Похідні хіназоліну та конденсованого піримідину як інгібітори erbb

1. Сполука формули I 2 3 97235 4 O H N O O (v) O , , O O N O N O N , , , O O O O O HN , , , O N N N O , O S O N O , O O O N N O O або ; (vi) F , , O N O N F HO O N O N F , , O O N N N , , O O O N N N , , O HN O N N O , , O O O O N O або ; (vii) 2-метилпіридин-4-ілокси, 2-хлорпіридин-4ілокси або 2-метилпіридин-4-ілокси; N (viii) O N N , N N O ; або N N O або , O N H N H N , , N S , N N H N O N O HO H O N O H N H N S , N O N N або , H N N S N N S , H N O O , N H N N O O O (ix) , -О(CH2)3N(CH3)2, -О(CH2)2N(СН3)2, О(CH2)2NНC(O)CH3, -О(CH2)2NHC(O)CH2СН3, О(CH2)2ОС(О)N(CH3)2, N N N N N H N H N H N O , O , H N N S , ; 3 або кожний R незалежно є: (i) 5-членним гетероциклічним кільцем, що має атом азоту у кільці і необов'язково має другий гетероатом у кільці, вибраний з N і О, де зазначене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними a b з C1-C6алкілу, оксо і (СН2)1-2NR R ; (ii) 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має 1-3 атоми азоту, де зазначений гетероарил зв'язаний з кільцем В через кільцевий атом азоту; 15 16 15 16 (iii) -NR C(O)R , де R є Н або метилом, і R вибраний з: (а) С2-С6алкенілу, необов'язково заміщеного a b NR R ; (b) 5-6-членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного С1-С6алкілом; і (с) С1-С6алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з a С1-С6алкілу і ОR ; 15 16 15 16 (iv) -C(=O)NR R , де R і R незалежно є Н або 15 16 С1-С6алкілом, або R і R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що необов'язково має другий гетероатом, вибраний з N і О, і необов'язково заміщене С1-С6алкілом; 15 15 (v) SO2R , де R є С1-С6алкільною або фенільною групою, необов'язково заміщеною С1-С6алкілом; 15 15 (vi) SOR , де R є С1-С6алкілом; 15 15 (vii) SR , де R є С1-С6алкілом; (viii) галогеном; 3 15 15 (ix) R є -СO2R , де R є 6-членним гетероциклічним кільцем, що має один або два атоми азоту у кільці, і необов'язково заміщене С1-С6алкілом; 15 (x) С1-С6алкілом, необов'язково заміщеним OR , 15 де R є Н або С1-С6алкілом; 15 (xi) С3-С6алкінілом, необов'язково заміщеним OR , 15 а -NR C(O)СН2ОR або 6-членним гетероциклічним кільцем, що має у кільці один або два гетероато15 16 ми, незалежно вибрані з N, O і SO2, де R і R а незалежно є Н або С1-С6алкілом, і R є С1С6алкілом; 15 16 17 15 16 17 (xii) -NR C(O)NR R групою, де R , R і R не16 17 залежно є Н або С1-С6алкілом, або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що необов'язково має другий гетероатом, вибраний з N і О, і яке необов'язково заміщене С1-С6алкілом; або (xiii) гетероциклілалкілом, де зазначений гетероциклільний фрагмент є 6-членним кільцем, що має атом азоту у кільці, і яке необов'язково має другий 5 97235 атом у кільці, вибраний з N і SO2; 12 19 20 кожний R , R та R незалежно є воднем, галогеном або С1-С6алкілом; j є 0, 1, 2 або 3; m є 1, 2, 3 або 4; n є 0, 1, 2, 3 або 4; де, якщо зазначена сполука формули I представлена формулою 6 (R12)j (R12)j (R12)j N N S R19 (R12) R19 , (R12) j R20 N S N R19 , (R12) j , j R2n R1 O N N R3 R19 . R19 , , 7. Сполука за п. 6, де Е вибраний зі структур: і R відрізняється від H N N O , H N N , O , , N N S S , N O , H H N S N , N N O N O , N H N N N S , HO H O N N S , , H N N S N O , H N H N N S , N H N H N N O O R20 R19 3 N N N S , , то Е не є бензофуранільним або індолільним кільцем. 2. Сполука за п. 1, що має формулу R2n N N , O N S N , O , , , N R1 R3 N NH . 3. Сполука за п. 1, що має формулу R2n , N 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Е вибраний зі структур: (R12)j R1 . N (R12)j (R12)j X R3 . 4. Сполука за п. 1, що має формулу R2n A N N 1 3 D D 3 D D2 (R12)j N G R19 N N N . 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Е вибраний зі структур: (R12)j R19 X R19 N 4 D6 D 5 6 4 D D 5 D і . 6. Сполука за п. 5, де Е вибраний зі структур: , (R12)j (R12) j D D 2 (R12)j E N R3 3 1 D 2 D i D . , 9. Сполука за п. 8, де Е вибраний зі структур: R1 S N 1 D N R19 , N N R19 , 7 (R12) j 97235 (R12)j 8 (R12)j O N N N N N N N R19 12 O N R19 N N R і R , , 19 група і кожна R група не залежить 19 19 де кожна R від іншої. 10. Сполука за п. 9, де Е вибраний зі структур: , -О(CH2)3N(CH3)2, -О(CH2)2N(СН3)2, О(CH2)2NНC(O)CH3, -О(CH2)2NHC(O)CH2СН3, О(CH2)2ОС(О)N(CH3)2, H N N O O O N N N N N , H N N N , або O O , , O O N N N , (v) O N N N , , , O N , O N , N N O Cl N N N , , N N N , O N N N O O , N H N N O HN , O O O , , , O N N Br N N F N N N , , . 3 11. Сполука за п. 1, де m є 1, і R вибраний зі структур: O H N N S , N , HO H N H N N O ; O N H N , O (vi) , , H N O N O N N N , O N , H N N O S або O N S N O , , H N N S O O O , H N O N N S , O N O N N O , H N H N H N N N F , O N F HO O N F , , S , . 3 12. Сполука за п. 1, де R є: (i) OH; (ii) циклопентанокси, 2-гідроксициклопентокси або циклогексанокси; (iii) 1-циклопропілметокси; (iv) СН3О-, СН3СН2О-, СН3О(СН2)2О-, СН3СН2О(СН2)2О-, НО(СН2)2О-, НОСН2СН(ОН)СН2О-, СН3СН(ОН)СН2О-, НОС(СН3)2СН2О-, (PhСН2О)СН2СН2О-, (PhСН2)ОСН2СН(ОН)СН2О-, -О-(СН2)2ОС(О)СН3, О-(СН2)СО2СН3, -О-(СН2)3SО2СН3, -О(СН2)3SСН3, OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(O)NН(CH3), OCH2C(O)NН2, O O N N N , , O O O N N N , O HN N O , , 9 N O 97235 O O N або , O O 10 атом азоту у кільці, і яке необов'язково має другий атом у кільці, вибраний з N і SO2. 3 14. Сполука за п. 13, де R є: (і) O N ; (vii) 2-метилпіридин-4-ілокси, 2-хлорпіридин-4ілокси або 2-метилпіридин-4-ілокси; або O N (viii) N N , N N N O N HN , O O N N , , (СН2=СH)-C(O)NH-, HN O , O O ; O HN HN N N N N O (ii) 1Н-піразол-1-ілом; (iii) (CH3)2NCH2(CH=CH)C(O)NH-, або . 