Похідні хіназоліну як інгібітори тирозинкінази, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі

1. Похідне хіназоліну формули І: N Q1 O N N (13) R1 (W )a C2 (R2) b HN X1 (11) UA z , (I) у якій: R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенілокси, С2-С6-алкінілокси або із групи формули : Q2-X3-, у якій X3 являє собою простий зв'язок або являє собою О, і Q2 являє собою С3-С7-циклоалкіл, С3С7-циклоалкіл-С 1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкеніл, С3С7-циклоалкеніл-С 1-С6-алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-С1-С6-алкіл, і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С2-С6алкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника необов'язково розділені вставленою в ланцюг групою, вибраною з О, S, SO, SO2, N(R3), CO, CH(OR3), CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3), N(R3)SO2, CH=CH й CºC, де R3 являє собою водень або С 1С6-алкіл, і де будь-яка CH2=CH- або НСºС- група в межах R1 замісника необов'язково має в кінцевому СН 2= або НСº положенні замісник, вибраний з галогену, карбокси, карбамоїлу, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-C1 84167 X2 (19) (21) a200604148 (22) 13.09.2004 (24) 25.09.2008 (86) PCT/GB2004/003923, 13.09.2004 (31) 0321620.7 (32) 16.09.2003 (33) GB (31) 0406163.6 (32) 19.03.2004 (33) GB (46) 25.09.2008, Бюл.№ 18, 2008 р. (72) АННЕКЕН ЛОРАН ФРАНСУА АНДРЕ, ХАЛСАЛЛ КРІСТОФЕР ТОМАС (73) АСТРАЗЕНЕКА АБ (56) WO 03/082290 A, 09.10.2003 WO 03/082831 A, 09.10.2003 WO 02/092578 A, 21.11.2002 WO 00/31048 A, 02.06.2000 WO 03/040109 A, 15.05.2003 WO 01/94341 A, 13.12.2001 WO 00/55141 A, 21.09.2000 TSOU H-R ET AL: "6-SUBSTITUTED-4-(3BROMOPHEN YLAMINO)QUIN A ZOLINES AS PUTATIVE IRREVERSIBLE INHIBITORS OF THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) AND HUMAN EPIDER MAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (HER-2) TYROSINE KINASES WITH ENHANCED ANTITUMOR ACTIVITY" 2001 , JOURNAL OF MEDICIN AL CHEMISTR Y, AMERIC AN CHEMIC AL SOCIETY, US, PAGE(S) 2719-2734 XP001026039 LAURENT F. HENNEQUIN ET AL.: "Novel 4anilinoquinazolines with c-7 Basic side chains:Design and structure activity relationship of a series of Potent, Orally Active, VEGF Receptor Tyrosine Kinase inhibitors" JOURNAL OF MEDICIN AL CHEMISTR Y., vol. 45, no. 6, 14 March 2002 (200203-14), pages 1300-1312, XP002309921 USAMERICAN CHEMIC AL SOCIETY JEFF B. SMALL ET AL.: "Tyrosine kinase Inhibitors.17. Irreversible Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor.........." JOURNAL OF 2 3 84167 4 С6-алкілкарбамоїлу, N,N-ді-[С1-С6алкіл, С2-С6-алканоїл-С 1-С6-алкіл або С 1-С6алкіл]карбамоїлу, аміно-С1-С6-алкілу, С1-С6алкоксикарбоніл-С 1-С6-алкіл, алкіламіно-С1-С6-алкілу й ді-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1і де будь-яка гетероциклічна група в межах замісС6-алкілу або із групи формули: ника на R1 необов'язково має 1 або 2 оксо- або 3 4 Q -Х -, тіоксозамісники; у якій X4 являє собою простий зв'язок або вибраb являє собою 1, 2, 3, 4 або 5; ний з СО й N(R4)CO, де R4 являє собою водень кожен R2, який може бути однаковим або різним, або С1-С6-алкіл, і Q3 являє собою гетероцикліл або вибраний з галогену, ціано, нітро, гідрокси, аміно, гетероцикліл-С1-С6-алкіл, карбокси, карбамоїлу, сульфамоїлу, три фтормеі де будь-яка СН2 або СН3 група в межах R1 замістилу, С1-С6-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, ника, яка відрізняється від СН2 групи в межах геС1-С6-алкокси, С1-С6-алкенілокси, С2-С6тероциклічного кільця, необов'язково має на кожалкінілокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілу, ній вказаній СН 2 або СН3 групі один або декілька С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6-алкіламіно, ді-[С1-С6галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або алкіл]аміно, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-C1-С6замісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, карбоалкілкарбамоїлу, N,N-ді-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, кси, карбамоїлу, сульфамоїлу, оксо, тіоксо, С1-С6С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, С2-С6алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілу, С1алканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, С6-алкілсульфонілу, С1-С6-алкіламіно, ді-[С1-С6N-C1-С6-алкілсульфамоїлу, N,N-ді-[С1-С6алкіл]аміно, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-C1-С6алкіл]сульфамоїлу, С1-С6-алкансульфоніламіно, Nалкілкарбамоїлу, N,N-ді-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, C1-С6-алкіл-С 1-С6-алкансульфоніламіно й групи С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, С2-С6формули: алканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, -X7-R 8 , N-C1-С6-алкілсульфамоїлу, N,N-ді-[С1-С6у якій X7 являє собою простий зв'язок або вибраалкіл]сульфамоїлу, С1-С6-алкансульфоніламіно й ний з О й N(R 9), де R9 являє собою водень або С1N-C1-С6-алкіл-С1-С6-алкансульфоніламіно, або із С6-алкіл, і R8 являє собою галогено-С 1-С6-алкіл, групи формули: гідроксі-С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксі-С1-С6-алкіл, ціа-Х5-Q4 , но-С 1-С6-алкіл, аміно-С1-С6-алкіл, С1-С6у якій X5 являє собою простий зв'язок або вибраалкіламіно-С1-С6-алкіл, ді-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1-С65 5 5 ний з О, S, SO, SO 2, N(R ), CO, CH(OR ), CON(R ), алкіл, С2-С6-алканоїламіно-С 1-С6-алкіл або С1-С6N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO 2, C(R5) 2O, C(R 5) 2S й алкоксикарбоніламіно-С 1-С6-алкіл; C(R5)2N(R5), де R5 являє собою водень або С 1-С6Q1 являє собою піперидиніл; алкіл, і Q4 являє собою С3-С7-циклоалкіл, С3-С7а являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; циклоалкіл-С 1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкеніл, С3-С7кожен W, який може бути однаковим або різним, циклоалкеніл-С 1-С6-алкіл, гетероцикліл або гетевибраний з галогену, трифторметилу, ціано, нітро, роцикліл-С 1-С6-алкіл, гідрокси, оксо, аміно, формілу, меркапто, С1-С6і де будь-яка гетероциклічна група в межах замісалкілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6ника на R1 необов'язково має один або декілька алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6замісників, які можуть бути однаковими або різниалкіламіно, ді-[С1-С6-алкіл]аміно, С2-С6-алканоїлу, ми, вибраних з галогену, трифторметилу, ціано, С2-С6-алканоїлокси й із групи формули: нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, фор-X8-R 10 , мілу, меркапто, сульфамоїлу, С 1-С6-алкілу, С2-С8у якій X8 являє собою простий зв'язок або вибраалкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С6-алкокси, С2-С6ний з О, CO, SO2 й N(R11), де R11 являє собою воалкенілокси, С2-С6-алкінілокси, С1-С6-алкілтіо, С1день або С 1-С6-алкіл, і R10 являє собою галогеноС6-алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6С1-С6-алкіл, гідроксі-С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксі-С 1алкіламіно, ді-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6С6-алкіл, ціано-С 1-С6-алкіл, аміно-С1-С6-алкіл, Nалкоксикарбонілу, N-C1-С6-алкілкарбамоїлу, N,NC1-С6-алкіламіно-С 1-С6-алкіл або N,N-ді-[С1-С6ді-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, N-C1-С6алкіл]аміно-С 1-С6-алкіл; алкілсульфамоїлу, N,N-ді-[С1-С6X1 вибраний із СО й SO2; алкіл]сульфамоїлу, С2-С6-алканоїлу, С2-С6X2 являє собою груп у формули: алканоїлокси, С2-С6-алканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-(СR12R13)р-(Q5) m-(CR14R15)q -, С2-С6-алканоїламіно, N-C1-С6-алкілсульфамоїлу, де m являє собою 0 або 1, р являє собою 0, 1, 2, 3 N,N-ді-[С1-С6-алкіл]сульфамоїлу, С1-С6або 4 й q являє собою 0, 1, 2, 3 або 4, алкансульфоніламіно і N-C1-С6-алкіл-С1-С6кожний з R12, R13 , R14 й R15, який може бути однаалкансульфоніламіно, або із групи формули: ковим або різним, вибирають із водню, С1-С6-X6-R 6 , алкілу, аміно, С1-С6-алкіламіно й ді-[С1-С6у якій X6 являє собою простий зв'язок або вибраалкіл]аміно, і ний з О, N(R7) і С(O), де R7 являє собою водень Q5 вибирають із С3-С7-циклоалкілену й С 3-С76 або С1-С6-алкіл, і R являє собою галогено-С 1-С6циклоалкенілену, алкіл, гідроксі-С 1-С6-алкіл, карбоксі-С 1-С6-алкіл, С1і де будь-яка СН2 або СН3 група в межах X2 гр упи С6-алкоксі-С 1-С6-алкіл, ціано-С1-С6-алкіл, аміно-С1необов'язково має на кожній вказаній СН 2 або СН3 С6-алкіл, С1-С6-алкіламіно-С 1-С6-алкіл, ді-[С1-С6групі один або декілька галогенових або С 1-С6алкіл]аміно-С 1-С6-алкіл, С2-С6-алканоїламіно-С 1алкільних замісників або замісник, вибраний з гідС6-алкіл, С1-С6-алкоксикарбоніламіно-С 1-С6-алкіл, рокси, ціано, аміно, С1-С6-алкокси, С1-С6карбамоїл-С 1-С6-алкіл, N-C1-С6-алкілкарбамоїл-С 1алкіламіно й ді-[С1-С6-алкіл]аміно; С6-алкіл, N,N-ді-[С1-С6-алкіл]карбамоїл-С 1-С6Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-Сб -алкіламіно, ді-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкокси, С1-С6 5 84167 6 алкілсульфонілу, С1-С6-алкансульфоніламіно, Nприйнятний складний ефір відповідно до пункту 1, C1-С6-алкіл-С 1-С6-алкансульфоніламіно й групи де: формули: R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С6-алкокси, С26 9 Q -X -, С6-алкенілокси, С2-С6-алкінілокси, або із групи фоу якій Х9 являє собою простий зв'язок або вибрармули: ний з О, N(R16), SO 2 й SO2N(R16), де R16 являє соQ2-Х3- , 6 бою водень або С 1-С6-алкіл, і Q являє собою С3у якій Х3 являє собою простий зв'язок або являє С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С4-алкіл, С3собою О, і Q 2 являє собою гетероцикліл або гетеС7-циклоалкеніл, С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С4-алкіл, роцикліл-С 1-С6-алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-С1-С4-алкіл; і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С2-С6за умови, що якщо Х9 являє собою простий зв'яалкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника не6 зок, то Q являє собою гетероцикліл, обов'язково розділені вставленою в ланцюг груі за умови, що якщо всі m, р й q являють собою 0, пою, вибраною з О, N(R3), CON(R3), N(R3)СО, то Z являє собою гетероцикліл, СН=СН й СºС, де R3 являє собою водень або С 1і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С2-С6С6-алкіл, алкіленовому ланцюзі в межах Z замісника необоі де будь-яка СН2-СН- або НСºС- група в межах R1 в'язково розділені вставленою в ланцюг групою, замісника необов'язково має в кінцевому СН 2= або вибраною з О, S, SO, SO2, N(R17), CO, -C=C- і НСº положенні замісник, вибраний з карбамоїлу, СºС-, де R17 являє собою водень або С 1-С6-алкіл, N-C1-С6-алкілкарбамоїлу, N,N-ді-[С1-С6і де будь-яка СН2 або СН3 група в межах будь-якої алкіл]карбамоїлу, аміно-С1-С6-алкілу, С1-С6Z гр упи, яка відрізняється від CH2 групи в межах алкіламіно-С1-С6-алкілу й ді-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1гетероциклічного кільця, необов'язково має на С6-алкілу кожній вказаній СН 2 або СН3 групі один або декільі де будь-яка СН2 або СН3 група в межах R1 заміска галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або ника, яка відрізняється від СН2 групи в межах гезамісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, карботероциклічного кільця, необов'язково має на кожкси, карбамоїлу, сульфамоїлу, С2-С6-алкенілу, С2ній вказаній СН 2 або СН3 групі один або декілька С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6замісник, вибраний з гідрокси, аміно, ціано, карбаалкіламіно, ді-[С1-С6-алкіл]аміно, N-C1-С6моїлу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкіламіно, ді-[С1-С6алкілкарбамоїлу, N,N-ді-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, алкіл]аміно, N-C1-С6-алкілкарбамоїлу й N,N-ді-[С1С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, С2-С6С6-алкіл]карбамоїлу або із групи формули: алканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, -Х5-Q4 , N-C1-С6-алкілсульфамоїлу, N,N-ді-[С1-С6у якій X5 являє собою простий зв'язок або вибраалкіл]сульфамоїлу, С1-С6-алкансульфоніламіно й ний з О, N(R5), CON(R5), N(R5)CO й C(R5)2O, де R5 N-C1-С6-алкіл-С1-С6-алкансульфоніламіно, являє собою водень або С1-С6-алкіл, і Q4 являє і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z замісобою гетероцикліл або гетероцикліл-С1-С6-алкіл, сника необов'язково має один або декілька замісі де будь-яка гетероциклічна група в межах замісників, які можуть бути однаковими або різними, ника на R1 необов'язково має 1, 2 або 3 замісники, вибраних з галогену, трифторметилу, ціано, нітро, які можуть бути однаковими або різними, вибраних гідрокси, аміно, формілу, меркапто, С1-С6-алкілу, з галогену, трифторметилу, гідрокси, аміно, карС2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1бамоїлу, С1-С6-алкілу, С2-С8-алкенілу, C2-C8С6-алкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілу, С1-С6алкінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6-алкіламіно, алкілсульфонілу, С1-С6-алкіламіно, ді-[С1-С6ді-[С1-С6-алкіл]аміно, N-C1-С6-алкілкарбамоїлу, алкіл]аміно, С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси й N,N-ді-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, С2-С6-алканоїлу із групи формули: або із групи формули: -X10-R18 , -X6-R 6 , у якій X10 являє собою простий зв'язок або вибрау якій X6 являє собою простий зв'язок або вибраний з О, CO, SO2 й N(R19), де R19 являє собою воний з О й N(R 7), де R7 являє собою водень або С118 день або С1-С4-алкіл, і R являє собою галогеноС6-алкіл, і R6 являє собою галогено-С 1-С6-алкіл, С1-С4-алкіл, гідроксі-С 1-С4-алкіл, С1-С4-алкоксі-С 1гідроксі-С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксі-С1-С6-алкіл, ціаС4-алкіл, ціано-С 1-С4-алкіл, аміно-С1-С4-алкіл, Nно-С 1-С6-алкіл, аміно-С1-С6-алкіл, С1-С6C1-С4-алкіламіно-С 1-С4-алкіл й N,N-ді-[С1-С4алкіламіно-С1-С6-алкіл і ді-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1алкіл]аміно-С 1-С4-алкіл; С6-алкіл, за умови, що: і де будь-яка гетероциклічна група в межах замісякщо 4-аніліногрупа у формулі І являє собою 4ника на R1 необов'язково має 1 або 2 оксозамісни1 бром-2-фтораніліно або 4-хлор-2-фтораніліно й R ки. являє собою водень або С 1-С3-алкокси, то а являє 3. Похідне хіназоліну формули І або його фармасобою 0 й Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично алкіламіно, ді-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкокси, прийнятний складний ефір відповідно до пункту 1, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6де: алкансульфоніламіно, N-C1-С6-алкіл-С1-С6R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С4-алкокси, алкансульфоніламіно і групи формули Q 6-X9-; гідроксі-С 2-С4-алкокси, С1-С3-алкоксі-С 2-С4-алкокси або його фармацевтично прийнятна сіль, або його або із групи формули : фармацевтично прийнятний складний ефір. Q2-Х3- , 2. Похідне хіназоліну формули І або його фармау якій X3 являє собою О, і Q2 являє собою азетицевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично дин-1-іл-С2-С4-алкіл, піролідин-1-іл-С2-С4-алкіл, 7 84167 8 піперидино-С2-С4-алкіл, піперазино-С 2-С4-алкіл ви, що принаймні одна з R12 або R13 груп в X2 явабо морфоліно-С2-С4-алкіл, ляє собою С 1-С6-алкіл, і де будь-яка гетероциклічна група в межах замісі де будь-яка СН2 або СН3 група в межах X2 гр упи 1 ника на R необов'язково має 1, 2 або 3 замісники, необов'язково має на кожній вказаній CH2 або СН3 які можуть бути однаковими або різними, вибраних групі один або декілька галогенових замісників, з галогену, гідрокси, аміно, С1-С4-алкілу, С1-С4і де будь-яка СН 2 група, яка приєднана до 2 атомів алкокси, С1-С4-алкілсульфонілу, С1-С4-алкіламіно, вуглецю, або будь-яка СН 3 група, яка приєднана ді-[С1-С4-алкіл]аміно і С 2-С4-алканоїлу, до атома вуглецю, у межах X2 замісника необов'яі де будь-яка гетероциклічна група в межах замісзково має на кожній вказаній CH2 або СН3 групі ника на R1 необов'язково має 1 оксозамісник. замісник, вибраний з гідрокси і С 1-С6-алкокси. 4. Похідне хіназоліну формули І або його фарма10. Похідне хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично прийнятний складний ефір відповідно до пункту 1, прийнятний складний ефір відповідно до будьде R1 являє собою С 1-С3-алкокси. якого з пунктів 1-7, де: 5. Похідне хіназоліну формули І або його фармаX2 вибирають із групи формули -СН2-, -CH2CH2-, цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично (CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a) 2CH2)-, 12a 12a прийнятний складний ефір відповідно до будь(CH2C(R )2)- і -(CH2CHR )-, якого з попередніх пунктів, де: де кожен R12а, який може бути однаковим або різb являє собою 1, 2 або 3; і ним, являє собою С 1-С4-алкіл. кожен R2, який може бути однаковим або різним, 11. Похідне хіназоліну формули І або його фармавибраний із фтору, хлору, брому, С1-С4-алкілу, С2цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично С4-алкенілу й С 2-С4-алкінілу. прийнятний складний ефір відповідно до будь6. Похідне хіназоліну формули І або його фармаякого з попередніх пунктів, де: цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6-алкіламіно, прийнятний складний ефір відповідно до будьді-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкокси, гідроксі-С 2-С6якого з попередніх пунктів, де: алкокси, С1-С4-алкоксі-С 2-С6-алкокси й групи форb являє собою 1, 2 або 3 й один R 2 знаходиться в мули: мета (3-) положенні на аніліновій групі у формулі 1 Q6-X9-, й являє собою галоген. у якій X9 являє собою простий зв'язок й Q6 являє 7. Похідне хіназоліну формули І або його фармасобою гетероцикліл, цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою 0, прийнятний складний ефір відповідно до будьто Z являє собою гетероцикліл, зв'язаний з X1 за якого з пунктів 1-4, де аніліногрупу в 4-му полодопомогою кільцевого атома вуглецю, женні хіназолінового кільця в сполуці формули І і де будь-яка гетероциклічна група в Z вибрана з вибирають із 3-хлор-2-броманіліно, 3-хлор-2азетидинілу, тетрагідрофуранілу, 1,3-діоксоланілу, фтораніліно, 3-етиніланіліно й 3-броманіліно. тетрагідропіранілу, 1,4-діоксанілу, оксепанілу, пі8. Похідне хіназоліну формули І або його фармаролідинілу, морфолінілу, піперидинілу, гомопіпецевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично ридинілу, піперазинілу й гомопіперазинілу, прийнятний складний ефір відповідно до будьі де будь-яка СН 2 або СН3 група в межах Z групи, якого з попередніх пунктів, де: яка відрізняється від СН 2 групи в межах гетероциX2 являє собою гр упу формули -(CR12R13)q клічного кільця, необов'язково має на кожній вка(R12aaR 13aa)-, де заній CH2 або СН3 групі один або декілька галогеq являє собою 1, 2 або 3, нових або С 1-С4-алкільних замісників або замісник, кожний з R12, R13 й R13аа, який може бути однаковибраний з гідрокси й С 1-С4-алкокси, вим або різним, вибирають із водню й С1-С6і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z заміалкілу, сника необов'язково має один або декілька замісR12aa вибирають із аміно, С1-С6-алкіламіно й ді-[С1ників, які можуть бути однаковими або різними, С6-алкіл]аміно, вибраних з галогену, трифторметилу, ціано, нітро, і де будь-яка СН2 або СН3 група в межах X2 гр упи гідрокси, аміно, формілу, С1-С4-алкілу, С1-С4необов'язково має на кожній вказаній СН 2 або СН3 алкокси, С1-С4-алкілсульфонілу, С1-С4-алкіламіно, групі один або декілька галогенових замісників, і ді-[С1-С4-алкіл]аміно й C2-С4-алканоїлу. де будь-яка СН 2 група, яка приєднана до 2 атомів 12. Похідне хіназоліну формули І або його фармавуглецю, або будь-яка СН 3 група, яка приєднана цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично до атома вуглецю, у межах X2 замісника необов'яприйнятний складний ефір відповідно до будьзково має на кожній вказаній СН 2 або СН3 групі якого з попередніх пунктів, де: замісник, вибраний з гідрокси, аміно, С1-С6Z являє собою гідрокси або С1-С4-алкокси; і алкокси, С1-С6-алкіламіно й ді-[С1-С6-алкіл]аміно. сума m+p+q дорівнює принаймні 1. 