Заміщені ациланіліди і їх застосування

Реферат: Винахід забезпечує заміщені сполуки ациланіліду і їхнє застосування для лікування різних захворювань або станів у суб'єкта, включаючи, крім іншого, захворювання та/або порушення, що викликають виснаження м'язів, або захворювання та/або порушення, пов'язані із кістковою тканиною. NC Cl O O NH H3 C OH CN (І) , UA 98500 C2 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Цей винахід забезпечує заміщені ациланілідні сполуки і їхнє застосування при лікуванні різних захворювань або станів у суб'єкта, включаючи, inter-alia, захворювання та/або порушення, пов'язані із м'язовим виснаженням, або захворювання та/або порушення, пов'язані із кістковою тканиною. Відомості про попередній рівень техніки Суперсімейство ядерних рецепторів гормонів являє собою один з найбільших класів транскрипційних факторів і залучено у безліч фізіологічних процесів. 48 членів цього сімейства підрозділяють на три класи, серед яких клас 1 включає рецептори для андрогенів (AR), естрогенів (ER- і ER-), глюкокортикоїдів (GR), прогестерону (PR) і мінералокортикоїдів (MR). Клас 2 містить рецептори для ретиноїдів, тироїдів і вітаміну D, тоді як клас 3 включає рецептори, ліганди для яких ще не ідентифіковані (рецептора-сироти). Ядерні рецептори гормонів мають N-кінцевий домен (NTD), функції якого погано охарактеризовані, ДНКзв'язувальний домен (DBD), відповідальний за зв'язування рецептора з ДНК-чутливими елементами, ділянку шарніра, що містить сигнал ядерної локалізації, і ліганд-зв'язувальний домен (LBD), зв'язуючись з яким, ліганди активують або інгібують дію рецептора. Крім того, існує два активаційних функціональних домена, один у NTD (AF-1) та інший в LBD (AF-2). Завдяки високій гомології в амінокислотній послідовності DBD, помірній гомології і подібним рисам у вторинній і третинній структурі LBD, і загальним хімічним властивостям стероїдних лігандів, рецептори класу 1 часто мають здатність зв'язуватися (тобто, перехресно реагувати) з лігандами інших рецепторів класу І. Наприклад, на підставі раніше проведених досліджень AR і ER припускають, що орієнтація стероїду в LBD, з А-кільцем стероїду, що контактує з залишками спіралі-3, і D-кільцем, що контактує з залишками спіралі-11, цілком ймовірно, звичайна для всіх рецепторів стероїдних гормонів. Рецептор андрогенів ("AR") являє собою ліганд-активований транскрипційний регуляторний білок, що опосередковує індукцію статевого дозрівання в особин чоловічої статі і діє через взаємодію з ендогенними андрогенами. Андрогени, загалом, відомі як чоловічі статеві гормони. Андрогенні гормони являють собою стероїди, що виробляються в організмі сім'яниками і корою надниркових залоз або можуть бути синтезовані в лабораторії. Андрогенні стероїди відіграють важливу роль у багатьох фізіологічних процесах, включаючи розвиток і підтримку чоловічих статевих ознак, таких як м'язова і кісткова маса, ріст передміхурової залози, сперматогенез і оволосіння за чоловічим типом (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Ендогенні стероїдні андрогени включають тестостерон і дигідротестостерон ("DHT"). Тестостерон являє собою основний стероїд, що секретується сім'яниками, і первинний циркулюючий андроген, виявлений у плазмі крові особин чоловічої статі. Тестостерон перетворюється в DHT за допомогою ферменту 5-альфа-редуктази в багатьох периферичних тканинах. Тому вважається, що DHT слугує як внутрішньоклітинний посередник для реалізації більшості дій андрогену (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). Інші стероїдні андрогени включають складні ефіри тестостерону, такі як ципіонат, пропіонат, фенілпропіонат, циклопентилпропіонат, ізокапроат, ізокарпроат, енантат і деканат і інші синтетичні андрогени, такі як 7-метилнортестостерон ("MENT") і його складний ацетатний ефір (Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception" Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram"). Оскільки AR залучений у статевий розвиток і функціонування особин чоловічої статі, AR являє собою ймовірну мішень для впливу на чоловічу контрацепцію або інші форми замісної гормональної терапії. Рецептор прогестерону людини (PR) існує в трьох різних ізоформах: PR-A, PR-B і PR-C (Kastner et al., EMBO J 9:1603-1614, 1990; Wei et al., Мої Endo 10:1379-1387, 1996), серед яких форми PR-A і PR-B є найбільш розповсюдженими. Однак серед тканин-мішеней відношення ізоформ PR-А і PR-B не є постійним, і це може змінювати клітинну відповідь, оскільки активність кожної ізоформи може варіювати. Існує дуже мало сполук, що виявляють часткову прогестинову активність у самих різних умовах. RU-486, найбільш часто застосовуваний антипрогестин, демонструє часткову активність агоніста тільки в окремих умовах. Антипрогестинові сполуки з частковою активністю агоніста підходять для лікування різних прогестин-регульованих захворювань і станів, однак серед відомих антипрогестинів деякі мають тільки обмежену часткову активність агоніста, і зберігається необхідність в галузі в антипрогестинах з частковою активністю агоніста із широким діапазоном. Всесвітній ріст популяції і поінформованість суспільства в питаннях планування родини стимулювали величезну кількість досліджень в галузі контрацепції. Контрацепція являє собою складний предмет за будь-яких обставин. Вона обтяжена культурним і суспільним 1 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 несхваленням, релігійними імплікаціями, і, найчастіше, значним занепокоєнням про здоров'я. Ця ситуація тільки ускладнюється, коли предмет фокусується на чоловічій контрацепції. Незважаючи на доступність придатних механічних протизаплідних засобів, історично так склалося, що суспільство вважає, що за рішення про застосування контрацептивних засобів і його наслідки відповідальна жінка. Хоча стурбованість у відношенні захворювань, що передаються статевим шляхом, приводить до того, що чоловіки стають більш обізнаними в тому, що необхідно виробляти безпечні і відповідальні звички в статевому житті, жінки, як і раніше, часто несуть основний тягар у питаннях вибору контрацепції. Жінки мають ряд можливостей, від тимчасових механічних протизаплідних засобів, таких як тампони і мембрани, до тимчасових хімічних протизаплідних засобів, таких як спермациди. Жінки також мають у своєму розпорядженні більше постійних можливостей, таких як фізичні засоби, включаючи внутрішньо маткові пристрої (IUD) і шийкові ковпачки, а також більше постійних хімічних впливів, таких як пероральні протизаплідні засоби і підшкірні імплантати. Однак на сьогоднішній день, можливості, доступні для чоловіків включають тільки застосування презервативів і вазектомію. Багатьом чоловікам, однак, не подобається застосовувати презервативи через зниження сексуальної чутливості, порушення в сексуальній спонтанності і значній імовірності вагітності, що виникає в результаті розриву або неправильного вживання. Вазектомія також не користуються популярністю. Якби чоловікам були доступні більш зручні способи запобігання, зокрема, довгострокові способи, що не вимагають підготовки безпосередньо перед статевим актом, такі способи змогли б значно збільшити імовірність того, що чоловіки будуть виявляти більше відповідальності у відношенні контрацепції. Було показано, що в цьому відношенні введення чоловічих статевих стероїдів (наприклад, тестостерону і його похідних) до деякої міри перспективно завдяки комбінованим гонадотропінпригнічувальним і андроген-заміщувальним властивостям цих сполук (Steinberger et al, "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male ContraceptNe, Fertility and Sterility 28:1320-28 (1977)). Тривале введення тестостерону у високих дозах повністю анулює утворення сперми (азооспермія) або знижує його до дуже низького рівня (олігоспермія). Ступінь сперматогенної супресії, необхідної для створення безплідності, точно не відома. Однак недавно Всесвітня організація охорони здоров'я (World Health Organization) повідомила про те, що було показано, що щотижневі внутрішньом'язові ін'єкції тестостерону енантату приводять до азооспермії або важкої олігоспермії (тобто, менш ніж 3 мільйони сперматозоїдів на мл) і безплідності в 98 % чоловіків, що одержували лікування (World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility, "ContraceptNe Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men" Fertility and Sterility 65:821-29(1996)). Було розроблено безліч складних ефірів тестостерону, що повільніше абсорбуються після внутрішньом'язової ін'єкції й, отже, приводять до сильнішого андрогенного ефекту. Тестостерону енантат являє собою найбільш широко застосовувану сполуку з цих складних ефірів. Хоча тестостерону енантат являє собою цінну сполуку в сенсі створення можливості для дії гормональних агентів для чоловічої контрацепції, він володіє декількома недоліками, включаючи необхідність у щотижневих ін'єкціях і існування надфізіологічних пікових рівнів тестостерону відразу ж після внутрішньом'язової ін'єкції (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter ContraceptNe Efficacy Study" Fertility and Sterility 65:626-36 (1996)). Мінеральна щільність кісткової тканини (BMD) знижується з віком, як у чоловіків, так і в жінок. Зниження рівня вмісту кісткових мінералів (ВМС) і BMD корелює зі зниженням міцності кістки і створює в пацієнтів схильність до переломів. Остеопороз являє собою системне захворювання скелета, що характеризується низькою кістковою масою і руйнуванням кісткової тканини, з наступним збільшенням ламкості кісток і схильності до перелому. У США в цьому стані знаходиться більш ніж 25 мільйонів чоловіків, і він приводить до більш ніж 1,3 мільйону переломів щороку, включаючи 500000 переломів хребта, 250000 переломів стегна і 240000 переломів зап'ястя щорічно. Переломи стегна являють собою найбільш серйозні наслідки остеопорозу, при цьому 5-20 % пацієнтів вмирають протягом одного року, і понад 50 % тих, хто пережив це захворювання, стають непрацездатними. Люди похилого віку в максимальному ступені піддаються ризикові остеопорозу, й, отже, передбачається, що проблема виросте в значній мірі при старінні населення. Прогнозується, що частка переломів в усьому світі виросте в три рази в найближчі 60 років, і за оцінками одного з досліджень у 2050 році в усьому світі відбудеться 4,5 мільйони переломів стегна. 