Інгібітори інтерлейкін-1b-перетворюючого ферменту, фармацевтична композиція, спосіб лікування та профілактики захворювань
Номер патенту: 66745
Опубліковано: 15.06.2004
Автори: Маллікен Мішель Д., Лауффер Девід Дж., Мурко Марк А., Лівінгстон Девід Дж., Беміс Гей В., Голек Юліан М.К.
Формула / Реферат
1. Ингибитор интерлейкин-1β-превращающего фермента (ИПФ), содержащий:
а) первый и второй связывающие водород радикалы, каждый из указанных радикалов способен образовывать водородную связь с отличным скелетным атомом ИПФ, указанный скелетный атом выбран из группы, включающей карбонильный кислород Arg-341, амидную группу -NH- Arg-341, карбонильный кислород Ser-339 и амидную группу -NH- Ser-339;
b) первый и второй умеренно гидрофобные радикалы, каждый из указанных радикалов способен связываться с отдельным связывающим карманом ИПФ, когда с ним связан ингибитор, указанный связывающий карман выбран из группы, включающей Р2-связывающий карман, Р3-связывающий карман, Р4-связывающий карман и Р'-связывающий карман; и
с) электроотрицательный радикал, содержащий один или несколько электроотрицательных атомов, указанные атомы присоединены к одному и тому же атому или к соседним атомам в радикале и указанный радикал способен образовывать одну или несколько водородных связей или солевых мостиков между остатками в Р1-связывающем кармане ИПФ;
в котором первый и второй связывающие водород радикалы а), первый и второй умеренно гидрофобные радикалы b) и электроотрицательный радикал с) способны образовывать упомянутые водородные связи а), упомянутые связи с отдельными связывающими карманами b) и упомянутые водородные связи или солевые мостики с), соответственно, с упомянутыми скелетными атомами, связывающими карманами или остатками ИПФ одновременно; и
в котором, когда упомянутый ингибитор связан с ИПФ, выполняются по меньшей мере два из следующих четырех условий d) - g):
d) один из упомянутых умеренно гидрофобных радикалов ассоциирован с Р2-связывающим карманом ИПФ так, что
1) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем кармане до карбонильного кислорода Arg-341 ИПФ составляет от около 7,1 Å до около 12,5 Å;
2) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем кармане до амидного азота Arg-341 ИПФ составляет от около 6,0 Å до около 12 Å; и
3) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем кармане до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 3,7 Å до около 9,5 Å;
e) один из умеренно гидрофобных радикалов ассоциирован с Р3-связывающим карманом так, что:
1) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем кармане до карбонильного кислорода Arg-341 ИПФ составляет от около 3,9 Å до около 9,5 Å;
2) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем кармане до амидного азота Arg-341 ИПФ составляет от около 5,4 Å до около 11 Å; и
3) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем кармане до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 7,0 Å до около 13 Å;
f) один из умеренно гидрофобных радикалов ассоциирован с Р4-связывающим карманом так, что:
1) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем кармане до карбонильного кислорода Arg-341 ИПФ составляет от около 4,5 Å до около 7,5 Å;
2) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем кармане до амидного азота Arg-341 ИПФ составляет от около 5,5 Å до около 8,5 Å; и
3) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем кармане до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 8 Å до около 11 Å; и
g) один из умеренно гидрофобных радикалов ассоциирован с Р'-связывающим карманом так, что:
1) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р'-связывающем кармане до карбонильного кислорода Arg-341 ИПФ составляет от около 11 Å до около 16 Å;
2) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в P'-связывающем кармане до амидного азота Arg-341 ИПФ составляет от около 10 Å до около 15 Å; и
3) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р'-связывающем кармане до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 8 Å до около 12 Å;
в котором первый и второй связывающие водород радикалы содержат полизамещенную циклическую группу, имеющую от 3 до 7 заместителей, и
в котором умеренно гидрофобный радикал, способный ассоциироваться с Р4-связывающим карманом, не является 4-(диметиламинометил)фенилом, бензилом, фенилом, 4-(карбоксиметилтио)фенилом, 4-(карбоксиэтилтио)фенилом, изобутилом, 4-(карбоксиэтил)фенилом, 4-(N-морфолинометил)фенилом, 4-((N-метилпиперазино)метил)фенилом, 4-(N-(2-метил)имидазолилметил)фенилом, 5-бензимидазолом, 5-бензтриазолом, N-карбоэтокси-5-бензтриазолом, N-карбоэтокси-5-бензимидазолом, 4-карбоксипропилфенилом, 4-карбоксиметоксифенилом, 2-фторфенилом, изопропилом или 5-тиометилфенилом.
2. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором упомянутый ингибитор имеет нейтральный или подходящий энтальпический вклад со стороны суммы всех электростатических взаимодействий между ингибитором и ИПФ, когда ингибитор присоединен к нему.
3. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором упомянутый ингибитор имеет молекулярную массу меньшую или равную около 700 Дальтон.
4. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором упомянутый ингибитор имеет молекулярную массу от около 400 до около 600 Дальтон.
5. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором упомянутый ингибитор дополнительно содержит менее двух вторичных амидных связей.
6. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором упомянутый ингибитор имеет энергию деформации связи упомянутого ингибитора с ИПФ меньше или равную 10 ккал/моль.
7. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором, когда упомянутый ингибитор присоединен к ИПФ, упомянутые умеренно гидрофобные радикалы ассоциированы по отдельности с Р'-связывающим карманом ИПФ и с Р2-связывающим карманом ИПФ и расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р'-связывающем кармане до центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем кармане составляет от около 6,5 Å до около 13 Å.
8. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором, когда упомянутый ингибитор присоединен к ИПФ, упомянутые умеренно гидрофобные радикалы ассоциированы по отдельности с Р'- связывающим карманом ИПФ и с Р3-связывающим карманом ИПФ и расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р'-связывающем кармане до центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем кармане составляет от около 6 Å до около 15 Å.
9. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором, когда упомянутый ингибитор присоединен к ИПФ, упомянутые умеренно гидрофобные радикалы ассоциированы по отдельности с Р'-связывающим карманом ИПФ и с Р4-связывающим карманом ИПФ и расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р'-связывающем кармане до центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем кармане составляет от около 14 Å до около 22 Å.
10. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором, когда упомянутый ингибитор присоединен к ИПФ, упомянутые умеренно гидрофобные радикалы ассоциированы по отдельности с Р2-связывающим карманом ИПФ и с Р3-связывающим карманом ИПФ и расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем кармане до центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем кармане составляет от около 5,5 Å до около 13 Å.
11. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором, когда упомянутый ингибитор присоединен к ИПФ, упомянутые умеренно гидрофобные радикалы ассоциированы по отдельности с Р2-связывающим карманом ИПФ и с Р4-связывающим карманом ИПФ и расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем кармане до центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем кармане составляет от около 9 Å до около 17 Å.
12. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором, когда упомянутый ингибитор присоединен к ИПФ, упомянутые умеренно гидрофобные радикалы ассоциированы по отдельности с Р3-связывающим карманом ИПФ и с Р4-связывающим карманом ИПФ и расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем кармане до центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем кармане составляет от около 7,5 Å до около 17 Å.
13. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором, когда упомянутый ингибитор присоединен к ИПФ, упомянутый первый связывающий водород радикал образует водородную связь с карбонильным кислородом Ser-339 ИПФ и второй связывающий водород радикал образует водородную связь с карбонильным кислородом Arg-341 ИПФ, и в котором расстояние между упомянутыми связывающими водород радикалами составляет от около 5 Å до около 7,5 Å.
14. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором, когда упомянутый ингибитор присоединен к ИПФ, упомянутый первый связывающий водород радикал образует водородную связь с карбонильным кислородом Ser-339 ИПФ и второй связывающий водород радикал образует водородную связь с амидной -NH- группой Arg-341 ИПФ, и в котором расстояние между упомянутыми связывающими водород радикалами составляет от около 2,5 Å до около 5 Å.
15. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором, когда упомянутый ингибитор присоединен к ИПФ, упомянутый первый связывающий водород радикал образует водородную связь с карбонильным кислородом Arg-341 ИПФ и второй связывающий водород радикал образует водородную связь с амидной -NH- группой Arg-341 ИПФ, и в котором расстояние между упомянутыми связывающими водород радикалами составляет от около 2,5 Å до около 4 Å.
16. Ингибитор ИПФ по п. 1, в котором упомянутый ингибитор дополнительно содержит менее двух групп, выбранных из ряда, состоящего из вторичных амидных групп и карбаматных групп.
