно або гідрокси. щений групою, вибраною з G; R3 являє собою аміно. E, E' і E" незалежно вибрані з -N(R3)-, -О-, 3 R являє собою гідрокси. C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, 4 a a a R являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, N(R )C(O)N(R )-, -N(R )C(O)O-, -OC(O)N(R3)-, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси C(O)N(R3)-, -S(O)r-, -SO2N(R3)-, -N(Ra)SO2-; де Ra і або карбамоїл. Rb незалежно вибрані з водню або C1-C6-алкілу, R4 являє собою галоген, ціано, трифторметил необов'язково заміщеного одним або більше F і r або трифторметокси. являє собою 0-2; R4 являє собою галоген. D і F незалежно вибрані з галогену, С1-С6р являє собою 0, 1 або 2, де значення R4 моалкокси або N,N-(С1-С6-алкіл)2 аміно; жуть бути однаковими або різними. m являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; де значення R1 р являє собою 0 або 1. можуть бути однаковими або різними; p являє собою 0. R2 являє собою фтор або хлор; р являє собою 1. n являє собою 0, 1 або 2, де значення R2 моОтже, в подальшому варіанті здійснення винажуть бути однаковими або різними; ходу забезпечується сполука формули (І) (як зоR3 являє собою аміно або гідрокси; бражено вище), у якій: R4 являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, Кільце А являє собою піридил, хіноліл, індоліл, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси піримідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, або карбамоїл; пірадазиніл, піразиніл, тіазоліл, тієніл, тієнопіримір являє собою 0, 1 або 2, де значення R4 модиніл, тієнопіридиніл, пуриніл, триазиніл, оксазожуть бути однаковими або різними; ліл, піразоліл, або фураніл; де, якщо кільце А місабо її фармацевтично прийнятна сіль або тить -NH- частину, то атом азоту необов'язково складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах може бути заміщений групою, вибраною з K; in vivo, або амід. R1 являє собою замісник на атомі вуглецю й Отже, в подальшому варіанті здійснення винавибраний з галогену, аміно, С1-С6-алкілу, С1-С6ходу забезпечується сполука формули (І) (як зоалкокси, N-(С1-С6-алкіл)аміно, арилу, арилокси, бражено вище), у якій: арилС1-С6-алкілу, гетероциклічну групу, (гетероциКільце А являє собою піридин-4-іл, піридин-3клічну групу)С 1-С6-алкіл, або групу (B-E-); де R1, іл, піридин-2-іл, хінолін-8-іл, піримідин-6-іл, піримівключаючи групу (B-E-), може бути необов'язково дин-5-іл, піримідин-4-іл, морфолін-4-іл, піперидинзаміщений на атомі вуглецю одним або більше W; 4-іл, піперидин-3-іл, піперидин-2-іл, піперазин-4-іл, і де, якщо вказана гетероциклічна група містить піридазин-5-іл, піразин-6-іл, тіазол-2-іл, тієн-2-іл, NH- частину, то атом азоту може бути необов'язтієно[3,2d]піримідиніл, тієно[3,2b]піримідиніл, тієково заміщений J; но[3,2b]піридиніл, пурин-6-іл або триазин-6-іл; де, W являє собою гідрокси, меркапто, С1-С6якщо кільце А містить -NH- частину, то атом азоту алкіл, С1-С6-алкокси, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно або необов'язково може бути заміщений групою, вибгрупу (В'-Е'-); де W, включаючи групу (В'-Е'-), може раною з K; 25 82996 26 R1 являє собою замісник на атомі вуглецю й В іншому варіанті здійснення винаходу, перевибраний із фтору, хлору, аміно, метилу, етилу, важними сполуками за винаходом є будь-яка зі пропілу, метокси, N-метиламіно, N-етиламіно, Nсполук, описана у прикладах, або її фармацевтичпропіламіно, N-бутиламіно, фенілу, нафтилетилу, но прийнятна сіль або складний ефір, який здатпіперазин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперидин-4-ілу, ний до гідролізу в умовах in vivo, або амід. 2-(тіометил)-піримідин-4-ілу, тетрагідрофуран-2В іншому варіанті здійснення винаходу забезілметилу, тетрагідропіран-2-ілметилу, 1,2,5печується сполука формули (І) або її фармацевтитіадіазол-3-ілетилу, піперидин-1-ілметилу, пірично прийнятна сіль. дин-2-ілметилу, або групи (B-E-); де R1, включаючи Відповідно до іншого варіанта здійснення дагрупу (B-E-), може бути необов'язково заміщений ного винаходу, забезпечується спосіб одержання на атомі вуглецю одним або більше W; і де, якщо сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнвказана гетероциклічна група містить -NH- частиятної солі або складного ефіру, який здатний до ну, то атом азоту може бути необов'язково