9. Похідне хіназоліну формули І або його фарма13. Похідне хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично прийнятний складний ефір відповідно до будьприйнятний складний ефір відповідно до будьякого з пунктів 1-7, де: якого з пунктів 1-7, де: X2 являє собою груп у формули -(CR12R13)q -, де X2 вибирають із групи формули -СН2-, -CH2CH2, q являє собою 1, 2, 3 або 4, (CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(С(R12а)2CH2)-, кожну з R12 й R13, яка може бути однаковою або (СH2C(R12а)2)- і -(CH2CHR12a)-, різною, вибирають із водню й С 1-С6-алкілу, за умоде кожен R12a, який може бути однаковим або різним, являє собою С 1-С4-алкіл; 9 84167 10 і прийнятний складний ефір відповідно до пункту 1, Z являє собою гідрокси або С1-С4-алкокси. де: 14. Похідне хіназоліну формули І або його фарма4-аніліногрупу в хіназоліновому кільці у формулі І цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично вибирають із 3-хлор-4-фтораніліно, 3-бром-2прийнятний складний ефір відповідно до будьфтораніліно, 3-хлор-2-фтораніліно, 3-броманіліно якого з попередніх пунктів, де: й 3-етиніланіліно; Q1 являє собою піперидин-4-іл; R1 вибирають із С1-С4-алкокси, гідроксі-С 2-С4а дорівнює 0 або 1; і алкокси, С1-С3-алкоксі-С 2-С4-алкокси або із групи W вибраний з галогену, гідрокси, С1-С3-алкілу й С 1формули: С3-алкокси. Q2-Х3- , 15. Похідне хіназоліну формули І або його фармау якій X3 являє собою О, і Q2 являє собою азетицевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично дин-1-іл-С2-С4-алкіл, піролідин-1-іл-С2-С4-алкіл, прийнятний складний ефір відповідно до будьпіперидино-С2-С4-алкіл, піперазино-С 2-С4-алкіл якого з попередніх пунктів, де Х1 являє собою CO. або морфоліно-С2-С4-алкіл, 16. Похідне хіназоліну формули І або його фармаі де будь-яка гетероциклічна група в межах замісцевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично ника на R1 необов'язково має 1, 2 або 3 замісники, прийнятний складний ефір відповідно до пункту 1, які можуть бути однаковими або різними, вибраних де: з галогену, гідрокси, аміно, С1-С4-алкілу, С1-С4R1 вибирають із водню, С1-С6-алкокси, циклопроалкокси, С1-С4-алкіламіно й ді-[С1-С4-алкіл]аміно; піл-С1-С4-алкокси, циклобутил-С1-С4-алкокси, цикZ являє собою гідрокси або С1-С4-алкокси; лопентил-С 1-С4-алкокси, циклогексил-С 1-С6Q1 являє собою піперидин-4-іл; алкокси, тетрагідрофураніл-С1-С4-алкокси й тетраа дорівнює 0 або 1; гідропіраніл-С1-С4-алкокси, кожен W, який може бути однаковим або різним, і де будь-яка СН2 або СН3 група в межах R1 замісвибирають із гідрокси, С1-С3-алкілу й С 1-С3ника необов'язково має на кожній вказаній CH2 або алкокси; СН3 групі один або декілька галогенових замісниX1 являє собою CO; ків, або замісник, вибраний з гідрокси й С1-С4X2 вибирають із групи формули -(CHR12a)- і алкокси; (CH2CHR12b)-, b являє собою 1, 2 або 3; де R12a являє собою С 1-С4-алкіл, 2 кожен R , який може бути однаковим або різним, і де R12b вибирають із аміно, С1-С4-алкіламіно й дівибраний з галогену, ціано, гідрокси, трифторме[С1-С4-алкіл]-аміно. тилу, С1-С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу й 18. Похідне хіназоліну формули І або його фармаС1-С4-алкокси; цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично Q1 являє собою піперидин-4-іл; прийнятний складний ефір відповідно до пункту 1 а являє собою 0, 1 або 2; формули Id: кожен W, який може бути однаковим або різним, вибраний з галогену, трифторметилу, гідрокси, оксо, С1-С6-алкілу, С1-С6-алкокси і із групи формуCl HN ли: R1b F 8 10 -X -R , O N у якій X8 являє собою простий зв'язок або являє N O собою О, і R10 являє собою галогено-С 1-С6-алкіл, X2b N Z2 гідроксі-С 1-С6-алкіл або С1-С6-алкоксі-С 1-С6-алкіл; , Id X1 являє собою СО; у якій: X2 являє собою груп у, вибрану із С3-С6R1b являє собою С 1-С4-алкокси, циклоалкілену, -СН2-, -CH2CH2-, -СН2СН2СН2-, і де будь-яка СН2 або СН3 група в межах R1b замі(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)- і -(CH2CR12R 13)-, сника необов'язково має на кожній вказаній СН 2 де кожний з R12 й R13, який може бути однаковим або СН3 групі один або декілька галогенових заміабо різним, вибирають із водню, С1-С4-алкілу, гідсників, або будь-яка СН 2 або СН3 група в межах роксі-С1-С4-алкілу і С1-С3-алкоксі-С 1-С4-алкілу, за R1, яка не приєднана до атома кисню, необов'яз12 13 умови, що R й R обидва не являють собою воково має на кожній вказаній CH2 або СН3 групі задень, місник, вибраний з гідрокси й С1-С3-алкокси; і де будь-яка СН2 група в межах С3-С6X2b вибирають із групи формули -СН2-, -СН2СН2-, 2 циклоалкіленової групи в X необов'язково має на (CHR12)-, -(CHR12CH2)- і -(CH2CHR12)-, кожній вказаній СН 2 або групі один або декілька де R12 вибирають із С1-С3-алкілу, гідроксі-С 1-С3С1-С4-алкільних замісників або замісник, вибраний алкілу й С 1-С3-алкоксі-С 1-С3-алкілу; і з гідрокси, С1-С4-алкокси, гідроксі-С 1-С4-алкілу і С 1Z2 вибирають із гідрокси, С1-С3-алкокси, гідроксіС3-алкоксі-С 1-С4-алкілу; і С2-С3-алкокси, С1-С3-алкоксі-С 2-С3-алкокси, тетраZ вибирають із гідрокси й С 1-С4-алкокси; гідрофуран-2-ілу, тетрагідрофуран-3-ілу, 1,3за умови, що: діоксоланілу, те трагідропіранілу й 1,4-діоксанілу; якщо 4-аніліногрупа у формулі І являє собою 4і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z2-X2b бром-2-фтораніліно або 4-хлор-2-фтораніліно, R1 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть являє собою водень або С 1-С3-алкокси, і X1 являє бути однаковими або різними, вибраних із фтору, собою СО, то а являє собою 0. хлору, гідрокси, С1-С3-алкілу, С1-С3-алкокси й С 217. Похідне хіназоліну формули І або його фармаС3-алканоїлу. цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично 11 84167 12 19. Похідне хіназоліну відповідно до пункту 18 або (2S)-1-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6його фармацевтично прийнятна сіль, або його фаметоксихіназолін-7-іл}окси)піперидин-1-іл]-1рмацевтично прийнятний складний ефір, у якому оксопропан-2-олу; Z2 являє собою гідрокси й R12 являє собою С1-С33-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6-метоксихіназоліналкіл; 7-іл}окси)піперидин-1-іл]-2,2-диметил-320. Похідне хіназоліну відповідно до пункту 18 або оксопропан-1-олу; його фармацевтично прийнятна сіль, або його фа(2S)-1-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6рмацевтично прийнятний складний ефір, у якому: метоксихіназолін-7-іл}окси)піперидин-1-іл]-3,3R1b являє собою С 1-С3-алкокси; і диметил-1-оксобутан-2-олу; груп у Z 2-X2b- вибирають із гідроксиметилу, метокN-(3-хлор-2-фторфеніл)-6-метокси-7-{[1-(1-метилсиметилу, (S)-1-гідроксіетилу, (R)-1-гідроксіетилу, L-проліл)піперидин-4-іл]окси}хіназолін-4-аміну; (S)-1-метоксіетилу й (R)-1-метоксіетилу. N-(3-xлop-2-фтopфeнiл)-6-мeтoкcи-7-({1-[(2S)21. Похідне хіназоліну формули І відповідно до тeтpaгiдpoфypaн-2-ілкарбоніл]піперидин-4пункту 1, вибране з: іл}окси)хіназолін-4-аміну; N-(3-хлор-2-фторфеніл)-7-({1(2R)-1-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6[(диметиламіно)ацетил]піперидин-4-іл}окси)-6метоксихіназолін-7-іл}окси)піперидин-1-іл]-1метоксихіназолін-4-аміну; оксопропан-2-олу; N-(3-хлор-2-фторфеніл)-6-метокси-7-({1-[(2N-(3-хлор-2-фторфеніл)-6-метокси-7-({1-[(2S)-2метоксіетоксі)ацетил]піперидин-4метоксипропаноїл]піперидин-4-іл}окси)хіназолін-4іл}окси)хіназолін-4-аміну; аміну; N-(3-хлор-2-фторфеніл)-6-метокси-7-{[1N-(3-хлор-2-фторфеніл)-6-метокси-7-({1-[(2R)-2(метоксіацетил)піперидин-4-іл]окси}хіназолін-4метоксипропаноїл]піперидин-4-іл}окси)хіназолін-4аміну; аміну; 2-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6-метоксихіназолін(2R)-3-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-67-іл}окси)піперидин-1-іл]-2-оксоетанолу; метоксихіназолін-7-іл}окси)піперидин-1-іл]-2N-(3-хлор-2-фторфеніл)-7-{[1(диметиламіно)-3-оксопропан-1-олу; (етоксіацетил)піперидин-4-іл]окси}-6(2S)-1-[4-({4-[(3-хлор-4-фтораніліно]-6метоксихіназолін-4-аміну; метоксихіназолін-7-іл}окси)піперидин-1-іл]-1N-(3-хлор-2-фторфеніл)-6-метокси-7-{[1-(3оксопропан-2-олу; метоксипропаноїл)піперидин-4-іл]окси}хіназолін-4(2S)-1-[4-({4-[3-броманіліно]-6-метоксихіназолін-7аміну; іл}окси)піперидин-1-іл]-1-оксопропан-2-олу; 3-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6-метоксихіназолін(2S)-1-[4-({4-[3-бром-2-фтораніліно]-67-іл}окси)піперидин-1-іл]-3-оксопропан-1-олу; метоксихіназолін-7-іл}окси)піперидин-1-іл]-1(2S)-1-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6оксопропан-2-олу; метоксихіназолін-7-іл}окси)піперидин-1-іл]-1(2R)-1-[4-({4-[3-бром-2-фтораніліно]-6оксопропан-2-олу; метоксихіназолін-7-іл}окси)піперидин-1-іл]-1(2S,3S)-1-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6оксопропан-2-олу і метоксихіназолін-7-іл}окси)піперидин-1-іл]-3(2R)-1-[4-({4-[3-броманіліно]-6-метоксихіназолін-7метил-1-оксопентан-2-олу; іл}окси)піперидин-1-іл]-1-оксопропан-2-олу; 4-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6-метоксихіназолінабо його фармацевтично прийнятна сіль, або його 7-іл}окси)піперидин-1-іл]-2-метил-4-оксобутан-2фармацевтично прийнятний складний ефір. олу; 23. Похідне хіназоліну формули І відповідно до N-(3-хлор-2-фторфеніл)-6-метокси-7-{[1будь-якого з попередніх пунктів або його фарма(тетрагідрофуран-2-ілкарбоніл)піперидин-4цевтично прийнятна сіль. іл]окси}хіназолін-4-аміну; 24. Фармацевтична композиція, яка містить похід3-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6-метоксихіназолінне хіназоліну формули І або його фармацевтично 7-іл}окси)піперидин-1-іл]-2,2-диметил-3прийнятну сіль, або його фармацевтично прийнятоксопропан-1-олу; ний складний ефір відповідно до будь-якого з по(3R,5S)-1-ацетил-5-{[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]передніх пунктів у сполученні з фармацевтично 6-метоксихіназолін-7-іл}окси)піперидин-1прийнятним розріджувачем або носієм. іл]карбоніл}піролідин-3-олу і 25. Похідне хіназоліну формули І або його фармаN-(3-хлор-2-фторфеніл-6-метокси-7-({1-[(4цевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично метилпіперазин-1-іл)ацетил]піперидин-4прийнятний складний ефір відповідно до будьіл}окси)хіназолін-4-аміну; якого з пп. 1-23 для застосування як лікарський або його фармацевтично прийнятна сіль, або його засіб. фармацевтично прийнятний складний ефір. 26. Спосіб забезпечення антипроліферативної дії 22. Похідне хіназоліну формули І за пунктом 1, в теплокровної тварини, такої як людина, яка цього вибране з: потребує, в якому вказаній тварині вводять ефекN-(3-хлор-2-фторфеніл)-6-метокси-7-{[1тивну кількість похідного хіназоліну формули І або (метоксіацетил)піперидин-4-іл]окси}хіназолін-4його фармацевтично прийнятної солі, або його аміну; фармацевтично прийнятного складного ефіру, як 2-[4-({4-[3-хлор-2-фтораніліно]-6-метоксихіназолінвизначено в будь-якому з пп. 1-23. 7-іл}окси)піперидин-1-іл]-2-оксоетанолу; 27. Спосіб лікування злоякісного новоутворення в N-(3-хлор-2-фторфеніл)-7-{[1теплокровної тварини, такої як людина, яка потре(етоксіацетил)піперидин-4-іл]окси}-6бує такого лікування, в якому вказаній тварині метоксихіназолін-4-аміну; вводять ефективну кількість похідного хіназоліну 13 84167 14 формули І або його фармацевтично прийнятної 31. Спосіб одержання похідного хіназоліну формусолі, або його фармацевтично прийнятного складли І, як визначено в п. 1, в якому здійснюють: ного ефіру, як визначено в будь-якому з пунктів 1спосіб (г): 23. для одержання тих похідних хіназоліну, які мають 28. Спосіб одержання похідного хіназоліну формумоно- або ді-С1-С6-алкіламіногрупу, ли І, як визначено в п. 1, в якому здійснюють: відновне амінування відповідного похідного хінаспосіб (а): золіну формули І, яке містить N-H групу, за доподля одержання тих сполук формули І, у яких X1 могою формальдегіду або С 2-С6являє собою CO, сполучення хіназоліну формули алканолальдегіду. II або його солі: 32. Спосіб одержання похідного хіназоліну формули І, як визначено в п. 1, в якому здійснюють: (R2 )b спосіб (д): HN для одержання тих похідних хіназоліну формули І, R1 (W )a у яких R1 являє собою гідрокси, розщеплення поN хідного хіназоліну формули І, у якому R1 являє собою С1-С6-алкоксигрупу. N O Q1 33. Спосіб одержання похідного хіназоліну формуHN , II ли І, як визначено в п. 1, в якому здійснюють: 1 2 1 де R , R , W, a, b й Q мають значення, вказані в п. спосіб (е): 1, за винятком того, що будь-яка функціональна для одержання тих похідних хіназоліну формули І, група, при необхідності, захищена, у яких R1 зв'язаний з хіназоліновим кільцем за доз кислотою формули III або її реакційноздатним помогою атома кисню, похідним: сполучення сполуки формули VI: 2 Z-X -COOH, (III) 2 де Z й X мають значення, вказані в п. 1, за винят(R2) b ком того, що будь-яка функціональна група, при HN (W) a HO необхідності, захищена. N 29. Спосіб одержання похідного хіназоліну формули І, як визначено в п. 1, в якому здійснюють: N O Q1 спосіб (б): N взаємодію хіназоліну формули II або його солі: X1 X2 z (R2 )b HN R1 (W )a N N O Q1 HN , (II) зі сполукою формули IV: Z-X2-X1-L1 , (IV) у якій L1 являє собою групу, яка витісняється, і Z, X1 й X2 мають значення, вказані в п. 1, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захи щена. 30. Спосіб одержання похідного хіназоліну формули І, як визначено в п. 1, в якому здійснюють: спосіб (в): для одержання тих похідних хіназоліну формули І, у яких Z зв'язаний з X2 за допомогою атома азоту, взаємодію сполуки формули V: , (VI) де R2, W, X1, X2, Z, a, b і Q1 мають значення, вказані в п. 1, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена, зі сполукою формули R1ОН, у якій R1O являє собою одну з кисень-зв'язаних груп, як визначено для R1 у п ункті 1, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена; і потім, при необхідності (у будь-якій послідовності): (і) перетворення похідного хіназоліну формули І в інше похідне хіназоліну формули І; (іі) видалення будь-яких присутніх захисних груп за допомогою звичайних способів; і (ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного складного ефіру похідного хіназоліну формули І. 34. Похідне хіназоліну формули II: (R2) b HN R (W) a X1 N X2 O N , (V) у якій L являє собою групу, яка витісняється, і R1, R2, W, X1 , X2, a, b й Q 1 мають значення, вказані в п. 1, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена, зі сполукою формули ZH, де Z має значення, вказані вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена. 2 Q1 HN O R2c N R N Q1 L2 HN R1 (W )a 1 2d N , (II) у якій: R1, W, Q 1 й а мають значення, вказані в п. 1; і R2с й R2d можу бути однаковими або різними і являють собою галоген; або його сіль. 15 84167 Корисна модель стосується певних нових похідних хіназоліну або їх фармацевтично прийнятних солей, або їх фармацевтично прийнятних складних ефірів, які мають протипухлинну дію, і, отже, є корисними в способах лікування людини або тварини. Корисна модель також стосується способів одержання вказаних похідних хіназоліну, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування в способах лікування, наприклад, для приготування лікарських засобів для застосування для профілактики або лікування солідних пухлин у теплокровної тварини, такої як людина. У багатьох сучасних підходах до лікування захворювань, які виникають внаслідок атипової регуляції клітинної проліферації, таких як псоріаз і злоякісне новоутворення, придатними є сполуки, які інгібують синтез ДНК і клітинну проліферацію. У цей час сполуки, які застосовуються для такого лікування, звичайно є токсичними для клітин, однак їх посилена дія на клітини, які швидко діляться, такі як пухлинні клітини, може бути корисною. Також зараз розвиваються альтернативні підходи до таких цитотоксичних протипухлинних засобів, наприклад, селективні інгібітори метаболічних шляхів передачі сигналів у клітинах. Ці типи інгібіторів, імовірно, мають підвищену вибірковість по відношенню до пухлинних клітин, і тому меншу ймовірність виникнення небажаних побічних дій при лікуванні. Еукаріотичні клітини постійно реагують на різноманітні позаклітинні сигнали, завдяки чому здійснюється обмін інформацією між клітинами в організмі. Ці сигнали регулюють різноманітні фізіологічні реакції-відповіді клітин, включаючи проліферацію, диференціацію, апоптоз і рухливість. Позаклітинні сигнали являють собою різноманітні розчинні фактори, включаючи фактори росту, а також паракринні й ендокринні фактори. Шляхом зв'язування зі специфічними трансмембранними рецепторами ці ліганди інтегрують позаклітинний сигнал у метаболічні шляхи внутрішньоклітинної передачі сигналу, у такий спосіб сигнал передається через плазматичну мембрану й забезпечується можливість окремій клітині реагувати на такі позаклітинні сигнали. У багатьох таких способах передачі сигналів використовується оборотний процес фосфорилування білків, які залучені в активування цих різних реакцій-відповідей клітин. Фосфорилований стан білків-мішеней регулюється специфічними кіназами й фосфатазами, які відповідають за регулювання активності біля третини всіх білків, які кодуються геномом ссавців. Оскільки фосфорилування являє собою важливий регуляторний механізм у передачі сигналів, отже, не буде несподіваним той факт, що порушення цих метаболічних внутрішньоклітинних шля хів передачі сигналів приводить до атипового росту клітин і диференціації, і в такий спосіб сприяють трансформації клітин [див. огляд Cohen й ін., Curr Opin Chem Віоl, 1999, 3, 459-465]. Добре відомо, що багато тирозинкіназ піддані мутаціям, при цьому утворюються конститутивно активні форми та/або їх експресія приводить до 16 трансформації різних клітин людини. Ці мутовані й понадекспресовані форми кіназ у великій кількості виявлені в пухлинах людини [див. огляд Kolibaba й ін., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217F248]. Оскільки тирозинкінази відіграють вирішальну роль у проліферації й диференціації різних тканин, основна увага при розробці нових підходів до лікування злоякісних новоутворень звертається на ці ферменти. Сімейство цих ферментів поділяється на дві групи-рецепторні й нерецепторні тирозинкінази, наприклад, сімейство EGF рецепторних тирозинкіназ і сімейство SRC тирозинкіназ відповідно. У результаті численних досліджень, включаючи розшифровку геному людини, у геномі людини було ідентифіковано близько 90 тирозинкіназ, 58 з яких рецепторного типу й 32нерецепторного типу. їх можна підрозділити на 20 підсімейств тирозинкіназ рецепторного типу й 10 підсімейств тирозинкіназ нерецепторного типу [Robinson й ін., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557]. Тирозинкінази рецепторного типу відіграють надзвичайно важливу роль у передачі сигналів, які викликають мітоз, що ініціює поділ клітин. Вони являють собою більші глікопротеїнові молекули, які розташовані в плазматичній мембрані клітин і мають позаклітинний зв'язувальний домен для специфічних лігандів (таких як, епідермальний фактор росту (EGF) для рецептора EGF). Зв'язування ліганду приводить до активування ферментативної активності рецепторної кінази, яка є внутрішньоклітинною частиною рецептора. Цей активний фермент фосфорилює ключові залишки тирозину в білках-мішенях, що проводить до передачі проліферативних сигналів через клітинну плазматичну мембрану. Відомо, що erbB сімейство рецепторних тирозинкіназ, що включає EGFR, еrbВ2, erbВЗ й erbВ4, найчастіше приймає участь в стимулюванні проліферації й виживання пухлинних клітин [див. огляд Оіауіоуе й ін., EMBO J., 2000, 19, 3159]. Одним з можливих механізмів є понадекспресія рецептора на рівні білка, звичайно в результаті ампліфікації гена. Це спостерігається при багатьох поширених видах злоякісних новоутворень у людини [див. огляд Klарреr й ін.. Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25], таких як рак молочної залози [Sainsbury й ін., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin й ін.. Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon й ін., Science. 1989, 244, 707; Klijn й ін.. Breast Cancer Res, Treat., 1994, 29, 73 й огляд Salomon й ін., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183], недрібноклітинному раку легені (NSCLC), включаючи аденокарциноми [Сеrnу йін., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi й ін.. Int. J. Cancer. 1990, 45, 269; Rusch й ін.. Cancer Research. 1993, 53, 2379; Brabender й ін., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850], a також при інших типах раку легені [Hendler й ін.. Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki й ін., Oncol. Rep., 2000, 7, 603], раку сечового міхура [Neal й ін., Lancet, 1985, 366; Chow й ін., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau й ін.. Моl Carcinog., 3, 254], раку стравоходу [Mukaida й ін.. Cancer, 1991, 68, 142], раку шлунково-кишкового тракту, такому як 17 84167 18 рак товстої кишки, прямої кишки або рак шлунка доброякісна гіперплазія передміхурової залози [Bolen й ін., Oncogene Res., 1987, і, 149; (BPH) [Kumar й ін., Int. Urol. NephroL, 2000, 32, 73], Kapitanovic й ін., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; атеросклероз і рестеноз [Bokemeyer й ін.. Kidney Ross й ін.. Cancer Invest., 2001, 19, 554], раку пеInt., 2000, 58, 549]. Таким чином, вважають, що редміхурової залози [Visakorpi й ін , Histochem. J., інгібітори erbB-рецепторних тирозинкіназ будуть 1992, 24, 481; Kumar й ін., 2000, 32, 73; Scher й ін., придатними для лікування цих та інших незлоякісJ. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866], лейкозі них порушень надмірної клітинної проліферації. [Konaka й ін., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero й У [заявці на європейський патент EP 566 226] ін., Cancer Genet Cvtogenet., 2001, 127, 174], раку описані певні 4-анілінохіназоліни, які є інгібіторами яєчників [Hellstrom й ін., Cancer Res., 2001, 61, рецепторної тирозинкінази. 