3 13. Сполука за п. 1, де m є 1, і R є: (i) 5-членним гетероциклічним кільцем, що має атом азоту у кільці і необов'язково має другий гетероатом у кільці, вибраний з N і О, де зазначене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними a b з C1-C6алкілу, оксо і (СН2)1-2NR R ; (ii) 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має 1-3 атоми азоту, де зазначений гетероарил зв'язаний з кільцем В через кільцевий атом азоту; 15 16 15 16 (iii) -NR C(O)R , де R є Н або метилом, і R вибраний з: (а) С2-С6алкенілу, необов'язково заміщеного a b NR R ; (b) 5-6-членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного С1-С6алкілом; і (с) С1-С6 алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з a С1-С6алкілу і ОR ; 15 16 15 16 (iv) -C(=O)NR R , де R і R незалежно є Н або 15 16 С1-С6алкілом, або R і R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне гетероциклічне кільце, що необов'язково має другий гетероатом, вибраний з N і О, і необов'язково заміщене С1-С6алкілом; 15 15 (v) SO2R , де R є С1-С6алкільною або фенільною групою, необов'язково заміщеною С1-С6алкілом; 15 15 (vi) SOR , де R є С1-С6алкілом; 15 15 (vii) SR , де R є С1-С6алкілом; (viii) галогеном; 3 15 15 (ix) R є -СO2R , де R є 6-членним гетероциклічним кільцем, що має один або два атоми азоту у кільці, і необов'язково заміщене С1-С6алкілом; 15 (x) С1-С6алкілом, необов'язково заміщеним OR , 15 де R є Н або С1-С6 алкілом; 15 (xi) С3-С6алкінілом, необов'язково заміщеним OR , 15 а -NR C(O)СН2ОR або 6-членним гетероциклічним кільцем, що має у кільці один або два гетероато15 16 ми, незалежно вибрані з N, O і SO2, де R і R а незалежно є Н або С1-С6алкілом, і R є С1С6алкілом; 15 16 17 15 16 17 (xii) -NR C(O)NR R групою, де R , R і R не16 17 залежно є Н або С1-С6алкілом, або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що необов'язково має другий гетероатом, вибраний з N і О, і яке необов'язково заміщене С1-С6алкілом; або (xiii) гетероциклілалкілом, де зазначений гетероциклільний фрагмент є 6-членним кільцем, що має , O O N N O , O O , СH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH(CH3)C(O)NH-; (iv) (CH3)2NC(O)-, (4-морфолініл)С(О)- або (1метилпіперазин-4-іл)С(О)-; (v) тозилатом, етансульфонатом; (vi) етилсульфінілом; (vii) EtS-; (viii) Br; (ix) (1-метилпіперазин-4-іл)СО2-; (x) НО(СН2)3- або СН3О(СН2)3-; , , (xi) , , , , (xii) , , , , , ; або O S N (xiii) O . 15. Сполука формули I за п. 1, вибрана зі структур: O H N N O N O HN N N , O H N N O HN N N N O , 11 97235 12 O O HN H N N O S N N HN H N N N , , O O HN H N N O S N N HN N O N O , N N N , O H N N O HN N HN N O N S O N N O N N N N N , N , O O H N N N HN N N N N N N , N O N HN N HN N N , O O H N N N Br N S , N , O H N N O O N HN N N N N N S N N HN N N N , , O O H N N HN N H N N N N O N S , N HN H N O N , O N HN N N N N O N N N O O N HN H N HN N O , O N N N O , 13 97235 14 Cl O O HN O O HN O N N O O N N , F HN O H N O N N HN N N N O , N , F O N HN O O N N N O , Cl O O N S N N N N N N N N O , N HN H N N O , N O O N N HN O O N N O HN HO HN O , N , O O N N N O N N HN H N N O N N N N N N N N N , , O Cl O HN N O N N O N O , O O O N , O HN O N N , N N OMe N N N S N N HN O O , N N HN N N N O HO N HN H N O H N N N N O O , N N N N N N , 15 97235 16 O O HN O O N N N O N F N O HN N N N HN N S O N N , N , N O O N HN O HN H N N N N , N , N S N N O S , N O O N N F , N N HN N O O N HN H N H N N N N O O N N N O , N N HN , N O O N N H N N O N N O , N N HN N N N N N N Cl , O O HN HO HN N N N O O , N S N , HN N S O N N O S O O O O HN O S N N N , S N N N HN , N HN N O O O N S N O N , O H N N O HN N N N N 17 97235 18 O O HN O N S N N N , N , N O O N HN HO N N O , N HN H N HN N O N N N N N N , N , O O N N N HN H N HN N N N O S O N , N N S , N O O H N N O N HN HN N N N O O O N O N N N HN N N N N N Br N , Cl O O N N N N , N H N S N , N , O Cl O N HN O N O O N N H N N HN N N N , N N O , Cl O HN O O N HN N N N , N N N O H N N Cl F N O , O N HN O S N O S N H N N , N HN N N N N , 19 97235 20 O O N N HN H N N N O N HN N O HN , N N N , N O O H OH N N O H N N N N N N N N O , N N HN , N O N O N HN N N N O H OH N N N N O N N , N N , O Cl HN N N S O N HN N N O N N N N , N O S O O , CF3 HN O O HN O O O O N N , N S N N O , N HN O O N N HN N O N , HO HO O O N F H N , N N O N HN N S N N , O N HN N N O N , N N N S N N S HN N HN Cl O , N N S S S N N N , 21 97235 22 Cl O H O N N N O N N N H N N , N , Cl N N N O N N HN O O HN O BnO N S N N N N O , N N HN H N , N O O N HN HO O N N HN N N S O , N O N N N N , O HN HO S N N N HN N , N O O O S S N N Cl S , N O O HN O S O N N O N N N N , N N HN , N O O N HN O N F N N N N N , N N HN N N N N O , N Cl O O N HN S O HN N N O O , N N , Cl O N N N N N HN HO N N O O N N N N HN , N O N N N N , 23 97235 24 Cl O O O HN N HO N O O N HN N N N N N , N , N O O N HN MeO N HO O N N N HN N N N , N , N Cl O H N N O N HN N O MeO O N N HN N N N , N , N O O N HN O N N N N H N N N HN N N O , N , O O N HN O N N N S N N O , N N HN H N N , O O N HN O N N N N S N N N N , N N HN H N N Cl , O O HN S O N N H N N N HN , N O N N O N Cl F O O N HN O O N N , N N H N N , S N HN N N N , 25 97235 26 O O O NN HN N HN N N N N N N O O N N , , O O N N O N N N O N N , , O O N N HN H N HN N N N N O N N HN HN H N N N N O N O N , , O O O N N HN HN H N N N N O N N N N N , , O O O N HN N O O N N HN H N N N N O N N , , O O HN H N O N N O N N N N HN N S N N N , , O O N N O HN HN H N O O N N O N HN N N N , O , O N HN O O HN O N N HN N N , N N N N , 27 97235 28 O O N HN S N N O N N N HN O N N N , , O O N HN N N N N N O N N N N O HO N HN H N N , , O O N HN N O N HN H N N N O N O N N N N N , , O O N N N HN H N N N HN HN S N N N N N , O N O , O O N HN O N N N N O N N N N HN , O , N N O HN H N N N HN H N O O O N N N O , OH S N N N N , O , N O O N N H N N HN N N N N N HN N HN O O , O N O O N N O N , HN N N N N , 29 97235 30 O O O N HN HN O O O N N HN N N O N N N N N , , O O S N N HN N H N N N N HN N O N N N N , , O O N N HN H N O HN N HN N N O N N N N O N N , , O O N N HN N N O N N O N N HN N N N N N , , O O N N HN N N N O N HN H N N O O N N N N , , O O HN H N N HN N N N N N N N O N N N O N N , , O O N HN H N N O N O N N HN N S N N N N , , O O N H N O HN N N N N O N , N HN O O N N N N , 31 97235 32 O O N O HN H N N N O O N HN H N N N O , N N N , O O N HN O N N N HN H N N S N N N N N , , O O O N HN H N HN N N N N N N N N O N