2 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Жінки в більшому ступені піддаються ризикові остеопорозу, ніж чоловіки. Жінки переживають різке прискорення втрати кісткової маси протягом п'яти років після менопаузи. Інші фактори, що збільшують ризик, включають паління, зловживання алкоголем, сидячий спосіб життя і низьке споживання кальцію. Однак остеопороз також часто трапляється в чоловіків. Чітко встановлено, що мінеральна щільність кісткової тканини особин чоловічої статі знижується з віком. Знижений зміст кісткових мінералів і знижена кісткова щільність корелює зі зниженою міцністю кістки, і створює схильність до переломів. Молекулярні механізми, що лежать в основі плейотропних ефектів статевих гормонів у нерепродуктивних тканинах тільки починають розуміти, але ясно, що фізіологічні концентрації андрогенів і естрогенів відіграють важливу роль у підтримці кісткового гомеостазу протягом життєвого циклу. Отже, якщо має місце депривація андрогену або естрогену, то, як результат, має місце збільшення у швидкості перебудови кістки, що повертає баланс між розсмоктуванням і формуванням на користь розсмоктування, вносячи тим самим внесок у загальну втрату кісткової маси. У чоловіків, природне зниження статевих гормонів при досягненні зрілості (пряме падіння в рівнях андрогенів, а також зниження рівнів естрогенів, що виникають у результаті периферичної ароматизації андрогенів) корелює з крихкістю кісток. Цей ефект також спостерігають у чоловіків, підданих каструванню. М'язове виснаження означає прогресуючу втрату м'язової маси та/або прогресуюче ослаблення і переродження м'язів, включаючи скелетні або такі, що довільно скорочуються, м'язи, які контролюють рух, серцеві м'язи, які контролюють серце (кардіоміопатії) і гладенькі м'язи. Хронічне м'язове виснаження являє собою хронічний стан (тобто, що зберігається протягом тривалого періоду часу), що характеризується прогресуючою втратою м'язової маси, ослабленням і дегенерацією м'язів. Втрата м'язової маси, що відбуває при м'язовому виснаженні, може бути охарактеризована як деградація м'язового білка в процесі катаболізму. Катаболізм білків відбувається через незвичайно високу швидкість деградації білків, незвичайно низку швидкість синтезу білків або їхню комбінацію. Катаболізм м'язових білків, що викликається або високим ступенем деградації білків, або низьким ступенем синтезу білків, приводить до зниження м'язової маси і до м'язового виснаження. М'язове виснаження пов'язане з хронічними, неврологічними, генетичними або інфекційними патологіями, захворюваннями, розладами або станами. Вони включають м'язові дистрофії, такі як м'язова дистрофія Дюшенна і міотонічна дистрофія; м'язові атрофії, такі як пост-поліомієлітна м'язова атрофія (РРМА); кахексії, такі як серцева кахексія, кахексія при СНІДі і ракова кахексія, недостатнє харчування, проказу, діабет, захворювання нирок, хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD), рак, термінальну стадію ниркової недостатності, саркопенію, емфізему, остеомаляцію, ВІЛ-інфекцію, СНІД і кардіоміопатію. Крім того, інші випадки і стани пов'язані з м'язовим виснаженням і можуть його викликати. Вони включають хронічний біль у нижньому відділі спини, літній вік, ушкодження центральної нервової системи (CNS), ушкодження периферичної нервової системи, ушкодження спинного мозку, хімічне ушкодження, ураження центральної нервової системи (CNS), ураження периферичної нервової системи, ураження спинного мозку, хімічне ураження, опіки, погіршення фізичного стану через бездіяльність, що виникає в ситуації, коли кінцівка імобілізована, при тривалій госпіталізації, пов'язаній із захворюванням або ушкодженням, і алкоголізм. Інтактний сигнальний шлях рецептора андрогенів (AR) являє собою критичний момент для відповідного розвитку скелетних м'язів. До того ж, інтактний AR-сигнальний шлях збільшує безжирову м'язову масу, м'язову силу і синтез м'язових білків. Якщо не зменшувати м'язове виснаження, то це може мати страшні наслідки для здоров'я. Наприклад, зміни, що відбуваються при м'язовому виснаженні, можуть привести до ослабленого фізичного стану, згубного для здоров'я людини, що призводить до посилення схильності до переломів кісток і до стану, при якому погіршується здатність до фізичної праці. Крім того, м'язове виснаження являє собою сильний прогностичний фактор захворюваності і смертності в пацієнтів, що страждають кахексією і СНІДом. Терміново необхідні нові передові підходи, як у фундаментальній науці, так і на клінічному рівні, для створення сполук, що корисні для а) чоловічої контрацепції; b) лікування різноманітних, пов'язаних із гормонами станів, наприклад, станів, пов'язаних зі зниженням рівня андрогену в літніх чоловіків (ADAM), таких як стомлюваність, депресія, знижене лібідо, статева дисфункція, еректильна дисфункція, гіпогонадизм, остеопороз, облисіння, анемія, ожиріння, саркопенія, остеопенія, остеопороз, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, зміни в настрої і свідомості та рак передміхурової залози; с) лікування станів, пов'язаних із ADIF, таких як статевий розлад, знижений статевий потяг, гіпогонадизм, саркопенія, остеопенія, остеопороз, зміни у свідомості і настрої, депресія, анемія, облисіння, ожиріння, ендометріоз, рак молочної 3 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 залози, рак матки і рак яєчників; d) лікування та/або попередження хронічного м'язового виснаження або саркопенії; e) зниження випадків раку передміхурової залози, зупинки або регресії раку передміхурової залози; f) перорального заміщення андрогену та/або інших клінічних терапевтичних та/або діагностичних галузей застосування. Гіпогонадизм і катаболічні ефекти зачіпають величезну кількість захворювань та/або станів, включаючи захворювання нирок, ушкодження центральної нервової системи, опіки і хронічні рани. У Сполучених Штатах (США), має місце ріст випадків і широке поширення ниркової недостатності. Число пацієнтів, зареєстрованих у програмах із ниркової недостатності у термінальній стадії (ESRD), фінансованих Федеральною програмою медичної допомоги старим (Medicare), зросло від приблизно 10000 одержувачів у 1973 до 86354 у 1983 і до 431284 до 31 грудня 2002. Тільки в 2002 у США в програмі US ESRD було зареєстровано 100359 пацієнтів. Хронічне захворювання нирок (CKJD) передує ESRD і спостерігається тоді, коли нирки нездатні задовільно видаляти продукти життєдіяльності з організму. CKD являє собою повільно прогресуюче захворювання, яке можуть супроводжувати такі викликані захворюванням стани, як діабет, гіпертонія й анемія. CKD діагностують за допомогою системи стадій, що показує кількість доступної функції нирок (стадія 1 = нормальна функція нирок), і пацієнти часто не мають симптомів на ранніх стадіях. Стадія 5 по CKD - це ESRD, що являє собою повну або майже повну ниркову недостатність і яке часто має місце у випадку, коли функція нирок знаходиться на рівні менш ніж 10 % від вихідного стану. Супутні симптоми, пов'язані з ESRD, включають гіпогонадизм, мимовільну втрату ваги, стомлюваність і інше. Опіки призводять до зниження тестостерону, зниження рівня азоту та зниження в мінеральній щільності кісткової тканини (BMD), що може продовжуватися навіть протягом одного року після ушкодження і пов'язане з ослабленим загоєнням рани, ризиком інфікування, що зріс, ерозією безжирової маси тіла, утрудненою реабілітацією й уповільненою реінтеграцією людей, що пережили опіки, в суспільство. Катаболічні ефекти, ініційовані в результаті опіку, приводять до значної мимовільної втрати ваги, додатково ускладнюючи проблему. Ушкодження спинного мозку (SCI) можуть призводити до зміни в секреції або утворенні нейротрансміттерів центральної нервової системи, що у свою чергу може викликати порушення в системі гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози, що веде до зниження рівня тестостерону й інших гормонів. SCI або інше гостре захворювання або травма звичайно включає підвищений катаболізм у сполученні зі зниженої анаболічною активністю, що приводять до стану, який сприяє втраті безжирової тканини організмом. Доти, доки катаболічний процес не буде перерваний, буде тривати порушене використання поживних речовин. Ефекти втрати безжирової маси тіла включають розвиток ран і ослаблення механізмів загоєння. Через погане харчування і виснаження за білком в сполученні з нерухомістю, пацієнти з ушкодженням спинного мозку піддаються високому ризику утворення пролежнів. Хронічні рани можуть виникати в результаті будь-якого числа станів, включаючи діабет, проблеми з кровообігом, нерухомість і інші. Проблема ускладнюється тим, що, наприклад, при діабеті, є присутньою нейропатія, що збільшує ризик виразки стопи. Незважаючи на те, що існує багато способів лікування і терапії для цих станів, жоден з них не є ідеальним. Оскільки було показано, що сигнальний шлях рецептора андрогенів (AR) збільшує безжирову м'язову масу, м'язову силу і синтез м'язових білків, і оскільки ці стани супроводжуються гіпогонадизмом, то молекули, націлені на сигнальний шлях AR, можуть бути застосовані при лікуванні цих захворювань та/або станів. Суть винаходу В одному із втілень даний винахід забезпечує сполуку, структура якої представлена формулою (І): NC Cl 55 O O NH H3 C OH CN (І) , або її ізомер, фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтичний продукт, поліморф, кристал, N-оксид, гідрат або будь-які їх комбінації. 