2420], раку голови й шиї [Shiga й ін., Head Neck, У [міжнародних заявках на патент WO 2000, 22, 599] або раку підшлункової залози 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO [Ovotny й ін., Neoplasma, 2001, 48, 188]. Оскільки 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO велика кількість тканин пухлини людини дослі97/38994] описані певні похідні хіназоліну, які маджуються щодо експресії в них сімейства erbB ють аніліновий замісник в 4-му положенні й замісрецепторних тирозинкіназ, очікують, що в майбутник в 6-му та/або 7-му положенні, які мають інгібуньому знання про їх широке поширення й значиючу дію по відношенню до рецепторної мість будуть більш докладними. тирозинкінази. У результаті порушення регуляції одного або У [заявці на європейський патент EP 837 063] більше цих рецепторів, як вважають, більшість описані арил-заміщені похідні 4-амшохіназоліну, пухлин стають клінічно більш агресивними, що які мають частину, яка містить арильну або гетекорелює з погіршенням прогнозу для пацієнта роарильну групу в 6-му або 7-му положенні хіна[Brabender й ін., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; золінового кільця. Вказані сполуки придатні для Ross й ін.. Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu й лікування гіперпроліферативних захворювань. ін., Bioessavs, 2000, 22, 7, 673]. Додатково до цих У [міжнародних заявках на патент WO клінічних відомостей, дані доклінічних досліджень 97/30035 й WO 98/13354] описані певні 4свідчать про те, що сімейство erbB рецепторних анілінохіназоліни, заміщені в 7-му положенні, які є тирозинкіназ приймає участь в трансформації кліінгібіторами рецепторної тирозинкінази фактора тин. Про це свідчать дані про те, що багато ліній росту ендотелію судин. пухлинних клітин понадекспресують один або деУ [заявці WO 00/55141] описані сполуки 6,7кілька рецепторів erbB і що EGFR або erbВ2 при заміщеного 4-анілінохіназоліну, у яких замісники в трансфектуванні ними непухлинних клітин мають 6-му та/або 7-му положенні несуть певні складноздатність трансформувати ці клітини. Надалі ця ефірні групи. здатність до злоякісної трансформації була підУ [заявці WO 00/56720] описані сполуки 6,7тверджена на трансгенних мишах, у яких понадекдіалкокси-4-анілінохіназоліну для лікування злоякіспресія erbВ2 приводить до мимовільного розвитку сного новоутворення або алергічних реакцій. пухлини молочних залоз. Крім того, численні доУ [заявці WO 01/21596] описане застосування клінічні дослідження свідчать про те, що антипропевних похідних 4-анілінохіназоліну як інгібітори ліферативна дія може індукуватися шляхом блоаурора-2 кінази. кування активності одного або більше erbB за У [заявках WO 02/18351 й WO 02/18372] опидопомогою невеликих молекул інгібіторів, домінансані певні сполуки 4-анілінохіназоліну, заміщені в тних негативних або інгібітор них антитіл [див. 6-му та/або 7-му положенні, які мають інгібуючу огляд Mendelsohn й ін., Oncogene, 2000, 19, 6550]. дію на трансдукцію сигналу, опосередковувану Також відомо, що інгібітори цих рецепторних тиротирозинкіназами. зинкіназ є ефективними як вибірні інгібітори проУ[ заявці WO 02/41882] описані сполуки 4ліферації ракових клітин ссавців [Yaish й ін анілінохіназоліну, заміщені в 6-му та/або 7-му поScience, 1988, 242, 933, Kolibaba й ін., Biochimica et ложенні заміщеною піролідиніл-алкокси або піпеBiophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi й ридиніл-алкокси групою. ін., 2000, Oncogene. 19, 5690-5701; Mendelsohn й Зараз нами несподівано було виявлено, що ін., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565]. певні похідні хіназоліну, заміщені в 7-му положенні Недавно для застосування для лікування прозамісником, який містить певні заміщені алканоїгресуючого недрібноклітинного раку легень був льні групи, мають істотну протипухлинну дію. Тадозволений до застосування інгібітор тирозинкінакож сполуки згідно із даним корисною моделю в зи EGFR з невеликим розміром молекули, Iressa цілому мають значну клітинну дію й сприятливі (також відомий за назвою гефітиніб й ZD1834). фізичні властивості, особливо розчинність, що Крім того, при використанні інгібіторних антитіл до може забезпечити переваги при приготуванні ліEGFR й erbВ2 (с-225 і трастузумаб відповідно) карських засобів і доставці сполук пацієнтові. Бабуло виявлено, що вони є придатними в клініці для гато сполук відповідно до корисної моделі мають лікування вибраних солідних пухлин [див. огляд сприятливі DMPK-властивості, наприклад, високу Mendelsohn й ін., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565]. біодоступність та/або високі рівням поза плазмою Також досліджувалася ампліфікація та/або акта/або сприятливий періодом напівжиття та/або тивність представників ErbB-рецепторних тирозинсприятливі профілі розподілу, і ці властивості, як кіназ і було виявлено, що вони беруть участь у вважають, забезпечують поліпшену ефективність різних незлоякісних порушеннях проліферації, в умовах in vi vo і можуть зменшувати мінливість таких як псоріаз [Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., між пацієнтами при застосуванні сполуки в порів2000, 6, 933; Elder й ін., Science, 1989, 243, 811], 19 84167 20 нянні з іншими інгібіторами EGFR тирозинкінази, CH=CH й CºC, де R3 являє собою водень або С 1такими як гефітиніб. С6-алкіл, Крім того, багато сполук згідно із даним корисі де будь-яка CH2=CH- або HCºC- група в меною моделю є неактивними або виявляють тільки жах R1 замісника необов'язково має в кінцевому незначну активність в hERG дослідженні. CH2= або HCº положенні замісник, вибраний з Не обмежуючись теорією, що сполуки, розкригалогену, карбокси, карбамоїлу, С1-С6ті в даному винаході, мають фармакологічну дію алкоксикарбонілу, N-С1-С6-алкілкарбамоїлу, N,Nтільки за допомогою впливу на окремий біологічди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, аміно-С1-С6-алкілу, С1ний процес, вважають, що сполуки забезпечують С6-алкіламіно-С1-С6-алкілу й ди-[С1-С6-алкіл]амінопротипухлинну дію шля хом інгібування однієї або С1-С6-алкілу або із групи формули: декількох рецепторних тирозинкіназ erbBQ3-X4сімейства, які залучені в поетапну передачу сигу якій X3 являє собою простий зв'язок або вибналів, які приводять до проліферації пухлинних раний з CO й N(R4)CO, де R4 являє собою водень клітин. Особливо, вважають, що сполуки згідно із або С1-С6-алкіл, і Q4 являє собою гетероцикліл або даним корисною моделю забезпечують протипухгетероцикліл-С1-С6-алкіл, линну дію шляхом інгібування EGFR тирозинкінаі де будь-яка CH2 або СН3 група в межах R1 зи. замісника, яка відрізняється від CH2 групи в межах У цілому, сполуки згідно із даним корисною гетероциклічного кільця, необов'язково має на моделю мають значну інгібуючу дію по відношенкожній вказаній CH2 або СН3 групі один або декільню до сімейства erbB рецепторних тирозинкіназ, ка галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або наприклад, шляхом інгібування EGF та/або erbB2 замісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, карбота/або erbВ4 рецепторних тирозинкіназ, у той час кси, карбамоїлу, сульфамоїлу, оксо, тіоксо, С1-С6як мають менш виражену інгібуючу дію по відноалкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілу, С1шенню до інших кіназ, таких як VEGF й KDR рецеС6-алкілсульфонілу, С1-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6пторні тирозинкінази. Крім того, сполуки згідно із алкіл]аміно, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-С1-С6даним корисною моделю є істотно більш активниалкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, ми по відношенню до EGFR тирозинкінази в порівС2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, C2-C6нянні з erbВ2 тирозинкіназою. Отже, забезпечуєтьалканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, ся можливість вводити сполуку відповідно до N-С1-С6-алкілсульфамоїлу, N,N-flH-[С1-С6даного корисної моделі в дозі, якої достатньо для алкіл]сульфамоїлу, С1-С6-алкансульфоніламіно й інгібування EGFR тирозинкінази, у той час як не М-Сі-С6-алкіл-Сі-С 6-алкансульфоніламіно, або із виявляється істотної дії на erbВ2 (або інші) тирогрупи формули: зинкінази. Таке селективне інгібування, яке забез-X5-Q4 печується сполуками відповідно до даного корису якій X5 являє собою простий зв'язок або вибної моделі, може забезпечувати лікування станів, раний з O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR 5), опосередковуваних EGFR тирозинкіназою, у той CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5) 2O, час як зменшуються небажані побічні дії, які моC(R5)2S й C(R5)2N(R5), де R5 являє собою водень жуть бути зв'язані в інгібуванням інших тирозинкіабо С1-С6-алкіл, і Q4 являє собою С3-С7наз. циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С6-алкіл, С3-С7Відповідно до першого варіанту здійснення коциклоалкеніл, С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С6-алкіл, герисної моделі, забезпечується похідне хіназоліну тероцикліл або гетероцикліл-С1-С6-алкіл, формули І: і де будь-яка гетероциклічна група в межах замісника на R1 необов'язково має один або декілька (наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, трифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, I карбокси, карбамоїлу, формілу, меркапто, сульфамоїлу, С1-С6-алкілу, С2-С8-алкенілу, C2-C8алкінілу, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенілокси, С2-С6алкінілокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілу, у якій: С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6-алкіламіно, ди-[С11 R вибирають із водню, гідрокси, С1-С6С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-С1-С6алкокси, С2-С6-алкенілокси, С2-С6--алкінілокси, або алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, із групи формули: N-С1-С6-алкілсульфамоїлу, N,N-ди-[С1-С6Q2-X3алкіл]сульфамоїлу, С2-С6-алканоїлу, C2-C63 у якій X являє собою простий зв'язок або явалканоїлокси, С2-С6-алканоїламіно, N-С1-С6-алкілляє собою O, і Q2 являє собою С3-С7-циклоалкіл, С2-С6-алканоїламіно, N-С1-С6-алкілсульфамоїлу, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкеніл, N,N-ди-[С1-С6-алкіл]сульфамоїлу, С1-С6С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С6-алкіл, гетероцикліл або алкансульфоніламіно, і N-С1-С6-алкіл-С 1-С6гетероцикліл-С1-С6-алкіл, алкансульфоніламіно, або із групи формули: і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2-X6-R 6 С6-алкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника у якій X6 являє собою простий зв'язок або вибнеобов'язково розділені вставленою в ланцюг грураний з O, N(R7) і C(O), де R7 являє собою водень пою, вибраною з O, S, SO, SO2, N(R3), CO, або С1-С6-алкіл, і R6 являє собою галогено-С 1-С6CH(OR3), CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3), N(R3)SO2, алкіл, гідрокси-С 1-С6-алкіл, карбокси-С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси-С 1-С6-алкіл, ціано-С1-С6-алкіл, амі 21 84167 22 но-С1-С6-алкіл, С1-С6-алкіламіно-С 1-С6-алкіл, диС1-С6-алкільних замісників або замісник, вибраний [С1-С6-алкіл]аміно-С 1-С6-алкіл, C2-C6з гідрокси, ціано, аміно, С1-С6-алкокси, С1-С6алканоїламіно-С 1-С6-алкіл, С1-С6алкіламіно й ди-[С1-С6-алкіл]аміно; алкоксикарбоніламіно-С 1-С6-алкіл, карбамоїл-С 1Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6С6-алкіл, N-С1-С6-алкілкарбамоїл-С 1-С6-алкіл, N,Nалкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкокси, ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїл-С 1-С6-алкіл, С2-С6С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6алканоїл-С 1-С6-алкіл або С 1-С6-алкоксикарбонілалкансульфоніламіно, N-С1-С6-алкіл-С 1-С6С1-С6-алкіл, алкансульфоніламіно й групи формули: і де будь-яка гетероциклічна група в межах Q6-X9замісника на R1 необов'язково має 1 або 2 оксо у якій X9 являє собою простий зв'язок або вибабо тіоксо замісники; раний з O, N(R16), SO 2 й SO2N(R16), де R16 являє b являє собою 1, 2, 3, 4 або 5; собою водень або С 1-С6-алкіл, і Q6 являє собою кожен R2, який може бути однаковим або різС3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С6-Смалкіл, ним, вибраний з галогену, ціано, нітро, гідрокси, С3-С7-циклоалкеніл, С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С4аміно, карбокси, карбамоїлу, сульфамоїлу, триалкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-С1-С4-алкіл; фторметилу, С1-С6-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8за умови, що якщо X9 являє собою простий алкінілу, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенілокси, C2-C6зв'язок, то Q6 являє собою гетероцикліл, алкінілокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілу, і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6-алкіламіно, ди-[С10, то Z являє собою гетероцикліл, С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-С1-С6і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, С6-алкіленовому ланцюзі в межах Z замісника неС2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, C2-C6обов'язково розділені вставленою в ланцюг груалканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, пою, вибраною з O, S, SO, SO2, N(R17), CO, -C=C- і N-С1-С6-алкілсульфамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл] -CºC-, де R17 являє собою водень або С 1-С6-алкіл, сульфамоїлу, С1-С6-алкансульфоніламіно, N-С1і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах будьС6-алкіл-С1-С6--алкансульфоніламіно й групи фоякої Z гр упи, яка відрізняється від CH2 групи в мермули: жах гетероциклічного кільця, необов'язково має на -X7-R 8 кожній вказаній CH2 або СН3 групі один або декіль7 у якій X являє собою простий зв'язок або вибка галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або раний з O й N(R9), де R9 являє собою водень або замісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, карбоС1-С6-алкіл, і R8 являє собою галогено-С 1-С6-алкіл, кси, карбамоїлу, сульфамоїлу, C2-C6-алкенілу, С2гідрокси-С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси-С 1-С6-алкіл, С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6ціано-С1-С6-алкіл, аміно-С1-С6-алкіл, С1-С6алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6алкіламіно-С1-С6-алкіл, ди-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, N-С1-С6С6-алкіл, С2-С6-алканоїламіно-С 1-С6-алкіл або С1алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, С6-алкоксикарбоніламіно-С 1-С6-алкіл; С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, C2-C6Q1 являє собою піперидиніл; алканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, а являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; N-С1-С6-алкі л сульфамоїлу, NjN-ди-[С1-С6кожен W, який може бути однаковим або різалкіл]сульфамоїл, С1-С6-алкансульфоніламіно й Nним, вибраний з галогену, трифторметилу, ціано, С1-С6-алкіл-С 1-С6-алкансульфоніламіно, нітро, гідрокси, оксо, аміно, формілу, меркапто, С1і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z С6-алкілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6замісника необов'язково має один або декілька алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6(наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С2-С6-алканоїлу, однаковими або різними, вибраних з галогену, С2-С6-алканоїлокси й із групи формули: трифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, фор-X8-R 10 мілу, меркапто, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2у якій X8 являє собою простий зв'язок або вибС6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6раний з O, CO, SO2 й N(R11), де R11 являє собою алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6водень або С1-С6-алкіл, і R1 являє собою галогеноалкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С2-С6-алканоїлу, С1-С6-алкіл, гідрокси-С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси-С 1С2-С6-алканоїлокси й із групи формули: С6-алкіл, ціано-С 1-С6-алкіл, аміно-С1-С6-алкіл, N-X10-R18 С1-С6-алкіламіно-С 1-С6-алкіл або N,N-ди- [С1-С6у якій X10 являє собою простий зв'язок або виалкіл] аміно-С1-С6-алкіл; браний з O, CO, SO 2 й N(R19), де R19 являє собою X1 вибраний із CO й SO2; водень або С1-С4-алкіл, і R18 являє собою галоге2 X являє собою груп у формули: но-С 1-С4-алкіл, гідрокси-С 1-С4-алкіл, С1-С4-(CR12R13)p(Q5) m(CR14R15)q алкокси-С 1-С4-алкіл, ціано-С 1-С4-алкіл, аміно-С1де m являє собою 0 або 1, р являє собою 0, 1, С4-алкіл, N-С1-С4-алкіламіно-С 1-С4-алкіл й N,N-ди2, 3 або 4 й q являє собою 0, 1, 2, 3 або 4, [С1-С4-алкіл] аміно-С1-С4-алкіл; за умови, що: кожний з R12, R13, R14 й R15, який може бути якщо 4-аніліно група у формулі І являє собою однаковим або різним, вибирають із водню, С1-С64-бром-2-фтораніліно або 4-хлор-2-фтораніліно й алкілу, аміно, С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6R1 являє собою водень або С1-С3-алкокси, то а алкіл]аміно, і Q5 вибирають із С3-С7-циклоалкілену являє собою 0 й Z вибирають із гідрокси, аміно, й С3-С7-циклоалкенілену, С1-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах X2 алкокси, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6групи необов'язково має на кожній вказаній CH2 алкансульфоніламіно, N-С1-С6-алкіл-С 1-С6або СН3 групі один або декілька галогенових або алкансульфоніламіно, і групи формули: 23 84167 24 Q6-X9-; силання на С3-С7-циклоалкілен, що або його фармацевтично прийнятна сіль, або використовується в даному винаході для Q5, стойого фармацевтично прийнятний складний ефір. сується двовалентної С 3-С7-циклоалканової зв'яУ переважному варіанті здійснення корисної зувальної групи, яка може бути зв'язана за допомоделі забезпечується похідне хіназоліну формумогою різних атомів вуглецю в С3-С7ли І, як визначено вище, або його фармацевтично циклоалкіленовому кільці, або яка може бути зв'яприйнятна сіль. зана з допомогою одного атома вуглецю в С 3-С7У даному винаході загальний термін "алкіл" циклоалкіленовому кільці. Отже, посилання, навключає як прямоланцюгові алкільні групи, так й приклад, на "циклопропіленову" груп у включають алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, такі як циклопроп-1,2-іленову й циклопропіліденову гр упу пропіл, ізопропіл і щет-бутил, і С3-С7-циклоалкільні формули: групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Однак, щодо конкретних алкільних груп, таких як "пропіл", маються Однак посилання на окрему С 3-С7на увазі тільки групи із прямим ланцюгом, і щодо циклоалкіленову груп у, таку як циклопропіліден, конкретних алкільних груп з розгалуженим ланцюспецифічна тільки для цієї групи. Аналогічна умова гом, таких "ізопропіл", маються на увазі тільки грузастосовується для С3-С7-циклоалкеніленових пи з розгалуженим ланцюгом, і щодо конкретних груп, представлених Q 5. циклоалкільних груп, таких як "циклопентил", маПідходящим значенням для груп 'Q', які не явються на увазі тільки 5-членні кільцеві структури. ляють собою Q1 (наприклад Q2, Q 3, Q4 або Q6), Аналогічна умова застосовується й до інших загаякщо вони являють собою гетероцикліл або для льних термінів, наприклад, С1-С6-алкокси включає гетероциклічної групи в межах групи 'Q' є неарометокси, етокси, циклопропілокси й циклопентиломатичне насичене (тобто кільцеві системи з маккси, С1-С6-алкіламіно включає метиламіно, етиласимальним ступенем насиченості) або частково міно, циклобутиламіно й циклогексиламіно, і динасичене (тобто кільцеві системи, які зберігають [(С1-С6-алкіл]аміно включає диметиламіно, діетидеякий, але не повний, ступінь ненасиченості) 3-хламіно, N-циклобутил-N-метиламіно й N10-ти членне моноциклічне або біциклічне кільце, циклогексил-N-етиламіно. яке містить аж до п'яти гетероатомів, вибраних з Також мається на увазі, що оскільки певні спокисню, азоту й сірки, які, якщо спеціально не вкалуки формули І, визначені вище, можуть існувати в зано інакше, можуть бути зв'язані з атомом вуглеоптично активні або рацемічних формах внаслідок цю або азоту, наприклад, оксираніл, оксетаніл, наявності одного або декількох асиметричних атоазетидиніл, тетрагідрофураніл, 1,3-діоксоланіл, мів вуглецю, то Корисна модель охоплює будь-яку тетрагідропіраніл, 1,4-діоксаніл, оксепаніл, піролітаку оптично активну або рацемічну форму, яка ніл, піролідиніл, морфолініл, тетрагідро-1,4має вищевказану активність. Також мається на тіазиніл, 1,1-діоксотетрагідро-1,4-тіазиніл, піпериувазі, що в назві хіральних сполук (R,S) позначає диніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазибудь-яку скалемічну або рацемічну суміш, тоді як ніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигід(R) і (S) позначають енантіомери. За відсутності в ропіримідиніл, тетрагідропіримідиніл, назві сполуки (R,S). (R) або (S) мається на увазі, тетрагідротієніл, тетрагідротіопіраніл, декагідроіщо назва стосується будь-якої скалемічної або зохінолініл або декагідрохінолініл, особливо тетрарацемічної суміші, де скалемічна суміш містить R й гідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, морS енантіомери в будь-яких відносних співвіднофолініл, 1,4-оксазепаніл, тиаморфолініл 1,1шеннях, а рацемічна суміш містить R й