Піролопіримідини та їх застосування

1. Сполука формули І: R11 UA (21) a200813340 (22) 24.05.2007 (24) 25.08.2011 (86) PCT/US2007/069595, 24.05.2007 (31) 60/808,605 (32) 26.05.2006 (33) US (46) 25.08.2011, Бюл.№ 16, 2011 р. (72) БРЕЙН КРІСТОФЕР ТОМАС, GB/US, ТОМА ГЕБХАРД, DE/DE, САНГ МУ ДЖІ, KR/US (73) НОВАРТІС АГ, CH, АСТЕКС ТЕРЕПЬЮТІКС ЛТД, GB (56) WO 2005/023761 A2 WO 2005/080393 A1 WO 2005/107760 A1 WO 03/074530 A1 WO 2006/045828 A1 Choi Ha-Soon et al: Design and synthesis of 7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidines as focal adhesion kinase inhibitors Part I Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16(8), 2173-2176 Gaulon C. et al: A General and Facile Route to New Trisubstituted Purin-8-ones Synthesis, 2005, vol.13, p.2227-2233 WO 2006/074985 A1 WO 2006/076595 A1 WO 2006/091737 A1 WO 2006/091737 A1 2 (19) 1 3 95632 B являє собою зв'язок, С1-С3-алкіл або розгалужений С1-С3-алкіл; 13 14 R і R незалежно вибирають з групи, що включає водень, С1-С3-алкіл, С3-С8-циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, заміщений алкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений гетероцикліл, заміщений арил та заміщений гетероарил. 4 2. Сполука за п. 1, у якій R являє собою розгалужений або лінійний С1-С5-алкіл, де розгалужена С1-С5-алкільна група може включати один або більшу кількість гетероатомів та/або заміщена одним або більшою кількістю гетероатомів, атомів галогенів, С3-С8-циклоалкільних груп, заміщених С3-С8-циклоалкільних груп, С3-С8-гетероциклільних груп, арильних груп, гетероарильних груп, заміщених арильних груп або заміщених гетероарильних груп. 4 3. Сполука за п. 1, у якій R вибирають з групи, що включає водень, С1-С8-алкіл, С3-С8-циклоалкіл, С3С8-заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил та заміщений гетероарил. 4 4. Сполука за п. 3, у якій R являє собою розгалужений або лінійний С1-С5-алкіл, де розгалужена С1-С5-алкільна група може включати один або більшу кількість гетероатомів та/або заміщена одним або більшою кількістю гетероатомів, атомів галогенів, С3-С8-циклоалкільних груп, заміщених С3-С8-циклоалкільних груп, С3-С8-гетероциклільних груп, арильних груп, гетероарильних груп, заміщених арильних груп або заміщених гетероарильних груп. 4 5. Сполука за п. 1, у якій R вибирають з групи, що включає водень, розгалужений С1-С5-алкіл, розга 4 лужений С1-С5-алкіл, заміщений фенілом, та С3С6-циклоалкіл. 4 6. Сполука за п. 1, у якій R являє собою С(Н)(СН2СН3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, СН2СН3, циклопропіл, циклопентил або циклогексил. 2 7. Сполука за п. 1, у якій R являє собою Н. 3 8. Сполука за п. 1, у якій R являє собою арильну групу, яка додатково незалежно один або більшу кількість разів заміщена галогеном, С1-С415 15 алкоксигрупою, R -аміном, R -гетероциклілом 15 15 або R -гетероарилом, де R являє собою зв'язок, С(О), N(H)C(O), N(H)SO2, ОС(О) або (СН2)1-4, де група (СН2)1-4 може включати О, N(CH3) або N(H). 9. Сполука за п. 8, у якій арильною групою є феніл. 10. Сполука за п. 9, у якій фенільна група незалежно один або більшу кількість разів заміщена фто15 ром, метоксигрупою, діетиламіном, R 15 15 піперазинілом, R -морфолінілом, R 15 15 15 піперидинілом, R -тpиaзoлiлoм, R -фенілом, R 15 15 пipидинiлoм, R -iндaзoлiлoм, R -пipoлiдинiлoм 15 або R -iмiдaзoлiлoм, де піперазинільна, морфолінільна, піперидинільна, триазолільна, фенільна, піридинільна, індазолільна, піролідинільна або імідазолільна групи можуть бути додатково заміщені С1-С4-алкілом, С(О)С1-С4-алкілом, S(О)2С1С4-алкілом, ОН, C(O)(CH2)1-3CN або N(Н)С(О)С1С4-алкілом. 11. Сполука за п. 9, у якій фенільна група заміщена N(Н)С(О)арилом, С(О)N(Н)С1-С4-алкілом, С(О)N(С1-С4-алкілом)2 або С(О)N(Н)С3-С6циклоалкілом. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, яка вибрана з групи, що включає: O O N N N N HN N HN N N H N N N N H , N H , O O N N N HN N N N HN N N N N N H HN , , 5 95632 6 O O N N N N N N HN N N HN N O N H , , O O N N N N N HN N H N N HN N N HN N H , , O O N N N N HN N H HN N H N N N N N H N H O O O N HN , , N N N N H HN N N N H N N N H , N H , 7 95632 8 F F F O N O N N HN N H N N HN N H N N N N H , N H N O O N N N HN N H N N H N N N H N H , , N O N O N N N HN N H N HN N N N N H N N N H N H , , F O H N N O N N N N N H HN N N H N HN N HN , N N N N H N , N H , 9 95632 10 F O O N N H N N HN N N N H N N HN N N H N H , , F O F N N H N N HN O N F N HN N NH2 N N N N H N H , O N HN N N , O N N N HN N NH2 N N N N N H N , O O , 11 95632 O O N N N HN 12 N H O N N H N N N HN N N N N N N O O O O , N N N HN , O N N N O O , N N N HN , O O N N N HN N N N O O N N N N H , N HN N N O N N , O O . 