4 UA 98500 C2 В одному із втілень даний винахід забезпечує S-ізомер сполуки, що має формулу (І), структура якого представлена формулою S-(І): NC Cl CN O NH H3 C S-(І) O OH , 5 або його фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтичний продукт, кристал, N-оксид, гідрат або будь-які їх комбінації. В одному із втілень даний винахід забезпечує R-ізомер сполуки, що має формулу (І), структура якого представлена формулою R-(l): 10 NC Cl 15 20 25 30 35 40 45 CN O NH OH R-(I) O CH3 , або його фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтичний продукт, поліморф, кристал, Nоксид, гідрат або будь-які їх комбінації. В одному із втілень даний винахід забезпечує композицію, що включає сполуку, що має формулу (І), та/або її похідне, ізомер, фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтичний продукт, кристал, гідрат, N-оксид або будь-які їх комбінації. В одному із втілень композиція включає рацемічну суміш сполуки, що має формулу І, або в одному із втілень композиція включає по окремості S-ізомер або R-ізомер, як описано в цьому документі. В одному із втілень сполука являє собою селективний модулятор рецептора андрогенів (SARM). В одному із втілень SARM являє собою частковий агоніст. В одному із втілень SARM являє собою тканино-специфічний агоніст або, у деяких втіленнях, тканино-специфічний антагоніст. В одному із втілень композиції цього винаходу додатково включають інший терапевтичний агент, який в одному втіленні являє собою протираковий агент, імуномодулювальний агент, агент для лікування діабету, агент для лікування нервової системи, агент для лікування серцево-судинної системи, агент для лікування шлунково-кишкового тракту, агент для лікування дерматологічного захворювання або стану, протиінфекційний агент, агент для лікування печінки, агент для лікування нирок, агент для лікування метаболічного захворювання, агент для лікування захворювання, що викликає виснаження, засіб генної терапії, агент для лікування ендокринної системи, вітамін, агент для лікування щелепно-ротового апарата, агент для лікування сечостатевої системи, агент, що коректує поведінку, агент для лікування дихальної системи, агент для лікування системи крові, агент для лікування очного захворювання або будьякі їх комбінації. В одному із втілень інший терапевтичний засіб являє собою антиандроген, антиестроген, моноклональне антитіло, хіміотерапевтичний агент, імунопригнічувальний агент, або протизапальний агент, імуностимулювальний агент, сульфонілсечовину, меглітинід, інсулін, бігуанід, тіазолідиндіон, або інгібітор альфа-глюкозидази, адреноміметичний агент, адреноблокатор, холіноміметичний агент, мускариновий блокатор, гангліоблокатор, анестетик, знеболювальний агент, агент для лікування нейром'язової передачі, стимулятор нервової системи, седативний агент, лікарський засіб для лікування нейродегенеративних захворювань, протиепілептичний агент, антипсихотичний агент, агент проти наркозалежності, антиаритмічний агент, агент проти стенокардії, вазоактивний агент, блокатор кальцієвих каналів, антигіпертензивний агент, сечогінний агент, антикоагулянт або фібринолітичний агент, агент, що знижує рівень холестерину, опіоїд, антагоніст 5-НТ3-рецептора, адсорбувальна речовина, наповнювач, агент, що пом'якшує випорожнення або проносний агент, очисний агент, протиблювотний агент, блювотний агент, антацидний агент, антагоніст Н2-рецептора, інгібітор протонної помпи, 5-аміносаліцилат, простагландин, глюкокортикостероїд, ретиноїд, фотохіміотерапевтичний агент, фотодинамічний агент, амінолевулінову кислоту, дапсон, піретрин, піретроїд, талідомід, протималярійний агент, протибактеріальний агент, 5 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 протигрибковий агент, противірусний агент, сульфаніламід, триметоприм, хінолон, оксазолідинони, антисептик, бета-лактам, аміноглікозид, тетрациклін, хлоамфенікол, макролід, лінкозамід, бацитрацин, глікопептид, поліміксин, антипротозойний агент, протиглисний агент, кортизон, колхіцин, метотрексат, урсодезоксихолеву кислоту, пеніциламін, вітамін, альфаглюкозидазу, бікарбонат натрію, дифосфонат, біотин, алопуринол, леводопу, діазепам, фенобарбітал, галоперидол, фолієву кислоту, гаптоглобін, карнітин, стероїд, канабіноїд, метоклопрамід, цисаприд, медроксипрогестерону ацетат, мегестролу ацетат, іпрогептадин, сульфат гідразину, пентоксифілін, талідомід, антитіла до цитокінів, інгібітори цитокінів, ейкозапентаєнову кислоту, індометацин, ібупрофен, мелатонін, інсулін, гормон росту, кленбутерол, екстракт підшлункової залози, каберголін, бромкриптин, тироксин, гонадотропні, глюкокортикоїд, аналог глюкокортикоїду, кортикотропін, метирапон, аміноглутетімід, мітотан, кетоконазол, міфепристон, дексаметазон, аналог соматостатину, аналог гонадотропін-релізинг гормону, лейпролід, гозерелін, антидіуретичний гормон, аналог антидіуретичного гормону, окситоцин, естроген, прогестин, специфічний модулятор рецептора естрогену (SERM), агент, що стимулює мускулатуру матки, агент, що розслаблює мускулатуру матки, андроген, антиандроген, простогландин, агоніст дофамінового рецептора, блокатор альфаадренорецептора, анаболічний стероїд, заспокоювальний агент, антипсихотичний агент, антидепресант, бета-2 агоніст, антихолінергічний бронходилататор, теофілін, амінофілін, недокроміл натрію, кромоглікат натрію, антагоніст рецептора лейкотриєну, кортикостероїд, відхаркувальний агент, муколітичний агент, антигістамін, псевдоефедрин, інгібітор нейрамінідази, бетаган, бетимол, тимоптик, бетоптик, окупрес, оптипранолол, ксалатан, альфаган, азопт, трузопт, косопт, пілокар, пілаган, пропін, оптикром, акулар, лівостин, аломід, емадин, патанол, елрекс, дексацидин, макситрол, тобрадекс, блефамід, окуфен, волтарен, профінал, перед форте, еконопред плюс, ефлон, фларекс, інфламазу форте, інфламазу майлд, лотемакс, вексол, політрим, ілотицин, цилоксан, окуфлокс, тобрекс або гараміцин або будь-які їх комбінації. В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб зв'язування сполуки, що представляє собою селективний модулятор рецептора андрогенів, з рецептором андрогену, що включає стадію взаємодії рецептора андрогенів із сполукою формули (І), що є селективним модулятором рецептора андрогенів, або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, поліморфом, кристалом, гідратом, N-оксидом або будь-якими їхніми комбінаціями, або з композицією, що включає те ж саме, у кількості, ефективній для зв'язування сполуки, що представляє собою селективний модулятор рецептора андрогенів, з рецептором андрогенів. В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб пригнічення сперматогенезу в суб'єкта, що включає взаємодію рецептора андрогенів суб'єкта із сполукою формули (І), що є селективним модулятором рецептора андрогенів, або з її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним препаратом, кристалом, гідратом, N-оксидом або будьякими їхніми комбінаціями, або з композицією, що включає те ж саме, у кількості, ефективній для пригнічення утворення сперматозоїдів. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(І): NC Cl CN O NH H3 C S-(І) O OH , або в одному із втілень даний винахід забезпечує, R-ізомер сполуки, що має формулу (І), структура якої представлена формулою R-(l): 45 NC Cl CN O NH OH R-(I) O CH3 , В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб контрацепції в суб'єкта чоловічої статі, що включає крок введення суб'єкту сполуки формули (І), що є селективним модулятором рецептора андрогенів, або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, 6 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кристала, гідрату, N-оксиду або будь-якої їхньої комбінації, або композиції, що включає те ж саме, у кількості, ефективній для пригнічення утворення сперматозоїдів у суб'єкта, здійснюючи у такий спосіб контрацепцію в суб'єкта. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(І) або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(I). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб гормональної терапії, що включає стадію взаємодії рецептора андрогенів суб'єкта із сполукою формули (І), що є селективним модулятором рецептора андрогенів, або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, кристалом, гідратом, N-оксидом або будь-якими їхніми комбінаціями, або з композицією, що включає те ж саме, у кількості, ефективній для того, щоб зробити зміни в андроген-залежному стані. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(I) або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(l). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування суб'єкта, що страждає на рак передміхурової залози, що включає стадію введення зазначеному суб'єкту сполуки формули (І), що є селективним модулятором рецептора андрогенів, або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, гідрату, N-оксиду або будь-якої їхньої комбінації, або композиції, що включає те ж саме в кількості, ефективній для лікування раку передміхурової залози у суб'єкта. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(І), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(l). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб відстрочення прогресування раку передміхурової залози в суб'єкта, що страждає на рак передміхурової залози, що включає крок введення зазначеному суб'єкту сполуки формули (І), що є селективним модулятором рецептора андрогенів, або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, гідрату, N-оксиду або будь-якої їхньої комбінації, або композиції, що включає те ж саме в кількості, ефективній для відстрочення прогресування раку передміхурової залози в суб'єкта. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S(І), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(l). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування порушення, пов'язаного з кістками, у суб'єкта, або збільшення кісткової маси в суб'єкта, стимуляції формування кісток у суб'єкта, при якому вводять ефективну кількість сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, гідрату, N-оксиду або будь-якої їхньої комбінації, або композицію, що включає те же саме, у кількості, ефективній для лікування зазначеного пов'язаного з кістками порушення. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(І), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(І). Відповідно до цього аспекту й в одному із втілень суб'єкт страждає від остеопорозу, остеопенії, збільшеної резорбції кісток, перелому кістки, крихкості кісток, втрати мінеральної щільності кісток (BMD) або від будь-яких їхніх комбінацій. В одному із втілень спосіб збільшує міцність кістки в зазначеного суб'єкта. В одному із втілень сполука стимулює або підсилює остеобластогенез або в іншому втіленні сполука інгібує проліферацію остеокластів. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(l), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(I). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування, зменшення кількості випадків, відстрочення прогресування, зниження тяжкості або послаблення симптомів, пов'язаних із порушенням, що викликає м'язове виснаження, у суб'єкта, що включає крок введення зазначеному суб'єкту сполуки формули (І), що є селективним модулятором рецептора андрогенів, або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, гідрату, N-оксиду або будь-якої їхньої комбінації, або композиції, що включає те ж саме, у кількості, ефективній для лікування порушення, що викликає м'язове виснаження, у зазначеного суб'єкта. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(l), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(I). Відповідно до цього аспекту й в одному із втілень порушення, що викликає м'язове виснаження, є результатом патології, хвороби, захворювання або стану. В одному із втілень - це неврологічні, інфекційні, хронічні або генетичні патології, хвороби, захворювання або стани. В одному із втілень патологія, хвороба, захворювання або стан являє собою м'язову дистрофію, м'язову атрофію, Х-зв'язану спинно-бульбарну м'язову атрофію (SBMA), кахексію, недостатнє харчування, проказу, діабет, захворювання нирок, хронічне обструктивне захворювання легенів 7 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (COPD), рак, термінальну стадію ниркової недостатності, саркопенію, емфізему, остеомаляцію, ВІЛ-інфекцію, СНІД або кардіоміопатію. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(І), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(l). В одному із втілень порушення, що викликає м'язове виснаження, являє собою порушення, що викликає м'язове виснаження, пов'язане зі старінням; порушення, що викликає м'язове виснаження, внаслідок погіршення фізичного стану через бездіяльність; або порушення, що викликає м'язове виснаження, через хронічний біль у нижньому відділі спини; опіки; ушкодження або ураження центральної нервової системи (CNS); ушкодження або ураження периферичної нервової системи; ушкодження або ураження спинного мозку; хімічне ушкодження або ураження; або алкоголізм. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(l), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(I). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування, зменшення тяжкості діабету, зниження випадків виникнення діабету, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу при діабеті в людей, що включає введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою, що має формулу S-(I), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R(I). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування, зменшення тяжкості, зниження випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу інтолерантності до глюкози в людей, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(l) або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(l). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування для зменшення тяжкості, зниження випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу при гіперінсулінемії в людей, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(I) або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R(I). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування для зменшення тяжкості, зниження випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу при резистентності до інсуліну в людей, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(l) або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(I). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування для зменшення тяжкості, зниження випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу захворювань, пов'язаних з діабетом, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(I) або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(І). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування, зменшення тяжкості, зниження випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу жирових станів печінки, в людей, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, Nоксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(І), або в одному із втілень сполуку, що мас формулу І, представлено структурою формули R-(І). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування, зменшення тяжкості, зниження випадків, відстрочення появи або уповільнення розвитку патологічного процесу серцевосудинного захворювання в людей, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного 8 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(I), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(I). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування, зменшення тяжкості, зниження випадків, відстрочення появи або уповільнення розвитку патологічного процесу при кахексії в суб'єкта, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки цього винаходу або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(І), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(l). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб лікування захворювання або стану ока суб'єкта, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень захворювання або стан ока включає синдром Шегрена або ксерофтальмію. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(І) або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(l). В одному із втілень даний винахід забезпечує спосіб зниження жирової маси в суб'єкта, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(l) або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(I). В одному із втілень даний винахід забезпечує спосіб збільшення безжирової маси в суб'єкта, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації зазначеному суб'єкту. В одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(І), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(I). В іншому втіленні цей винахід забезпечує спосіб пригнічення сперматогенезу; контрацепції в осіб чоловічої статі; гормональну терапію; лікування раку передміхурової залози; відстрочення прогресування раку передміхурової залози; лікування порушення, пов'язаного з кістками, у суб'єкта, або збільшення кісткової маси в суб'єкта та/або стимуляцію формування кістки в суб'єкта; лікування, зниження кількості випадків, відстрочення прогресування, зменшення тяжкості або послаблення симптомів, пов'язаних із захворюванням, що викликає м'язове виснаження; лікування, зменшення тяжкості, зниження кількості випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу при діабеті; лікування, зменшення тяжкості, зниження випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу при толерантності до глюкози; лікування, зменшення тяжкості, зниження кількості випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу при гіперінсулінемії; лікування, зменшення тяжкості, зниження кількості випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу при резистентності до інсуліну; лікування, зменшення тяжкості, зниження кількості випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу захворювань, пов'язаних з діабетом; лікування, зменшення тяжкості, зниження кількості випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу жирових станів печінки; лікування, зменшення тяжкості, зниження кількості випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу серцево-судинного захворювання; лікування, зменшення тяжкості, зниження кількості випадків, відстрочення появи або зменшення розвитку патологічного процесу при кахексії; лікування захворювання або стану ока; зниження жирової маси; або збільшення безжирової маси в суб'єкта, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), або її ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, кристала, N-оксиду, гідрату або будь-якої їхньої комбінації суб'єкту, як описано в цьому документі. Відповідно до цих аспектів винаходу й в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули S-(І), або в одному із втілень сполуку, що має формулу І, представлено структурою формули R-(І). Перелік фігур Даний винахід буде зрозумілішим й більш повно оціненим з наступного детального опису, узятого в сполученні прикладеними кресленнями, в яких: 9 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фігура 1: Схеми синтезу для одержання сполуки, що має формулу (І). Фіг. 1А являє собою схему синтезу для одержання (S) енантіомера сполуки, що має формулу (І) (S-(I)). Фіг. 1В являє собою схему синтезу для одержання (R) енантіомера сполуки, що має формулу (І) (R-(l)). Фіг. 1С являє собою схему синтезу для одержання (S)-енантіомера сполуки, що має формулу (І) (S-(І)), що включає оксиран проміжну сполуку. Фіг. 1D являє собою схему синтезу для одержання (R) енантіомера сполуки, що має формулу (І) (R-(І)), Що включає оксиран проміжну сполуку. Фіг. 1E являє собою схему синтезу для одержання (S) енантіомера сполуки, що має формулу (І) (S-(I)), що включає в себе приєднання В-кільця перед приєднанням А-кільця. Фіг. 1F являє собою схему синтезу для одержання (R) енантіомера сполуки, що має формулу (І) (R-(І)), що включає в себе приєднання В-кільця перед приєднанням А-кільця. Фіг. 1G являє собою схему синтезу для одержання (S) енантіомера сполуки, що має формулу (І) (S-(І)), що передбачає використання 2-трибромметил-[1,3]діоксолан-4-он проміжної сполуки та включає в себе приєднання В-кільця перед приєднанням А-кільця. Фіг. 1H являє собою схему синтезу для одержання (R) енантіомера сполуки, що має формулу (І) (R-(Y)), що передбачає використання 2-трибромметил-[1,3]діоксолан-4-он проміжної сполуки та включає в себе приєднання В-кільця перед приєднанням А-кільця. Фіг. 1I являє собою схему синтезу для одержання рацемічної суміші сполуки, що має формулу (І), що включає в себе застосування оксазолідиндіон проміжної