S енантіодіоксотетрагідро- 4Н-1,4-тіазиніл, піперидиніл або мери в співвідношенні 50:50. Синтез оптично актипіперазиніл, більш переважно тетрагідрофуран-3вних форм можна здійснювати за допомогою іл, тетрагідропіран-4-іл, тетрагідротиен-3-іл, тетрастандартних методик органічної хімії, які добре гідротіопіран-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, відомі в даній галузі, наприклад, шляхом здійсненпіролідин-3-іл, морфоліно, морфолін-2-іл, піпериня синтезу з оптично активних вихідних речовин дино, піперидин-4-іл, піперидин-3-іл, піперидин-2або шляхом розділення рацемічної форми. Подібіл або піперазин-1-іл. Атом азоту або сірки в гетеним чином, вищевказана активність може бути роциклічній групі може бути окислений, утворюючи визначена за допомогою стандартних лабораторвідповідний N або S оксид, наприклад 1,1них методик, описаних далі. діоксотетрагідротієніл, 1-оксотетрагідротієніл, 1,1Підходящими значеннями для загальних радидіоксотетрагідротіопіраніл або 1калів, вказаних ви ще, є значення, наведені нижче. оксотетрагідротіопіраніл. Підходящим значенням Підходящим значенням для будь-якої із груп для такої групи, яка має 1 або 2 оксо або тіоксо 'Q' (наприклад Q2, Q4 або Q6), коли вона являє замісники, є, наприклад, 2-оксопіролідиніл, 2собою С 3-С7-циклоалкіл або для С 3-С7тіоксопіролідиніл, 2-оксоімідазолідиніл, 2циклоалкільної групи в межах гр упи 'Q' або R є, тіоксоімідазолідиніл, 2-оксопіперидиніл, 2,5наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, діоксопіролідиніл, 2,5-діоксоімідазолідиніл або 2,6циклогексил, циклогептил або біцикло[2,2,1]гептил діоксопіперидиніл. і підходящим значенням для будь-якої із груп 'Q' Q1 являє собою піперидиніл, де група зв'язана 2 4 6 (наприклад Q , Q або Q ), коли вона являє собою з атомом кисню у формулі І за допомогою кільцеС3-С7-циклоалкеніл або для С 3-С7вого атома вуглецю. циклоалкенільной групи в межах групи 'Q' є, наПідходящим значенням для групи 'Q', коли воприклад, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогекна являє собою гетероцикліл-С1-С6-алкіл, є, насеніл або циклогептеніл. Мається на увазі, що поприклад, гетероциклілметил, 2-гетероциклілетил й 25 84167 26 3-гетероциклілпропіл. Корисна модель також охоПідходящими значеннями для будь-яких груп плює відповідні значення для груп 'Q', якщо, на'R' (R1-R19), W, або для різних груп у межах групи приклад, присутній С 3-С7-циклоалкіл-С 1-С6-алкіл X1 , X або є: або С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С6-алкіл замість гетероцикліл-С 1-С6-алкільної групи. для галогену: для С1-С6-алкілу: для С2-С8-алкенілу: для С2-С8-алкінілу: для С1-С6-алкокси: для С2-С6-алкенілокси: для С2-С6-алкінілокси: для С1-С6-алкілтіо: для С1-С6-алкілсульфінілу: для С1-С6-алкілсульфонілу: для С1-С6-алкіламіно: для ди-[С1-С6-алкіл]аміно: фтор, хлор, бром і йод; метил, етил, пропіл, ізопропіл і трет-бутил; вініл, ізопропеніл, аліл і бут-2-еніл; етиніл, 2-пропініл і бут-2-иніл; метокси, етокси, пропокси, ізопропокси й бутокси; вінілокси й алілокси; етинілокси й 2-пропінілокси; метилтіо, етилтіо й пропілтіо; метилсульфініл й етилсульфініл; метилсульфоніл й етилсульфоніл; метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно й бутиламіно; диметиламіно, діетиламіно, N-етил-N-метиламіно й діізопропіламіно; для С1-С6-алкоксикарбонілу: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл і третбутоксикарбоніл; для N-С1-С6-алкілкарбамоїлу: N-метилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл й N-пропілкарбамоїл; для N,N-ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу: N,N-диметилкарбамоїл, N-етил- N-метилкарбамоїл й N,Nдіетилкарбамоїл; для С2-С6-алканоїлу: ацетил, пропіоніл, бутирил й ізобутирил; для С2-С6-алканоїлокси: ацетокси й пропіонілокси; для С2-С6-алканоїламіно: ацетамідо й пропіонамідо; для N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно: N-метилацетамідо й N-метилпропіонамідо; для N-С1-С6-алкілсульфамоїлу: N-метилсульфамоїл й N-етилсульфамоїл; для N,N-ди-[ С1-С6-алкіл]сульфамоїлу: N,N-диметилсульфамоїл; для С1-С6-алкансульфоніламіно: метансульфоніламіно й етансульфоніламіно; для N-С1-С6-алкіл-С 1-С6алкансульфоніламіно: N-метилметансульфоніламіно й N-метилетансульфоніламіно; для С3-С6-алкеноїламіно: акриламідо, метакриламідо й кротонамідо; для N-С1-С6-алкіл-С 3-С6-алкеноїламіно: N-метилакриламідо й N-метилкротонамідо; для С3-С6-алкіноїламіно: пропіоламідо; для N-С1-С6-алкіл-С 3-С6-алкіноїламіно: N-метилпропіоламідо; для аміно-С1-С6-алкілу: амінометил, 2-аміноетил, 1-аміноетил й 3-амінопропіл; для С1-С6-алкіламіно-С1-С6-алкілу: метиламінометил, етиламінометил, 1-метиламіноетил, 2метиламіноетил, 2-етиламіноетил й 3-метиламінопропіл; для ди-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1-С6-алкілу: диметиламінометил, діетиламінометил, 1-диметиламіноетил, 2диметиламіноетил й 3-диметиламінопропіл; для галогено-С 1-С6-алкілу: хлорметил, 2-хлоретил, 1-хлоретил й 3-хлорпропіл; для гідрокси-С 1-С6-алкілу: гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил й 3-гідроксипропіл; для С1-С6-алкокси-С 1-С6-алкілу: метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксіетил, 2-метоксіетил, 2етоксіетил й 3-метоксипропіл; для ціано-С 1-С6-алкілу: ціанометил, 2-ціаноетил, 1-ціаноетил й 3-ціанопропіл; для С1-С6-алкілтіо-С 1-С6-алкілу: метилтіометил, етилтіометил, 2-метилтіоетил, 1-метилтіоетил й 3метилтіопропіл; для С1-С6-алкілсульфініл-С 1-С6-алкілу: метилсульфінілметил, етилсульфінілметил, 2метилсульфінілетил, 1-метилсульфінілетил й 3метилсульфінілпропіл; для С1-С6-алкілсульфоніл-С 1-С6-алкілу: метилсульфонілметил, етилсульфонілметил, 2метилсульфонілетил, 1-метилсульфонілетил й 3метилсульфонілпропіл; для С2-С6-алканоїламіно-С 1-С6-алкілу: ацетамідометил, пропіонамідометил й 2-ацетамідоетил; для N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно- N-метилацетамідометил, 2-(N-метилацетамідо)етил й 2-(NС1-С6-алкілу: метилпропіонамідо)етил; для С1-С6-алкоксикарбоніл аміно-С 1-С6- метоксикарбоніламінометил, етоксикарбоніламінометил, треталкілу: бутоксикарбоніламінометил й 2-метоксикарбоніламіноетил; для С2-С6-алканоїлокси-С 1-С6-алкілу: ацетоксиметил, 2-ацетоксіетил й 2-пропіонілоксіетил; для карбамоїл-С 1-С6-алкілу: карбамоїлметил, 1-карбамоїлетил, 2-карбамоїлетил й 3карбамоїлпропіл; для С2-С6-алканоїл-С 1-С6-алкілу: ацетилметил й 2-ацетилетил; для N-С1-С6-алкілкарбамоїл-С 1-С6- N-метилкарбамоїлметил, N-етилкарбамоїлметил, Nалкілу: пропілкарбамоїлметил, 1-(N-метилкарбамоїл)етил, 1-(N 27 84167 28 етилкарбамоїл)етил, 2-(NІ-метилкарбамоїл)етил, 2-(N-метилкарбамоїл)етил й 3-(N-метилкарбамоїл)пропіл; для N,N-ди[С1-С6-алкіл]карбамоїл-С 1- N,N-диметилкарбамоїлметил, N,N-діетилкарбамоїлметил, 2-(N,NС6-алкілу: диметилкарбамоїл)етил, і 3-(N,N-диметилкарбамоїл)пропіл; для сульфамоїл-С 1-С6-алкілу: сульфамоїлметил, 1-сульфамоїлетил, 2-сульфамоїлетил й 3сульфамоїлпропіл; для N-С1-С6-алкілсульфамоїл-С 1-С6- N-метилсульфамоїлметил, N-етилсульфамоїлметил, Nалкілу: пропілсульфамоїлметил, 1-(N-метилсульфамоїл)етил, 2-(Nметилсульфамоїл)етил й 3-(N-метилсульфамоїл)пропіл; і для N,N-ди-С1-С6-алкілсульфамоїл-С 1- N,N-диметилсульфамоїлметил, N,N-діетилсульфамоїлметил, N С6-алкілу: метил, N-етилсульфамоїлметил, 1-(N,Nдиметилсульфамоїл)етил, 1-(N,N-діетилсульфамоїл)етил, 2-(N,Nдиметилсульфамоїл)етил, 2-(N,N-діетилсульфамоїл)етил й 3(N,N-диметилсульфамоїл)пропіл. Якщо, як визначено вище, Z у формулі І являє собою групу формули Q6-X9-, і X9 представляє собою SOaN(R 16), то SO 2 гр упа приєднана до Q6, а атом азоту приєднаний до X2 у формулі І. Аналогічна умова застосовується й для інших груп, визначених у даному винаході. Наприклад, якщо X2 являє собою групу формули Q 5-(CR14R15)p, то гр упа Q5 приєднана до групи Z у формулі І, а гр упа (CR14R15)p приєднана до групи X1 у формулі І. Як вказано вище, суміжні атоми вуглецю в будь-якому С2-С6-алкіленовому ланцюзі в межах, наприклад, R1 замісника необов'язково можуть бути розділені вставленою в ланцюг групою, такою як O, CON(R 3), N(R3) або CºC. Наприклад, при вставці CºC групи в етиленовий ланцюг у межах 2морфоліноетоксигрупи утворюється 4морфолінобут-2-инілокси група, а, наприклад, при вставці CONH групи в етиленовий ланцюг у межах 3-метоксипропоксигрупи утворюється, наприклад, 2-(2-метоксіацетамідо)етокси група. Мається на увазі, що термін «С2-С6-алкіленова ланцюг» стосується будь-якої СН2СН2 групи (наприклад, у межах R1) і включає, наприклад, алкіленові ланцюги в межах С1-С6-алкільної, С1-С6-алкокси, С2-С8алкенільної, С2-С8-алкенілокси, С2-С8-алкінільной і С2-С8-алкінілокси групи. Наприклад, при вставці N(CH3) групи між третім і четвертим атомами вуглецю в гекс-5-енілокси групі в R1 утворюється 3(N-метил-N-аліламіно)пропокси група. Якщо, як визначено вище, будь-яка СН 2= СНабо HCºC- група в межах R1 замісника необов'язково має в кінцевому СН 2= або HCº положенні замісник, такий як група формули Q3-X4 -, у якій X4 являє собою, наприклад, NHCO й Q3 являє собою гетероцикліл-С1-С6-алкільну групу, то підходящі R1 замісники, які при цьому утворюються, включають, наприклад, N-[гетероцикліл-С 1-С6алкіл]карбамоїлвінільні групи, такі як N-(2піролідин-1-ілетил)карбамоїлвініл або N[гетероцикліл-С1-С6-алкіл]карбамоїлетинільні групи, такі як N-(2-піролідин-1ілетил)карбамоїлетиніл. Якщо в даному винаході наведене посилання на СН 2 або СН3 групу, яка необов'язково містить на кожній вказаній СН2 або СН3 групі один або декілька галогенових або С 1-С6-алкільних замісників, то підходяще 1 або 2 галогенових або С1-С6алкільних замісників присутні на кожній вказаній СН2 групі й підходяще 1, 2 або 3 таких замісника присутні на кожній вказаній СН 3 групі. Якщо в даному винаході наведене посилання на будь-яку СН 2 або СН3 групу, яка необов'язково містить на кожній вказаній СН2 або СН3 групі замісник, як визначено в даному винаході, то підходящі замісники, які в такий спосіб утворюються, включають, наприклад, гідрокси-заміщені гетероцикліл-С 1-С6-алкокси групи, такі як 2-гідрокси-3піперидинопропокси й 2-гідрокси-Зморфолінопропокси, гідрокси-заміщені гетероцикліл-С1-С6-алкіламіно групи, такі як 2-гідрокси-3піперидинопропіламіно й 2-гідрокси-3морфолінопропіламіно, і гідрокси-заміщені (26)алканоїльні групи, такі як гідроксіацетил, 2гідроксипропіоніл й 2-гідроксибутирил. Якщо в даному винаході наведене посилання на "будь-яку СН2 або СН3 групу, яка відрізняється від СН2 гр упи в межах гетероциклічної групи, яка необов'язково містить замісник", то мається на увазі, то таке формулювання включене лише для відмінності між необов'язковими замісниками, які можуть знаходитися, наприклад, на СН3 групі в алкільній групі від замісників, які можуть знаходитися на атомах вуглецю гетероциклічної групи. Таким чином, мається на увазі, що таке формулювання не виключає наявності інших замісників на кільцевих атомах вуглецю в гетероциклічній групі, якщо в даному винаході зазначено, що вказана гетероциклічна група необов'язково також може мати один або декілька замісників. Наприклад, якщо R являє собою 3-(піролідин-1-іл)пропокси й у даному винаході вказано, що СН2 або СН3 група, наприклад, у межах R1 замісника, яка відрізняється від СН 2 групи в межах гетероциклічної групи, необов'язково має гідрокси замісник і що будь-яка гетероциклічна група в межах R1 необов'язково має алкільний замісник, то необов'язковий гідрокси замісник може знаходитися на СН 2 пропокси групи, утворюючи, наприклад, 2-гідрокси-3-(піролідин-1іл)пропокси групу. Аналогічно, алкільна група, така як метил, може знаходитися на піролідинільному кільці, утворюючи, наприклад, 3-(3метилпіролідин-1-іл)пропокси групу. Подібним чином, пропокси група може бути заміщена гідрокси групою й піролідинільне кільце може бути заміщене метальною групою, утворюючи, наприклад, 2гідрокси-3-(3-метилпіролідин-1-іл)пропокси групу. Для запобігання будь-якої невизначеності, якщо W являє собою оксо, то СН2 в Q 1 заміщена O, утворюючи C(O) гр упу. Мається на увазі, що посилання в даному винаході на Q1, що представляє собою, наприклад, 29 84167 30 піперидин-4-іл, стосується приєднання піперидиN. Kakeya, і ін , Chem Pharm Bull, 32, 692 нового кільця до кисню у формулі І. Піперидинове (1984)]. кільце додатково заміщене в 1-му положенні груПереважний фармацевтично прийнятний пою Z-X2-X- і необов'язково має один або декілька складний ефір похідного хіназоліну формули І або W замісників на одному або декількох доступних його фармацевтично прийнятної солі являє собою атомах вуглецю піперидинільного кільця. складний ефір, утворений карбоксильною або, Мається на увазі, що певні сполуки формули І переважно, гідроксильною групою (наприклад, можуть існувати у вигляді сольватів, а також у виякщо Z являє собою гідрокси) у формулі І, який гляді несольватованих форм, таких як, наприклад, при введенні теплокровній тварині, такій як людигідратовані форми. Мається на увазі, що Корисна на, гідролізується в організмі людини або тварини модель охоплює всі такі сольватовані форми, які з утворенням вихідного хіназоліну формули І. мають інгібуючу дію на erbB рецепторну тирозинПідходящими фармацевтично прийнятними кіназу. складними ефірами для карбоксильної групи у Також мається на увазі, що певні сполуки фоформулі І є С1-С6-алкоксиметилові складні ефіри, рмули І можуть мати поліморфізм і що Корисна наприклад метоксиметил, С1-С6модель охоплює всі такі форми, які мають інгібуюалканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, чу дію на erbB рецепторну тирозинкіназу. півалоїлоксиметил, фталідилові складні ефіри, С3Також мається на увазі, що Корисна модель С8-циклоалкоксикарбонілокси-С 1-С6-алкілові склаохоплює всі таутомерні форми сполук формули І, дні ефіри, наприклад, 1які мають інгібуючу дію на erbB рецепторну тироциклогексилкарбонілоксіетил; 1,3-діоксолен-2зинкіназу. онілметилові складні ефіри, наприклад, 5-метилПідходяща фармацевтично прийнятна сіль 1,3-діоксолен-2-онілметил; і С 1-С6сполуки формули І являє собою, наприклад, кисалкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприлото-адитивну сіль сполуки формули І, наприклад, клад, 1-метоксикарбонілоксіетил й можуть утвокислото-адитивну сіль із неорганічною або органірюватися будь-якою карбоксильною групою в спочною кислотою, такою як соляна, бромистоводнелуках згідно із даним корисною моделю. ва, сірчана, трифтороцтова, лимонна або малеїПідходящими фармацевтично прийнятними нова кислота; або, наприклад, сіль сполуки складними ефірами для гідроксильної групи у фоформули І, яка є достатньо кислотною, наприклад, рмулі І або його фармацевтично прийнятної солі є сіль лужного металу або лужноземельного металу, неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні складні таку як кальцієву або магнієву сіль, або сіль амоефіри, α-ацилоксіалкілові прості ефіри й споріднені нію, або сіль із органічною основою, такою як месполуки, і складні ефіри, які є похідними фармацетиламін, диметиламін, триметиламін, піперидин, втично прийнятних аліфатичних карбонових кисморфолін або трис-(2-гідроксіетил)амін. лот, особливо алканоєвих, алкеноєвих, циклоалТермін "фармацевтично прийнятний складний каноєвих й алкандіоєвих кислот, у яких кожна ефір", який використовується у даному винаході, алкільна або алкенільна частина сприятливо місстосується складного ефіру похідного хіназоліну тить не більше 6 атомів вуглецю й можуть утворюформули І, який гідролізується в умовах in vivo, ватися будь-якою гідроксильною групою в сполувивільняючи вихідну сполуку або її фармацевтичках згідно із даним корисною моделю, наприклад, но прийнятну сіль. Складний ефір хіназоліну форякщо Z являє собою гідрокси або містить гідроксимули І, який здатний до гідролізу в умовах in vivo, груп у. Після введення фармацевтично прийнятний може застосовуватися для зміни або поліпшення складний ефір піддається розпаду при гідролізі в фізичного та/або фармакокінетичного профілю умовах in vivo з утворенням вихідної карбоквихідної сполуки, наприклад, розчинності. Підхоси/гідрокси групи в похідному хіназоліну формули дящі складноефірні групи, які можуть застосовуваІ. тися для утворення фармацевтично прийнятних Прикладами a-ацилоксіалкілових простих ефіпроліків складних ефірів добре відомі, наприклад, рів, які можуть застосовуватися для утворення як вказано в: фармацевтично прийнятного складного ефіру, є [Pro-drags as Novel Delivery Systems, T. Higuchi ацетоксиметокси й 2,2й V. Stella, тім. 14 в «ACS Symposium Series», і в диметилпропіонілоксиметокси. Прикладами груп, Edward B. Roche, ред.; які утворюють фармацевтично прийнятні складні Bioreversible Carriers in Drug Design, American ефіри для гідрокси групи у формулі І (наприклад, Pharmaceutical Association and Pergamon Press, якщо Z являє собою гідрокси), є С1-С6-алканоїл, 1987; бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілаDesign of Prodrugs, під ред. H. Bundgaard, цетил, С1-С6-алкоксикарбоніл (для одержання ал(Elsevier, 1985) і Methods in Enzymology, тім 42, кілкарбонатних складних ефірів), ди-С1-С4cc.309-396, під ред. К. Widder, і ін. (Academic Press, алкілкарбамоїл й N-(ди-С1-С4-алкіламіноетил)-N1985); (С1-С4-алкілкарбамоїл (для одержання карбамаA Textbook of Drug Design and Development, під тів), ди-С1-С4-алкіламіноацетил і карбоксіацетил. ред Krogsgaard-Larsen й H. Bundgaard, частина 5 Прикладами замісників біля бензоїлу є хлорметил "Design and Application of Prodrugs", під ред. H. або амінометил, С1-С4-алкіламінометил і ди-(С1Bundgaard cтop.113-191 (1991); С4-алкіл)амінометил, і морфоліно або піперазино, H. Bundgaard, Advanced Drag Delivery Reviews, зв'язані з кільцевим атомом азоту за допомогою 8, 1-38 (1992); метиленової зв'язувальної групи в 3-му або 4-му H. Bundgaard, і ін., Journal of Pharmaceutical положенні бензоїльного кільця. Sciences, 77, 285 (1988); і 31 84167 32 Переважними фармацевтично прийнятними група (PD1) може утворювати, наприклад, моноскладними ефірами є фосфатні складні ефіри, або динатрієву сіль). утворені з гідроксильною групою в похідному хінаПереважні нові сполуки за корисною моделю золіну формули І (наприклад, якщо Z являє собою включають, наприклад, похідні хіназоліну формули гідрокси або містить гідрокси групу), або їх фармаІ або їх фармацевтично прийнятні солі або фарцевтично прийнятна сіль. Більш переважно, фармацевтично прийнятні складні ефіри, у яких, якщо мацевтично прийнятні складні ефіри включають спеціально не вказано інакше, кожний з R1, R2, W, похідні хіназоліну формули І, у яких гідрокси група Q1, X1, X2, a, b й Z має будь-яке зі значень, вказау формулі І утворюється фосфорильний (npd доріних ви ще, або в абзацах від (а) до (nnnn) далі: внює 1) або фосфірильний (npd дорівнює 0) скла(a) R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С6дний ефір формули (PD1), або їх фармацевтично алкокси, С2-С6-алкенілокси, С2-С6-алкінілокси, або прийнятну сіль: із групи формули: Q2-X3у якій X3 являє собою простий зв'язок або являє собою O, і Q2 являє собою С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С6-алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-С1-С6-алкіл, і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2С6-алкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника Іншим переважним фармацевтично прийнятнеобов'язково розділені вставленою в ланцюг груним складним ефіром є похідне хіназоліну формупою, вибраною з ли І, у якому гідрокси у формулі І (наприклад, якщо О, N(R 3), CON(R3), N(R3)CO, CH=CH й C=C, де Z являє собою гідрокси) утворює фосфорил з оде3 R являє собою водень або С 1-С6-алкіл, ржанням групи формули (PD1), де npd дорівнює 1. і де будь-яка СН2=СН- або HCºC- група в меПридатними проміжними продуктами для приготування таких складних ефірів є сполуки, які місжах R1 замісника необов'язково має в кінцевому тять груп у формули (PD1), у якій будь-яка або СН2= або HCº положенні замісник, вибраний з обидві групи -OH в (PD1) незалежно захищені С 1карбамоїлу, N-С1-С6-алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1С4-алкілом (такі сполуки також становлять інтерес С6-алкіл]карбамоїлу, аміно-С1-С6-алкілу, С1-С6із усіх боків), фенілом або С 1-С4-алкілом (такі феалкіламіно-С1-С6-алкілу й ди-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1нільні групи необов'язково заміщені 1 або 2 групаС6-алкілу або із групи формули: ми, незалежно вибраними із С 1-С4-алкілу, нітро, Q3-X4галогену й С1-С4-алкокси). у якій X4 являє собою простий зв'язок або вибФармацевтично прийнятні складні ефіри похіраний з CO й N(R4)CO, де R4 являє собою водень дного хіназоліну формули І, які містять таку гр упу, або С1-С6-алкіл, і Q являє собою гетероцикліл або як (PD1), можуть бути отримані шляхом взаємодії гетероцикліл-С1-С6-алкіл, похідного хіназоліну формули І з підходяще захиі де будь-яка СН 2 або СН3 група в межах R1 щеним фосфорилювальним засобом (наприклад, замісника, яка відрізняється від СН2 групи в межах