N N N , , Cl O O N HN H N N O N N HN H N N N O , N N N , O N HN H N Me2N O O N HN O N N O N , N N , N O HN O HN O O N O N N HN N N N N O N N , , O O O N HN O S N N N H N O HN N N N O N N N , N , O O N HN H N O O HN N N N O N N , N N N N N , 33 97235 34 O O O O HN HN N S N N S O N N N N N , , O O HN N N N N HN H N N O O N N N N O , N , O O H N N HN N N O HN H N N N O N N N N , , O O H N HN O N H N N N O N HN N O , N N N , O O HN HN N N N HN N N N O O N N O N N , , O O H N O HN N H N O N N O N HN N O , S N N , O O HN N H N N N N O O N HN N O , N HN N O N N , O O S S N HN O N , N N N N , 35 97235 36 O O HN H N HN S N O N O N N O , N S N , O O HN H N O S HN N N O O N S O N N , , N Cl O O HN H N O S HN N N O O N S O N N , N , O O O N O N N N N N , N , O O рацемічної N HN N HN HO N HN N N HN O O N N N N N O , N N O , рацемічної N HN O N N O N , , O O N HN HN O O O S N O NH N N O , N , N N N O O N HN HN O O O N N N N N N N , N , 37 97235 38 O O N HN O O O S N O N N N N HN , N O N N N , N O O N HN O N N N HN N O N N N , N N O , N O O N O , N O O N N , O N , N O N HN N N N N N N N N N O O N HN N N , N N HN N N N N N O N N HN N N N O N HN N HN N O N N N , N , N O O N HN O N N O HN N O N N , N N N N N , O O N HN O N N O HN N N O N N N , , N O O N HN O O N N N N N HN N O , N N N N , 39 97235 40 O O HN N N O HN N O O N N N , N N N , O O O HN N O HN N N N N N , N N O , N O O O HN N O HN N N N N , N O N N O N , O O HN N O N O HN N O , N N N N N , N O O HN O N N O HN N N N N N N , N O , N O O HN O N N N N HN N N N O N N , HN O HN N N N N O S N N , N , N O O HN O O N N N N N , O O O S N O N N O O S N , N HN O N N N , 41 97235 42 O O N HN O O HN N N O N N , N , N N O Cl O O N HN HO N N HN O O S N O N N , N , N O O N N N HN HO , N N O , O S O O N N N N N N O O N N N O N N N HN O HN H N O O N , , N O O BnO N HN OH O O N N O O N N HN N N N , , N O O O HO N HN OH O N O N H N N O N HN O S , O N N N N N H N O N N , N HN O HN N N , O O N N N N N N HN H N N N N O O S , , O OH N N N N HO N HN , 43 97235 44 O N N HN O O O O N H N O H 2N N N , N N HN N O , N Cl O O O N N HN O N H N N HN N , N O O N N N , O O F O N O N HN N N N O O , N O N N O N O O , O N O N N N O O , N N N , N HN O N N O N H N HN O N , N N O N N HN N , O O N , N O HN N O O N HN N , O O N HN O N N , N N N F N O N Br N N O O Cl N N HN N N N HN O N , N HN N N N O O N HN O N N HN , N N O N N N N , 45 97235 зі сполукою формули (F1) O R2n N HN O N , (F1) якщо необхідно, з подальшим перетворенням сполуки формули I в іншу сполуку формули I, що має 3 іншу групу R . 21. Сполука за п. 15, яка має структурну формулу , O N HN N N O N H E N H N N O A R1 N N N 46 N O , N N HN O HN O O N HN O N O N N N N N . 22. Сполука за п. 15, яка має структурну формулу N , O S N HN HN O O N N N N або її фармацевтично прийнятної солі. 16. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-15 і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 17. Застосування сполуки формули I за будь-яким з пп. 1-15 для виробництва лікарського засобу для лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця. 18. Сполука формули I за будь-яким з пп. 1-15 для застосування у терапії. 19. Спосіб одержання сполуки формули I за п. 1, при якому здійснюють: реакцію сполуки формули (F1) R2n A O O N N . 23. Сполука за п. 15, яка має структурну формулу O S O O N HN H N N N N O N . 24. Сполука за п. 15, яка має структурну формулу O E N HN H N N R1 N N N N N O N . 25. Сполука за п. 15, яка має структурну формулу N H (F1) зі сполукою формули (F2) F O Z R3m B N N , (F2) в якій Z являє собою відхідний атом або групу. 20. Спосіб одержання сполуки формули I за п. 1, при якому здійснюють: реакцію сполуки формули (F3) R3m N N N O N . 26. Сполука за п. 15, яка має структурну формулу O CN B N R, (F3) в якій R являє собою третинну аміногрупу, наприклад ді(С1-6)алкіламіногрупу, таку як диметиламіно, N HN H N G H N N HO O N HN N N N 27. Сполука формули 8: N . 47 97235 48 R2n R6 A R8a E R1 N H R8 ,8 6 8 8a де кожний з R , R і R незалежно є воднем або 8 8a С1-С6алкілом, або R і R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членне карбоциклічне кільце. 28. Сполука формули 9: R2n R2n R6 R8a R1 N R8 R1 R6 2 у присутності кислоти у придатному розчиннику з одержанням сполуки формули 9. 30. Спосіб за п. 29, де кислотою є НОАс та розчинником є ізопропілацетат. 31. Спосіб одержання сполуки формули 10: A E N N N O R8a N , 10 при якому здійснюють: (а) конденсацію сполуки формули 8: R8 ,9 R6 де А є О; E є: R8a (R12)j (R12)j (R12)j (R12)j R8 X N D1 3 D D2 N D4 D1 D3 D2 , D6 D6 D4 D5 D5 , , , Х є N або СН; 1 2 3 19 D , D і D незалежно є N або CR ; 4 5 19 6 D і D незалежно є N або CR , і D є О, S або 20 4 5 19 NR , де щонайменше один з D і D не є CR ; 1 R є Н або алкілом; 2 кожний R незалежно є воднем, галогеном, трифторметилом або С1-С6алкілом; 6 8 8a кожний з R , R і R незалежно є воднем або С18 8a С6алкілом, або R і R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членне карбоциклічне кільце; 12 19 20 кожний R , R та R незалежно є воднем, галогеном або С1-С6алкілом; j є 0, 1, 2 або 3; n є 0, 1, 2, 3 або 4. 29. Спосіб одержання сполуки за п. 28, що має формулу 9: R2n R6 R1 8 зі сполукою формули 2: R2n A E R1 N H 2 у присутності кислоти у придатному розчиннику з одержанням сполуки формули 9: R2n R1 R6 R8a R8 ,9і (b) циклізацію тіосечовини формули 9 для забезпечення композиції формули 10; де А є О; E є: (R12)j R8a (R12)j (R12)j X R8 N ,9 при якому здійснюють стадію конденсування сполуки формули 8: N D1 3 D 2 D D4 D1 , 3 D D2 , D6 D5 , (R12)j R6 D6 R8a D4 R8 8 зі сполукою формули 2: , Х є N або СН; 1 2 3 19 D , D і D незалежно є N або CR ; 4 5 19 6 D і D незалежно є N або CR , і D є О, S або 20 4 5 19 NR , де щонайменше один з D і D не є CR ; 1 R є Н; 2 кожний R незалежно є воднем, галогеном, триD5 49 97235 50 фторметилом або С1-С6алкілом; 6 8 8a кожний з R , R і R незалежно є воднем або алкі8 8a лом, або R і R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членне карбоциклічне кільце; 12 19 20 кожний R , R та R незалежно є воднем, галогеном або С1-С6алкілом; j є 0, 1, 2 або 3; n є 0, 1, 2, 3 або 4. 