сполуки і приєднання В-кільця перед А-кільцем. Фіг. 1J являє собою схему синтезу для одержання рацемічної суміші сполуки, що має формулу (І), що включає в себе застосування оксиран проміжної сполуки і приєднання А-кільця перед В-кільцем. Фіг. 1К являє собою схему синтезу для великомасштабного одержання (S) енантіомера сполуки, що має формулу (І) (S-(І)). Фіг. 1L являє собою схему синтезу для великомасштабного одержання (S) енантіомера сполуки, що має формулу (І) (S-(І)), із застосуванням оксиран проміжної сполуки. Фігура 2: Вплив S-(III) на трансактивацію рецептора стероїдного гормону (агоністичний тип дії). Фігура 3: Вплив S-(III) на трансактивацію рецептора стероїдного гормону (антагоністичний тип дії). Фігура 4: Вплив S-(ІІ) на трансактивацію рецептора стероїдного гормону (агоністичний тип дії). Фігура 5: Вплив S-(ІІ) на трансактивацію рецептора стероїдного гормону (антагоністичний тип дії). Фігура 6: Вплив S-(І) на трансактивацію рецептора стероїдного гормону (агоністичний тип дії). Фігура 7: Вплив S-(I) на трансактивацію рецептора стероїдного гормону (антагоністичний тип дії). Фігура 8: Анаболічна та андрогенна активність сполуки, що має формулу (І). Відомості, що підтверджують можливість здійснення винаходу У наступному детальному описі з метою забезпечити повне розуміння винаходу викладений ряд особливих деталей. Однак фахівцям у цій галузі буде зрозумілим, що даний винахід може бути здійснений без цих особливих деталей. В інших випадках, добре відомі способи, методики і компоненти не були докладно описані для того, щоб не обтяжувати розуміння даного винаходу. Цей винахід забезпечує в одному із втілень заміщений ациланілід, що характеризується структурою, що має формулу І. В одному із втілень сполука являє собою SARM. В одному із втілень сполука корисна при лікуванні різноманітних станів або захворювань, включаючи, серед іншого, пероральну тестостеронову замісну терапію, чоловічу контрацепцію, підтримку статевого потяга в жінок, остеопороз, лікування раку передміхурової залози та/або візуалізацію раку передміхурової залози. У деяких втіленнях, сполуки цього винаходу являють собою нестероїдні ліганди для AR і виявляють андрогенну та/або анаболічну активність. У деяких втіленнях, сполуки являють собою часткові агоністи або часткові антагоністи, що володіють тканиною специфічністю. У деяких втіленнях, сполуки являють собою повні агоністи або повні антагоністи, які володіють тканиною специфічністю, що у деяких втіленнях надає тканиноспецифічних андрогенних та/або анаболічних ефектів. Ці агенти можуть бути активними по окремості або в сполученні з прогестинами або естрогенами, або іншими агентами, як описано в цьому документі. В інших втіленнях агенти являють собою агоністи, антагоністи, часткові агоністи або часткові антагоністи. У деяких втіленнях цей винахід забезпечує сполуки, що корисні при андрогенній замісній терапії (ART), корисній для а) поліпшення складу тіла; b) збільшення мінеральної щільності кісткової тканини (BMD); с) збільшення кісткової маси; d) збільшення міцності кістки; e) поліпшення функції кісток; f) зниження ризику переломів; g) збільшення м'язової сили; h) 10 UA 98500 C2 5 10 збільшення функції м'язів; і) поліпшення витривалості до фізичного навантаження; j) посилення лібідо; k) поліпшення сексуальної поведінки; та/або l) поліпшення настрою та/або m) поліпшення когнітивної функції. У деяких втіленнях, цей винахід забезпечує способи синтезу для одержання SARM сполук цього винаходу. У деяких втіленнях винахід забезпечує композиції, що включають сполуки селективного андрогенного модулятора або їхнє застосування для зв'язування AR, модулювання сперматогенезу, формування та/або резорбції кісток, лікування м'язового виснаження або захворювань, пов'язаних із м'язовим виснаженням, лікування раку передміхурової залози, та/або забезпечення гормональної терапії для андроген-залежних станів. В одному із втілень даний винахід забезпечує сполуку, структура якої представлена формулою (І): NC Cl 15 CN O (І) O NH H3 C OH , або її ізомер, фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтичний продукт, поліморф, кристал, N-оксид, гідрат або будь-які їх комбінації. В одному із втілень даний винахід забезпечує, S-ізомер сполуки, що має формулу (І), структура якої представлена формулою S-(l): NC Cl CN O NH H3 C S-(І) O OH , 20 або її фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтичний продукт, поліморф, кристал, Nоксид, гідрат або будь-які їх комбінації. В одному із втілень даний винахід забезпечує, R-ізомер сполуки, що має формулу (І), структура якої представлена формулою R-(l): 25 NC Cl 30 35 40 CN O NH OH R-(I) O CH3 , або її фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтичний продукт, поліморф, кристал, Nоксид, гідрат або будь-які їх комбінації. В одному із втілень цей винахід забезпечує аналог сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні цей винахід забезпечує похідне сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні цей винахід забезпечує метаболіт сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні цей винахід забезпечує фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні цей винахід забезпечує фармацевтичний продукт сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні цей винахід забезпечує гідрат сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні цей винахід забезпечує N-оксид сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні цей винахід забезпечує поліморф сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні цей винахід забезпечує кристал сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні цей винахід забезпечує домішку сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні цей винахід забезпечує комбінацію кожного з наступних: аналога, похідного, метаболіту, ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, поліморфа, кристала, домішки, гідрату, N-оксиду сполуки, що має формулу (І). У деяких втіленнях, термін "ізомер" включає, але не обмежується, оптичні ізомери й аналоги, структурні ізомери й аналоги, конформаційні ізомери й аналоги і подібні до них. В одному із втілень термін "ізомер" охоплює оптичні ізомери описаних сполук. Фахівцями в цій галузі буде оцінене те, що сполуки даного винаходу містять щонайменше один хіральний центр. 11 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Отже, сполуки, застосовувані в способах даного винаходу, можуть існувати і можуть бути виділені в оптично-активній або рацемічнійформі. Деякі сполуки також можуть мати поліморфізм. Слід розуміти, що даний винахід охоплює будь-яку рацемічну, оптично-активну, поліморфну або стереоізомерну форму або їхні суміші, ця форма має властивості, корисні при лікуванні андроген-пов'язаних станів, описаних у цьому документі. В одному із втілень сполуки являють собою чисті (R)-ізомери. В іншому втіленні сполуки являють собою чисті (S)-ізомери. В іншому втіленні SARM являють собою суміш (R) та (S)-ізомерів. В іншому втіленні SARM являють собою рацемічну суміш, що включає рівну кількість (R) і (S)-ізомерів. У цій галузі добре відомо, як одержати оптично-активну форму (наприклад, шляхом поділу рацемічної форми за допомогою методів перекристалізації, за допомогою синтезу з оптично-активних вихідних матеріалів, за допомогою хірального синтезу або за допомогою хроматографічного поділу із застосуванням хіральної стаціонарної фази). В іншому втіленні SARM являють собою суміш (R) і (S)-ізомерів. В іншому втіленні суміш включає 60 % (R)- ізомеру і 40 % (S)-ізомеру. В іншому втіленні суміш включає 40 % (R)-ізомеру і 60 % (S)-ізомеру. В іншому втіленні суміш включає 70 % (R)-ізомеру і 30 % (S)-ізомеру. В іншому втіленні суміш включає 30 % (R)-ізомеру і 70 % (S)-ізомеру. В іншому втіленні суміш включає 80 % (R)-ізомеру і 20 % (S)-ізомеру. В іншому втіленні суміш включає 20 % (R)-ізомеру і 80 % (S)-ізомеру. В іншому втіленні суміш включає 90 % (R)-ізомеру і 10 % (S)-ізомеру. В іншому втіленні суміш включає 10 % (R)-ізомеру і 90 % (S)-ізомеру. В одному із втілень сполуки цього винаходу являють собою SARM-сполуки. В одному із втілень сполуки цього винаходу зв'язують ядерний рецептор гормону, такий як, наприклад, рецептор естрогену, рецептор прогестерону або глюкокортикоїдний рецептор. В одному із втілень цей винахід охоплює застосування різних оптичних ізомерів SARMсполуки. Фахівцями в цій галузі буде оцінене те, що сполуки даного винаходу містять щонайменше один хіральний центр. Отже, сполуки, застосовувані в способах даного винаходу, можуть існувати і можуть бути виділені в оптично-активній або рацемічній формі. Деякі сполуки також можуть мати поліморфізм. Слід розуміти, що даний винахід охоплює будь-яку рацемічну, оптично-активну, поліморфну або стереоізомерну форму або їхні суміші, ця форма має властивості, корисні при лікуванні андроген-пов'язаних станів, описаних у цьому документі. В одному із втілень сполуки являють собою чисті (R)-ізомери. В іншому втіленні сполуки являють собою чисті (S)-ізомери. В іншому втіленні сполуки являють собою суміш (R)- і (S)-ізомерів. В іншому втіленні сполуки являють собою рацемічну суміш, що включає рівну кількість (R)- і (S)ізомерів. У цій галузі добре відомо, як одержати оптично-активні форми (наприклад, шляхом поділу рацемічної форми за допомогою методів перекристалізації, за допомогою синтезу з оптично-активних вихідних матеріалів, за допомогою хірального синтезу або за допомогою хроматографічного поділу із застосуванням хіральної стаціонарної фази). Винахід включає "фармацевтично прийнятні солі" сполук цього винаходу, що можуть бути отримані шляхом реакції сполуки цього винаходу з кислотою або основою. Придатні фармацевтично прийнятні солі амінів, що мають формулу І, можуть бути отримані з неорганічної кислоти або з органічної кислоти. В одному із втілень приклади неорганічних солей амінів являють собою бісульфати, борати, броміди, хлориди, напівсульфати, гідробромати, гідрохлорати, 2-гідроксіетилсульфонати (гідроксіетансульфонати), йодати, йодиди, ізотіонати, нітрат, персульфати, фосфати, сульфати, сульфамати, сульфанілати, сульфонові