який містить хлор або діалкіламіно групу, яка вигетероциклічного кільця, необов'язково має на лучається), з наступним окисленням (при необхідкожній вказаній СН 2 або СН3 групі один або декільності) і зняттям захисту Підходящі фосфорилювака галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або льні засоби добре відомі й включають, наприклад замісник, вибраний з гідрокси, аміно, ціано, карбазахищені фосфорамідитні сполуки, такі як N5N-димоїлу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6[С1-С6-алкіл]-фосфорамідит, наприклад ди-треталкіл]аміно, N-С1-С6-алкілкарбамоїлу й N,N-ди-[С1бутил N,N-діетилфосфорамідит. С6-алкіл]карбамоїлу, або із групи формули: Мається на увазі, що складноефірна група в -X5-Q4 похідному хіназоліну формули І може утворювати у якій X5 являє собою простий зв'язок або вибфармацевтично прийнятну сіль складноефірної раний з O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO й C(R5)2O, де групи й що такі солі становлять невід'ємну частину R5 являє собою водень або С 1-С6-алкіл, і Q4 являє даного корисної моделі. Якщо потрібні фармацевсобою гетероцикліл або гетероцикліл-С1-С6-алкіл, тично прийнятні солі фармацевтично прийнятного і де будь-яка гетероциклічна група в межах складного ефіру, то вони можуть бути отримані за замісника на R1 необов'язково має 1, 2 або 3 замідопомогою звичайних методик, які добре відомі сники, які можуть бути однаковими або різними, фа хівцеві в даній галузі. Так, наприклад, сполуки, вибраних з галогену, трифторметилу, ціано, нітро, які містять групу формули (PD1), можуть іонізувагідрокси, аміно, карбамоїлу, С1-С6-алкілу, С2-С8тися (повністю або частково) з утворенням солей з алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6підходящою кількістю протиіонів. Наприклад, якщо алкілсульфонілу, С1-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6проліки фармацевтично прийнятного складного алкіл]аміно, N-С1-С6-алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1ефіру похідного хіназоліну формули І містить С6-алкіл]карбамоїлу, С2-С6-алканоїлу, або із групи (PD1) групу, то присутні дві HO-P- функціональні формули: групи, і кожна з них може утворювати відповідну у якій X6 являє собою простий зв'язок або вибсіль із підходящим протиіоном. Підходящими сораний з O й N(R7), де R7 являє собою водень або лями групи формули (PD1) є лужні солі, такі як сіль С1-С6-алкіл, і R6 являє собою галогено-С 1-С6-алкіл, лужного металу, наприклад, натрію, сіль лужнозегідрокси-С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси-С 1-С6-алкіл, мельного металу, наприклад, кальцію або магнію, ціано-С1-С6-алкіл, аміно-С1-С6-алкіл, С1-С6або сіль органічного аміну, наприклад триетилаалкіламіно-С1-С6-алкіл, ди-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1мін, або трис-(2-гідроксіетил)амін. Таким чином, С6-алкіл, карбамоїл-С 1-С6-алкіл, N-С1-С6 33 84167 34 алкілкарбамоїл-С 1-С6-алкіл й N,N-ди-[С1-С6CH=CH й CºC, де R3 являє собою водень або С 1алкіл]карбамоїл-С 1-С6-алкіл, С6-алкіл, і де будь-яка гетероциклічна група в межах і де будь-яка СН 2 або СН3 група в межах R1 1 замісника на R необов'язково має 1 або 2 оксо замісника, яка відрізняється від СН2 групи в межах замісники; гетероциклічного кільця, необов'язково має на (b) R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С6кожній вказаній СНг або СН 3 групі один або декільалкокси, С2-С6-алкенілокси, C2-C6-алкінілокси, або ка галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або із групи формули: замісник, вибраний з гідрокси, аміно, ціано, карбаQ2-X3моїлу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6у якій X3 являє собою простий зв'язок або явалкіл]аміно, N-С1-С6-алкілкарбамоїлу й N,N-ди-[С1ляє собою O, і Q 2 являє собою гетероцикліл або С6-алкіл]карбамоїлу; гетероцикліл-С1-С6-алкіл, (d) R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С6і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2алкокси, або із групи формули: С6-алкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника Q2-X3необов'язково розділені вставленою в ланцюг груу якій X3 являє собою O, і Q 2 являє собою С33 3 3 пою, вибраною з O, N(R ), CON(R ), N(R )CO, С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С6-алкіл, гетеCH=CH й C=C, де R3 являє собою водень або С 1роцикліл або гетероцикліл-С1-С6-алкіл, С6-алкіл, і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2і де будь-яка CH2=CH- або HCºC- група в меС6-алкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника жах R1 замісника необов'язково має в кінцевому необов'язково розділені вставленою в ланцюг групою, вибраною з O й N(R3), де R3 являє собою CH2= або HCº положенні замісник, вибраний з водень або С1-С4-алкіл, карбамоїлу, N-С1-С6-алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1і де будь-яка СН 2 або СН3 група в межах R1 С6-алкіл]карбамоїлу, аміно-С1-С6-алкілу, С1-С6замісника, яка відрізняється від СН2 групи в межах алкіламіно-С1-С6-алкілу й ди-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1гетероциклічного кільця, необов'язково має на С6-алкілу кожній вказаній СН 2 або СН3 групі один або декільі де будь-яка CH2 або СН3 група в межах R1 ка галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або замісника, яка відрізняється від CH2 групи в межах замісник, вибраний з гідрокси, аміно, ціано, С1-С6гетероциклічного кільця, необов'язково має на алкокси, С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6-алкіл] аміно, кожній вказаній CH2 або СН3 групі один або декільі де будь-яка гетероциклічна група в межах ка галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або замісника на R1 необов'язково має замісник, вибраний з гідрокси, аміно, ціано, карба1, 2 або 3 замісники, які можуть бути однакомоїлу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6вими або різними, вибраних з галогену, трифторалкіл]аміно, N-С1-С6-алкілкарбамоїлу й N,N-ди-[С1метилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбамоїлу, С6-алкіл]карбамоїлу, або із групи формули: С1-С6-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С6-X5-Q4 алкокси, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6-алкіламіно, у якій X5 являє собою простий зв'язок або вибди-[С1-С6-алкіл]аміно, N-С1-С6-алкілкарбамоїлу, раний з O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO й C(R5)2O, де N,N-ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу й С 2-С6-алканоїлу, R5 являє собою водень або С 1-С6-алкіл, і Q4 являє і де будь-яка гетероциклічна група в межах собою гетероцикліл або гетероцикліл-С1-С6-алкіл, замісника на R1 необов'язково має 1 або 2 оксо і де будь-яка гетероциклічна група в межах замісники; замісника на R необов'язково має 1, 2 або 3 заміс(e) R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С6ники, які можуть бути однаковими або різними, алкокси, або із групи формули: вибраних з галогену, трифторметилу, гідрокси, Q2-X3аміно, карбамоїлу, С1-С6-алкілу, С2-С8-алкенілу, у якій X3 являє собою O, і Q являє собою азеC2-C8-алкінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6тидин-3-іл-С1-С4-алкіл, азетидин-1-іл-С2-С4-алкіл, алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, N-С1-С6піролідин-2-іл-С1-С4-алкіл, піролідин-3-іл-С1-С4алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, алкіл, піролідин-1-іл-С2-С4-алкіл, піперидин-2-іл-С1С2-С6-алканоїлу, або із групи формули: С4-алкіл, піперидин-3-іл-С2-C4-алкіл, піперидин-4-X6-R 6 іл-С1-С4-алкіл, піперидино-С 2-С4-алкіл, піперазиноу якій X6 являє собою простий зв'язок або вибС2-С4-алкіл або морфоліно-С2-С4-алкіл, раний з O й N(R7), де R7 являє собою водень або і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2С1-С6-алкіл, і R6 являє собою галогено-С 1-С6-алкіл, С6-алкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника гідрокси-С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси-С 1-С6-алкіл, необов'язково розділені вставленою в ланцюг груціано-С1-С6-алкіл, аміно-С1-С6-алкіл, С1-С6пою, вибраною з O й N(R3), де R3 являє собою алкіламіно-С1-С6-алкіл і ди-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1водень або С1-С4-алкіл, С6-алкіл, і де будь-яка СН 2 або СН3 група в межах R1 і де будь-яка гетероциклічна група в межах 1 замісника, яка відрізняється від СН2 групи в межах замісника на R необов'язково має 1 або 2 оксо гетероциклічного кільця, необов'язково має на замісники; кожній вказаній СН 2 або СН3 групі один або декіль(c) R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С6ка галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або алкокси, С2-С6-алкенілокси й С 2-С6-алкінілокси, замісник, вибраний з гідрокси, С1-С4-алкокси, аміі в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2но, С1-С4-алкіламіно й ди-[С1-С4-алкіл]аміно, С6-алкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника і де будь-яка гетероциклічна група в межах необов'язково розділені вставленою в ланцюг грузамісника на R1 необов'язково має 1, 2 або 3 заміпою, вибраною з O, N(R3), CON(R3), N(R3)CO, сники, які можуть бути однаковими або різними, 35 84167 36 вибраних з галогену, гідрокси, аміно, карбамоїлу, метиламінобутилу, диметиламінометилу, 2С1-С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу, С1-С4диметиламіноетилу, 3-диметиламінопропілу й 4алкокси, С1-С4-алкілсульфонілу, С1-С4-алкіламіно, диметиламінобутилу, або із групи формули : ди-[С1-С4-алкіл]аміно, N-С1-С4-алкілкарбамоїлу, Q3-X4N,N-ди-С1-С4-алкіл]карбамоїлу й С 2-С4-алканоїлу, у якій X4 являє собою простий зв'язок або яві де будь-яка гетероциклічна група в межах ляє собою NHCO або N(CH3)CO й Q3 являє собою 1 замісника на R необов'язково має 1 оксо замісник піролідин-1-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, 3(переважно будь-яка оксо група на морфоліно групіролідин-1-ілпропіл, 4-піролідин-1-ілбутил, піроліпі в R1 розташована в 3-му або 5-му положенні дин-2-ілметил, 2-піролідин-2-ілетил, 3-піролідин-2морфолінового кільця); ілпропіл, морфолінометил, 2-морфоліноетил, 3(f) R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С4морфолінопропіл, 4-морфолінобутил, піперидиноалкокси, пдрокси-С 2-С4-алкокси, С1-С3-алкокси-С 2метил, 2-піперидиноетил, 3-піперидинопропіл, 4С4-алкокси або із групи формули: піперидинобутил, піперидин-3-ілметил, 2Q2-X3піперидин-3-ілетил, піперидин-4-ілметил, 2у якій X3 являє собою O, і Q2 являє собою азепіперидин-4-ілетил, піперазин- 1-ілметил, 2тидин-1-іл-С2-С4-алкіл, піролідин-1-іл-С2-С4-алкіл, піперазин-1-ілетил, 3-піперазин-1-ілпропіл або 4піперидино-С2-С4-алкіл, піперазино-С 2-С4-алкіл піперазин-1-ілбутил, або морфоліно-С2-С4-алкіл, і де будь-яка CH2 група, яка приєднана до 2 і де будь-яка гетероциклічна група в межах атомів вуглецю (яка відрізняється від CH2 групи в замісника на R1 необов'язково має 1, 2 або 3 замімежах гетероциклічного кільця), або будь-яка СН 3 сники, які можуть бути однаковими або різними, група, яка приєднана до атома вуглецю в межах R1 вибраних з галогену, гідрокси, аміно, С1-С4-алкілу, замісника, необов'язково має на кожній вказаній С1-С4-алкокси, С1-С4-алкілсульфонілу, С1-С4CH2 або СН3 групі замісник, вибраний з гідрокси, алкіламіно, ди-[С1-С4-алкіл]аміно, і С2-С4аміно, метокси, етокси, метилсульфонілу, метилалканоїлу, аміне й диметиламіно, і де будь-яка гетероциклічна група в межах і де будь-яка гетероциклічна група в межах замісника на R1 необов'язково має 1 оксо замісник; замісника на R1 необов'язково має 1 або 2 заміс(г) R1 вибирають із водню, гідрокси, метокси, ники, які можуть бути однаковими або різними, етокси, пропокси, ізопропілокси, 2-гідроксіетокси, вибраних із фтору, хлору, три фторметилу, гідро2-фторетокси, циклопропілметокси, 2кси, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, циклопропілетокси, вінілокси, алілокси, етинілокси, діетиламіно, карбамоїлу, метилу, етилу, н-пропілу, 2-пропінілокси, тетрагідрофуран-3-ілокси, тетрагіізопропілу й метокси, і будь-яка піперидин-3дропіран-3-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, тетраілметильна, піперидин-4-ілметильна або піперагідрофур фурилокси, тетрагідрофуран-3-ілметокси, зин-1-ільна група в межах R1 замісника необов'яз2-(тетрагідрофуран-2-іл)етокси, 3ково N-заміщена 2-метоксіетилом, 3(тетрагідрофуран-2-іл)пропокси, 2метоксипропілом, 2-аміноетилом, 3(тетрагідрофуран-3-іл)етокси, 3-(тетрагідрофуранамінопропілом, 2-метиламіноетилом, 33-іл)пропокси, тетрагідропіранілметокси, 2метиламінопропілом, 2-диметиламіноетилом, 3тетрагідропіранілетокси, 3диметиламінопропілом, ацетилом або пропіонітетрагідропіранілпропокси, 2-піролідин-1-ілетокси, лом, 3-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піроі де будь-яка гетероциклічна група в межах лідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, 3замісника на R1 необов'язково має 1 або 2 оксо піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, 3замісники; морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н(h) R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С61,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Налкокси, С3-С7-циклоалкіл-окси й С 3-С7-циклоалкіл1,4-тіазин-4-іл)пропокси, 2-піперидиноетокси, С1-С6-алкокси, 3-піперидинопропокси, піперидин-3-ілокси, піі де будь-яка CH2 або СН3 група в межах R1 перидин-4-ілокси, піперидин-3-ілметокси, 2замісника необов'язково має на кожній вказаній піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2CH2 або СН3 групі один або декілька галогенових піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, або С1-С6-алкільних замісників, або замісник, виб3-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1раний з гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїілетокси, 3-піперазин-1-ілпропокси, 2лу, сульфамоїлу, оксо, С1-С6-алкокси, С1-С6гомопіперазин-1-ілетокси, 3-гомопіперазин-1алкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілу, СрСбілпропокси, піролідин-1-ілу, морфоліно, піперидиалкілсульфонілу, С1-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6но й піперазин-1-ілу, алкіл]аміно, N-С1-С6-алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2С6-алкіл]карбамоїлу, N-С1-С6-алкіл сульфамоїлу й С6-алкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника N,N-ди-[С1-С6-алкіл] сульфамоїлу, С1-С6необов'язково розділені вставленою в ланцюг груалкансульфоніламіно й N-С1-С6-алкіл-С 1-С6алкансульфоніламіно; пою, вибраною з O, NH, N(CH 3),CH=CH й CºC, (і) R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С6і якщо R1 являє собою вінілокси, алілокси, 1 алкокси, С3-С7-циклоалкіл-окси й С 3-С7-циклоалкілетинілокси або 2-пропінілокси групу, то R замісник С1-С6-алкокси, необов'язково має в кінцевому СН 2= або HCº поі де будь-яка CH2 або СН3 група в межах R1 ложенні замісник, вибраний з N-(2замісника необов'язково має на кожній вказаній диметиламіноетил)карбамоїлу, N-(3CH2 або СН3 групі один або декілька фторових або диметиламінопропіл)карбамоїлу, метиламіномехлорових замісників, або замісник, вибраний з гідтилу, 2-метиламіноетилу, 3-метиламінопропілу, 4 37 84167 38 рокси, аміно, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкіламіно й дигідрокси-С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси-С 1-С6-алкіл, [С1-С4-алкіл]аміно; ціано-С1-С6-алкіл, аміно-С1-С6-алкіл, С1-С6(j) R1 вибирають із водню, гідрокси, С1-С6алкіламіно-С1-С6-алкіл, ди-[С1-С6-алкіл]аміно-С 1алкокси, С3-С7-циклоалкіл-окси й С 3-С7-циклоалкілС6-алкіл; С1-С6-алкокси, (t) кожен R2, який може бути однаковим або ріі в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2зним, вибраний з галогену, гідрокси, аміно, С1-С6С6-алкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С6необов'язково розділені вставленим у ланцюг атоалкокси, С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6-алкіл]аміно; мом O, (u) кожен R2, який може бути однаковим або і де будь-яка СН 2 або СН3 група в межах R1 різним, вибраний із фтору, хлор у, брому, йоду, замісника необов'язково має на кожній вказаній ціано, гідрокси, трифторметилу, С1-С4-алкілу, С2СН2 або СН3 групі один або декілька фторових або С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу й С 1-С4-алкокси; хлорових замісників, або замісник, вибраний з гід(v) кожен R2, який може бути однаковим або рокси й С 1-С4-алкокси; різним, вибраний із фтору, хлор у, брому, С1-С4(k) R1 вибирають із водню, С1-С6-алкокси, цикалкілу, С2-С4-алкенілу й С 2-С4-алкінілу; лопропіл-С 1-С4-алкокси, циклобутил-С 1-С4(w) кожен R2, який може бути однаковим або алкокси, циклопентил-С 1-С4-алкокси, циклогексилрізним, вибраний із фтору, хлор у, брому, йоду, С1-С6-алкокси, тетрагідрофураніл-С1-С4-алкокси й ціано, карбамоїлу, гідрокси, трифторметилу, метитетрагідропіраніл-С1-С4-алкокси, лу, етилу, ізопропілу, метокси, етокси, вінілу, аліі в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2лу, етинілу, 1-пропінілу, 2-пропінілу, NС6-алкіленовому ланцюзі в межах R1 замісника метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу й N,Nнеобов'язково розділені вставленим у ланцюг атодиметилкарбамоїлу; мом O, (х) кожен R2, який може бути однаковим або 1 і де будь-яка СН 2 або СН3 група в межах R різним, вибраний із фтору, хлор у, брому, йоду, замісника необов'язково має на кожній вказаній ціано, гідрокси, трифторметилу, метилу, етилу, СН2 або СН3 групі один або декілька фторових або ізопропілу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, хлорових замісників, або замісник, вибраний з гід1-пропінілу, і 2-пропінілу; рокси й С 1-С3-алкокси; (у) кожен R2, який може бути однаковим або (l) R вибирають із водню, С1-С6-алкокси, цикрізним, вибраний із фтору, хлору, брому, ціано, лопропілметокси й 2-циклопропілетокси, гідрокси, трифторметилу, метилу, етилу, метокси, і де будь-яка СН 2 або СН3 група в межах R1 етокси й етинілу; замісника необов'язково має на кожній вказаній (z) кожен R2, який може бути однаковим або СН2 або СН3 групі один або декілька фторових або різним, вибраний із фтору, хлору, брому й етинілу; хлорових замісників, або замісник, вибраний з гід(аа) кожен R2, який може бути однаковим або рокси, метокси й етокси; різним, вибраний з галогену (переважно фтору, (m) R1 вибирають із метокси, етокси, пропілокхлору й брому); си, ізопропілокси, циклопропілметокси, 2(bb) b являє собою 1, 2 або 3 й один R2 знахогідроксіетокси, 2-фторетокси, 2-метоксіетокси, 2диться в мета (3-) положенні на аніліновій групі у етоксіетокси, 2,2-дифторетокси 2,2,2формулі 1; трифторетокси, 2-(піролідин-1-іл)етокси, 3(сс) b являє собою 1, 2 або 3 і кожен R2, який (піролідин-1-іл)пропокси, 2-піперидиноетокси, 3може бути однаковим або різним, має значення, піперидинопропілу, 2-піперазиноетокси, 3вказані вище в будь-якому з (s)-(аа); піперазинопропокси, 2-морфоліноетокси й 3(dd) b являє собою 1, 2 або 3, один R 2 знахоморфолінопропокси; диться в мета (3-) положенні на аніліновій групі у (n) R1 вибирають із водню метокси, етокси, формулі 1 й являє собою галоген, і якщо b являє пропілокси, ізопропілокси, циклопропілметокси, 2собою 2 або 3, то інша(і) R2 група(і), яка(и) могідроксіетокси, 2-фторетокси, 2-метоксіетокси, 2же(можуть) бути однаковими або різними, етоксіетокси, 2,2-дифторетокси й 2,2,2має(ють) значення, вказані вище в будь-якому з (s) трифторетокси; -(аа); (о) R1 вибирають із С1-С4-алкокси, гідрокси-С 2(ее) b являє собою 1, 2 або 3, кожен R2, який С4-алкокси й С 1-С3-алкокси-С 2-С3-алкокси; може бути однаковим або різним, являє собою (р) R1 вибирають із водню й С1-С3-алкокси (пегалоген, і де один R2 знаходиться в мета (3-) по1 реважно R являє собою С1-С3-алкокси, такий як ложенні на аніліновій групі; метокси, етокси й ізопропілокси); (ff) b являє собою 1 або 2, кожен R2, який може 1 (q) R являє собою «водень; бути однаковим або різним, являє собою галоген (r) R1 являє собою метокси; (переважно фтор, хлор або бром) і де один R2 2 (s) кожен R , який може бути однаковим або знаходиться в мета (3-) положенні, а інший R2 знарізним, вибраний з галогену, ціано, нітро, гідрокси, ходиться в орто (2-) або пара (4-) положенні на аміно, карбокси, С1-С6-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2аніліновій групі; С8-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкіламіно, ди(gg) b являє собою 1 або 2, одна R2 знахо[С1-С6-алкіл]аміно, С2-С6-алканоїлу, C2-C6диться в мета (3-) положенні на аніліновій групі і алканоїлокси, і групи формули : являє собою хлор або бром (переважно хлор), і -X7-R 8 якщо b являє собою 2, то інша група R 2 вибрана із у якій X7 являє собою простий зв'язок або вибфтор у, хлор у й брому; раний з O й N(R9), де R9 являє собою водень або (hh) анілінова група в 4-му положенні в хіназоС1-С6-алкіл, і R8 являє собою галогено-С 1-С6-алкіл, ліновому кільці у формулі І вибрана з 3-хлор-4 39 84167 40 фтораніліно, 3-бром-2-фтораніліно, 3-хлор-2(хх) X2 вибирають із групи формули -(Q5)mфтораніліно, 2-фтор-5-хлораніліно, 3-броманіліно (CR14R15)q - і групи формули -(CR12R13)q -(Q5)m-, де й 3-етиніланіліно; m