13. Спосіб лікування порушення, пов'язаного з протеїнкіназою, за яким ссавцю, який потребує лікування, вводять сполуку за будь-яким з пп. 112. 14. Спосіб за п. 13, у якому порушення, пов'язане з протеїнкіназою, являє собою рак, вибраний з групи, що включає рак сечового міхура, голови та шиї, молочної залози, шлунка, яєчника, товстої кишки, легені, головного мозку, гортані, лімфати чної системи, сечостатевого тракту, шлунковокишкового тракту, передміхурової залози, кісток, дрібноклітинний рак кісток, гліому, колоректальний рак та рак підшлункової залози. 15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12 разом з фармацевтично прийнятним носієм та необов’язково іншими терапевтичними агентами. 13 95632 14 16. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12 або її сіль, пристосована для одночасного або послідовного введення з протизапальним, антипроліферативним, хіміотерапевтичним засобом, імунодепресантом, протираковим, цитотоксичним засобом або інгібітором кінази, відмінним від сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її солі. 17. Фармацевтична композиція за п. 15, у якій сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її сіль, пристосована для одночасного або послідовного введення з одним або більшою кількістю наступних засобів, вибраних з групи, яка включає: інгібітор РТК, циклоспорин A, CTLA4-Ig, антитіла, вибрані з групи, що включає анти-ІСАМ-3, анти-ІL-2 рецептора, aнти-CD45RB, анти-СD2, анти-СD3, антиСD4, анти-СD80, анти-CD86 та моноклональне антитіло ОКТ3, засоби, що блокують взаємодії між CD40 та gp39, білки злиття, утворені з CD40 та gp39, інгібітори NF-капа В функції, нестероїдні протизапальні лікарські засоби, стероїди, сполуки золота, антипроліферативні засоби, FK506, мікофенолятмофетил, цитотоксичні лікарські засоби, інгібітори TNF-, анти-TNF антитіла або розчинний рецептор TNF, рапаміцин, лефлунімід, інгібітори циклооксигенази-2, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, доксорубіцин, карміноміцин, даунорубіцин, аміноптерин, метотрексат, метоптерин, мітоміцин С, ектеїнасцидин 743, порфіроміцин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабін, цитозинарабінозид, подофілотоксин, етопозид, етопозидфосфат, теніпозид, мелфалан, вінбластин, вінкристин, лейрозидин, епотилон, віндезин, лейрозин або їх похідні. 18. Упаковка, що містить модулюючу протеїнкіназну сполуку за будь-яким з пп. 1-12 та інструкцію по застосуванню ефективної кількості модулюючої протеїнкіназної сполуки для лікування порушення, пов’язаного з протеїнкіназою. В останні роки пошуку нових терапевтичних засобів значно сприяло краще вивчення структури ферментів та інших біомолекул, пов'язаних із захворюваннями. Одним важливим класом ферментів, що виявився об'єктом численних досліджень, є протеїнкінази. Протеїнкінази являють собою велику групу структурно споріднених ферментів, які забезпечують регулювання різних процесів передачі сигналів у клітині. (Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995). Через збереження своєї структури та каталітичної дії, передбачається, що протеїнкінази утворилися із загального анцестрального гену. Майже всі кінази включають подібний каталітичний домен, що містить 250-300 амінокислот. Кінази можна розділити на групи відповідно до субстратів, яких вони фосфорилюють (наприклад, протеїнтирозин, протеїнсерін/треонін, ліпіди тощо). Ідентифіковано групи послідовностей, які звичайно відповідають кожній із цих груп кіназ (див., наприклад, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361). Звичайно протеїнкінази опосередковують внутрішньоклітинні сигнали шляхом впливу на перенос фосфорильних груп від нуклеозидтрифосфату до акцепторного білку, що бере участь у шляху передачі сигналу. Ці акти фосфорилювання виступають як молекулярні перемикачі, які можуть модулювати або регулювати біологічні функції цільового білку. Ці акти фосфорилювання в остаточному підсумку ініціюються у відповідь