замігідролізу в умовах in vivo, причому спосіб (де Кільщений J; це A, R1, R2, R3, R4, m, n і р мають значення, якщо W являє собою гідрокси, метил, етил, етокси, спеціально не вказано інакше, як визначено для N,N-(діетил)аміно, N,N-(дибутил)аміно, або групу формули (I)) передбачає: (В'-Е'-); де W, включаючи групу (В'-Е'-), може бути (а) взаємодію сполуки формули (II) необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше Y; Y і Z незалежно вибрані з фтору, хлору, брому, нітро, ціано, гідрокси, метокси, N,N(диметил)аміно або метилкарбоніламіно; G, J і K незалежно вибрані з метилу, етилу, пропілу, пентилу, 2-метилбутилу, бутилу, ацетилу, бензилу, 3-(пірол-1-іл)пропілу або піролідин-2-он(5S)-метилу; де G, J і K можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше Q; і де X являє собою реакційно-здатну групу, із де, якщо вказана гетероциклічна група містить сполукою формули (III) NH- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений воднем або метилом; Q являє собою ціано, гідрокси, метокси, етокси, метилкарбонілокси, метоксикарбоніл, третбутоксикарбоніламіно, феніл або групу (В"-Е"-); де Q, включаючи групу (В"-Е"-), може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше Z; В, В' і В" незалежно вибрані з метилу, етилу, пропілу, циклогексилу, фенілу, бензилу, 1,2,3,4де L1 і L2 являють собою ліганди; (б) взаємодію сполуки формули (IV) тетрагідрохінолінілу, 3-морфолінопропілу, 2морфоліноетилу, 2-піролідин-1-ілетилу, 3морфолінопропілу, 3-(4-метилпіперазин-1іл)пропілу, 2-піперидин-1-ілетилу, 3-піперидин-1ілпропілу, піридин-3-ілметилу або імідазол-1ілпропілу; де В, В' і В" можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецюодним або більше D; і де, якщо вказана гетероциклічна група містить NH- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; E, E' і E" незалежно вибрані з -N(R3)-, -О-, де L1 і L2 являють собою ліганди, із сполукою C(O)-, -NHC(O)-, -N(Ra)C(O)O-; де Ra являє собою формули (V) водень або метил, необов'язково заміщений одним або більше F; D і F незалежно вибрані з фтору, метокси або етокси; m являє собою 0, 1, або 2; де значення R1 можуть бути однаковими або різними; R2 являє собою фтор; n являє собою 0 або 1; R3 являє собою аміно; R4 являє собою галоген; де X являє собою реакційно-здатну групу; або р являє собою 0, 1 або 2, де значення R4 мо(в) взаємодію, у присутності хлориду 4-(4,6жуть бути однаковими або різними; диметокси-1,3,5-триазиніл-2-іл)-4або її фармацевтично прийнятна сіль або метилморфолінію, сполуки формули (Vl) складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo, або амід. 27 82996 28 рюють циклічну складноефірну групу боронової кислоти; Придатним каталізатором для способу (а) або (б) є, наприклад, металевий каталізатор, такий як паладій(0), паладій(ІІ), нікель(0) або нікель(ІІ), наприклад тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), хлорид паладію(II), бромід паладію(ІІ), хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ), тетракіс(трифенілфосфін)нікелю(0), хлорид нікелю(II), із сполукою формули (VII) бромід нікелю(ІІ) або хлорид біс(трифенілфосфін)нікелю(ІІ). Додатково підходяще можна додавати ініціатор вільних радикалів, наприклад азосполуку, таку як азо(бісізобутиронітрил); Також слід взяти до уваги, що певні різні кільцеві замісники в сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних і потім, при необхідності: груп як перед, так і безпосередньо після способів, і) перетворення сполуки формули (І) в іншу описаних вище, і по суті включені у варіант здійссполуку формули (І); і/або нення способу відповідно до винаходу. Такі реакції іі) видалення будь-яких захисних груп. і модифікації включають, наприклад, введення Придатною основою для способу (а), (б) або замісника за допомогою реакції ароматичного за(в) є, наприклад, органічна амінова основа, така міщення, відновлення замісників, алкілування заяк, наприклад, піридин, 2,6-лутидин, колідин, 4місників і окислення замісників. Реагенти й умови диметиламінопіридин, триетиламін, морфолін, Nреакцій для таких методик добре відомі в галузі метилморфолін або діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, хімії. Конкретними прикладами реакцій ароматичабо, наприклад, карбонат або гідроокис лужного ного заміщення є введення нітрогрупи за