являє собою 0 або 1, q являє собою 1, 2, 3 або (іі) анілінова група в 4-му положенні в хіназолі4, і Q5 , R12, R13, R14 й R15 мають значення, вказані новому кільці у формулі І вибрана з 3-хлор-4вище; фтораніліно, 3-хлор-2-фтораніліно, 2-фтор-5(уу) X2 являє собою групу формули -Q5-, нахлораніліно, 3-броманіліно, 3-метиланіліно й 3приклад С 3-С7-циклоалкілен, такий як циклопропіетиніланіліно; ліден; (jj) анілінова група в 4-му положенні в хіназолі(zz) X2 вибирають із циклопропілену, циклорновому кільці у формулі І являє собою 3-хлор-4бутилену, циклопентилену, циклогексилену, мефтораніліно; тилен-С 3-С6-циклоалкілену, С3-С6-циклоалкілен(kk) анілінова група в 4-му положенні в хіназометилену-, етилен-С 3-С6-циклоалкілену й С 3-С6ліновому кільці у формулі І являє собою 3-хлор-2циклоалкілен-етилену-, фтораніліно або 3-бром-2-фтораніліно (більш пеі де будь-яка СН2 або СН3 група в межах X2 реважно аніліно являє собою 3-хлор-2необов'язково має на кожній вказаній СН 2 або СН3 фтораніліно); групі один або декілька галогенових або С 1-С6(ll) Q1 вибраний з піперидин-3-ілу й піперидиналкільних замісників або замісник, вибраний з гід4-ілу; рокси, аміно, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкіламіно й ди(mm) Q1 являє собою піперидин-4-іл; [С1-С6-алкіл] аміно; (nn) кожен W, який може бути однаковим або (ааа) X2 являє собою групу формули 12 13 різним, вибраний з галогену, трифторметилу, гід(CR R )q -, рокси, оксо, С1-С6-алкілу, С1-С6-алкокси, і із групи q являє собою 1, 2, 3 або 4 (переважно 1 або формули: 2), -X8-R 10 кожний з R12 й R13, який може бути однаковим у якій X8 являє собою простий зв'язок або явабо різним, вибирають із водню й С 1-С6-алкілу, ляє собою O, і R10 являє собою галогено-С1-С6і де будь-яка СН2 або СН3 група в межах X2 алкіл, гідрокси-С 1-С6-алкіл або С 1-С6-алкокси-С 1необов'язково має на кожній вказаній СН 2 або СН3 С6-алкіл; групі один або декілька галогенових замісників, (оо) кожен W, який може бути однаковим або і де будь-яка СН2 група, яка приєднана до 2 різним, вибраний з галогену, гідрокси, оксо, С1-С6атомів вуглецю, або будь-яка СН 3 група, яка приалкілу й С 1-С6-алкокси; єднана до атома вуглецю, у межах X2 замісника (рр) кожен W, який може бути однаковим або необов'язково має на кожній вказаній СН 2 або СН3 різним, вибраний з галогену (переважно фтору), групі замісник, вибраний з гідрокси, аміно, С1-С6гідрокси, С1-С3-алкілу й С 1-С3-алкокси; алкокси, С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6-алкіл]аміно; (qq) а являє собою 0, 1, або 2 і кожен W, який (bbb) X2 являє собою групу формули 12 13 може бути однаковим або різним, має значення, (CR R )q -, вказані в будь-якому з (nn)-(рр); q являє собою 1, 2 або 3, (rr) а дорівнює 0 або 1 й W має значення, вкакожний з R12 й R13, який може бути однаковим зані в будь-якому з (nn)-(рр); або різним, вибирають із водню й С 1-С6-алкілу, (ss) а дорівнює 0; і де будь-яка СН2 або СН3 група в межах X2 1 (tt) Q являє собою піперидин-4-іл, а дорівнює групи необов'язково має на кожній вказаній СН 2 0 або 1 й W має значення, вказані в будь-якому з або СН3 групі один або декілька галогенових замі(nn)-(рр); сників, (uu) X1 являє собою CO; і де будь-яка СН2 група, яка приєднана до 2 (vv) X1 являє собою SO2 ; атомів вуглецю, або будь-яка СН 3 група, яка при(ww) X2 являє собою гр упу формули: єднана до атома вуглецю, у межах X замісника -(CR12R13)p-(QV(CR 14R15)q необов'язково має на кожній вказаній СН 2 або СН3 де m являє собою 0 або 1, р являє собою 0, 1, групі замісник, вибраний з гідрокси, і С1-С62, 3 або 4 й q являє собою 0, 1, 2, 3 або 4, алкокси; кожний з R12, R13, R14 й R15, який може бути (ссc) X2 являє собою груп у формули 12 13 однаковим або різним, вибирають із водню, С1-С6(CR R )q -(CR12aaR 13aa)-, алкілу, аміно, С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6q являє собою 1, 2 або 3 (переважно 1 або 2, алкіл]аміно, і Q5 вибирають із С3-С7-циклоалкілену більш переважно 1), й С3-С7-циклоалкенілену, кожний з R12, R13 й R13aa, який може бути однаі де будь-яка СН 2 або СН3 група в межах X ковим або різним, вибирають із водню й С 1-С6групи необов'язково має на кожній вказаній CH2 алкілу, або СН3 групі один або декілька галогенових або R12aa вибирають із аміно, С1-С6-алкіламіно й С1-С6-алкільних замісників, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, і де будь-яка СН2 група, яка приєднана до 2 і де будь-яка СН2 або СН3 група в межах X2 атомів вуглецю, або будь-яка СН 3 група, яка пригрупи необов'язково має на кожній вказаній СН 2 єднана до атома вуглецю, у межах X2 замісника або СН3 групі один або декілька галогенових замінеобов'язково має на кожній вказаній СН 2 або СН3 сників, групі замісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, і де будь-яка СН2 група, яка приєднана до 2 С1-С6-алкокси, С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6атомів вуглецю, або будь-яка СН 3 група, яка приалкіл]аміно; єднана до атома вуглецю, у межах X2 замісника необов'язково має на кожній вказаній СН 2 або СН3 41 84167 42 групі замісник, вибраний з гідрокси, аміно, С1-С6групі замісник, вибраний з гідрокси й С1-С3алкокси, С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6-алкіл]аміно; алкокси; (ddd) X2 являє собою групу формули (hhh) X2 вибирають із групи формули -CH2-, 12 13 (CR R )q -, CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)- і q являє собою 1, 2, 3 або 4 (переважно 1 або -(CH2CR12R13)2, більш переважно 1), де кожний з R12 й R13, який може бути однако12 13 кожну з R й R , яка може бути однаковою вим або різним, вибирають із водню, С1-С4-алкілу, або різною, вибирають із водню й С 1-С6-алкілу, за гідрокси-С 1-С4-алкілу й С 1-С4-алкокси-С 1-С4-алкілу, умови, що принаймні одна з R12 або R13 груп в X2 за умови, що R12 й R13 обидва не являють собою являє собою С 1-С6-алкіл, водень; і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах X2 (ііі) X2 вибирають із групи формули -CH2-, групи необов'язково має на кожній вказаній CH2 CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12аCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, або СН3 групі один або декілька галогенових замі-(CH2C(R12a)2)- і -(CH2CHR12b)-, сників, де кожен R12a, який може бути однаковим або і де будь-яка СН2 група, яка приєднана до 2 різним, вибирають із С1-С4-алкілу, гідрокси-С 1-С4атомів вуглецю, або будь-яка СН 3 група, яка приалкілу, С1-С3-алкокси-С 1-С4-алкілу, аміно-С 1-С4єднана до атома вуглецю, у межах X2 замісника алкілу, С1-С4-алкіламіно-С1-С4-алкілу й ди-[С1-С4необов'язково має на кожній вказаній СН 2 або СН3 алкіл]-аміно-С 1-С4-алкілу, групі замісник, вибраний з гідрокси, і С1-С6і де R12b вибирають із гідрокси, аміно, С1-С4алкокси; (еее) X2 вибирають із групи формули алкілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкіламіно, ди-[С1-С4(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)-, -(CR12R13CH2CH2)-, алкіл]-аміно, гідрокси-С 1-С4-алкілу, С1-С3-алкокси(CH2CR12R13)- і -(CH2CH2CR12R13)-, С1-С4-алкілу, аміно-С 1-С4-алкілу, С1-С4-алкіламінокожний з R12 й R13, який може бути однаковим С1-С4-алкілу й ди-[С1-С4-алкіл]аміно-С 1-С4-алкілу; або різним, вибирають із водню й С 1-С6-алкілу, (jjj) X2 вибирають із групи формули -CH2-, і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах X2 CH2CH2-, -(CHR12a), -(CHR12aCH2)- і -(CH2CHR12b)-, необов'язково має на кожній вказаній CH2 або СН3 де R12a вибирають із водню, С1-С4-алкілу, гідгрупі один або декілька галогенових замісників, рокси-С1-С4-алкілу, С1-С3-алкокси-С 1-С4-алкілу, і де будь-яка CH2 група, яка приєднана до 2 аміно-С1-С4-алкілу, С1-С4-алкіламіно-С 1-С4-алкілу й атомів вуглецю, або будь-яка СН 3 група, яка приди-[С1-С4-алкіл] -аміно-С1-С4-алкілу, єднана до атома вуглецю, у межах X2 замісника і де R12b вибирають із водню, гідрокси, аміно, необов'язково має на кожній вказаній CH2 або СН3 С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, гідрокси-С 1-С4-алкілу, групі замісник, вибраний з гідрокси, аміно, С1-С6С1-С3-алкокси-С 1-С4-алкілу, аміно-С1-С4-алкілу, С1алкокси, С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6-алкіл]аміно; С4-алкіламіно-С1-С4-алкілу й ди-[С1-С4-алкіл](fff) X2 вибирають із групи формули -(CR12R13)-, аміно-С1-С4-алкілу; -(CR12R13CH2)-, -(CR12R13CH2CH2)-, -(CH2CR12R13)- і (kkk) X2 вибирають із групи формули -CH2-, 12 13 -(CH2CH2CR R )-, CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12bCH2)-, -(C(R!2a)2CH2)-, кожний з R12 й R13, який може бути однаковим -(CH2C(R12a)2)-і -(CH2CHR12b)-, або різним, вибирають із водню й С 1-С6-алкілу, за де кожен R12a, який може бути однаковим або умови, що принаймні один з R12 або R13 являє сорізним, являє собою С 1-С4-алкіл, бою розгалужену С1-С6-алкільну гр упу, і де R12b вибирають із аміно, С1-С4-алкіламіно 2 і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах X , й ди-[С1-С4-алкіл]-аміно; необов'язково має на кожній вказаній CH2 або СН3 (lll) X2 вибирають із групи формули -(CHR12a)-, групі один або декілька галогенових замісників, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)-і і де будь-яка CH2 група, яка приєднана до 2 (CH2CHR12b)-, атомів вуглецю, або будь-яка СН 3 група, яка приде кожен R12a, який може бути однаковим або 2 єднана до атома вуглецю, у межах X замісника різним, являє собою С1-С4-алкіл (переважно С 1-С3необов'язково має на кожній вказаній CH2 або СН3 алкіл), групі замісник, вибраний з гідрокси, аміно, С1-С6і де R12b вибирають із аміно, С1-С4-алкіламіно алкокси, С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6-алкіл]аміно; й ди-[С1-С4-алкіл]-аміно (переважно R вибирають (ggg) X2 вибирають із групи формули із С1-С4-алкіламіно й ди-[С1-С4-алкіл]-аміно, більш 12 13 (CR R )-, -(CR12R13CH2)-, -(CR12R13CH2CH2)-, переважно ди-[С1-С3-алкіл]-аміно); (CH2CR12R13)- і -(CH2CH2CR12R13)-, (mmm) X2 вибирають із групи формули -CH2-, 12 13 кожний з R й R , який може бути однаковим CH2CH2-, -(CHR12)-, -(CHR12CH2)- і -(CH2CHR12)або різним, вибирають із водню й С 1-С6-алкілу, за де R12 вибирають із водню, С1-С4-алкілу, гідро12 13 2 умови, що принаймні один з R або R в X являє кси-С1-С4-алкілу, С1-С3-алкокси-С 1-С4-алкілу, амісобою розгалужену алкільну гр упу, де розгалужену но-С 1-С4-алкілу, С1-С4-алкіламіно-С1-С4-алкілу й алкільну гр упу переважно вибирають із ізоди-[С1-С4-алкіл]-аміно-С 1-С4-алкілу; пропілу, ізо-бутилу, втоp-бутилу й трет-бутилу, (nnn) X2 вибирають із групи формули -CH2-, і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах X2 , CH2CH2-,-(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, необов'язково має на кожній вказаній CH2 або СН3 -(CH2C(R12a)2)-і -(CH2CHR12a)-, групі один або декілька фторових або хлорових де кожен R12a, який може бути однаковим або замісників, різним, являє собою С 1-С4-алкіл; і де будь-яка CH2 група, яка приєднана до 2 (ооо) X2 вибирають із групи формули атомів вуглецю, або будь-яка СН 3 група, яка при(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a) 2CH2)-, 2 12a 12a єднана до атома вуглецю, у межах X замісника (CH2C(R )2)-і -(CH2CHR )- (переважно, X2 являє необов'язково має на кожній вказаній CH2 або СН3 собою -(CHR12a)-), 43 84167 44 де кожен R12a, який може бути однаковим або С1-С6-алкіл, і Q6 являє собою С3-С7-циклоалкіл, С3різним, являє собою С 1-С4-алкіл; С7-циклоалкіл- С1-С4-алкіл, С3-С7-циклоалкеніл, (ррр) X2 вибирають із групи формули -(CH2)q -, С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С4-алкіл, гетероцикліл або де q являє собою 1, 2 або 3, переважно q являє гетероцикліл-С1-С4-алкіл, собою 1 або 2, більш переважно 1; за умови, що якщо X9 являє собою простий (qqq) Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6зв'язок, то Q6 являє собою гетероцикліл, алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкокси, і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С60, то Z являє собою гетероцикліл, алкансульфоніламіно й N-С1-С6-алкіл-С1-С6і де будь-яка гетероциклічна група в Z являє алкансульфоніламіно й групи формули: собою моноциклічну неароматичну повністю насиQ6-X9чену або частково насичену 4-х, 5-ти, 6-ти або 7у якій X9 являє собою простий зв'язок або вибми членну гетероциклічну груп у, яка містить 1 гераний з O, N(R16), SO 2 й SO2N(R16), де R16 являє тероатом, вибраний з кисню й азоту, і необов'язсобою водень або С 1-С6-алкіл, і Q6 являє собою ково додатковий гетероатом, вибраний з кисню, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С4-алкіл, азоту й сірки, С3-С7-циклоалкеніл, С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С4і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах Z алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-С1-С4-алкіл, групи, яка відрізняється від CH2 гр упи в межах геза умови, що якщо X9 являє собою простий тероциклічного кільця, необов'язково має на кожзв'язок, то Q6 являє собою гетероцикліл, ній вказаній CH2 або СН3 групі один або декілька і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або O, то Z являє собою гетероцикліл, замісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, карбоі де будь-яка гетероциклічна група в Z являє кси, карбамоїлу, сульфамоїлу, С2-С6-алкенілу, С2собою моноциклічну повністю насичену 4-х, 5-ти, С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С66-ти або 7-ми членну гетероциклічну гр упу, яка алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних з кисню, алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, N-С1-С6азоту й сірки, алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах Z С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, С2-С6групи, яка відрізняється від CH2 гр упи в межах геалканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, тероциклічного кільця, необов'язково має на кожN-С1-С6-алкілсульфамоїлу, N,N-ди-[С1-С6ній вказаній CH2 або СН3 групі один або декілька алкіл]сульфамоїлу, С1-С6-алкансульфоніламіно й галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або N-С1-С6-алкіл-С 1-С6-алкансульфоніламіно, замісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, карбоі де будь-яка гетероциклічна група в межах Z кси, карбамоїлу, сульфамоїлу, С1-С6-алкенілу, С1замісника необов'язково має один або декілька С6--Сб-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1(наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути С6-алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6однаковими або різними, вибраних з галогену, алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, N-С1-С6трифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, форалкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, мілу, меркапто, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, С2-С6С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6алканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6N-С1-С6-алкілсульфамоїлу, N,N-ди-[С1-С6алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С2-С6-алканоїлу, алкіл]сульфамоїлу, С1-С6-алкансульфоніламіно й С2-С6-алканоїлокси й із групи формули: N-С1-С6-алкіл-С1-С6-алкансульфоніламіно, -X10-R18 і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z у якій X10 являє собою простий зв'язок або визамісника необов'язково має один або декілька браний з O, CO, SO 2 й N(R19), де R19 являє собою (наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути водень або С1-С4-алкіл, і R18 являє собою галогеоднаковими або різними, вибраних з галогену, но-С 1-С4-алкіл, гідрокси-С 1-С4-алкіл, С1-С4трифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, форалкокси-С 1-С4-алкіл, ціано-С 1-С4-алкіл, аміно-С1мілу, меркапто, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2С4-алкіл, N-С1-С4-алкіламіно-С 1-С4-алкіл й N,N-диС6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6[С1-С4-алкіл]аміно-С 1-С4-алкіл; алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6(sss) Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С2-С6-алканоїлу, алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкокси й С2-С6-алканоїлокси й із групи формули: групи формули: -X10-R18 Q6-X9у якій X10 являє собою простий зв'язок або виу якій X9 являє собою простий зв'язок або виб19 19 браний з O, CO, SO 2 й N(R ), де R являє собою раний з O й N(R16), де R16 являє собою водень або 18 водень або С1-С4-алкіл, і R являє собою галогеС1-С6-алкіл, і Q6 являє собою С3-С7-циклоалкіл, С3но-С1-С4-алкіл, гідрокси-С 1-С4-алкіл, С1-С4С7-циклоалкіл- С1-С4-алкіл, С3-С7-циклоалкеніл, алкокси-С 1-С4-алкіл, ціано-С 1-С4-алкіл, аміно-С1С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С4-алкіл, гетероцикліл або С4-алкіл, N-С1-С4-алкіламіно-С 1-С4-алкіл й N5N-дигетероцикліл-С1-С4-алкіл, [С1-С4-алкіл] аміно-С1-С4-алкіл; за умови, що якщо X9 являє собою простий (rrr) Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6зв'язок, то Q6 являє собою гетероцикліл, алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкокси й і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою групи формули: 0, то Z являє собою гетероцикліл, Q6-X9і де будь-яка гетероциклічна група в Z вибрана у якій X9 являє собою простий зв'язок або вибз тетрагідрофуранілу, 1,3-діоксоланілу, тетрагідраний з O й N(R16), де R16 являє собою водень або ропіранілу, 1,4-діоксанілу, оксепанілу, піролідинілу, 45 84167 46 морфолінілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піалкілсульфінілу, С2-С6-алкілсульфонілу, С1-С6перазинілу й гомопіперазинілу, де гетероциклічна алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно й С 2-С6група може бути зв'язана із групою, до якої вона алканоїлу; приєднана, за допомогою атома вуглецю або азо(uuu) Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6ту, алкіламіно, гідрокси-С2-С6-алкіламіно, С1-С6і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах Z алкокси-С 2-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, Nгрупи, яка відрізняється від CH2 гр упи в межах ге[гідрокси-С 2-С6-алкіл]-N-С1-С6-алкіламіно, N-[С1-С4тероциклічного кільця, необов'язково має на кожалкокси-С 2-С6-алкіл]-N-С1-С6-алкіламіно, диній вказаній CH2 або СН3 групі один або декілька [гідрокси-С 2-С6-алкіл]-аміно, ди-[С1-С6-алкокси-С 2галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або С6-алкіл]аміно, N-[C1-С4-алкокси-С 2-С6-алкіл]-Nзамісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, карбо[гідрокси-С 2-С6-алкіл]-аміно, С1-С6-алкокси, гідрокси, карбамоїлу, сульфамоїлу, С2-С6-алкенілу, С2кси-С2-С6-алкокси, С1-С4-алкокси-С 2-С6-алкокси, С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, піперидино, піпеалкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6разин-1-ілу, морфоліно, гомопіперидин-1-ілу гомоалкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, N-С1-С6піперазин-1-ілу, тетрагідрофуран-2-ілу, тетрагідалкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл] карбамоїлу, рофуран-3-ілу, 1,3-діоксоланілу, С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, С2-С6тетрагідропіранілу, 1,4-діоксанілу й групи формуалканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, ли: N-С1-С6-алкілсульфамоїлу, N,N-ди-[С1-С6Q6-X9алкіл]сульфамоїлу, С1-С6-алкансульфоніламіно й у якій X9 вибирають із O і N(R16), де R16 являє N-С1-С6-алкіл-С1-С6-алкансульфоніламіно, собою водень або С 1-С4-алкіл, і Q6 являє собою і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С4-алкіл, замісника необов'язково має один або декілька С3-С7-циклоалкеніл, С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С4(наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-С1-С4-алкіл, однаковими або різними, вибраних з галогену, і де будь-яка гетероциклічна група в Q6 вибратрифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, форна з тетрагідрофуранілу, 1,3-діоксоланілу, тетрагімілу, меркапто, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2дропіранілу, 1,4-діоксанілу, оксепанілу, піролідиніС6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6лу, морфолінілу, тетрагідро-1,4-тіазинілу, алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, гоалкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С2-С6-алканоїлу, мопіперазинілу, де гетероциклічна група може С2-С6-алканоїлокси й із групи формули: бути зв'язана із групою, до якої вона приєднана, за -X10-R18 допомогою атома вуглецю або азоту, у якій X10 являє собою простий зв'язок або виі за умови, що якщо всі m, р й q являють собою браний з O, CO, SO 2 й N(R19), де R19 являє собою 0, то Z являє собою гетероцикліл, переважно одну водень або С1-С4-алкіл, і R18 являє собою галогеіз вказаних вище гетероциклічних груп, яка може но-С1-С4-алкіл, гідрокси-С 1-С4-алкіл, С1-С4бути представлена Q6, (де гетероциклічна група алкокси-С 1-С4-алкіл, ціано-С 1-С4-алкіл, аміно-С1переважно зв'язана з X1 за допомогою атома вугС4-алкіл, N-С1-С4-алкіламіно-С 1-С4-алкіл й N,N-дилецю), [С1-С4-алкіл] аміно-С1-С4-алкіл; і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах Z (ttt) Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6групи, яка відрізняється від CH2 гр упи в межах геалкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкокси й тероциклічного кільця, необов'язково має на кожгрупи формули: ній вказаній CH2 або СН3 групі один або декілька Q6-X9галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або у якій X являє собою простий зв'язок й Q являє замісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, карбособою гетероцикліл, кси, карбамоїлу, сульфамоїлу, С2-С6-алкенілу, С2і за умови, що якщо всі ш, р й q являють собою С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С60, то Z являє собою гетероцикліл (переважно зв'яалкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6заний з Xі за допомогою атома вуглецю), алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, N-С1-С6і де будь-яка гетероциклічна група в Z вибрана алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл]карбамоїлу, з азетидинілу, тетрагідрофуранілу, 1,3С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, С2-С6діоксоланілу, те трагідропіранілу, 1,4-діоксанілу, алканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, оксепанілу, піролідинілу, морфолінілу, піперидиніN-С1-С6-алкілсульфамоїлу, N,N-ди-[С1-С6лу, гомопіперидинілу, піперазинілу й гомопіпераалкіл]сульфамоїлу, С1-С6-алкансульфоніламіно й зинілу, N-С1-С6-алкіл-С 1-С6-алкансульфоніламіно, і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах Z і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z групи необов'язково має на кожній вказаній CH2 замісника необов'язково має один або декілька або СН3 групі один або декілька галогенових або (наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути С1-С6-алкільних замісників або замісник, вибраний однаковими або різними, вибраних з галогену, з гідрокси й С 1-С6-алкокси, трифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, форі де будь-яка гетероциклічна група в межах Z мілу, меркапто, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2замісника необов'язково має один або декілька С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6(наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6однаковими або різними, вибраних з галогену, алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С2-С6-алканоїлу, трифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, форС2-С6-алканоїлокси й із групи формули: мілу, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, -X10-R18 С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6 47 84167 48 у якій X10 являє собою простий зв'язок або ви(ххх) Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6браний з O, CO, SO 2 й N(R19), де R19 являє собою алкіламіно, гідрокси-С2-С6-алкіламіно, С1-С4водень або С1-С4-алкіл, і R18 являє собою галогеалкокси-С 2-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, Nно-С1-С4-алкіл, гідрокси-С 1-С4-алкіл, С1-С4[гідрокси-С 2-С6-алкіл]-N-С1-С6-алкіламіно, N-[C1-С4алкокси-С 1-С4-алкіл, ціано-С 1-С4-алкіл, аміно-С1алкокси-С 2-С6-алкіл]-N-С1-С6-алкіламіно, диС4-алкіл, N-С1-С4-алкіламіно-С 1-С4-алкіл й N,N-ди[гідрокси-С 2-С6-алкіл]-аміно, ди-[C1-С4-алкокси-С 2[С1-С4-алкіл] аміно-С1-С4-алкіл; С6-алкіл] аміно, N-[C1-С4-алкокси-С 2-С6-алкіл]-N(vvv) Z вибирають із аміно, С1-С6-алкіламіно, [гідрокси-С 2-С6-алкіл]-аміно, С1-С6-алкокси, гідрогідрокси-С 2-С6-алкіламіно, С1-С4-алкокси-С 2-С6кси-С2-С6-алкокси й C1-С4-алкокси-С 2-С6-алкокси, алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, N-[гідрокси-С 2і де сума m+p+q дорівнює принаймні 1; С6-алкіл]-N-С1-С6-алкіламіно, N(-[С1-С4-алкокси-С 2(ууу) Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6С6-алкіл]-N-С1-С6-алкіламіно, ди-[гідрокси-С 2-С6алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкокси, алкіл]-аміно, ди-[С1-С4-алкокси-С 2-С6-алкіл]аміно, гідрокси-С 2-С6-алкокси й C1-С4-алкокси-С 2-С6N-[С1-С4-алкокси-С 2-С6-алкіл]-N-[гідрокси-С 2-С6алкокси, і сума m+p+q дорівнює принаймні 1; алкіл]-аміно, азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, піпе(zzz) Z вибирають із гідрокси, С1-С6-алкокси, ридино, піперазин-1-ілу, морфоліно, гомопіперигідрокси-С 2-С6-алкокси й C1-С4-алкокси-C2-С4дин-1-ілу й гомопіперазин-1-ілу, алкокси), і сума m+p+q дорівнює принаймні 1; і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах Z (аааа) Z вибирають із гідрокси, метокси, етокгрупи необов'язково має на кожній вказаній CH2 си, 2-гідроксіетокси, 2-метоксіетокси, аміно, меабо СН3 групі один або декілька фторових замістиламіно, етиламіно, N-(2-гідроксіетил)аміно, N-(2ників або замісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміметоксіетил)аміно, диметиламіне N-метил-Nно, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, етиламіно, ди-етиламіно, N-(2-гiдpoкcieтил)-NС1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6-алкіл]аміно, мeтилaмiнo, N-(2-гідроксіетил)-N-етиламіно, N,Nі де будь-яка гетероциклічна група в межах Z ди-(2-riдpoкcieтил)aмiнo, N-(2-метоксіетил)-Nзамісника необов'язково має один або декілька метиламіно, N-(2-метоксіетил)-N-етиламіно, піро(наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути лідин-1-ілу, піперидино, піперазин-1-ілу, морфоліоднаковими або різними, вибраних з галогену, но, тетрагідрофуранілу й тетрагідропіранілу, ціано, гідрокси, аміно, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z С2-С4-алканоїлу, С1-С4-алкіламіно й ди-[С1-С4необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть алкіл]аміно, бути однаковими або різними, вибраних із фтору, і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою хлору, гідрокси, С1-С4-алкілу, С2-С4-алканоїлу й С 10, то Z являє собою одну із вказаних вище гетероС4-алкокси, циклічних гр уп, яка може бути представлена Z, і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою таку як піролідин-1-іл або піперидино (переважно 0, то Z являє собою одну із вказаних вище гетеросума m+p+q дорівнює принаймні 1); циклічних гр уп, яка може бути представлена Z, (www) Z вибирають із гідрокси, С1-С6-алкокси, таку як піролідин-1-іл, тетрагідрофураніл або піпегідрокси-С 2-С6-алкокси, С1-С4-алкокси-С 2-С6ридино (переважно сума m+p+q дорівнює принайалкокси, тетрагідрофуран-2-ілу, тетрагідрофуранмні 1); 3-ілу, 1,3-діоксоланілу, 1,4-діоксанілу, тетрагідро(bbbb) Z вибирають із піролідин-1-ілу, піперипіранілу й групи формули: дино, піперазин-1-ілу, морфоліно, гомопіперидинQ6-X91-ілу, гомопіперазин-1-ілу, (переважно Z вибирау якій X9 являє собою O, і Q 6 являє собою С3ють із піролідин-1-ілу, піперидино, піперазин-1-ілу С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С4алкіл, С3-С7й морфоліно), циклоалкеніл, С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С4алкіл, геі де гетероциклічна група в межах Z необов'язтероцикліл або гетероцикліл-С1-С4алкіл, де будьково має один або декілька (наприклад 1, 2 або 3) яка гетероциклічна група, представлена Q6, перезамісників, які можуть бути однаковими або різниважно вибрана з тетрагідрофуран-2-ілу, тетрагідми, вибраних із фтору, хлору, ціано, гідрокси, амірофуран-3-ілу, 1,3-діоксоланілу, 1,4-діоксанілу й но, карбамоїлу, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, С1-С4тетрагідропіранілу, алкіламіно, ди-[С1-С4-алкіл]аміно, N-С1-С4і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[С1-С4-алкіл] карбамоїлу, 0, то Z вибрана з тетрагідрофуран-2-ілу, тетрагідацетилу, пропіонілу, 2-фторетилу, 2-гідроксіетилу, рофуран-3-ілу, 1,3-діоксоланілу, 1,4-діоксанілу, 2-метоксіетилу, ціанометилу, гідроксіацетилу, амітетрагідропіранілу й оксепанілу, ноацетилу, метиламіноацетилу, етиламіноацетиі де будь-яка CH2 або СН3 група в межах Z лу, диметиламіноацетилу й №метилгрупи необов'язково має на кожній вказаній CH2 №етиламіноацетилу (переважно сума m+p+q доріабо СН3 групі один або декілька фторових замісвнює принаймні 1); ників або замісник, вибраний з гідрокси, ціано, амі(сссс) Z вибирають із гідрокси, С1-С4-алкокси, но, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, тетрагідрофуранілу й тетрагідропіранілу С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6-алкіл]аміно, і де будь-яка тетрагідрофуранільна або тетраі де будь-яка гетероциклічна група в межах Z гідропіранільна група в межах Z необов'язково має замісника необов'язково має один або декілька один або два замісники, які можуть бути однако(наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути вими або різними, вибраних із фтору, хлор у, гідрооднаковими або різними, вибраних з галогену, кси, С1-С4-алкілу й С 1-С4-алкокси, ціано, гідрокси, аміно, С1-С4алкілу, С1-С4алкокси, і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою C1-С4-алкіламіно й ди-[С1-С4алкіл]аміно; 0, то Z вибирають із тетрагідрофуранілу й тетрагі 49 84167 50 дропіранілу (переважно сума m+p+q дорівнює ру, гідрокси, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси й С 2-С4принаймні 1); алканоїлу; (dddd) Z являє собою гідрокси або С1-С4(llll) Z-Х2- вибирають із тетрагідрофуранілу, алкокси (переважно Z являє собою гідрокси), 1,3-діоксоланілу, тетрагідропіранілу, 1,4і сума m+p+q дорівнює принаймні 1; діоксанілу, оксепанілу (наприклад, Z-X2 вибирають (ееее) Z має значення, як вказано вище в із тетрагідрофуран-2-ілу або тетрагідропіран-2будь-якому з (qqq)-(dddd), ілу); і в якій X2 вибирають із -CH2-, -CH2CH2-, (mmmm) Z-X2- вибирають із піролідинілу, мор12 13 12 13 12 13 (CR R )-, -(CR R CH2)-,-(CH2CR R )- і С3-С6фолінілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперациклоалкенілену (наприклад, циклопропілену, тазинілу й гомопіперазинілу, де гетероцикліл зв'язакого як циклопропіліден), ний з Xі у формулі І за допомогою кільцевого 12 13 де кожний з R й R , який може бути однакоатома вуглецю, вим або різним, вибирають із водню, С1-С4-алкілу, і де гетероциклічна група в межах Z-X2 необогідрокси-С 1-С4-алкілу, і С 1-С3-алкокси-С 1-С4-алкілу, в'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути за умови, що R12 й R13 обидва не являють собою однаковими або різними, вибраних із фтору, хловодень, ру, гідрокси, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси й С 2-С4і де Xі являє собою CO; алканоїлу; і (ffff) Z має значення, як вказано вище в будь(nnnn) Z-X2 вибирають із піролідин-1-ілу, піпеякому з (qqq)-(dddd); ридино, морфоліно, піперазин-1-ілу, гомопіпериX2 вибирають із групи формули -CH 2-, дин-1-ілу й гомопіперазин-1-ілу, CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R1 ^)2CH2)-, і де гетероциклічна група в межах Z-X2 необо12a 12b 2 -(CH2C(R )2)-і -(CH2CHR )- (переважно, X являє в'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути собою -(CHR12a)-), однаковими або різними, вибраних із фтору, хлоде кожен R12a, який може бути однаковим або ру, гідрокси, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкоксий С 2-С4різним, вибирають із С1-С4-алкілу, гідрокси-С 1-С4алканоїлу. алкілу й С 1-С3-алкокси-С 1-С4-алкілу, Переважним варіантом здійснення даного коі де R12b вибирають із гідрокси, аміно, С1-С4рисної моделі є похідне хіназоліну формули І, у алкілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкіламіно, ди-[С1-С4якій: алкіл]-аміно, гідрокси-С 1-С4-алкілу, С1-С3-алкоксиR1 вибирають із водню, С1-С6-алкокси, циклопС1-С4-алкілу, аміно-С 1-С4-алкілу, С1-С4-алкіламіноропіл-С1-С4-алкокси, циклобутил-С 1-С4-алкокси, С1-С4-алкілу й ди-[С1-С4-алкіл]аміно-С 1-С4-алкілу; циклопентил-С 1-С4-алкокси, циклогексил-С 1-С6і в якій X1 являє собою CO; алкокси, тетрагідрофураніл-С1-С4-алкокси й тетра(gggg) Z вибирають із гідрокси й С1-С4-алкокси, гідропіраніл-С1-С4-алкокси, X2 вибирають із групи формули -CH 2-, і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах R1 12a 12a 12a CH2CH2-, -(CHR )-, -(CHR CH2)-, -(C(R )2CH2)-, замісника необов'язково має на кожній вказаній -(CH2C(R12a)2)-і -(CH2CHR12b)- (переважно, X2 являє CН2 або СН3 групі один або декілька галогенових собою -(CHR12a)-), замісників, або замісник, вибраний з гідрокси й С1де кожен R12a, який може бути однаковим або С4-алкокси; різним, являє собою С 1-С4-алкіл, b являє собою 1,2 або 3; і де R12b вибирають із гідрокси, аміно, С1-С4кожен R2, який може бути однаковим або різалкілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкіламіно й ди-[С1ним, вибраний з галогену (переважно фтору, хлоС4-алкіл]-аміно, ру або брому), ціано, гідрокси, трифторметилу, С1і в якій X1 являє собою CO; С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу й С 1-С4(hhhh) Z-X2-X1 являє собою гідрокси-С 2-С4алкокси; алканоїл, наприклад, гідроксіацетил, 2Q1 являє собою піперидин-4-іл; гідроксипропіоніл або 3-гідроксипропіоніл, переваа являє собою 0, 1 або 2; жно Z-X -X являє собою 2-гідроксипропіоніл); кожен W, який може бути однаковим або різ(іііі) Z-X2-X1 являє собою С1-С4-алкокси-С 2-С4ним, вибраний з галогену (переважно фтору), алканоїл, наприклад, метоксіацетил, трифторметилу, гідрокси, оксо, С1-С6-алкілу, С12-метоксипропіоніл або 3-метоксипропіоніл); С6-алкокси, і із групи формули: (jjjj) Z-X2-X1 вибирають із аміно-С 2-С4-X8-R 10 алканоїлу, С1-С4-алкіламіно-С2-С4-алканоїлу у якій X8 являє собою простий зв'язок або явй ди-[С1-С4-алкіл]аміно-С2-С4-алканоїлу (наляє собою O, і R10 являє собою галогено-С1-С6приклад Z-X2-X1 являє собою ди-[С1-С4алкіл, гідрокси-С 1-С6-алкіл або С 1-С6-алкокси-С 1алкіл]аміно-ацетил, такий як диметиламіноацеС6-алкіл; тил); Xі являє собою CO; і 2 (kkkk) Z-Х - вибирають із тетрагідрофуранілу, Z й X2 мають будь-яке зі значень, вказаних 1,3-діоксоланілу, тетрагідропіранілу, 1,4вище; діоксанілу, оксепанілу, піролідинілу, морфолінілу, за умови, що: піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу й якщо 4-аніліно група у формулі І являє собою гомопіперазинілу, де гетероцикліл зв'язаний з кар4-бром-2-фтораніліно або 4-хлор-2-фтораніліно, бонільною групою у формулі І за допомогою кільR1 являє собою водень або С 1-С3-алкокси, і X1 цевого атома вуглецю, являє собою CO, то а являє собою O й Z вибираі де гетероциклічна група в межах Z-X2 необоють із гідрокси, аміно, С1-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6в'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути алкіл]аміно, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілсульфонілу, однаковими або різними, вибраних із фтору, хлоС1-С6-алкансульфоніламіно, N-С1-С6-алкіл-С 1-С6 51 84167 52 алкансульфоніламіно, і групи формули Q6-X9-, де алкілсульфінілу, C1-C6-алкілсульфонілу, C1-C6Q6-X9- має значення, вказані вище; алкіламіно, ди-[C1-C6-алкіл]аміно, С2-С6-лканоїлу, або його фармацевтично прийнятна сіль, або С2-С6-алканоїлокси й із групи формули: його фармацевтично прийнятний складний ефір. -X10-R18 У цьому варіанті здійснення, переважним знау якій X10 являє собою простий зв'язок або виченням для X є група, вибрана із С3-С6браний з O, CO, SO 2 й N(R19), де R19 являє собою циклоалкілену (така, як циклопропіліден), -CH2-, водень або С1-С4-алкіл, і R18 являє собою галогеСН2СН2-, -CH2CH2CH2-(CR12R13)-,-(CR12R13CH2)- і но-С 1-С4-алкіл, гідрокси-С 1-С4-алкіл, С1-С4(CH2CR12R13)алкокси-С 1-С4-алкіл, ціано-С 1-С4-алкіл, аміно-С1де кожний з R12 й R13, який може бути однакоС4-алкіл, N-С1-С4-алкіламіно-С 1-С4-алкіл й N,N-дивим або різним, вибирають із водню, C1-C4-алкілу, [С1-С4-алкіл] аміно-С1-С4-алкіл. гідрокси-C1-C4-алкілу, і C1-C3-алкокси-C1-C4-алкілу, Іншим переважним значенням для Z у цьому за умови, що R12 й R13 обидва не являють собою варіанті здійснення є група, вибрана з гідрокси, водень, аміно, С1-С6-алкіламіно, гідрокси-С 2-С6-алкіламіно, і де будь-яка CH2 група в межах С3-С6С1-С4-алкокси-С 2-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6циклоалкіленової групи в X2 необов'язково має на алкіл]аміно, N-[гідрокси-С 2-С6-алкіл]-N-С1-С6кожній вказаній CH2 або групі один або декілька алкіламіно, N-[С1-С4-алкокси-С 2-С6-алкіл]-N-С1-С6C1-C4-алкільних замісників або замісник, вибраний алкіламіно, ди-[гідрокси-С 2-С6-алкіл]-аміно, ди-[С1з гідрокси, C1-C4-алкокси, гідрокси-C1-C4-алкілу, і С4-алкокси-С 2-С6-алкіл]аміно, N-[С1-С4-алкокси-С 2C1-C3-алкокси-C1-C4-алкілу. С6-алкіл]-N-[гідрокси-С 2-С6-алкіл]-аміно, С1-С6У цьому варіанті здійснення, переважним знаалкокси, гідрокси-С 2-С6-алкокси, С1-С4-алкокси-С 2ченням для Z є гр упа, вибрана з гідрокси, аміно, С6-алкокси, азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, піпеC1-C6-алкіламіно, ди-[C1-C6-алкіл]аміно, C1-C6ридино, піперазин-1-ілу, морфоліно, гомопіпериалкокси й групи формули: дин-1-ілу гомопіперазин-1-ілу, тетрагідрофуран-2Q6-x9ілу, тетрагідрофуран-3-ілу, 1,3-діоксоланілу, тетрау якій X9 являє собою простий зв'язок або вибгідропіранілу й 1,4-діоксанілу, раний з O й N(R16), де R16 являє собою водень або і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою C1-C6-алкіл, і Q6 являє собою С3-С7-циклоалкіл, С3O, то Z являє собою одну з гетероциклічних груп, С7-циклоалкіл-C1-C4-алкіл, С3-С7-циклоалкеніл, С3вказаних вище, С7-циклоалкеніл-C1-C4-алкіл, гетероцикліл або і де будь-яка гетероциклічна група в Z необогетероцикліл-C1-C4-алкіл, в'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути за умови, що якщо X9 являє собою простий однаковими або різними, вибраних із фтору, хлозв'язок, то Q6 являє собою гетероцикліл, ру, гідрокси, С1-С4-алкілу й С 1-С4-алкокси. і за умови, що якщо всі m, р й q являють собою Іншим переважним значенням для Z у цьому 0, то Z являє собою гетероцикліл, варіанті здійснення є група, вибрана з гідрокси, С1і де будь-яка гетероциклічна група в Z вибрана С4-алкокси, гідрокси-С 2-С4-алкокси й С 1-С4з тетрагідрофуранілу, 1,3-діоксоланілу, тетрагідалкокси-С 2-С4-алкокси більш переважно Z являє ропіранілу, 1,4-діоксанілу, оксепанілу, піролідинілу, собою гідрокси або С1-С4-алкокси. морфолінілу, тетрагідро-1,4-тіазинілу, піперидиніУ цьому варіанті здійснення переважним зналу, гомопіперидинілу, піперазинілу й гомопіпераченням для кожного R2, який може бути однаковим зинілу, де гетероциклічна група може бути зв'язана або різним, є група, вибрана із фтору, хлор у або із групою, до якої вона приєднана, за допомогою брому й С 2-С4-алкінілу; атома вуглецю або азоту, У цьому варіанті здійснення переважна 4і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах Z аніліно група у формулі І вибрана з 3-хлор-4групи, яка відрізняється від CH2 гр упи в межах гефтораніліно, 3-бром-2-фтораніліно, 3-хлор-2тероциклічного кільця, необов'язково має на кожфтораніліно, 2-фтор-5-хлораніліно, 3-броманіліно ній вказаній CH2 або СН3 групі один або декілька й 3-етиніланіліно. Ще більш переважно аніліно галогенових або C1-C6-алкільних замісників або група являє собою 3-хлор-2-фтораніліно або 3замісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, карбобром-2-фтораніліно. кси, карбамоїлу, сульфамоїлу, С2-С6-алкенілу, С2Подальшим переважним варіантом здійснення С6-алкінілу, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкілтіо, C1-C6даного корисної моделі є похідне хіназоліну форалкілсульфінілу, C1-C6-алкілсульфонілу, C1-C6мули І, у якій: алкіламіно, ди-[C1-C6-алкіл]аміно, N-C1-C6R1 вибирають із С1-С4-алкокси, гідрокси-С 2-С4алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[C1-C6-алкіл]карбамоїлу, алкокси, С1-С3-алкокси-С 2-С4-алкокси або із групи С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, C2-C6формули: алканоїламіно, N-C1-C6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, Q2-X3N-C1-C6-алкілсульфамоїлу, N,N-ди-[C1-C6у якій X3 являє собою O, і Q2 являє собою азеалкіл]сульфамоїлу, C1-C6-алкансульфоніламіно й тидин-1-іл-С2-С4-алкіл, піролідин-1-іл-С2-С4-алкіл, N-C1-C6-алкіл-C1-C6-алкансульфоніламіно, піперидино-С2-С4-алкіл, піперазино-С 2-С4-алкіл і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z або морфоліно-С2-С4-алкіл, замісника необов'язково має один або декілька і де будь-яка гетероциклічна група в межах (наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути замісника на R1 необов'язково має 1, 2 або 3 заміоднаковими або різними, вибраних з галогену, сники, які можуть бути однаковими або різними, трифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, форвибраних з галогену, гідрокси, аміно, С1-С4-алкілу, мілу, меркапто, C1-C6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2С1-С4-алкокси, С1-С4-алкілсульфонілу, С1-С4С6-алкінілу, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкілтіо, C1-C6 53 84167 54 алкіламіно, ди-[С1-С4-алкіл]аміно, і С2-С4у якій X являє собою O, і Q являє собою азеалканоїлу, тидин-1-іл-С2-С4-алкіл, піролідин-1-іл-С2-С4-алкіл, і де будь-яка гетероциклічна група в межах піперидино-С2-С4-алкіл, піперазино-С 2-С4-алкіл замісника на R необов'язково має 1 оксо замісник; або морфоліно-С2-С4-алкіл, b являє собою 1, 2 або 3; і де будь-яка гетероциклічна група в межах кожен R2, який може бути однаковим або різзамісника на R1 необов'язково має 1, 2 або 3 заміним, вибраний із фтору, хлору, брому й С 2-С4сники, які можуть бути однаковими або