на різні внутрішньоклітинні та інші впливи. Приклади таких впливів включають сигнали викликаних навколишнім середовищем та хімічними стресами (наприклад, осмотичного шоку, теплового шоку, ультрафіолетового випромінювання, бактеріального ендотоксину та H2O2), цитокінів (наприклад, інтерлейкіну-1 (IL-1) та фактору α некрозу пухлини (TNF-α)) та факторів росту (наприклад, колонієутворюючого гранулоцитарно-моноцитарномакрофагального фактору (GM-CSF) та фактору росту фібробластів (FGF)). Позаклітинні впливи можуть впливати на один або більшу кількість клітинних відповідей, пов'язаних з ростом, міграцією, диференціацією клітин, секрецією гормонів, активацією факторів транскрипції, скороченням м'язів, метаболізмом глюкози, регулювання синтезу білку та регулювання клітинного циклу. Багато захворювань пов'язані з аномальними відповідями клітин, викликаними опосередковуваними протеїнкіназою проявами, описаними вище. Ці захворювання включають, але не обмежуються тільки ними, аутоімунні захворювання, запальні захворювання, захворювання кістки, метаболічні захворювання, неврологічні та нейродегенеративні захворювання, рак, серцево-судинні захворювання, алергії та астму, хворобу Альцгеймера, та пов'язані з гормонами захворювання. У зв'язку із цим у медичній хімії вживали значних зусиль щодо пошуку інгібіторів протеїнкінази, які ефективні як лікарські засоби. Кінази Janus (JAK) являють собою групу тирозинкіназ, що включає JAK1, JAK2, JAK3 та TYK2. Кінази JAK відіграють критично важливу роль у передачі сигналів цитокінів. Розташовані в прямому напрямку субстрати кіназ групи JAK включають білки, що передають сигнали, та білки, що активують транскрипцію (STAT). Передача сигналів JAK/STAT бере участь у опосередкуванні багатьох аномальних імунних відповідей, таких як алергії, астма, аутоімунні захворювання, такі як відторгнення трансплантату, ревматоїдний артрит, бічний аміотрофічний склероз та розсіяний склероз, а також у сoлідних злоякісних захворюваннях та злоякісних захворюваннях крові, таких як лейкози та лімфоми. Фармацевтичний вплив на шлях JAK/STAT висвітлено в огляді [Frank Mol. Med. 5: 15 432-456 (1999) & Seidel, et al, Oncogene 19: 26452656 (2000)]. JAK1, JAK2 та TYK2 експресуються повсюдно, тоді як JAK3 експресується переважно в гематопоетичних клітинах. JAK3 зв'язуються тільки з гама-ланцюгом загального цитокінового рецептору (γc) та активуються за допомогою IL-2, IL-4, IL-7, IL9, та IL-15. У дійсності, показано, що проліферація та життєздатність мастоцитів мишей, індукована за допомогою IL-4 та IL-9, залежить від передачі сигналів JAK3- та 65c [Suzuki et al, Blood 96: 21722180 (2000)]. Зшивка високоафінних рецепторів імуноглобуліну (Ig) E сенсибілізованих мастоцитів приводить до вивільнення протизапальних медіаторів, включаючи цілий ряд вазоактивних цитокінів, що приводить до гострих алергійних реакцій або негайних (типу I) реакцій гіперчутливості [Gordon et al, Nature 346: 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)]. За допомогою досліджень in vitro та in vivo встановлена критично важлива роль JAK3 для відповідей опосередковуваних рецептором Ig мастоцитів [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]. Крім того, виявлене попередження реакцій гіперчутливості типу I, включаючи анафілаксію, опосередковувану активацією мастоцитів шляхом інгібування JAK3 [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274: 2702827038 (1999)]. Також показано, що група тирозинкіназ JAK бере участь у пригніченні імунної відповіді та приживленні алотрансплантату [Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)], ревматоїдному артриті [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)], спадковому бічному аміотрофічному склерозі [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25 (2000)] та лейкозі [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582 (1999)]. Ініціювання, прогресування та завершення клітинного циклу у ссавців регулюється різними комплексами циклін-залежної кінази (CDK), які є критично важливими для росту клітин. Ці комплекси включають щонайменше каталітичну (сама CDK) та регуляторну (циклін) субодиниці. Деякі з комплексів, найбільш важливих для регуляції клітинного циклу, включають циклін A (CDK1, що також позначають, як cdc2 та CDK2), циклін B1-B3 (CDK1) та