кислоти (алкілсульфонати, арилсульфонати, галогензаміщені алкілсульфонати, галогензаміщені арилсульфонати), сульфонати і тіоціанати. В одному із втілень приклади органічних солей амінів включають аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, араліфатичні, гетероциклічні, карбонові і сульфонові органічні кислоти, приклади яких являють собою ацетати, аргініни, аспартати, аскорбати, адипати, антранілат, аліфатичні карбоксилати, заміщені аліфатичні карбоксилати, альгінати, бензолсульфонати, бензоати, бісульфати, бутирати, бікарбонати, бітартрати, карбоксилат, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклогексилсульфамати, циклопентанпропіонати, едетати кальцію, камсилати, карбонати, клавуланати, цинамати, дикарбоксилати, диглюконати, додецилсульфонати, дигідрохлориди, деканоати, енантати, етансульфонати, едетати, едисилати, естолати, есилати, фумарати, форміати, фториди, галактуронат, глюконати, глутамати, гліколяти, глюкорати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, глюцептати, гліколіларсанілати, глутарати, глутамат, гептаноати, гексаноати, гідроксималеати, гідроксикарбонові кислоти, гексилрезорцинати, гідроксибензоати, гідроксинафтоати, гідрофторати, лактати, лактобіонати, лаурати, малати, малеати, метиленбіс(бетаоксинафтоати), малонати, манделати, мезилати, метансульфонати, метилброміди, метилнітрати, метилсульфонати, монокалієві малеати, мукати, монокарбоксилати, мітрати, 12 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нафталінсульфонати, 2-нафталінсульфонати, нікотинати, напсилати, N-метилглюкаміни, оксалати, октаноати, олеати, памоати, фенілацетати, пікрати, фенілбензоати, півалати, пропіонати, фталати, фенілацетат, пектинати, фенілпропіонати, пальмітати, пантотенати, полігалактурати, пірувати, квінати, саліцилати, сукцинати, стеарати, сульфанілати, субацетати, тартрати, теофілінацетати, р-толуолсульфонати (тозилати), трифторацетати, терефталати, танати, теоклати, тригалогенацетати, триетіодид, трикарбоксилати, ундеканоати або валерати. В одному із втілень приклади неорганічних солей карбонових кислот або фенолів включають солі амонію, лужних металів, включаючи літій, натрій, калій, цезій; солі лужноземельних металів, включаючи кальцій, магній, алюміній; цинк, барій, сполуки хлору або четвертинні амонієві сполуки. В іншому втіленні приклади органічних солей карбонових кислот або фенолів включають аргінін, органічні аміни, включаючи аліфатичні органічні аміни, алициклічні органічні аміни, ароматичні органічні аміни, бензатини, t-бутиламіни, бенетаміни (N-бензилфенетиламін), дициклогексиламіни, диметиламіни, діетаноламіни, етаноламіни, етилендіаміни, гідрабаміни, імідазоли, лізини, метиламіни, мегламіни, N-метил-D-глюкаміни, N,N'-дибензилетилендіаміни, нікотинаміди, органічні аміни, орнітини, піридини, піколіни, піперазини, прокаїн, трис(гідроксиметил)метиламіни, триетиламіни, триетаноламіни, триметиламіни, трометаміни або сполуки сечовини. В одному із втілень солі можуть бути отримані традиційними способами, такими як шляхом реагування продукту у формі вільної основи або вільної кислоти з одним або декількома еквівалентами відповідної кислоти або основи в розчиннику або середовищі, в яких сіль є нерозчинною, або в розчиннику, такому як вода, який видаляють in vacuo або за допомогою сублімаційного сушіння, або шляхом заміни іонів існуючої солі на інший іон або за допомогою придатної іонообмінної смоли. В одному із втілень винахід також включає N-оксиди аміно-замісників сполук, описаних у цьому документі. До того ж, можуть бути отримані складні ефіри фенольних сполук з аліфатичними й ароматичними карбоновими кислотами, наприклад, складні ефіри оцтової кислоти і бензойної кислоти. "Алкільна" група означає, в одному із втілень, насичений аліфатичний вуглеводень, включаючи алкільні групи з нерозгалуженим ланцюгом, розгалуженим ланцюгом і циклічні алкільні групи. В одному із втілень алкільна група має 1-12 вуглеців. В іншому втіленні алкільна група має 1-7 вуглеців. В іншому втіленні алкільна група має 1-6 вуглеців. В іншому втіленні алкільна група має 1-4 вуглецю. Алкільна група може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибираними з галогену, гідрокси-, алкокси-, карбонільної, амідо-, алкіламідо-, діалкіламідо-, нітро-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксильної, тіо- і тіоалкільної групи. В одному із втілень алкільна група являє собою СН 3. "Алкенільна" група означає в іншому втіленні ненасичений вуглеводень, включаючи групи з нерозгалуженим ланцюгом, групи з розгалуженим ланцюгом і циклічні групи, що мають один або кілька подвійних зв'язків. Алкенільна група може мати один подвійний зв'язок, два подвійні зв'язки, три подвійні зв'язки і т.д. Приклади алкенільних груп являють собою етеніл, пропеніл, бутеніл, циклогексеніл і т.д. В одному із втілень алкіленова група має 1-12 вуглеців. В іншому втіленні алкіленова група має 1-7 вуглеців. В іншому втіленні алкіленова група має 1-6 вуглеців. В іншому втіленні алкіленова група має 1-4 вуглецю. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною однієї або декількома групами, вибираними з галогену, гідрокси-, алкокси-, карбонільної, амідо-, алкіламідо-, діалкіламідо-, нітро-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, карбоксильної, тіо- і тіоалкільної групи. "Галогеналкільна" група означає алкільну групу, таку як була визначена вище, що заміщена одним або декількома атомами галогенів, в одному втіленні F, в іншому втіленні СІ, в іншому втіленні Вr, в іншому втіленні I. "Арильна" група означає ароматичну групу, що має щонайменше одну карбоциклічну ароматичну групу або гетероциклічну ароматичну групу, що може бути незаміщеною або заміщеною однієї або декількома групами, вибираними з галогену, галогеналкілу, гідрокси, алкокси-, карбонільної, амідо-, алкіламідо-, діалкіламідо-, нітро-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, карбокси- або тіо- або тіоалкільної групи. Необмежуючі приклади арильних кілець являють собою феніл, нафтил, піраніл, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піразоліл, піридиніл, фураніл, тіофеніл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл і подібні до них. В одному із втілень арильна група являє собою 4-8-членне кільце. В іншому втіленні арильна група являє собою 4-12-членне кільце (кільця). В іншому втіленні арильна група являє собою 6-членне кільце. В іншому втіленні арильна група являє собою 5-членне кільце. В іншому втіленні арильна група являє собою систему з 2-4 конденсованих кілець. 13 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 "Гідроксильна" група означає ОН-групу. Фахівцеві зрозуміло в цій галузі, що якщо Т являє собою OR, те R не являє собою ОН. В одному із втілень термін "галоген" означає в одному втіленні F, в іншому втіленні СІ, в іншому втіленні Br, в іншому втіленні 1. "Арилалкільна" група означає в іншому втіленні зв'язану з арилом алкільну групу, у якій алкіл і арил такі ж, як були визначені вище. Приклад арилалкільної групи являє собою бензильну групу. В одному із втілень цей винахід забезпечує сполуку, що має формулу І, та/або аналог, похідне, ізомер, метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтичний продукт, гідрат, Nоксид, проліки, поліморф, домішку або кристал або їхні комбінації. В одному із втілень цей винахід забезпечує аналог сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує похідне сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує ізомер сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує метаболіт сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує фармацевтично прийнятну сіль сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує фармацевтичний продукт сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує гідрат сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує N-оксид сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує проліки сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує поліморф сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує кристал сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує домішку сполуки. В іншому втіленні цей винахід забезпечує композицію, що включає сполуку, таку як описано в цьому документі, або в ще одному втіленні комбінацію аналога, похідного, ізомеру, метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, гідрату, N-оксиду, проліків, поліморфа, домішки або кристала сполуки даного винаходу. Винахід також включає N-оксиди амінозамісників сполук, описаних у цьому документі. Цей винахід забезпечує похідні сполуки. В одному із втілень "похідні" включають, але не обмежуються, похідні простих ефірів, похідні кислот, похідні амідів, похідні складних ефірів і подібні до них. В іншому втіленні цей винахід додатково включає гідрати сполуки. В одному із втілень "гідрат" включає, але не обмежується, напівгідрат, моногідрат, дигідрат, тригідрат і подібні до них. Цей винахід забезпечує, в інших втіленнях, метаболіти сполуки. В одному із втілень "метаболіт" означає будь-яку сполуку, що походить з іншої сполуки в метаболізмі або за допомогою метаболічного процесу. Цей винахід забезпечує, в інших втіленнях, фармацевтичні препарати сполуки. Термін "фармацевтичний продукт" стосується, в інших втіленнях, композиції, придатної для фармацевтичного застосування (фармацевтичні композиції), наприклад, такі як описані в цьому документі. В іншому втіленні цей винахід забезпечує спосіб одержання сполуки, що має формулу І. В одному із втілень перша стадія в такому способі включає те, що приведено на схемі нижче: Фігури 1К та 1L забезпечують одне із втілень способу одержання, шляхом великомасштабного синтезу, сполуки, що має формули S-(I). В одному із втілень SARM сполука, що має формулу І, може бути отримана за допомогою способів, приведених у цьому документі як приклади, і відомих фахівцеві в цій галузі. В одному втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки, структура якої представлена формулою (І), як показано на Фігурі 1 і в Прикладі 1: 14 UA 98500 C2 В іншому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання (S)-енантіомера сполуки, структура якої представлена формулою (І): 5 де зазначений спосіб включає стадії: а) взаємодії аміну, що має формулу 17: 10 з карбоновою кислотою, що має формулу R-18 у присутності зв'язувального агента для одержання аміду, що має формулу R-19 15 ; та b) реагування аміду, що має формулу R-19 із сполукою, що має формулу 20 20 25 для одержання сполуки, що має формулу S-(I). В одному із втілень сполука R-18 стадії (а) піддають реакції із зв'язувальним перед додаванням сполуки, що має формулу 17. Фігура 1А та Приклад 1 забезпечують одне із втілень способу одержання сполуки, що має формулу S-(I). 