різними, алкінілу; вибраних з галогену, гідрокси, аміно, С1-С4-алкілу, Q являє собою піперидин-4-іл; С1-С4-алкокси, С1-С4-алкілсульфонілу, С1-С4а дорівнює 0 або 1 (переважно O); алкіламіно, ди-[С1-С4-алкіл]аміно, і С2-С4кожен W, який може бути однаковим або різалканоїлу, ним, вибраний з галогену (переважно фтору), гіді де будь-яка гетероциклічна група в межах рокси, С1-С3-алкілу й С 1-С3-алкокси; замісника на R1 необов'язково має 1 оксо замісник X1 являє собою CO; (переважно R1 вибирають із С1-С4-алкокси, гідроX2 вибирають із групи формули -CH 2-, кси-С2-С4-алкокси й С 1-С3-алкокси-С 2-С4-алкокси, CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12аCH2)-, -(C(R12a) 2CH2)більш переважно R1 являє собою С 1-С4-алкокси; 12a 12b , -(CH2C(R ) 2)-і -(CH2CHR )-, b являє собою 1, 2 або 3 (переважно b являє де кожен R12a, який може бути однаковим або собою 1, більш переважно b являє собою 2); різним, вибирають із С1-С4-алкілу, гідрокси-С 1-С4кожен R2, який може бути однаковим або різалкілу, С1-С3-алкокси-С 1-С4-алкілу, аміно-С 1-С4ним, вибраний із фтору, хлору, брому й С 2-С4алкілу, С1-С4-алкіламіно-С1-С4-алкілу й ди-[С1-С4алкінілу; алкіл]-аміно-С 1-С4-алкілу (переважно R12a являє Q1 являє собою піперидин-4-іл; собою С1-С4-алкіл), а дорівнює 0 або 1 (переважно 0); і де R вибирають із гідрокси, аміно, С1-С4кожен W, який може бути однаковим або різалкілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкіламіно, ди-[С1-С4ним, вибраний з галогену (переважно фтору), гідалкіл]-аміно, гідрокси-С 1-С4-алкілу, С1-С3-алкоксирокси, С1-С3-алкілу й С 1-С3-алкокси; С1-С4-алкілу, аміно-С 1-С4-алкілу, С1-С4-алкіламіноX1 являє собою CO; С1-С4-алкілу й ди-[С1-С4-алкіл]аміно-С 1-С4-алкілу X2 являє собою групу формули -(CR12R13)q 12b 12aa 13aa (переважно R вибирають із аміно, С1-С4(CR R )-, алкіламіно й ди-[С1-С4-алкіл]-аміно); q являє собою 1, 2 або 3 (переважно 1 або 2, Z вибирають із гідрокси, С1-С4-алкокси, гідробільш переважно 1), кси-С2-С4-алкокси й С 1-С4-алкокси-С 2-С4-алкокси, кожний з R12, R13 й R13aa, який може бути однаабо ковим або різним, вибирають із водню й С 1-С6Z-X2 вибирають із тетрагідрофуранілу, тетрагіалкілу, дропіранілу, азетидинілу, піролідинілу, піперидиніR12aa вибирають із аміно, С1-С4-алкіламіно й 2 1 лу й морфолінілу, де Z-X зв'язаний з X за доподи-[С1-С4-алкіл]аміно; могою кільцевого атома вуглецю, Z вибирають із гідрокси, С1-С4-алкокси, гідроі де будь-яка гетероциклічна група в межах Z кси-С2-С4-алкокси й С 1-С4-алкокси-С 2-С4-алкокси, необов'язково має один або два замісники, які моабо жуть бути однаковими або різними, вибраних із Z-X2 являє собою Z, вибраний з тетрагідрофуфтор у, хлору, гідрокси, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси ранілу, тетрагідропіранілу, азетидинілу, піролідий С2-С4-алканоїлу; за умови, що: нілу, піперидинілу й морфолінілу, де Z-X зв'язаний якщо 4-аніліно група у формулі І являє собою з X за допомогою кільцевого атома вуглецю, 4-бром-2-фтораніліно або 4-хлор-2-фтораніліно й і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z R1 являє собою С 1-С3-алкокси, то а являє собою 0; необов'язково має один або два замісники, які моабо його фармацевтично прийнятна сіль, або жуть бути однаковими або різними, вибраних із його фармацевтично прийнятний складний ефір. фтор у, хлору, гідрокси, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси У цьому варіанті здійснення переважним знай С2-С4-алканоїлу; ченням для Z є група, вибрана з гідрокси, і С1-С4за умови, що: алкокси (наприклад, Z являє собою гідрокси, метоякщо 4-аніліно група у формулі І являє собою кси або етокси). 4-бром-2-фтораніліно або 4-хлор-2-фтораніліно й У цьому варіанті здійснення переважна 4R1 являє собою С 1-С3-алкокси, то а являє собою 0; аніліно група у формулі І вибрана з 3-хлор-4або його фармацевтично прийнятна сіль, або його фтораніліно, 3-бром-2-фтораніліно, 3-хлор-2фармацевтично прийнятний складний ефір. фтораніліно, 2-фтор-5-хлораніліно, 3-броманіліно У цьому варіанті здійснення переважним знай 3-етиніланіліно. Ще більш переважно аніліно ченням для Z є група, вибрана з гідрокси, і С1-С4група являє собою 3-хлор-2-фтораніліно або 3алкокси (наприклад, Z являє собою гідрокси, метобром-2-фтораніліно. кси або етокси). Подальшим переважним варіантом здійснення У цьому варіанті здійснення переважна 4даного корисної моделі є похідне хіназоліну фораніліно група у формулі І вибрана з 3-хлор-4мули І, у якій: фтораніліно, 3-бром-2-фтораніліно, 3-хлор-2R1 вибирають із С1-С4-алкокси, гідрокси-С 2-С4фтораніліно 3-броманіліно й 3-етиніланіліно. алкокси, С1-С3-алкокси-С 2-С4-алкокси або із групи Більш переважно в цьому варіанті здійснення 4формули: аніліно групу у формулі І вибирають із 3-хлор-4Q2-X3фтораніліно, 3-бром-2-фтораніліно, 3-хлор-2фтораніліно й 3-броманіліно. Ще більш переважно 55 84167 56 аніліно група являє собою 3-хлор-2-фтораніліно У цьому варіанті здійснення переважна 4або 3-бром-2-фтораніліно. Переважно аніліно груаніліно група у формулі І вибрана з 3-бром-2па являє собою 3-хлор-2-фтораніліно. фтораніліно, 3-хлор-2-фтораніліно, 3-броманіліно Подальшим переважним варіантом здійснення й 3-етиніланіліно. Ще більш переважно аніліно даного корисної моделі є похідне хіназоліну форгрупа являє собою 3-хлор-2-фтораніліно або 3мули І, у якій: бром-2-фтораніліно. R1 вибирають із С1-С4-алкокси, гідрокси-С 2-С4Подальшим переважним варіантом здійснення алкокси, С1-С3-алкокси-С 2-С4-алкокси або із групи даного корисної моделі є похідне хіназоліну форформули: мули І, у якій: Q2-X3R1 вибирають із С1-С4-алкокси, гідрокси-С 2-С43 2 у якій X являє собою O, і Q являє собою азеалкокси, С1-С3-алкокси-С 2-С4-алкокси або із групи тидин-1-іл-С2-С4-алкіл, піролідин-1-іл-С2-С4-алкіл, формули: піперидино-С2-С4-алкіл, піперазино-С 2-С4-алкіл Q2-X3або морфоліно-С2-С4-алкіл, у якій X3 являє собою O, і Q2 являє собою азеі де будь-яка гетероциклічна група в межах тидин-1-іл-С2-С4-алкіл, піролідин-1-іл-С2-С4-алкіл, замісника на R1 необов'язково має 1, 2 або 3 заміпіперидино-С2-С4-алкіл, піперазино-С 2-С4-алкіл сники, які можуть бути однаковими або різними, або морфоліно-С2-С4-алкіл, вибраних з галогену, гідрокси, аміно, С1-С4-алкілу, і де будь-яка гетероциклічна група в межах С1-С4-алкокси, С1-С4-алкіламіно й ди-[С1-С4замісника на R1 необов'язково має 1, 2 або 3 заміалкіл]аміно (переважно R1 вибирають із С1-С4сники, які можуть бути однаковими або різними, алкокси, гідрокси-С 2-С4-алкокси й С1-С3-алкоксивибраних з галогену, гідрокси, аміно, С1-С4-алкілу, С2-С4-алкокси, більш переважно R1 являє собою С1-С4-алкокси, С1-С4-алкіламіно й ди-[С1-С4С1-С4-алкокси, наприклад метокси, етокси, ізопроалкіл]аміно (переважно R1 вибирають із С1-С41 пілокси, ще більш переважно R являє собою меалкокси, гідрокси-С 2-С4-алкокси й С1-С3-алкокситокси); С2-С4-алкокси, більш переважно R1 являє собою 4-аніліно групу у формулі І вибирають із 3С1-С4-алкокси, наприклад метокси, етокси, ізопрохлор-4-фтораніліно, 3-бром-2-фтораніліно, 3-хлорпілокси, ще більш переважно R1 являє собою ме2-фтораніліно, 2-фтор-5-хлораніліно, 3токси); броманіліно й 3-етиніл аніліно; 4-аніліно групу у формулі І вибирають із 3b являє собою 1 або 2; хлор-4-фтораніліно, 3-бром-2-фтораніліно, 3-хлоркожен R2, який може бути однаковим або різ2-фтораніліно, 2-фтор-5-хлораніліно, 3ним, вибраний із фтору, хлору, брому й етинілу; броманіліно й 3-етиніланіліно; Q1 являє собою піперидин-4-іл; Z являє собою гідрокси або С 1-С4-алкокси, а дорівнює 0 або 1 (переважно O); (переважно Z являє собою гідрокси, метокси або кожен W, який може бути однаковим або різетокси, більш переважно Z являє собою гідрокси ним, вибраний з галогену (переважно фтору), гідабо метокси, особливо Z являє собою гідрокси); рокси, С1-С3-алкілу й С 1-С3-алкокси; Q1 являє собою піперидин-4-іл; 1 X являє собою CO; а дорівнює 0 або 1 (переважно 0); X2 вибирають із групи формули -(CHR12a)-, кожен W, який може бути однаковим або різ(CHR12aCH2)-, -(C(R12a) 2CH2)-, -(CH2C(R12a) 2)-і ним, вибирають із гідрокси, С1-С3-алкілу й С1-С3(CH2CHR12b)-, алкокси; де кожен R12a, який може бути однаковим або X1 являє собою CO; різним, являє собою С1-С4-алкіл (переважно С 1-С3X2 вибирають із групи формули -(CHR12а)- і алкіл), (CH2CHR12b)-, і де R вибирають із аміно, С1-С4-алкіламіно й де R12a являє собою С1-С4-алкіл (переважно 12b ди-[С1-С4-алкіл]-аміно (переважно R вибирають С1-С3-алкіл, більш переважно метил), із С1-С4-алкіламіно й ди-[С1-С4-алкіл]-аміно, більш і де R12b вибирають із аміно, С1-С3-алкіламіно переважно ди-[С1-С3-алкіл]-аміно); й ди-[С1-С4-алкіл]-аміно (переважно R12b вибираZ вибирають із гідрокси, С1-С4-алкокси, гідроють із С1-С3-алкіламіно й ди-[С1-С3-алкіл]-аміно, кси-С2-С4-алкокси й С 1-С4-алкокси-С 2-С4-алкокси, більш переважно ди-[С1-С3-алкіл]-аміно, ще більш або переважно R12b являє собою метиламіно й зокре2 Z-X вибирають із тетрагідрофуранілу, тетрагіма диметиламіно); дропіранілу, азетидинілу, піролідинілу, піперидиніабо його фармацевтично прийнятна сіль, або лу й морфолінілу, який зв'язаний з X1 за допомойого фармацевтично прийнятний складний ефір. гою кільцевого атома вуглецю, У цьому варіанті здійснення переважна 4і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z аніліно група у формулі І вибрана з 3-бром-2необов'язково має один або два замісники, які мофтораніліно, 3-хлор-2-фтораніліно, 3-броманіліно жуть бути однаковими або різними, вибраних із й 3-етиніланіліно. Ще більш переважно аніліно фтор у, хлору, гідрокси, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси група являє собою 3-хлор-2-фтораніліно або 3й С2-С4-алканоїлу; бром-2-фтораніліно. або його фармацевтично прийнятна сіль, або Подальшим переважним варіантом здійснення його фармацевтично прийнятний складний ефір. даного корисної моделі є похідне хіназоліну форУ цьому варіанті здійснення переважним знамули І, у якій: ченням для Z є група, вибрана з гідрокси, і С1-С4R1 являє собою С1-С4-алкокси (наприклад меалкокси (наприклад, Z являє собою гідрокси, метотокси, етокси, ізопропілокси, переважно метокси); кси або етокси). 57 84167 58 4-аніліно групу у формулі І вибирають із 3кожен W, який може бути однаковим або різхлор-4-фтораніліно, 3-бром-2-фтораніліно, 3-хлорним, вибраний з галогену (переважно фтору), гід2-фтораніліно, 2-фтор-5-хлораніліно, 3рокси, С1-С4-алкілу й С 1-С4-алкокси; броманіліно й 3-етиніланіліно; X2 являє собою груп у формули: 1 Q являє собою піперидин-4-іл; -(CR12R13)p-(Q5) m-(CR14R15)q а дорівнює 0 або 1 (переважно 0); де m являє собою 0 або 1, р являє собою 0, 1, кожен W, який може бути однаковим або різ2, 3 або 4 й q являє собою 0, 1, 2, 3 або 4, ним, вибирають із гідрокси, С1-С3-алкілу й С1-С3кожний з R12, R13,R14 й R15 , який може бути одалкокси; наковим або різним, вибирають із водню, С1-С6X являє собою CO; алкілу, аміно, С1-С6-алкіламіно й ди-[С1-С6Z-X2 вибирають із тетрагідрофуранілу, тетрагіалкіл]аміно, і Q5 вибирають із С3-С7-циклоалкілену дропіранілу, азетидинілу, піролідинілу, піперидиній С3-С7-циклоалкенілену, лу й морфолінілу (переважно Z-X2 являє собою і де будь-яка СН2 або СН3 група в межах X2 2 тетрагідрофураніл або піролідиніл), де Z-X зв'ягрупи необов'язково має на кожній вказаній СН 2 заний з X1 за допомогою кільцевого атома вуглеабо СН3 групі один або декілька галогенових або цю, С1-С6-алкільних замісників або замісник, вибраний і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z з гідрокси, ціано, аміно, С1-С6-алкокси, С1-С6необов'язково має один або два замісники, які моалкіламіно й ди-[С1-С6-алкіл]аміно; жуть бути однаковими або різними, вибраних із Z вибирають із гідрокси, аміно, С1-С6фтор у, хлор у, гідрокси, метилу, метокси й ацетилу; алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С1-С6-алкокси, або його фармацевтично прийнятна сіль, або С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6його фармацевтично прийнятний складний ефір. алкансульфоніламіно, N-С1-С6-алкіл-С 1-С6У цьому варіанті здійснення переважна 4алкансульфоніламіно, і групи формули: аніліно група у формулі І вибрана з 3-бром-2Q6-X9фтораніліно, 3-хлор-2-фтораніліно, 3-броманіліно у якій X9 являє собою простий зв'язок або вибй 3-етиніланіліно, більш переважно аніліно групу раний з O, N(R16), SO 2 й SО2N(R16), де R16 являє вибирають із 3-бром-2-фтораніліно й 3-хлор-2собою водень або С 1-С6-алкіл, і Q6 являє собою фтораніліно. С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С4-алкіл, Подальшим варіантом здійснення сполук фоС3-С7-циклоалкеніл, С3-С7-циклоалкеніл-С 1-С4рмули І є похідне хіназоліну формули Ia: алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-С1-С4-алкіл, за умови, що якщо X9 являє собою простий зв'язок, то Q6 являє собою гетероцикліл, і за умови, що якщо всі т, р й q являють собою 0, то Z являє собою гетероцикліл, і в якій суміжні атоми вуглецю в будь-якому С 2Ia С6-алкіленовому ланцюзі в межах Z замісника необов'язково розділені вставленою в ланцюг групою, вибраною з O, S, SO, SO2, N(R17), CO, -C=C- і -CºC-, де R17 являє собою водень або С 1-С6-алкіл, і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах будьякої Z гр упи, яка відрізняється від CH2 групи в меу якій: жах гетероциклічного кільця, необов'язково має на R1 вибирають із водню, С1-С6-алкокси, циклопкожній вказаній CH2 або СН3 групі один або декільропіл-С1-С4-алкокси, циклобутил-С 1-С4-алкокси, ка галогенових або С 1-С6-алкільних замісників або циклопентил-С 1-С4-алкокси, циклогексил-С 1-С6замісник, вибраний з гідрокси, ціано, аміно, карбоалкокси, тетрагідрофураніл-С1-С4-алкокси й тетракси, карбамоїлу, сульфамоїлу, С2-С6-алкенілу, С2гідропіраніл-С1-С4-алкокси, С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6і де будь-яка СН 2 або СН3 група в межах R1 алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6замісника необов'язково має на кожній вказаній алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, N-С1-С6СН2 або СН3 групі один або декілька галогенових алкілкарбамоїлу, NjN-ди-[С1-С6-алкіл] карбамоїлу, замісників, або замісник, вибраний з гідрокси й С1С2-С6-алканоїлу, С2-С6-алканоїлокси, С2-С6С4-алкокси; алканоїламіно, N-С1-С6-алкіл-С 2-С6-алканоїламіно, b1 являє собою 0, 1 або 2; N-С1-С6-алкіл сульфамоїлу, N,N-ди-[С1-С6-алкіл] кожен R2, який може бути однаковим або різсульфамоїлу, С1-С6-алкансульфоніламіно й N-С1ним, вибраний з галогену (переважно фтору, хлоС6-алкіл-С 1-С6-алкансульфоніламіно, ру або брому), ціано, гідрокси, трифторметилу, С1і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу й С 1-С4замісника необов'язково має один або декілька алкокси (переважно R2 вибраний із фтору, хлору, (наприклад 1, 2 або 3) замісників, які можуть бути брому або етинілу, більш переважно R вибраний із однаковими або різними, вибраних з галогену, фтор у, хлор у й брому); 2a трифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, форR являє собою галоген (переважно фтор, мілу, меркапто, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2хлор або бром, більш переважно фтор або хлор, С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6ще більш переважно хлор або бром, і особливо алкілсульфінілу, С1-С6-алкілсульфонілу, С1-С6R2a являє собою хлор); алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, С2-С6-алканоїлу, а являє собою 0, 1 або 2; С2-С6-алканоїлокси й із групи формули: -X10-R18 59 84167 60 у якій X10 являє собою простий зв'язок або виБільш переважно, у формулі Ia, Z вибирають із браний з O, CO, SO 2 й N(R19), де R19 являє собою гідрокси, метокси, етокси, 2-гідроксіетокси, 2водень або С1-С4-алкіл, і R1 являє собою галогенометоксіетокси, аміно, метиламіно, етиламіно, N-(2С1-С4-алкіл, гідрокси-С 1-С4-алкіл, С1-С4-алкокси-С 1гідроксіетил)аміно, N-(2-метоксіетил)аміно, димеС4-алкіл, ціано-С 1-С4-алкіл, аміно-С1-С4-алкіл, Nтиламіно, N-метил-N-етиламіно, ди-етиламіно, С1-С4-алкіламіно-С 1-С4-алкіл й N,N-ди-[С1-С4-алкіл] N(2-гідроксіетил)-N-метиламіно, N-(2-гідроксіетил)аміно-С1-С4-алкіл; N-етиламіно, N,N-ди-(2-гідроксіетил)аміно, N-(2за умови, що: метоксіетил)-N-метиламіно, N-(2-метоксіетил)-Nякщо 4-аніліно група у формулі І являє собою етиламіно, піролідин-1-ілу, піперидино, піперазин4-бром-2-фтораніліно або 4-хлор-2-фтораніліно й 1-ілу, морфоліно, тетрагідрофуранілу й тетрагідR1 являє собою С1-С3-алкокси, то а являє собою ропіранілу; або O; або його фармацевтично прийнятна сіль, або груп у Z-X2 вибирають із тетрагідрофуранілу й його фармацевтично прийнятний складний ефір. тетрагідропіранілу, Іншим варіантом здійснення даного корисної і де будь-яка гетероциклічна група в межах Z моделі є похідне хіназоліну формули Ia, як визнанеобов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть чено вище, у якій X являє собою групу, вибрану із бути однаковими або різними, вибраних із фтору, С3-С6-циклоалкілену (таку, як циклопропіліден), хлору, гідрокси, С1-С4-алкілу й С 1-С4-алкокси. CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -(CR12R13)-, Більш переважно Z вибирають із гідрокси, С1-С4(CR12R13CH2)- і -(CH2CR12R13)алкокси, гідрокси-С 2-С4-алкокси й С1-С4-алкоксиде кожний з R12 й R13, який може бути однакоС2-С4-алкокси, ще більш переважно Z вибирають вим або різним, вибирають із водню, С1-С4-алкілу, із гідрокси й С 1-С4-алкокси (наприклад, Z являє гідрокси-С 1-С4-алкілу, і С 1-С3-алкокси-С 1-С4-алкілу, собою гідрокси або метокси). Переважно Z являє за умови, що R12 й R13 обидва не являють собою собою гідрокси. водень, Іншим варіантом здійснення даного корисної і де будь-яка СН2 група в межах С3-С6моделі є похідне хіназоліну формули Ia, як визнациклоалкіленової групи в X2 необов'язково має на чено вище, у якій: кожній вказаній СН 2 або групі один або декілька R2a являє собою бром або хлор (переважно С1-С4-алкільних замісників або замісник, вибраний хлор); і з гідрокси, С1-С4-алкокси, гідрокси-С 1-С4-алкілу, і b являє собою 0 або 1 й R2 знаходиться в орто C1-С3-алкокси-С 1-С4-алкілу. (2-) положенні і являє собою галоген (переважно Іншим варіантом здійснення даного корисної R2 являє собою фтор); або моделі є похідне хіназоліну формули Ia, як визнаb являє собою 0 або 1 й R2 знаходиться в пара 2 чено вище, у якій X являє собою групу, вибрану із (4-) положенні і являє собою галоген (переважно циклопропілідену, -CH2-, -CH2CH2-, -(CR12R13)-, R2 являє собою фтор) і де R1, W, a, X2 й Z мають 12 13 12 13 (CR R CH2)- і -(CH2CR R )-, будь-які значення, вказані вище для похідного хіде кожний з R12 й R13, який може бути однаконазоліну формули Ia. вим або різним, вибирають із водню й С1-С4Іншим переважним варіантом здійснення коалкілу. рисної моделі є похідне хіназоліну формули Ia, як Іншим варіантом здійснення даного корисної визначено вище, у якому аніліно група в 4-му помоделі є похідне хіназоліну формули Ia, як визналоженні хіназолінового кільця вибрана з 3-бром-2чено вище, де Z вибирають із гідрокси, аміно, С1фтораніліно, 3-броманіліно, 3-хлор-4-фтораніліно С6-алкіламіно, гідрокси-С 2-С6-алкіламіно, С1-С4й 3-хлор-2-фтораніліно. Переважно аніліно групу алкокси-С 2-С6-алкіламіно, ди-[С1-С6-алкіл]аміно, Nвибирають із 3-хлор-4-фтораніліно й 3-хлор-2[гідрокси-С 2-С6-алкіл]-N-С1-С6-алкіламіно, N-[С1-С4фтораніліно. Більш переважно аніліно група являє алкокси-С 2-С6-алкіл]-N-С1-С6-алкіламіно, дисобою 3-хлор-4-фтораніліно. Є переважним, якщо [гідрокси-С 2-С6-алкіл]-аміно, ди-[С1-С4-алкокси-С 2аніліно група являє собою 3-хлор-2-фтораніліно. У С6-алкіл] аміно, N-[С1-С4-алкокси-С 2-С6-алкіл]-Nцьому варіанті здійснення R1, W, a, X2 й Z мають [гідрокси-С 2-С6-алкіл]-аміно, С1-С6-алкокси, гідробудь-які значення, вказані вище для похідного хікси-С2-С6-алкокси, С1-С4-алкокси-С 2-С6-алкокси, назоліну формули Ia. азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, піперидино, піпеПодальшим варіантом здійснення сполук форазин-1-ілу, морфоліно, гомопіперидин-1-ілу гомормули І є похідне хіназоліну формули Ib: піперазин-1-ілу, тетрагідрофуран-2-ілу, тетрагідрофуран-3-ілу, 1,3-діоксоланілу, тетрагідропіранілу й 1,4-діоксанілу; або груп у Z-X2 вибирають із тетрагідрофуранілу, Ib 1,3-діоксоланілу, тетрагідропіранілу, 1,4діоксанілу, оксепанілу, піролідинілу, морфолінілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу й гомопіперазинілу, де гетероцикліл, представлений у якій: Z-X2, зв'язаний з карбонільною групою у формулі R1 вибирають із водню, С1-С6-алкокси, циклопIa за допомогою кільцевого атома вуглецю, ропіл-С1-С4-алкокси, циклобутил-С 1-С4-алкокси, і де будь-яка гетероциклічна група в межах Zциклопентил-С 1-С4-алкокси, циклогексил-С 1-С6X2 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть алкокси, тетрагідрофураніл-С1-С4-алкокси й тетрабути однаковими або різними, вибраних із фтору, гідропіраніл-С1-С4-алкокси, хлору, гідрокси, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси й С 2і де будь-яка CH2 або СН3 група в межах R1 С4-алканоїлу. замісника необов'язково має на кожній вказаній