32. Спосіб за п. 31, де кислотою є НОАс і розчинником є ізопропілацетат. 33. Спосіб за п. 31, де тіосечовина є циклізованою обробкою сполуки формули 9 за допомогою TsCl у водному NaOH в THF. Дана заявка заявляє про пріоритет на підставі попередньої заявки США № 60/736289, поданої 15 листопада 2005, і попередньої заявки США № 60/817019, поданої 28 червня 2006, кожна з яких включена сюди повністю у вигляді посилання. Даний винахід стосується нових інгібіторів тирозинкіназних рецепторів типу І і споріднених кіназ, фармацевтичних композицій, що містять інгібітори, і способів одержання інгібіторів. Інгібітори є ефективними для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як рак і запалення у ссавців і, особливо, у людей. Сімейство тирозинкіназних рецепторів типу І складається з чотирьох близькоспоріднених рецепторів: EGFR (ErbB1 або HER1), ErbB2 (HER2), ЕrbВ3 (HER3) і ErbB4 (HER4) (описані у Riese і Stern, Bioessays (1998) 20:41-48; Olayioye et al., EMBO Journal (2000) 19:3159-3167; і Schlessinger, Cell (2002) 110:669-672). Вони є глікопротеїновими рецепторами, що однократно пронизують мембрану, які містять позаклітинну зв'язувальну ділянку і внутрішньоклітинний сигналізуючий домен. Крім цього, всі рецептори містять внутрішньоклітинний активний тирозинкіназний домен, за винятком ЕrbВ3, чий кіназний домен не проявляє ферментативної активності. При активації дані рецептори проводять позаклітинні сигнали через цитозоль до ядра. Процес активації починається при зв'язуванні ліганду з позаклітинним доменом рецептора під дією одного або ряду різних гормонів. При зв'язування ліганду індукується гомо- і гетеродимеризація, що приводить до активації тирозинкіназних доменів і фосфорилування тирозинів на внутрішньоклітинних сигнальних доменах. Оскільки не було описано відомих лігандів для ЕrbВ2 і в ЕrbВ3 відсутній активний кіназний домен, то для виклику реакції дані рецептори повинні гетеродимеризуватися. Потім, фосфотирозини задіють необхідні кофактори для ініціації декількох різних сигналізуючих каскадів, включаючи ras/raf/МЕКУМАРК і РІЗК/АКТ шляхи. Який точний сигнал викликаний, буде залежати від того, які присутні ліганди, оскільки внутрішньоклітинні сигнальні домени відрізняються в залежності від того, які шляхи активовані. Дані сигнальні шляхи ведуть як до клітинної проліферації, так і до збереження життя за допомогою інгібування апоптозу. Деякі дослідники показали роль EGFR2 і ЕrbВ2 у розвитку раку (описано у Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232; Klapper, et al., Adv. Cancer Res. (2000) 77:25-79; і Hynes і Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184). Епідермоїдні карциноми голови, шиї і легені ефективно експресують високий рівень EGFR. Також істотна активність EGFR була виявлена у гліомах, раку молочної залози і раку легені. Суперекспресія ЕrbВ2 зустрічається приблизно у 30% всіх раків молочної залози. Також він бере участь в інших ракових захворюваннях людини, включаючи рак товстої кишки, яєчників, сечового міхура, шлунка, стравоходу, легені, матки і простати. Суперекспресія ЕrbВ2 також корелює з несприятливими прогнозами при раку людини, включаючи метастазування і ранній рецидив. Сімейство тирозинкіназних рецепторів типу І було активною областю протиракових досліджень (описано Mendelsohn і Baselga, Oncogene (2000) 19:6550-6565; і Normanno et al., Endocrine-Related Cancer (2003) 10:1-21). Наприклад, патент США № 6828320 описує деякі заміщені хіноліни і хіназоліни як протеїнтирозинкіназні інгібітори. Деякі інгібітори EGFR і ЕrbВ2 сигнальних шляхів показали клінічну ефективність у лікуванні раку. ® HERCEPTIN , людська версія анти-ЕrbВ2 моноклонального антитіла, був схвалений для використання при раку молочної залози у Сполучених ® ® Штатах в 1998 році. IRESSA і TARCEVA є низькомолекулярними інгібіторами EGFR, що комерційно доступні. Крім цього, деякі інші антитіла і низькомолекулярні сполуки, які спрямовані на переривання сигнальних шляхів тирозинкіназних рецепторів типу І, знаходяться у клінічній або передклінічній стадії розробки. Наприклад, ® ERBITUX , химерне моноклональне антитіло миші/людини проти тирозинкіназних рецепторів типу EGFR, доступний для лікування стійкого до іринотекану колоректального раку. Даний винахід забезпечує сполуки, які інгібують тирозинкіназні рецептори типу І. Такі сполуки корисні як терапевтичні засоби для захворювань, які можуть бути піддані лікуванню за допомогою інгібування тирозинкіназних рецепторів типу І. Також вони повинні діяти як інгібітори серину, треоніну і кіназних інгібіторів подвійної специфічності. В основному винахід стосується сполук формули І і їх сольватів, метаболітів і фармацевтично 1 2 прийнятних солей і проліків, де В, G, А, Е, R , R , 3 R , m і n визначені тут, де, якщо зазначена сполука формули І представлена формулою 51 3 і R відрізняється від Q або Ζ, де Q і Ζ визначені тут, то Ε не є бензофуранільним, індолільним, хіназолінільним, хінолінільним або ізохінолінільним кільцем. В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб лікування захворювань або медичних станів, опосередкованих тирозинкіназними рецепторами типу І, що включає введення теплокровним тваринам ефективної кількості сполуки формули І або її метаболіту, сольвату або фармацевтично прийнятної солі, або проліків. В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб інгібування продукції кіназних рецепторів типу І, що включає введення теплокровним тваринам ефективної кількості сполуки формули І або її метаболіту, сольвату або фармацевтично прийнятної солі, або проліків. В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб забезпечення інгібуючої дії кіназного рецептора типу І, що включає введення теплокровним тваринам ефективної кількості сполуки формули І або її метаболіту, сольвату або фармацевтично прийнятної солі, або проліків. В іншому