допомоабо лужноземельного металу, наприклад карбонат гою концентрованої азотної кислоти, введення натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, гідроацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгаокис натрію або гідроокис калію, або, наприклад, логеніду і кислоти Л'юіса (такої як трихлорид алюгідрид лужного металу, наприклад, гідрид натрію, мінію) в умовах Фріделя Крафта; введення алкільабо алкоксид металу, такий як етоксид натрію. ної групи за допомогою алкілгалогеніду і кислоти Придатною реакційно-здатною групою X є, наЛ'юіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах приклад, галоген, алкокси, арилокси або сульфоФріделя Крафта; і введення галогенової групи. нілокси група, наприклад хлор, бром, метокси, Конкретними прикладами модифікацій є окислення фенокси, метансульфонілокси, трифторметансунітрогрупи до аміногрупи, наприклад, шляхом кальфонілокси або толуол-4-сульфонілокси група. талітичної гідрогенізації з нікелевим каталізатором Реакції підходяще здійснювати в присутності приабо обробкою залізом у присутності соляної кисдатного інертного розчинника або розріджувача, лоти при нагріванні; окислення алкілтіогрупи до наприклад, спирту або складного ефіру, такого як алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. метанол, етанол, ізопропанол або етилацетат, Також слід взяти до уваги, що при здійсненні галогенованого розчинника, такого як метилендеяких реакцій, описаних у даному винаході, може хлорид, хлороформ або тетрахлорид вуглецю, бути необхідним/бажаним захищати будь-як чутпростого ефіру, такого як тетрагідрофуран, 1,2ливі групи в сполуках. Приклади, коли такий захист диметоксіетан або 1,4-діоксан, ароматичного вугнеобхідний або бажаний і придатні способи захислеводневого розчинника, такого як толуол, або ту відомі фахівцю в даній галузі хімії. Можуть забіполярного апротонного розчинника, такого як стосовуватися звичайні захисні групи відповідно N,N-диметилформамід, N.N-диметилацетамід, Nдо стандартних способів [див., наприклад, T.W. метилпіролідин-2-он або диметилсульфоксид. РеGreen, Protective Groups in Organic Synthesis, John акції підходяще здійснювати при температурі в Wiley і Sons, 1991]. Таким чином, якщо реагуючі інтервалі, наприклад, 10-250°C, переважно в інречовини містять, наприклад, такі групи, як амінотервалі 40-80°C; група, карбоксильна група або гідроксильна група, Придатним значенням для лігандів L1 і L2, які може бути бажаним захищати таку групу в деяких знаходяться на атомі бору, є, наприклад, гідрокси, реакціях, описаних у даному винаході. С1-С4-алкокси або С1-С6-алкільний ліганд, наприПридатною захисною групою для аміногрупи клад гідрокси, метокси, етокси, пропокси, ізопроабо алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, покси, бутокси, метильний, етильний, пропільний, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ізопропільний або бутильний ліганд. Альтернативалкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикано, ліганди L1 і L2 можуть зв'язуватися таким чирбонільна, етоксикарбонільна або третном, що разом з атомом бору, до якого вони прибутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільєднані, вони утворюють кільце. Наприклад, L1 і L2 на група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароразом можуть являти собою окси-С2-С4-алкіленїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття окси групу, наприклад оксіетиленокси або окситзахисту для вищезгаданих захисних груп головним риметиленокси групу таким чином, що разом з чином залежать від вибору захисної групи. Так, атомом бору, до якого вони приєднані, вони утво 29 82996 30 наприклад, ацильна група, така як алканоїльна ядер, отриманих з ліній клітин раку шийки матки або алкоксикарбонільна група або ароїльна група, людини HeLa. можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідДослідження деацетилаз здійснювали в реакролізу з придатною основою, такою як гідроокис ціях об'ємом 40мкл. 2,5мкг екстракту ядер, розвелужного металу, наприклад, гідроокис літію або деного в 15мкл буфера реакції (25мМ ТрисНСІ (рН натрію. Альтернативно, ацильна група, така як 8), 137мМ NaCI, 2,7мМ KС1,1мМ MgCI 2) змішували трет-бутоксикарбонільна група може бути відщепабо з одним буфером (5мкл) або буфером, який лена, наприклад, шляхом