циклін D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), циклін E (CDK2). Кожний із цих комплексів бере участь у конкретній фазі клітинного циклу. Однак не всі представники групи CDK беруть участь тільки у регулюванні клітинного циклу. Так CDK 7, 8, та 9 беруть участь у регуляції транскрипції та CDK5 бере участь у нейронній та секреторній функції клітини. Активність CDK регулюється після трансляції за допомогою тимчасових асоціацій з іншими білками та за допомогою зміни їхнього положення в клітині. Розвиток пухлини тісно пов'язаний з генетичною зміною та порушенням регуляції CDK та їхніх регуляторів та це показує, що інгібітори CDK можуть бути корисними протираковими лікарськими засобами. І дійсно, отримані раніше результати показують, що клітини, що змінилися, та нормальні клітини відрізняються за їхньою потребою, напри 95632 16 клад, у цикліні A/CDK2, та що можна розробити нові протипухлинні засоби, що не проявляють звичайної токсичності стосовно реципієнта, що спостерігається у звичайних цитотоксичних та цитостатичних лікарських засобів. Хоча інгібування пов'язаних із клітинним циклом CDK прямо відноситься, наприклад, до застосування в онкології, до неї може не відноситися інгібування CDK, що регулюють РНК-полімеразу. З іншого боку, інгібування функції CDK9/циклін T недавно було пов'язане з попередженням реплікації ВІЛ (вірус імунодефіциту людини) та дослідження нових біологічних характеристик CDK продовжує сприяти появі нових терапевтичних показань для інгібіторів CDK (Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32S37). Функцією CDK є фосфорилювання та тим самим активація або дезактивація деяких білків, включаючи наприклад, білки ретинобластоми, ламіни, гістон H1 та компоненти мітотичного веретена. Каталітична стадія, опосередковувана за допомогою CDK, включає реакції переносу фосфорвмісних груп від АТФ (аденозинтрифосфат) до макромолекулярного ферменту субстрату. Виявлено, що деякі групи сполук (огляд наведений, наприклад, у публікації Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634) мають антипроліферативну здатність внаслідок CDKспецифічного антагонізму до АТФ. Таким чином, постійно необхідно проводити пошук нових лікарських засобів для лікування захворювань людей. Відповідно до цього необхідні нові інгібітори протеїнкіназ, таких як Jak1, Jak2 та Jak3, а також CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 та CDK9. Короткий опис суті винаходу Необхідні нові засоби та методики лікування порушень, пов'язаних із протеїнкіназою. Також необхідні нові сполуки, застосовні для усунення, попередження або полегшення одного або більшої кількості симптомів раку, відторгнення трансплантатів та аутоімунних захворювань. Крім того, необхідні способи модулювання активності протеїнкіназ, таких як Jak1, Jak2 та Jak3, а також CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 та CDK9, з використанням сполук, запропонованих у даному винаході. Одним об'єктом даного винаходу є сполука формули I: X A Y R2 N R3 A (I) N R4 В одному об'єкті даного винаходу протеїнкіназа являє собою протеїнтирозинкіназу. В одному варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають із групи, що включає abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, cfms, e- kit, c- met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF- lR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, 17 SRC, t’eII t’e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes, та Zap70. В іншому варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають із групи, що включає CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 та CDK9. В ще одному варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають із групи, що включає Jak1, Jak2 та Jak3. В ще одному варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають із групи, що включає Jak3 та CDK4. В іншому об’єкті даного винаходу протеїнкіназа знаходиться в культурі клітин. В ще одному об’єкті протеїнкіназа знаходиться у ссавці. Іншим об’єктом даного винаходу є спосіб лікування порушення, пов’язаного з протеїнкіназою, який включає введення суб’єкту, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки формули I, таким чином, що піддається лікуванню порушення, пов’язане з протеїнкіназою. В одному варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають з групи, що включає CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, Jak1, Jak2 та Jak3. В кращому варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають з групи, що включає Jak3 та CDK4. В іншому варіанті здійснення порушення, пов’язане з протеїнкіназою, вибирають з групи, що включає проліферативні порушення кровоносних судин, фіброзні порушення, проліферативні порушення мезангіальних клітин, порушення метаболізму, алергії, астму, тромбоз, захворювання нервової системи та рак. В іншому варіанті здійснення порушення, пов’язане з протеїнкіназою, являє собою рак. В ще одному варіанті здійснення рак вибирають з групи, що включає рак молочної залози, шлунку, яєчників, товстої кишки, легень, головного мозку, гортані, лімфатичної системи, сечостатевого тракту (включаючи сечового міхура та передміхурової залози), яєчників, шлунку, кістки та підшлункової залози. В іншому варіанті здійснення порушення, пов’язане з протеїнкіназою, вибирають з групи, що включає відторгнення трансплантату органу, ксенотрансплантацію, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу 1 та ускладнення при діабеті, рак, астму, атопічний дерматит, аутоімунні порушення щитовидної залози, виразковий коліт, хворобу Крона, хворобу Альцгеймера та лейкоз. В ще одному варіанті здійснення захворювання вибирають з групи, що включає імунну відповідь, аутоімунне захворювання, нейродегенеративне захворювання та сóлідне та гематологічне злоякісне новоутворення. В ще одному варіанті здійснення захворювання вибирають з групи, що включає алергічну реакцію та реакцію гіперчутливості типу I, астму, реакцію "трансплантант проти хазяїна", ревматоїдний артрит, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, спадковий бічний аміотрофічний склероз, лейкоз та лімфому. Іншим об’єктом даного винаходу є спосіб лікування аутоімунного захворювання, у якому лікування включає введення суб’єкту, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки формули I, таким чином, що піддається лікуванню аутоімунне захворювання. В одному варіанті здійснення аутоімунне захворювання ви 95632 18 бирають з групи, що включає аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунну тромбоцитопенію немовлят, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоімунну цитопенію, гемолітичну анемію, антифосфоліпідний синдром, дерматит, алергічний енцефаломієліт, міокардит, рецидивуючу поліхондрію, ревматичний порок серця, гломерулонефрит, розсіяний склероз, неврит, увеїт, офтальміт, поліендокринні синдроми, пурпуру, хворобу Рейтера, синдром негнучкої людини, аутоімунне запалення легень, аутизм, синдром Гійєна Барре, цукровий інсулінозалежний діабет, аутоімунне запалення ока, аутоімунний тиреоідит, гіпотиреоз, системний червоний вовчак, синдром Гудпасчера, пемфігоїд, аутоімунні реакції рецептору, аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунну тромбоцитопенічну пурпуру, ревматоїдний артрит, змішане захворювання сполучної тканини, поліміозит/дерматоміозит, перніциозну анемію, ідіопатичну Аддисонову хворобу, безпліддя, гломерулонефрит, булезний пемфігоїд, синдром Шегрена, цукровий діабет, адренергічну резистентність до лікарського засобу, хронічний активний гепатит, первинний біліарний цироз, вітиліго, васкуліт, стан після інфаркту міокарда, післякардіотомний синдром, уртикарію, атопічний дерматит, астму, запальні міопатії, хронічний активний гепатит, первинний біліарний цироз та алергійні захворювання, що опосередковуються T-клітинами. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування відторгнення трансплантату, у якому лікування включає введення суб'єктові, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки формули I, таким чином, що піддається лікуванню відторгнення трансплантату. В одному варіанті здійснення відторгнення трансплантату вибирають із групи, що включає реакцію "трансплантант проти хазяїна", відторгнення, пов'язане із ксенотрансплантацією, відторгнення, пов'язане із трансплантацією органу, відторгнення, пов'язане з невідкладною трансплантацією, відторгнення гетеротрансплантату або гомотрансплантату та ішемічне або реперфузійне ураження, що виникає при трансплантації органу. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування раку, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки формули I, таким чином, що піддається лікуванню ракове захворювання або порушення. В одному варіанті здійснення рак вибирають із групи, що включає рак сечового міхура, голови та шиї, молочної залози, шлунку, яєчників, товстої кишки, легенів, головного мозку, гортані, лімфатичної системи, сечостатевого тракту, шлунково-кишкового тракту, яєчників, передміхурової залози, шлунку, кістки, дрібноклітинний рак легенів, гліому, колоректальний рак та рак підшлункової залози. В іншому об'єкті даного винаходу сполуку формули I або її сіль вводять одночасно або послідовно із протизапальним, антипроліферативним, хіміотерапевтичним засобом, імунодепресантом, протираковим, цитотоксичним засобом або інгібітором, які не є сполукою формули I або її сіллю. В одному варіанті здійснення сполуку формули I або 19 95632 її сіль вводять одночасно або послідовно з одним або більшою кількістю наступних засобів: інгібітор PTK, циклоспорин A, CTLA4-Ig, антитіла, вибрані із групи, що включає анти-ICAM-3, анти-IL-2 рецептору, анти-CD45RB, анти-CD2, анти-CD3, антиCD4, анти-CD80, анти-CD86 та моноклональні антитіла OKT3, засоби, що блокують взаємодії між CD40 та gp39, білки злиття, утворені з CD40 та gp39, інгібітори NF-капа B функції, нестероїдні протизапальні лікарські засоби, стероїди, сполуки золота, антипроліферативні засоби, FK506, мікофенолят мофетил, цитотоксичні лікарські засоби, інгібітори TNF-α, анти-TNF антитіла або розчинний рецептор TNF, рапаміцин, лефлунімід, інгібітори циклооксигенази-2, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, доксорубіцин, карміноміцин, даунорубіцин, аміноптерин, метотрексат, метоптерин, мітоміцин C, ектеїнасцидин 743, порфіроміцин, 5фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабін, цитозинарабінозид, подофіллотоксин, етопозид, етопозидфосфат, теніпозид, мелфалан, вінбластин, вінкристин, лейрозидин, епотилон, віндезин, лейрозин або їх похідні. Іншим об'єктом даного винаходу є запакований засіб для лікування порушення, пов'язаного із протеїнкіназою, що включає модулюючу протеїнкіназу сполуку формули I, запаковану разом з інструкціями із застосування ефективної кількості модулюючої протеїнкіназу сполуки, призначеної для лікування порушення, пов'язаного із протеїнкіназою. Детальний опис винаходу Даний винахід відноситься до сполук, наприклад, піролопіримідинів, та до їх проміжних продуктів, а також до фармацевтичних композицій, що містять сполуки, призначених для застосування для лікування порушень, пов'язаних із протеїнкіназою. Даний винахід також відноситься до сполук, запропонованих у даному винаході, або до їх композицій, як модуляторів Jak1, Jak2 та Jak3, а також CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 та CDK9. Даний винахід також відноситься до способів комбінованої терапії для інгібування активності протеїнкінази в клітинах або для усунення, попередження або полегшення одного або більшої кількості симптомів раку, відторгнення трансплантатів та аутоімунних захворювань у пацієнтів із застосуванням сполук, запропонованих у даному винаході, або фармацевтичних композицій, або їх наборів. Одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули I: X A Y R2 N R3 A (I) N R4 або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій: штрихова лінія позначає простий або подвійний зв’язок; 5 5 A являє собою N або CR , де R являє собою водень або C1-C3-алкіл; 20 2 3 R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає водень, гідроксигрупу, C1-C3-алкіл, C3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, заміщений C1-C3-алкіл, заміщений C3-C8-циклоалкіл, заміщений гетероцикліл, заміщений арил та заміщений гетероарил; 4 R вибирають з групи, що включає водень, C1C8-алкіл, заміщений C1-C8-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, заміщений C3-C8-циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил та заміщений гетероарил; якщо зв’язок між X та Y являє собою простий 6 7 8 зв’язок, X являє собою CR R , NR або C=O та Y 9 10 являє собою CR R або C=O; якщо зв’язок між X та Y являє собою подвійний 11 зв’язок, X являє собою N або CR та Y являє со12 бою CR ; 6 7 у якій R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, водень, C1-C3-алкіл, C3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, заміщений алкіл, заміщений циклоалкіл