аспекті даний винахід забезпечує лікування або запобігання патологічному стану, опосередкованому кіназним рецептором типу І, що включає введення людині або тварині, яка потребує цього, кількості сполуки, ефективної для лікування або запобігання патологічному стану, опосередкованому кіназним рецептором типу І, або фармацевтичної композиції, що містить зазначену сполуку, де зазначена сполука є сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю, або її проліками, що розщеплюються in vivo. Патологічні стани, опосередковані кіназним рецептором типу І, які можуть бути піддані лікуванню відповідно до способів даного винаходу, включають серед інших гіперпроліферативних захворювань, але не обмежуються ними, гіперпроліферативні захворювання, такі як рак голови або шиї, легені, молочної залози, товстої кишки, яєчників, сечового міхура, шлунка, нирок, шкіри, підшлункової залози, лейкоз, пухлина лімфатичної тканини, рак стравоходу, матки і простати. Сполуки формули І можуть бути успішно використані у комбінації з іншими терапевтичними агентами. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять ефективну кількість агента, вибраного зі сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активного метаболіту або фармацевтично прийнятної солі або проліків. Даний винахід також забезпечує сполуку формули І для застосування як лікарські засоби для лікування або запобігання патологічному стану, опосередкованому кіназним рецептором типу І. 97235 52 Додатковим аспектом винаходу є застосування сполуки формули І для приготування лікарського засобу для лікування або запобігання патологічному стану, опосередкованому кіназним рецептором типу І. Даний винахід також забезпечує набори для лікування або запобігання патологічному стану, опосередкованому кіназним рецептором типу І, зазначений набір містить сполуку формули І або її сольват, метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль, або проліки, упаковку інеобов'язково листоквкладиш або етикетку з інструкціями щодо лікування. Набори можуть також містити другу сполуку або склад, що містить другий лікарський засіб, придатний для лікування зазначеної хвороби або розладу. Даний винахід також включає способи одержання, способи виділення і способи очищення сполук даного винаходу. Додаткові переваги і елементи новизни даного винаходу будуть частково викладені у подальшому описі і частково стануть зрозумілими для фахівця у галузі техніки при розгляді наведеного далі опису або можуть бути пізнані при використанні винаходу. Переваги винаходу можуть бути реалізовані і досягнуті за допомогою засобів, комбінацій, композицій і способів, особливо зазначених у доданій формулі винаходу. Далі будуть докладно розглянуті деякі варіанти здійснення винаходу, приклади яких представлені з супроводжуючими їх структурами і формулами. Незважаючи на те, що винахід буде описаний відповідно до перерахованих варіантів, слід розуміти, що вони не призначені для обмеження винаходу цими варіантами. Навпаки, винахід спрямований на включення всіх альтернатив, модифікацій і еквівалентів, які можуть бути включені у межах даного винаходу, як визначено формулою винаходу. Фахівець у галузі техніки повинен враховувати різні способи і матеріали, подібні або еквівалентні тим, які описані тут, що можуть бути використані при застосуванні даного винаходу. Даний винахід у жодній мірі не обмежений описаними способами і матеріалами. У випадку, коли одне або декілька включених літературних джерел і аналогічних матеріалів відрізняються або суперечать даній заявці, включаючи, але не обмежуючись, визначені терміни, використання термінів, описані методи і т.п., дана заявка контролює це. Визначення Використовуваний тут термін «алкіл» стосується насиченого лінійного або розгалуженого одновалентного радикала від одного до дванадцяти атомів вуглецю, де алкільний радикал необов'язково може бути незалежно заміщений одним або декількома замісниками, описаними нижче. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил (Me, -СН3), етил (Et, -СН2СН3), 1-пропіл (н-Pr, н-пропіл, -СН2СН2СН3), 2-пропіл (іPr, ізо-пропіл, -СН(СН3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, СН2СН2СН2СН3), 2-метил-і-пропіл (і-Bu, ізо-бутил, СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (трет-Вu, третбутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил ( 53 СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (СН(СН3)С(СН3)3), 1-гептил, 1-октил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Термін «алкіл» включає насичені лінійні або розгалужені одновалентні вуглеводневі радикали від одного до шести атомів вуглецю (наприклад, С1-С6 алкіл), де алкільний радикал необов'язково може бути незалежно заміщений одним або декількома замісниками, описаними нижче. Використовуваний тут термін «алкеніл» стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала від двох до дванадцяти атомів вуглецю з, принаймні, однією ненасиченою 2 ланкою, а саме вуглець-вуглецевого, sp подвійного зв'язку, де алкенільний радикал необов'язково може бути незалежно заміщений одним або декількома замісниками, описаними нижче, і включає радикали, що мають «цис» і «транс» орієнтацію, або інакше, «Е» і «Z» орієнтацію. Приклади включають, але не обмежуються ними, етиленіл або вініл (-СН=СН2), аліл (-СН2СН=СН2), 1-циклопент1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, 5гексеніл, 1-циклогекс-і-еніл, і-циклогекс-2-еніл і 1циклогекс-3-еніл. Використовуваний тут термін «алкініл» стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала від двох до дванадцяти атомів вуглецю з, принаймні, однією ненасиченою ланкою, а саме вуглець-вуглецевого, sp потрійного зв'язку, де алкінільний радикал необов'язково може бути незалежно заміщений одним або декількома замісниками, описаними нижче. Приклади включають, але не обмежуються ними, етиніл (-С=СН) і пропініл (пропаргіл, СН2ОСН). Використовувані тут терміни «циклоалкіл», «карбоцикліл» і «карбоцикл» є взаємозамінними і стосуються моновалентного