обробки придатною кисмістить сполуку (5мкл) протягом 30 хвилин при лотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна температурі навколишнього середовища. Потім до кислота або трифтороцтова кислота й арилметокреакційної суміші додавали 25мкМ флуоресціююсикарбонільна група, така як бензилоксикарбонічого-де-lys субстрату (Biomol), розведеного в льна група, може бути відщеплена, наприклад, 20мкл буфера, і інкубували протягом однієї години шляхом гідрування в присутності каталізатора, при температурі навколишнього середовища. Реатакого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кцію зупиняли шляхом додавання однакового об'кислотою Л'юіса, наприклад, єму (40мкл) флуоресціюючого-де-lys проявника трис(трифторацетатом) бору. Придатною альтер(Biomol), що містить трихостатин А у концентрації нативною захисною групою для первинної аміно2мкМ. Реакцію залишали для виявлення протягом групи є, наприклад, фталоїльна група, яка може 30 хвилин при температурі навколишнього серебути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, довища і потім вимірювали флуоресценцію при наприклад, диметиламінопропіламіном, або гідрадовжині хвилі збудження 360нм і довжині хвилі зином. емісії 465нм. Значення IC50 для інгібіторів HDAC Придатною захисною групою для гідроксильферментів вимірювали шляхом аналізу кривих ної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, залежності дії від дози для конкретних сполук і алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, визначення концентрації інгібітора, що забезпечує наприклад, бензоїл, або арилметильна група, назниження максимального значення на 50% (контприклад, бензил. Умови зняття захисту для вищероль не містив інгібітора). згаданих захисних груп головним чином будуть (б) Ферментативне дослідження рекомбінантзалежати від вибору захисної групи. Так, наприного HDAC1 в умовах in vitro клад, ацильна група, така як алканоїльна або ароІнгібітори HDAC досліджували по відношенню їльна група, може бути відщеплена, наприклад, за до рекомбінантного HDAC1 людини, який продукудопомогою гідролізу з придатною основою, такою ється Нi5 клітинами комах. Фермент клонували з як гідроокис лужного металу, наприклад гідроокис «FLAG» міткою на С-кінці гена і селективно очилітію або натрію. Альтернативно, арилметильна щали, використовуючи анти-«FLAG» M2 агарозу група, така як бензильна група, може бути відщепвід SIGMA (A2220). лена, наприклад, шляхом гідрування в присутності Дослідження деацетилаз здійснювали в реаккаталізатора, такого як паладій на вугіллі. ціях об'ємом 50мкл. 75нг ферменту, розведеного в Придатною захисною групою для карбоксиль15мкл буфера реакції (25мМ ТрисНСІ (рН 8), ної групи є, наприклад, естерифікована група, на137мМ NaCI, 2,7мМ KС1,1мМ MgCI2) змішували приклад, метильна або етильна група, яка може або з одним буфером (5мкл) або буфером, який бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з містить сполуку (10мкл) протягом 30 хвилин при основою, такою як гідроокис натрію, або, напритемпературі навколишнього середовища. Потім до клад, трет-бутильна група, яка може бути відщепреакційної суміші додавали 50мкМ флуоресціююлена, наприклад, шляхом обробки кислотою, начого-де-lys субстрату (Biomol), розведеного в приклад, органічною кислотою, такою як 25мкл буфера, і інкубували протягом однієї години трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильпри температурі навколишнього середовища. Реана група, яка може бути відщеплена, наприклад, кцію зупиняли шляхом додавання однакового об'шляхом гідрування в присутності каталізатора, єму (50мкл) флуоресціюючого-де-lys проявника такого як паладій на вугіллі. (Biomol), що містить трихостатин А у концентрації Захисні групи можуть бути відщеплені на будь2мкМ. Реакцію залишали для виявлення протягом якій придатній стадії синтезу за допомогою зви30 хвилин при температурі навколишнього серечайних методик, добре відомих в галузі хімії. довища і потім вимірювали флуоресценцію при Біологічні дослідження довжині хвилі збудження 360нм і довжині хвилі Можуть застосовуватися наступні дослідження емісії 465нм. Значення IC50 для інгібіторів HDAC для оцінки дії сполук згідно із даним винаходом як ферментів вимірювали шляхом аналізу кривих інгібіторів HDAC, як інгібіторів об'єднаних деацезалежності