15 UA 98500 C2 5 В іншому втіленні умови стадії (b) способу, викладеного вище в цьому документі, можуть включати карбонат калію, карбонат натрію або карбонат цезію або іншу основу, придатну для цієї реакції, із застосуванням 2-пропанолу, THF або метилетилкетону як розчинника, необов'язково з перехідним каталізатором, ВТВАС (бензилтрибутиламоній хлоридом) або іншим придатним агентом. В іншому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання (R) енантіомера сполуки, структура якої представлена формулою R-(l): NC Cl 10 CN O NH OH R-(I) O CH3 , де зазначений спосіб включає стадії: а) взаємодії аміну, що має формулу 17: із карбоновою кислотою, що має формулу S-18 15 у присутності зв'язувального агента для одержання аміду, що має формулу S-19 ; та 20 b) реагування аміду, що має формулу S-19, із сполукою, що має формулу 20, 25 для одержання сполуки R-(l). В одному із втілень сполука S-18 стадії (а) піддають реакції із зв'язувальним перед додаванням сполуки, що має формулу 17. Фігура 1В показує одне із втілень такого способу одержання сполуки, що має формулу R-(І). 16 UA 98500 C2 5 В іншому втіленні умови стадії (b) способу, викладеного вище в цьому документі, можуть включати карбонат калію, карбонат натрію або карбонат цезію або іншу основу, придатну для цієї реакції, із застосуванням 2-пропанолу, THF або метилетилкетону як розчинника, необов'язково з перехідним каталізатором, ВТВАС (бензилтрибутиламоній хлоридом) або іншим придатним агентом. В іншому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання (S)-енантіомера, сполуки, структура якої представлена формулою S-(I) NC Cl CN O NH H3 C S-(І) O OH , 10 де зазначений спосіб включає стадії: а) взаємодії аміну, що має формулу 17: 15 з карбоновою кислотою, що має формулу R-18 у присутності зв'язувального агента для одержання аміду, що має формулу R-19 20 ; та b) реагування аміду, що має формулу R-19, з основою для утворення оксирану S-21 25 ; та с) реагування оксирану, що має формулу S-21, із сполукою, що має формулу 20: 17 UA 98500 C2 5 для одержання сполуки S-(I). Відповідно до одного із втілень сполука R-18 стадії (а) піддають реакції із зв'язувальним перед додаванням сполуки, що має формулу 17. Фігура 1С показує втілення такого способу одержання сполуки, що має формулу S-(I). В іншому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання (R) енантіомера сполуки, структура якої представлена формулою R-(l): 10 NC Cl CN O NH OH R-(I) O CH3 , де зазначений спосіб включає стадії: а) взаємодії аміну, що має формулу 17: 15 із карбоновою кислотою, що має формулу S-18 20 у присутності зв'язувального агента для одержання аміду, що має формулу S-19 25 b) реагуванняї аміду, що має формулу S-19, із основою для формування оксирану R-21 18 UA 98500 C2 ; та с) реагування оксирану, що має формулу R-21, із сполукою, що має формулу 20; 5 10 для одержання сполуки R-(l). Відповідно до одного із втілень сполуку S-18 стадії (а) піддають реакції із зв'язувальним перед додаванням сполуки, що має формулу 17. Фігура 1D показує втілення такого способу одержання сполуки, що має формулу R-(I). В іншому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання (S)-енантіомера сполуки, структура якої представлена формулою S-(І), NC Cl CN O NH H3 C S-(І) O OH , 15 де зазначений спосіб включає стадії: а) реагування кільця, що має формулу S-22 20 зі сполукою 20 для одержання сполуки, що має формулу R-23; 25 19 UA 98500 C2 ; та b) розкриття кільця сполуки, що має формулу R-23, для одержання сполуки, що має формулу S-24, 5 ; та взаємодії карбонової кислоти сполуки, що має формулу S-24, із аміном, що має формулу 17, 10 15 для одержання сполуки, що має формулу S-(I). Фігура IE показує втілення такого способу одержання сполуки, що має формулу S-(I). В іншому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання (R) енантіомера сполуки, структура якої представлена формулою R-(l) NC Cl 20 CN O NH OH R-(I) O CH3 , де зазначений спосіб включає стадії: а) реагування кільця, що має формулу R-22 20 UA 98500 C2 зі сполукою 20 5 для одержання сполуки, що має формулу S-23; ; 10 b) розкриття кільця сполуки, що має формулу S-23, для одержання сполуки, що має формулу R-24: ; та взаємодії карбонової кислоти сполуки, що має формулу R-24, із аміном, що має формулу 17 15 20 для одержання сполуки, що має формулу R-(l). Фігура IF показує втілення такого способу одержання сполуки формули R-(I). В іншому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання (S)-енантіомера сполуки, структура якої представлена формулою S-(I) NC Cl 25 CN O NH H3 C S-(І) O OH , де зазначений спосіб включає стадії: а) реагування карбонової кислоти, що має формулу R-18, 21 UA 98500 C2 із трибромацетальдегідом для одержання сполуки, що має формулу R-25: 5 реагування похідного діоксалану R-25 із сполукою, що має формулу 20 10 для одержання сполуки, що має формулу R-26; ; 15 b) розкриття кільця сполуки, що має формулу R-26, для одержання сполуки, що має формулу S-24: ; та 20 взаємодії карбонової кислоти сполуки, що має формулу S-24, із аміном, що має формулу 17: 22 UA 98500 C2 5 для одержання сполуки, що має формулу S-(І). Фігура 1G показує втілення такого способу одержання сполуки, що має формулу S-(I). В іншому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання (R) енантіомера сполуки, структура якої представлена формулою R-(l) NC Cl 10 CN O NH OH R-(I) O CH3 , де зазначений спосіб включає стадії: а) реагування карбонової кислоти, що має формулу S-18 із трибромацетальдегідом для одержання сполуки, що має формулу S-25: 15 реагування похідного діоксалану S-25 із сполукою, що має формулу 20: 20 для одержання сполуки, що має формулу S-26: 23 UA 98500 C2 b) розкриття кільця сполуки, що має формулу S-26, для одержання сполуки, що має формулу R-24 5 ; та взаємодію карбонової кислоти сполуки, що має формулу R-24, із аміном, що має формулу 17: 10 15 для одержання сполуки, що має формулу R-(l). Фігура 1Н показує втілення такого способу одержання сполуки, що має формулу R-(l). В іншому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання рацемічної суміші сполуки, структура якої представлена формулою (І) NC Cl 20 O O NH H3 C OH CN (І) , де зазначений спосіб включає стадії: а) реагування сполуки, що має формулу 24 із сполукою, що має формулу 27 25 24 UA 98500 C2 в якій Р вибирано з ізоціанату (NCO) або ізотіоціанату (NCS) для одержання сполуки, що має формулу 28а або 28b відповідно 5 або 10 b) розкриття кільця оксазолідиндіону або кільця 2-тіооксооксазолід-4-ону, що має формулу 28а або 28b, у присутності основи для одержання сполуки, що має формулу (І). Фігура II показує втілення такого способу одержання рацемічної суміші сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання рацемічної суміші сполуки, структура якої представлена формулою (І): NC Cl O O NH H3 C OH CN (І) , 15 де зазначений спосіб включає стадії: а) хлорування метакрилової кислоти 20 b) взаємодію 3-ціано-4-трифторметиланіліну, що має формулу 17, із метакрилоїлхлоридом: 25 для одержання аміду, що має формулу 29: 25 UA 98500 C2 с) окислювання аміду, що має формулу 29, для одержання оксирану формули 21 5 d) реагування оксирану, що має формулу 21, із сполукою, що має формулу 20: 10 15 20 25 30 35 40 для одержання сполуки, що має формулу (І). В іншому втіленні окислювання аміду формули 29 стадії (с) включає озон. В іншому втіленні окислювач являє собою пероксикислоту, наприклад, пероцтову кислоту, (CH 3COOOH). В іншому втіленні окислювач являє собою meta-хлорпербензойну кислоту (m-СРВА). В іншому втіленні окислювач являє собою магній монопероксифталеву кислоту (ММРР). В іншому втіленні окислювач являє собою перекис водню разом з каталітичними кількостями (1,0-0,1 мол. %) + солей марганцю (2 ). Фігура 1J показує втілення способу одержання рацемічної сполуки, що має формулу (І). В одному із втілень цей винахід забезпечує спосіб одержання чистих енантіомерів сполук цього винаходу, що включає стадії а) одержання рацемічної суміші сполуки цього винаходу; і b) виділення чистих сполук цього винаходу із їх рацемічної суміші. В одному із втілень виділення оптично-активного (R)-ізомеру або (S)-енантіомера з рацемічних сполук цього винаходу включає застосування методів кристалізації. В іншому втіленні методи кристалізації включають диференційну кристалізацію енантіомерів. В іншому втіленні методи кристалізації включають диференційну кристалізацію діастереомерних солей (виннокам'яних солей або хінінових солей). В іншому втіленні методи кристалізації включають диференційну кристалізацію хіральних допоміжних похідних (ментолові складні ефіри, і т.