та заміщений гетероцикліл; 8 R являє собою водень, C1-C3-алкіл або C3-C8циклоалкіл; 9 10 R та R всі незалежно являють собою водень, C1-C3-алкіл або C3-C8-циклоалкіл; 11 12 R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає галоген, водень, C1-C3-алкіл, C1-C3алкоксигрупу, CN, C=NOH, C=NOCH3, C(O)H, C(O)C1-C3-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, заміщений C1-C3-алкіл, заміщений C3-C8-циклоалкіл, заміщений гетероцикліл, заміщений арил, заміщений гетероарил, 13 14 13 13 13 BNR R , -BOR , -BC(O)R , -BC(O)OR , 13 14 BC(O)NR R ; де B являє собою зв’язок, C1-C313 14 алкіл або розгалужений C1-C3-алкіл; де R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає водень, C1-C3-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, заміщений алкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений гетероцикліл, заміщений арил та заміщений гетероарил. 4 В одному варіанті здійснення R являє собою розгалужений або лінійний C1-C5-алкіл, де розгалужена C1-C5-алкільна група може включати один або більшу кількість гетероатомів та/або заміщена одним або більшою кількістю гетероатомів, атомів галогенів, C3-C8-циклоалкільних груп, заміщених C3-C8-циклоалкільних груп, C3-C8-гетероциклільних груп, арильних груп, гетероарильних груп, заміщених арильних груп або заміщених гетероарильних груп. 12 В іншому варіанті здійснення R не являє со4 бою водень, R вибирають з групи, що включає водень, C1-C8-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C3-C8заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил та заміщений гетероарил. 12 В ще одному варіанті здійснення R не являє 4 собою водень, R являє собою розгалужений або лінійний C1-C5-алкіл, де розгалужена C1-C5алкільна група може включати один або більшу кількість гетероатомів та/або заміщена одним або більшою кількістю гетероатомів, атомів галогенів, C3-C8-циклоалкільних груп, заміщених C3-C8циклоалкільних груп, C3-C8-гетероциклільних груп, арильних груп, гетероарильних груп, заміщених 21 95632 22 арильних груп або заміщених гетероарильних груп. В ще одному варіанті здійснення A являє собою N. 4 В іншому варіанті здійснення R вибирають з групи, що включає водень, розгалужений C1-C5алкіл, розгалужений C1-C5-алкіл, заміщений фенілом, та C3-C6-циклоалкіл. 4 В ще одному варіанті здійснення R являє собою C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, CH2CH3, циклопропіл, циклопентил або циклогексил. В ще одному варіанті здійснення штрихова лінія являє собою простий зв’язок, X являє собою CH2, C(C1-C3-алкіл)2 або N(C1-C3-алкіл) та Y являє собою C=O. В іншому варіанті здійснення X являє собою CH2 або C(CH3)2 та Y являє собою C=O. В ще одному варіанті здійснення штрихова лінія являє собою подвійний зв’язок, X являє собою CH, N, C-C(O)C1-C3-алкіл або C-(C1-C3-алкіл) та Y являє собою CH, C-CHO, C-C1-C3-алкіл, C-C1-C3алкоксигрупу, C-C(O)C1-C3-алкіл, C-C=NOH або CC=NOCH3. 2 В іншому варіанті здійснення R являє собою H. 3 В ще одному варіанті здійснення R являє собою арильну групу, яка додатково незалежно один або більшу кількість раз заміщена галогеном, C115 15 C4-алкоксигрупою, R -аміном, R -гетероциклілом 15 15 або R -гетероарилом, де R являє собою зв’язок, C(O), N(H)C(O), N(H)SO2, OC(O) або (CH2)1-4, де група (CH2)1-4 може включати O, N(CH3) або N(H). В ще одному варіанті здійснення арильною групою є феніл. В іншому варіанті здійснення фенільна група незалежно може містити один або більшу кількість наступних замісників: фтор, метоксигрупу, діети15 15 15 ламін, R -піперазиніл, R -морфолініл, R 15 15 15 піперидиніл, R -триазоліл, R -феніл, R 15 15 15 піридиніл, R -піперазиніл, R -індазоліл, R 15 піролідиніл або R -імідазоліл, де піперазинільна, морфолінільна, піперидинільна, триазолільна, фенільна, піридинільна, піперазинільна, індазолільна, піролідинільна або імідазолільна групи можуть додатково містити як замісники C1-C4-алкіл, C(O)C1-C4-алкіл, S(O)2C1-C4-алкіл, OH, C(O)(CH2)13CN або N(H)C(O)C1-C4-алкіл. В ще одному варіанті здійснення фенільна група містить як замісники N(H)C(O)арил, C(O)N(H)C1-C4-алкіл, C(O)N(C1-C4-алкіл)2 або C(O)N(H)C3-C6-циклоалкіл. Кращі варіанти здійснення сполуки формули I (включаючи її фармацевтично прийнятні солі, а також енантіомери, стереоізомери, поворотні ізомери, таутомери, діастереоізомери, атропоізомери