дії від дози для конкретних сполук і тилаз гістонів в умовах in vitro з екстрактів ядер, визначення концентрації інгібітора, що забезпечує отриманих з ліній клітин раку шийки матки людини зниження максимального значення на 50% (контHeLa, як інгібіторів в умовах in vitro рекомбінантнороль не містив інгібітора). го HDAC1 людини, який продукується Нi5 клітина(в) Ферментативне дослідження активності ми комах, і як індукторів ацетилювання Н3 гістону деацетилази гістонів у цілих клітинах в умовах in в умовах in vitro у цілих клітинах. vitro (а) Ферментативне дослідження об'єднаних Ацетилювання гістону Н3 у цілих клітинах додеацетилаз гістонів в умовах in vitro сліджували за допомогою імуногістохімії й аналізуІнгібітори HDAC досліджували по відношенню вали за допомогою матричного сканування до об'єднаних деацетилаз гістонів з екстрактів Cellomics. Клітини А549 висівали в 96-лункові планшети при щільності 1x104клітин/лунку, і зали 31 82996 32 наприклад, 1-250мг активного компонента. Перешали для прилипання всю ніч. їх обробляли інгібіважно застосовувана добова доза знаходиться в торами протягом 24 годин і потім фіксували в 1,8% інтервалі 1-50мг/кг. Однак, добова доза обов'язкоформальдегіді в трис-сольовому буферному розво залежить від організму, який піддається лікучині (TBS) протягом однієї години. Порушували ванню, особливості шляху введення і тяжкості запроникність мембран клітин за допомогою льодяхворювання, яке піддається лікуванню. Отже, ного метанолу протягом 5 хвилин, промивали в оптимальна доза може бути визначена лікуючим TBS і потім блокували в TBS 3% висушеного молікарем для кожного пацієнта. лока зі знижених вмістом жиру протягом 90 хвиНами було виявлено, що сполуки, розкриті в лин. Потім клітини інкубували з поліклональними даному винаході, або їх фармацевтично прийнятантитілами, які специфічні до ацетильованного на сіль або складний ефір, який здатний до гідрогістону Н3 (Upstate #06-599), розведеними 1 до лізу в умовах in vivo, або амід є ефективними інгі500 у TBS 3% молока протягом однієї години. Клібіторами клітинного циклу (засобами, які тини тричі промивали в TBS і потім інкубували з пригнічують проліферацію клітин), ці властивості, вторинними антитілами, кон'югованими з флуореяк вважають, є результатом їх інгібуючої дії по сцеїном (Molecular Probes #A11008) & Hoechst відношенню до HDAC. Автори винаходу також 333542 (1мкг/мл,) (Molecular Probes #Н3570) у TBS вважають, що сполуки згідно із даним винаходом 1% бичачому сироватковому альбуміні (Sigma можуть приймати участь в інгібуванні ангігенезу, #B6917) протягом однієї години. Незв'язане антиактивації апоптозу або диференціації. Таким читіло видаляли шляхом триразового промивання з ном, сполуки згідно із даним винаходом, як очікуTBS і після завершального промивання 100мкл ється, є придатними для лікування захворювань TBS додавали до клітин і планшети запечатували або хворобливих станів, опосередковуваних тільки й аналізували за допомогою матричного скануванферментами HDAC або частково опосередковуваня Cellomics. них цими ферментами, тобто сполуки можуть заЗначення EC50 для інгібіторів HDAC вимірювастосовуватися для одержання інгібуючої дії по ли шляхом аналізу кривих залежності дії від дози відношенню до HDAC у теплокровної тварини, яка для конкретних сполук і потім визначали концентмає потребу в такому лікуванні. Таким чином, спорацію інгібітора, що забезпечує 50% максимальнолуки згідно із даним винаходом забезпечують спого значення (посилальна контрольна сполука сіб лікування проліферації злоякісних клітин, який трихостатин A (Sigma)). характеризується інгібуванням HDAC ферментів, Незважаючи на те, що фармакологічні властитобто сполуки можуть застосовуватися для одервості сполук формули (І) розрізняються в зв'язку зі жання антипроліферативної дії, опосередкованої структурними відмінностями, як очікувалося, загатільки інгібуванням HDAC, або частково опосередлом сполуки формули І мають активність у нижчекованого інгібуванням цього ферменту. поданих концентраціях або дозах в одному або Відповідно до одного варіанта здійснення дабільше вищевказаних дослідженнях (а) і (б): ного винаходу, забезпечується сполука формули Дослід (а): ІС50 в інтервалі, наприклад, (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або