д.). В іншому втіленні виділення оптично-активного (R)-ізомеру або (S)-енантіомера з рацемічних сполук цього винаходу включає реакцію рацемічної суміші з іншою хіральною групою з утворенням діастереомерної суміші, з наступним виділенням діастереомерів і видаленням додаткової хіральної групи для одержання чистих енантіомерів. В іншому втіленні виділення оптично-активного (R)-ізомеру або (S)-енантіомера з рацемічних сумішей сполук цього винаходу включає хіральний синтез. В іншому втіленні виділення оптично-активного (R)-ізомеру або (S)енантіомера з рацемічної суміші сполук цього винаходу включає біологічне розкладання. В іншому втіленні виділення оптично-активного (R)-ізомеру або (S)-енантіомера з рацемічної суміші сполук цього винаходу включає ферментативне розкладання. В іншому втіленні виділення оптично-активного (R)-ізомеру або (S)-енантіомера з рацемічної суміші сполук цього винаходу включає хроматографічне виділення із застосуванням хіральної стаціонарної фази. В іншому втіленні виділення оптично-активного (R)-ізомеру або (S)-енантіомера з рацемічної суміші сполук цього винаходу включає афінну хроматографію. В іншому втіленні виділення 26 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 оптично-активного (R)-ізомеру або (S)-енантіомера з рацемічної суміші сполук цього винаходу включає капілярний електрофорез. В іншому втіленні виділення оптично-активного (R)-ізомеру або (S)-енантіомера з рацемічної суміші сполук цього винаходу включає утворення естерної групи гідроксильної групи хірального вуглецю з оптично-активною кислотою, наприклад, з (-)камфановою кислотою, виділення діастереомерів складних ефірів, отриманих у такий спосіб, за допомогою фракційної кристалізації або, переважно, за допомогою флеш-хроматографії, та потім гідролізації кожного виділеного складного ефіру до спирту. В іншому втіленні чистоту і селективність енантіомера, отриманого за допомогою способу цього винаходу або за допомогою хірального розділення рацемічної суміші цього винаходу, визначають за допомогою HPLC-аналізу. В іншому втіленні спосіб додатково включає стадію перетворення сполуки, що має формулу І, у її аналог, ізомер, метаболіт, похідне, фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтичний продукт, N-оксид, гідрат або будь-які їхні комбінації. Відповідно до цього аспекту винаходу та в одному із втілень реагент, застосовуваний для реагування з похідним аміду, наприклад, із сполукою формули 19, та з фенольним похідним, таким як, наприклад, сполука формули 20, використовують у присутності основи. Може бути використана будь-яка придатна основа, що буде віднімати водень від -ХН групи (наприклад, від фенольного фрагмента, якщо X являє собою О) і робити приєднання можливим. Необмежуючі приклади основ являють собою карбонати, такі як карбонати лужних металів, наприклад, карбонат натрію (Nа2СО3), карбонат калію (К2СО3) і карбонат цезію (Ca2CO3); бікарбонати, такі як бікарбонати лужних металів, наприклад, бікарбонат натрію (КНСО 3), бікарбонат калію (КНСО3), гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію (NaH), гідрид калію (КН) і гідрид літію (LiH), і подібні до них. Група L, що йде, відповідно до цього аспекту і в одному із втілень може включати будь-яку групу, що видаляється, яку зазвичай розглядають для хімічних реакцій як відому фахівцеві в цій галузі. Придатні групи, що йдуть, являють собою галогени, наприклад, F, СІ, Вr і І; складні ефіри алкілсульфонатів (-OSO2R), в яких R являє собою алкільну групу, наприклад, метансульфонат (мезилат), трифторметансульфонат, етансульфонат, 2,2,2-трифторетансульфонат, перфторбутансульфонат; складні ефіри арилсульфонатів (-OSO2Ar), у яких Аr являє собою арильну групу, наприклад, р-толуоїлсульфонат (тозилат), бензолсульфонат, що може бути незаміщений або заміщений метилом, хлором, бромом, нітро-групою і подібними до них; NO3, NO2, або сульфатом, сульфітом, фосфатом, фосфітом, карбоксилатом, складним ефіром іміну, N2 або карбаматом. Відповідно до цього аспекту винаходу й в одному із втілень реакцію проводять у придатному інертному розчиннику або розріджувачі, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, ацетон, метилетилкетон, 2-пропанол, ароматичні аміни, такі як піридин; аліфатичні й ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, і ксилол; диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамід (DMF), і диметилацетамід (DMAC). В одному із втілень реакція може бути проведена в придатному інертному розчиннику або розріджувачі, такому як описаний вище в цьому документі, відповідно, у присутності основи, такої як триетиламін, і в ділянці температур, як описано вище. В одному із втілень реакція може бути проведена при відповідній температурі, відомій фахівцеві в цій галузі, наприклад, в ділянці, від -20 до 120 °C, або наприклад, при або температурі близько температури навколишнього середовища. Зв'язувальний агент, описаний вище в цьому документі, являє собою реагент, здатний перетворити карбонову кислоту/тіокарбонову кислоту, що має формулу 24 або 18, у її реакційноздатне похідне, таким чином роблячи можливим взаємодію із відповідним аміном з утворенням амідного/тіоамідного зв'язку. Придатне реакційноздатне похідне карбонової кислоти/тіокарбонової кислоти являє собою, наприклад, ацилгалогенід/тіоацилгалогенід, наприклад, ацил/тіоацилхлорид, отриманий у реакції кислоти/тіо-кислоти і хлориду неорганічної кислоти, наприклад, тіоніл хлориду; змішаний ангідрид, наприклад, ангідрид, отриманий в реакції кислоти і хлорформіату, такого як ізобутил хлорформіату; активний складний ефір/тіоефір, наприклад, складний ефір, отриманий в реакції кислоти і фенолу, такого як пентафторфенол, складного ефіру, такого як пентафторфеніл трифторацетат, або спирту, такого як метанол, етанол, ізопропанол, бутанол або N-гідроксибензотриазол; ацил/тіоацил азид, наприклад, азид, отриманий в реакції кислоти/тіо-кислоти і азиду, такого як дифенілфософорилазид; ацилціанід/тіоацилціанід, наприклад, ціанід, отриманий в реакції кислоти і ціаніду, такого як діетилфософорилціанід; або продукт реакції кислоти/тіокислоти і карбодііміду, такого як дициклогексилкарбодіімід. 27 UA 98500 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Слід розуміти, що спосіб може включати будь-яке втілення, описане в цьому документі, якщо воно підходить для одержання сполуки, що відповідає формулі, як буде зрозуміло фахівцеві в цій галузі. В одному із втілень спосіб одержання сполуки цього винаходу може включати розкриття кільця в менш кислих умовах, які, в іншому втіленні, знижують імовірність одержання сумішей сполук і забезпечують більш високий вихід і чистоту сполуки, що становить інтерес. В одному із втілень розкриття кільця у спосіб, як він описаний у цьому документі, для одержання карбонової кислоти, що має формулу 18, проводять у присутності НВr, який в одному із втілень застосовують у концентрації аж до 30 %, або в ще одному втіленні аж до 40 %, або в ще одному втіленні аж до 25 %, або в ще одному втіленні аж до 23 %, або в ще одному втіленні аж до 2025 %. В одному із втілень сполуки цього винаходу можуть бути отримані за допомогою великомасштабного синтезу, що забезпечує надчисті продукти з високими виходами. В одному із втілень реакція може бути проведена в придатному інертному розчиннику або розріджувачі, такому як описаний вище в цьому документі, відповідно, у присутності основи, такої як триетиламін, і в ділянці температур, як описано вище. У деяких втіленнях, сполуки, описані в цьому документі, корисні для попередження і лікування захворювань, що викликають м'язове виснаження, захворювань, пов'язаних із кістками, та захворювань, пов'язаних з діабетом. У деяких втіленнях, сполуки, описані в цьому документі, корисні, як по окремості, так і в композиції, для чоловіків і жінок для лікування різноманітних гормонів-пов'язаних станів, таких як гіпогонадизм, саркопенія, еректильна дисфункція, утрата лібідо, остеопороз і фертильність. У деяких втіленнях, сполуки, описані в цьому документі, корисні для стимулювання або активування, або відновлення функції в різних процесах, які, у свою чергу, приводять до лікування станів, таких як описані в цьому документі, включаючи, серед іншого, активацію еритропоезу, остеогенезу, м'язового росту, поглинання глюкози, секреції інсуліну, та/або попередження ліпідогенезу, згортання крові, резистентності до інсуліну, атеросклерозу, активності остеокластів та інше. В одному із втілень способи цього винаходу застосовують описані сполуки, що контактують або зв'язуються з рецептором, і, у такий спосіб, опосередковують описані ефекти. У деяких втіленнях рецептор являє собою ядерний рецептор, який в одному із втілень являє собою рецептор андрогенів, або в ще одному втіленні являє собою рецептор естрогенів, або в ще одному втіленні являє собою рецептор прогестерону, або в ще одному втіленні являє собою рецептор глюкокортикоїдів. У деяких втіленнях багато ефектів можуть мати місце одночасно, як функція зв'язування з множинними рецепторами в суб'єкта. У деяких втіленнях, тканиноспецифичні ефекти сполук, що є описаними у цьому документі, забезпечують одночасну дію на різні органи-мішені. Фармацевтичні композиції У деяких втіленнях, цей винахід забезпечує способи застосування, які включають введення композиції, що включає описані сполуки. Використаний у цьому документі термін "фармацевтична композиція" означає "терапевтично ефективну кількість" активного інгредієнта, тобто сполуки, що має формулу І, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Термін "терапевтично ефективна кількість", використаний у цьому документі, означає, таку кількість, що забезпечує терапевтичний ефект для даних умов і при даному режимі введення. Використаний у цьому документі термін "введення" стосується приведення суб'єкта у контакт зі сполукою даного винаходу. Як використано у цьому документі, введення може бути виконано in vitro, тобто в пробірці, або in vivo, тобто в клітинах або тканинах живих організмів, наприклад, людей. В одному із втілень даний винахід охоплює введення сполук даного винаходу суб'єкту. Фармацевтичні композиції, що містять сполуки цього винаходу можуть бути введені суб'єкту за допомогою будь-якого методу, відомого фахівцеві в цій галузі, як-то перорально, парентерально, внутрішньосудинно, параканцерально, через слизову, черезшкірно, внутрішньом'язово, інтраназально, внутрішньовенно, інтрадермально, підшкірно, під'язиково, внутрішньоочеревинно, інтравентрикулярно, інтракраніально, інтравагінально, шляхом інгаляції, ректально, внутрішньопухлинно або за допомогою будь-якого способу, при якому рекомбінантний вірус/композиція може бути доставлена до тканини (наприклад, голка або катетер). Альтернативно, топічне введення може бути бажаним для нанесення на слизові клітини, для застосування на шкірі або на очах. Інший метод введення здійснюється за допомогою аспірації або аерозольної формуляції. 28