неароматичного, насиченого або частково ненасиченого циклічного вуглеводневого радикала, що має від трьох до десяти атомів вуглецю. Приклади моноциклічних карбоциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, і-циклопент-2-еніл, 1циклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклоундецил і циклододецил. Циклоалкіл необов'язково може бути незалежно заміщений в одному або декількох заміщуваних положеннях різними групами. Термін «циклоалкіл» 97235 54 також включає поліциклічні (наприклад, біциклічні і трициклічні) циклоалкільні структури, де поліциклічні структури необов'язково включають насичений або частково ненасичений циклоалкіл, конденсований з насиченим або частково ненасиченим циклоалкільним або гетероциклічним кільцем, або арильним або гетероарильним кільцем. Біциклічні карбоцикли, що мають від 7 до 12 атомів, можуть бути класифіковані, наприклад, як біцикло[4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] системи або як місточкові системи, такі як біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан і біцикло[3.2.2]нонан. Використовуваний тут термін «гетероалкіл» стосується насиченого лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала від одного до дванадцяти атомів вуглецю, де, принаймні, один з атомів вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним з Ν, Ο або S, і де радикал може бути вуглецевим радикалом або гетероатомним радикалом (тобто гетероатом може бути присутнім у середині або на кінці радикала). Гетероалкільний радикал необов'язково може бути незалежно заміщений одним або декількома замісниками, описаними тут. Термін «гетероалкіл» включає алкокси і гетероалкокси радикали. Використовуваний тут термін «гетероалкеніл» стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала від двох до дванадцяти атомів вуглецю, що містить, принаймні, один подвійний зв'язок, наприклад, етенілу, пропенілу і т.п., де, принаймні, один з атомів вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним з Ν, Ο і S, і де радикал може бути вуглецевим радикалом або гетероатомним радикалом (тобто гетероатом може бути присутнім у середині або на кінці радикала). Гетероалкенільний радикал необов'язково може бути незалежно заміщений одним або декількома замісниками, описаними тут, і включати радикали, що мають «цис» і «транс» орієнтацію, або інакше, «Е» і «Z» орієнтацію. Використовуваний тут термін «гетероалкініл» стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала від двох до дванадцяти атомів вуглецю, що містить, принаймні, один потрійний зв'язок. Приклади включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропініл і т.п., де, принаймні, один з атомів вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним з Ν, Ο і S, і де радикал може бути вуглецевим радикалом або гетероатомним радикалом (тобто гетероатом може бути присутнім у середині або на кінці радикала). Гетероалкінільний радикал необов'язково може бути незалежно заміщений одним або декількома замісниками, описаними тут. Використовувані тут терміни «гетероцикл» і «гетероцикліл» є взаємозамінними і стосуються насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного радикала від 3 до 8 атомів у кільці, в якому, принаймні, один атом кільця є гетероатомом, незалежно вибраним з азоту, кисню і сірки, а атоми кільця, що залишилися, є С, де один або декілька атомів кільця необов'язково можуть бути незалежно заміщені одним або декількома замісниками, описаними далі. Радикалом може бути вуглецевий радикал або гетероатомний ра 55 дикал. Термін «гетероцикліл» включає гетероциклоалкокси. «Гетероцикліл» також включає радикали, де гетероциклічні радикали конденсовані з насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим (тобто ароматичним) карбоциклічним або гетероциклічним кільцем. Приклади гетероциклічних кілець включають, але не обмежуються ними, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, азабіцикло[2.2.2]гексаніл, 3Н-індолілхінолізиніл іN-піридил сечовини. Також в об'єм даного визначення входять спірозалишки. Якщо таке можливо, то гетероциклічний радикал може бути С-приєднаним або N-приєднаним. Наприклад, одержана з піролу група може бути пірол-1-ілом (N-приєднана) або пірол-3-ілом (С-приєднана). Крім того, одержана з імідазолу група може бути імідазол-1-ілом (Nприєднана) або імідазол-3-ілом (С-приєднана). Прикладами гетероциклічних груп, де 2 вуглецевих атоми кільця заміщені оксогрупами (=O), є ізоіндолін-1,3-діоніл і 1,1-діоксо-тіоморфолініл. Наведені тут гетероциклічні групи незаміщені або, якщо зазначено, заміщені в одному або декількох заміщуваних положеннях різними групами. Як приклад і не для обмеження, гетероцикли, зв'язані через вуглець, приєднані у положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або у положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Додаткові приклади гетероциклів, зв'язаних через вуглець, включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5піридил, 6-піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклад і не для обмеження, гетероцикли, приєднані через азот, приєднані у положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенні 4 морфоліну і положенні 9 карбазолу або β-карболіну. Ще більш типові гетероцикли, приєднані через азот, 97235 56 включають 1-азиридил, 1-азетидил, 1-піроліл, 1імідазоліл, 1-піразоліл і 1-піперидиніл. Використовуваний тут термін «арилалкіл» означає алкільний залишок (як визначено вище), заміщений одним або декількома арильними залишками (також, як визначено вище). Приклади арилалкільних радикалів включають арил-С1-3алкіли, такі як, але не обмежуючись ними, бензил, фенілетил і т.п. Використовуваний тут термін «гетероарилалкіл» означає алкільний залишок (як визначено вище), заміщений гетероарильним залишком (також, як визначено вище). Приклади гетероарилалкільних радикалів включають 5- або 5-6-членні гетероарил-С1-3-алкіли, такі як, але не обмежуючись ними, оксазолілметил, піридилетил і т.