або рацемати) приведені нижче в таблиці A, таблиці B, таблиці C та таблиці D та також розглядаються, як "сполуки, запропоновані в даному винаході". Сполуки, запропоновані в даному винаході, в даному винаході також називаються "інгібіторами протеїнкінази". ТАБЛИЦЯ A Jak-3 (nM) N O HN N N N N * N O HN N N N O * N O HN N N N ** N O HN N N N N O ** N O HN O N N N O 23 95632 24 N N O O HN HN N N N N O N N O O ** N N O O HN ** N N F N N O O HN N ** N N N O HN HN N N O ** N N N O HN N N ** N O HN N N N N N N O ** ** O NH N O HN N N N N N N N H ** O H N N O N N N H N ** O N O H N N H N O N ** N O O * H N O O N N N N O HN O N N O N O O ** N O HN N N O N O N H N 25 95632 26 O H N O O N N O N N H N HN N N ** O O H N O O N N N H N N N ** N N O HN N N * F N O O N HN N N O O ** N N O HN N N N ** O N N O HN O N N ** N O HN N N N N ** N N O O ** HN N N N O HN N N N O ** O N O N O ** HN N O N HN N N N N N N N 27 95632 28 N N O O HN N N HN N N N N N N N N ** ** N O N HN O HN N N N N N N N O ** N N N O ** Cl N N N O HN N N O ** NH O N O N ** N HN N N O HN N N F N NH O O O N ** N O HN N ** N N O HN NH O S O N ** N N O HN N N N N N 29 95632 30 N N O O N N HN HN N N N N HO N * Br N N HN N N H N * N O HN N N N N O * F N N O N HN N N * N O HN N N H N N ** N O HN O S N N O NH N O N * ** N N O HN N O N HN N N NH O O S O N N * N ** N O HN N N N O HN N N O N 31 95632 32 N N O HN N N N N HN O N N N * O * N O N HN N N N O HN N N N N N N O S O O * * H N N HN N N N O N HN N N N N N N O O ** ** N N O O N HN N N HN N O N O ** N N O N HN N N O ** HN N HN O N N N ** N N N O HN N O N N 33 95632 34 N N N O O HN N N HN N N O N N ** N N N HN N N * N O N HN N N N O * N N N O HN N N O ** O N O N N HN N ** O N N ** N N HN N HN N N O N N O N N ** N N O N HN N N ** H N N O O N HN N N ** N O HN N N N N O N N * N O HN N N H N N 35 95632 36 N N O HN O N N HN N H N N N * O N H * N O N N HN N O HN N H N N N N * N O HN N O N H N ** N HN N N HN O O N N * ** N N O O HN O N HN N O N H N N N H ** ** N N O O HN O N N HN O N H N N N * ** N O HN N N N O HN O N N H N N O N H ** N O HN N N 37 95632 38 N N O HN N N HN N N N N O N N H ** N N O HN N N ** N N HN N N N O N H ** F N O HN N N N N * N N N ** HN N N N HN N N NH O N * N N O HN N N N N * N N N HN N N ** N N O HN N N N N N N O N ** O ** N HN N N N 39 95632 Легенда до Таблиці A * ≤ 100нM 40 100нM ≤ ** ТАБЛИЦЯ B N Jak-3 Lance / IC50 [nmol l-1] Jak-3 Lance / IC50 [nmol l-1] HN N N N O HN N N N O N O O N N N N N HN N N N O NH N HN N N N HN N N N C N O O N O N N HN HN N N N N O N N N N O HN N N N HN N N 41 95632 42 N N HN HN N N N N N O NH N O * N N HN HN N N N N ** N N N H HN N N N N HN N N N N O N ** N H ** N HN N N N O HN N N N N N N ** N O N N HN HN N N N N N 43 95632 44 N N O HN HN N N N N N N N O O N ** N N HN O HN N N N N N N N N N N H H N N O HN N N HN N N N N N N N ** O N N HN N N HN N N N N N N N O O N N O HN N N HN N N N N 45 95632 46 N N HN N N HN N N N N N N O ** ** N N O HN N N HN N N N O N H N H ** ** O N N HN N HN N O N N N N N O ** N O O N HN N N H N HN N N N N N O N * N N HN N N HN N N N O N N N N OH 47 95632 48 N N HN OH N N HN N N N N O N H ** O * N N N HN HN N N N N N N N H * O ** N N N HN HN N N N N N N N N O O ** N N HN N N HN N N N N N N H ** N H ** N HN N N N N HN N N H ** N N HN N N N O N N 49 95632 50 N N HN HN N N N N N N N N O O O O N N HN O N N N N HN N N N N O N O N HN N HN N N N N O N O NH N H N HN N O N N HN N N N N O O N N H N HN O N N O N HN O N N N N N H N N HN O N N N O HN N N N N N N 51 95632 52 O N N O HN HN N N N OH N N N N N N H O O O N HN N OH N N O HN N N N N N O N N H O O N N HN HN N N N N N N H N N O N O HN N N O N HN N N O O N N H N O HN N N N N H O N HN N N N OH N N 53 95632 54 -1 Легенда до Таблиці B -1 * ≤ 100 нмоль 100 нмоль ≤ ** ТАБЛИЦЯ C CDK4 IC50, mM ** H N N N CDK2 IC50, mM * N O N N HN H N N N O N N HN * N HN N N N N O * * * * * ** N HN N N N N H N HN N N N N N H N O HN N N N N 55 95632 56 N O HN N N N N N O ** ** * ** * ** * * N HN N N N N N O HN N N N N N H N O HN N N N N N HN N N N N N O O ** N O HN N N N N 57 95632 N O HN N N N N O O ** N HN N N N N N H ** N HN N N N N N O ** N HN N N N N * N HN N N N N O ** N O HN N N N N 58 59 95632 N O HN N N N N H * N HN N N O N N H N O HN N N N N H N HN N N N H N * N O HN N N N N N H * N HN N N 60