п. Використовуваний тут термін «гетероциклілалкіл» означає алкільний залишок (як визначено вище), заміщений гетероциклічним залишком (також, як визначено вище). Приклади гетероциклілалкільних радикалів включають 5- або 5-6-членні гетероцикліл-С1-3-алкіли, такі як, але не обмежуючись ними, тетрагідропіранілметил. Використовуваний тут термін «циклоалкілалкіл» означає алкільний залишок (як визначено вище), заміщений циклоалкільним залишком (також, як визначено вище). Приклади циклоалкілалкільних радикалів включають 5- або 6-членні циклоалкіл-С1-3-алкіли, такі як, але не обмежуючись ними, циклопропілметил. Використовуваний тут термін «заміщений алкіл» стосується алкілу, в якому один або декілька атомів водню кожний незалежно заміщені замісником. Типові замісники включають, але не обмежуються ними, F, СІ, Br, I, CN, CF3, OR, R, =O, =S, + + =NR, =N (O)(R), =N(OR), =N (O)(OR), =N-NRR', + C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR', -NRR', -N RR'R", N(R)C(=O)R', -N(R)C(=O)OR', -N(R)C(=O)NR'R", SR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR', OS(O)2(OR), -OP(=O)(OR)2, -OP(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)NR'R", -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR, S(O)(OR), -S(O)2(OR), -SC(=O)R, -SC(=O)OR, =O і SC(=O)NRR'; де кожний R, R' і R" незалежно вибраний з Η, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу і гетероциклілу. Алкенільні, алкінільні, алільні, насичені або частково ненасичені циклоалкільні, гетероалкільні, гетероциклільні, арилалкільні, гетероарилалкільні, гетероциклілалкільні, циклоалкілалкільні, арильні і гетероарильні групи також можуть бути заміщені аналогічним чином, як описано вище. Використовуваний тут термін «галоген» включає фтор (F), бром (Вr), хлор (СІ) і йод (І). У сполуках даного винаходу, якщо використо13 14 13 14 вується такий член, як (CR R )q, то R і R можуть відрізнятися у кожному повторенні q більше 13 14 1. Наприклад, якщо q є 2, то член (CR R )q може означати -СН2СН2або СН(СН3)С(СН2СН3)(СН2СН2СН3)- або будь-яке число аналогічних залишків, що підпадають під 13 14 об'єм визначення R і R . Інгібітори ErbB Даний винахід стосується сполук, які придатні для інгібування тирозинкіназних рецепторів типу І, таких як EGFR (HER1), ErbB2 (HER2), ЕrbВ3 (HER3), ErbB4 (HER4), VEGFR2, Flt3 і FGFR. Спо 57 луки даного винаходу також можуть бути корисні як інгібітори серинових, треонінових кіназ і кіназ з подвійною специфічністю, таких як Raf, MEK і р38. Такі сполуки корисні як терапевтичні засоби при захворюваннях, які можуть бути піддані лікуванню за допомогою інгібування сигнального шляху тирозинкіназних рецепторів типу І і серинових, треонінових шляхів і кіназних шляхів подвійної специфічності. У деяких варіантах даний винахід стосується сполук, які придатні для інгібування тирозинкіназних рецепторів типу І, таких як EGFR (HER1), ЕrbВ2 (HER2), ЕrbВ3 (HER3) і ErbB4 (HER4). В одному варіанті даний винахід включає сполуки формули І і їх сольвати, метаболіти і фармацевтично прийнятні солі; де А є О, С(=О), S, SO або SO2; G є N або C-CN; В являє собою конденсоване 6-членне арильне кільце або 5-6-членне гетероарильне кільце; Еє X є N або СН; 1 2 3 19 D , D і D незалежно є N або CR ; 4 5 19 6 D і D незалежно є N або CR , і D є О, S або 20 4 5 19 NR , де, принаймні, один з D і D не є CR ; 7 8 9 10 19 D , D , D і D незалежно є N або CR , де, 7 8 9 10 принаймні, один з D , D , D і D є N; 1 R є Η або алкілом; 2 кожний R незалежно є галогеном, ціано, нітро, трифторметилом, дифторметилом, фторметилом, фторметокси, дифторметокси, трифтормето18 15 15 15 кси, азидо, -SR , -OR , -C(O)R , -C(O)OR , 14 18 15 14 18 NR C(O)OR , -OC(O)R , -NR SO2R , 15 14 14 15 15 14 SO2NR R , -NR C(O)R , -C(O)NR R , 15 15 14 13 15 14 15 14 NR C(O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -NR R , алкілом, алкенілом, алкінілом, насиченим або частково ненасиченим циклоалкілом, циклоалкілалкі13 14 лом, -S(О)р(алкіл), -S(O)p(CR R )q-apилoм, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, насиченим або частково ненасиченим гетероциклілом, гетероциклілалкілом, 13 14 15 13 14 O(CR R )q-apилoм, NR (CR R )q-apилoм, 97235 58 13 14 13 13 14 O(CR R )q-гетероарилом, -NR (CR R )q13 14 гетероарилом, -O(CR R )q-гетероциклілом або 15 13 14 NR (CR R )q-гeтepoциклiлoм, де зазначені алкільні, алкенільні, алкінільні, циклоалкільні, арильні, арилалкільні, гетероарильні, гетероарилалкільні, гетероциклільні і гетероциклілалкільні фрагменти необов'язково заміщені однією або декількома групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, 13 18 трифторметокси, азидо, -NR SO2R , 15 13 15 15 15 SO2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , 13 18 13 15 15 13 NR C(O)OR , -NR C(O)R , -C(O)NR R , 15 13 14 15 13 14 15 13 NR R , -NR C(O)NR R , -NR C(NCN)NR R , 5 OR , арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, насиченого і частково ненасиченого гетероциклілу і гетероциклілалкілу, і де зазначені арильні, гетероарильні, арилалкільні, гетероарилалкільні, гетероциклільні або гетероциклілалкільні кільця можуть бути далі заміщені однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, нітро, азидо, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, насиченого і частково ненасиченого циклоалкілу, насиченого і частково ненасиченого ге15 13 15 тероциклілу, -NR R і -OR ; 3 кожний R незалежно є Q, Z, галогеном, ціано, нітро, алкілом, алкенілом, алкінілом, гетероалкілом, гетероалкенілом, гетероалкінілом, насиченим або частково ненасиченим циклоалкілом, насиченим або частково ненасиченим гетероциклілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, трифторметилом, дифторметилом, 15 15 16 15 16 фторметилом, OR , NR R , NR OR , 15 18 15 16 15 16 15 NR C(=O)OR , NR C(=O)R , SO2NR R , SR , 15 15 15 15 15 SOR , SO2R , C(=O)R , C(=O)OR , OC(=O)R , 15 16 15 16 17 C(=O)NR R , NR C(=O)NR R , 15 16 17 15 16 NR C(=NCN)NR R або NR C(=NCN)R , де зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, арилалкіл, гетероарил і гетероарилалкіл необов'язково заміщені однією або декількома групами, незалежно вибраними з галогену, оксо, ціано, нітро, алкілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, гетероалкенілу, гетероалкінілу, насиченого або частково ненасиченого циклоалкілу, насиченого і частково ненасиченого гетероциклілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, 15 15 16 15 16 15 18 OR , NR R , NR OR , NR C(=O)OR , 15 16 15 16 15 15 15 NR C(=O)R , SO2NR R , SR , SOR , SO2R , 15 15 15 15 16 C(=O)R , C(=O)OR , OC(=O)R , C(=O)NR R , 15 16 17 15 16 17 NR C(=O)NR R , NR C(=NCN)NR R , 15 16 a b NR C(=NCN)R , (С1-С4алкіл)NR R і 15 a NR C(O)CH2OR , 3 або R є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних 1 2 3 4 з N, О, S, SO і SO2 і заміщене -М -М -М -М або 1 5 1 М -М , де М є С1-С4 алкілом, де СН2 необов'язко2 e e f во замінений на С(=О) групу; М є NR або CR R ; 3 4 e f Μ є С1-С4 алкілом; М є CN, NR S(O)0-2R , S(O)0g h g h f f 5 g h 2R R , COR R , S(O)0-2R або CO2R , і Μ є NR R , e f g h де R , R , R і R незалежно є Η або С1-С4 алкілом, g h або R і R разом з атомом азоту, до якого вони 59 приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце, що необов'язково містить 1 або 2 додаткових гетероатоми, вибраних з N, О, S, SO і SO2, в якому будьякий присутній атом азоту кільця необов'язково заміщений С1-С4 алкільною групою, і зазначене кільце може необов'язково мати один або два оксо або тіоксо замісники; Qє Ζ вибраний з і їх таутомерів; 6 7 8 W і V незалежно є О, NR , S, SO, SO2, CR R , 8 9 CR R або С=О; 2 W є О або S; 7 8 8 9 Υ є S, SO, SO2, CR R або CR R , 6 за умови, що якщо W є О, NR , S, SO або SO2, 8 9 то V є CR R , і 6 якщо V є О, NR , S, SO або SO2, то W і Υ кож8 9 ний є CR R ; 8b R є Η або С1-С6 алкілом; 6 8 8a 9 кожний з R , R , R і R незалежно є воднем, трифторметилом, алкілом, насиченим або частково ненасиченим циклоалкілом, насиченим або частково ненасиченим гетероциклілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом або гетероциклілалкілом, де зазначені алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл і гетероциклілалкіл необов'язково заміщені однією або декількома групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, насиченого і частково ненасиченого циклоалкілу, насиченого і частково ненасиченого гетероциклілу, циклоалкілалкілу, ціано, 15 15 16 15 15 15 нітро, OR , NR R , SR , S(=O)R , SO2R , трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу і гетероциклілалкілу, 8 8a або R і R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членне карбоциклічне кільце; 7 R є воднем, галогеном, ціано, нітро, алкілом, алкенілом, алкінілом, насиченим або частково ненасиченим циклоалкілом, насиченим або частково ненасиченим гетероциклілом, циклоалкілалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероари15 16 лалкілом, гетероциклілалкілом, -NR SO2R , 15 16 15 15 15 SO2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , 15 18 15 16 15 16 NR C(O)OR , -NR C(O)R , -C(O)NR R , 15 16 15 16 17 15 15 NR R , -NR C(O)NR R , -OR , -S(O)R , 15 15 SO2R або SR , де зазначені алкіл, алкеніл, алкі 97235 60 ніл, циклоалкіл, гетероцикліл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл і гетероциклілалкіл необов'язково заміщені однією або декількома групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, насиченого і частково ненасиченого циклоалкілу, насиченого і частково ненасиченого гетероциклілу, циклоалкілалкілу, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, фторметокси, диф15 16 торметокси, трифторметокси, азидо, -NR SO2R , 15 16 15 15 15 -SO2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , 15 18 15 16 15 16 NR C(O)OR , -NR C(O)R , -C(O)NR R , 15 16 15 16 17 15 15 NR R , -NR C(O)NR R , -OR , -S(O)R , 15 15 SO2R , -SR , арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу і гетероциклілалкілу; 10 R є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, насиченим або частково ненасиченим циклоалкілом, насиченим або частково ненасиченим гетероциклілом, циклоалкілалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, 15 18 гетероциклілалкілом, -NR C(O)OR , 15 16 15 16 15 NR C(O)R , -NR R або -OR , де зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклілалкіл необов'язково заміщені однією або декількома групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, насиченого і частково ненасиченого циклоалкілу, насиченого і частково ненасиченого гетероциклілу, циклоалкілалкілу, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 15 16 15 16 15 азидо, -NR SO2R , -SO2NR R , -C(O)R , 15 15 15 18 C(O)OR , -OC(O)R , -NR C(O)OR , 15 16 15 16 15 16 NR C(O)R , -C(O)NR R , -NR R , 15 16 17 15 15 15 15 NR C(O)NR R , -OR , -S(O)R , -SO2R , -SR , арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу і гетероциклілалкілу; 6 8 або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10-членне насичене або частково ненасичене гетероциклільне кільце, що необов'язково містить один або більше додаткових 6 гетероатомів, вибраних з N, О, S, SO, SO2 і NR , де зазначені карбоциклічні і гетероциклічні кільця необов'язково заміщені однією або декількома групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, насиченого і частково ненасиченого циклоалкілу, насиченого і частково ненасиченого гетероциклілу, циклоалкілалкілу, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, фторметокси, дифторметокси, трифтор15 15 16 5 метокси, азидо, арилу, OR , NR R , SR , гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу і гетероциклілалкілу; 7 8 або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10-членне насичене або частково ненасичене циклоалкільне або гетероциклільне кільце, що необов'язково містить один або більше додаткових гетероатомів, вибраних з Ν, О, 6 S, SO, SO2 і NR , де зазначені карбоциклічні і гетероциклічні кільця необов'язково заміщені однією або декількома групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, насиченого і частково ненасиченого циклоалкілу, насиченого і частково ненасиченого гетероциклілу, цик