17. Ингибитор ИПФ, представленный соединением формулы:
,
в которой:
Х1 является CH или N;
g = 0 или 1;
каждый J независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН и -F, при условии, что когда первый и второй J связаны с С и упомянутый первый J представляет собой -ОН, второй J представляет собой -Н;
m = 0, 1 или 2;
Т является -Ar3, -OH, -CF3, -СО-СО2Н или -СО2Н,
R1 выбран из группы, состоящей из формул, в которых любое кольцо является необязательно однократно или многократно замещенным по любому углероду Q1, по любому азоту R5, и
в которых любое насыщенное кольцо необязательно ненасыщено по одной или двум связям:
и
где кольцо С является бензо, пиридо, тиено, пирроло, фурано, тиазоло, изотиазоло, оксазоло, изоксазоло, пиримидо, имидазоло, циклопентилом или циклогексилом, при условии, что, когда:
Х1 является СН и
Т является -ОН-СО-СО2Н или -СО2Н,
R1 не является:
R3 является -CN, -CH=CH-R9, -CH=N-O-R9, -(CH2)1-3-T1-R9, -CJ2-R9, -CO-R13 или
каждый R13 является независимо -R4 или -Ar2;
каждый R4 является независимо -Н, -Ar1, -R9, -T1-R9 или
-(CH2)1,2,3-T1-R9;
каждый Т1 является независимо -СН=СН-, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- или -NR10-SO2-NR10-;
каждый R5 является независимо -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9,
-CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9,
R6 и R7, взятые вместе, образуют насыщенное 4-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее -O-, -S- или -NH-, или R7 является -Н и R6 является -Н, -Ar1, R9 или -(CH2)1,2,3-T1-R9;
каждый R9 является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, необязательно однократно или многократно замещенной -ОН, -F или =О и необязательно замещенной одной или двумя группами Ar1;
каждый R10 независимо является -Н или C1-6 прямой или разветвленной алкильной группой;
каждый Ar1 является циклической группой, независимо выбранной из арильной группы, которая содержит 6, 10, 12 или 14 атомов углерода и от 1 до 3 колец, циклоалкильной группы, которая содержит от 3 до 15 атомов углерода и от 1 до 3 колец, причем циклоалкильная группа необязательно бензоконденсирована, или гетероциклической группы, которая содержит от 5 до 15 кольцевых атомов и от 1 до 3 колец, причем указанная гетероциклическая группа содержит, по крайней мере, одну гетероатомную группу, выбранную из -О-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- и -NH-, и необязательно содержит одну или несколько двойных связей, причем указанная гетероциклическая группа необязательно содержит одно или более ароматических колец и указанная циклическая группа необязательно однократно или многократно замещена =О, -ОН, перфторС1-3алкилом или -Q1;
каждый Ar2 независимо выбран из следующей группы, где любое кольцо необязательно замещено -Q1,
и
Ar3 является циклической группой, выбранной из фенильного кольца, 5-членных гетероароматичных колец или 6-членного гетероароматичного кольца, причем гетероароматические кольца содержат от 1 до 3 гетероатомных групп, выбранных из -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- и -NH-, при этом циклическая группа необязательно является однократно или многократно замещенной =O, -OH, галогеном, перфторС1-3алкилом или -CO2H;
каждый Q1 является независимо -Ar1, -R9, -T1-R9 или -(CH2)1,2,3-T1-R9;
при условии, что, когда -Ar1 замещен Q1-группой, которая содержит одну или более дополнительных -Ar1-групп, упомянутые -Ar1-группы не могут быть замещены Q1;
каждый Х является независимо =N- или =СН-;
Х2 является -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- или -SO2-;
Х4 является -СН2- или -NH-;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из -О- или -S-;
каждый Z является независимо СО или SO2;
a = 0 или 1;
с = 1 или 2; и
каждый d независимо равен 0, 1 или 2.
18. Ингибитор ИПФ, представленный соединением формулы:
,
в которой:
Х1 является -CH;
g = 0 или 1;
каждый J независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН и -F, при условии, что когда первый и второй J связаны с С и упомянутый первый J представляет собой -ОН, второй J представляет собой -Н;
m = 0, 1 или 2;
Т является -OH, -СО-СО2Н или -СО2Н, или любым биоизостерическим заместителем -СО2Н;
R1 выбран из группы, состоящей из следующих формул, в которых любое кольцо необязательно однократно или многократно замещено по любому углероду Q1, по любому азоту R5, и в которых любое насыщенное кольцо необязательно ненасыщено по одной или двум связям:
и
где кольцо С является бензо, пиридо, тиено, пирроло, фурано, тиазоло, изотиазоло, оксазоло, изоксазоло, пиримидо, имидазоло, циклопентилом или циклогексилом, при условии, что
R1 не является:
R3 является -CN, -CH=CH-R9, -CH=N-O-R9, -(CH2)1-3-T1-R9, -CJ2-R9, -CO-R13 или
каждый R4 независимо является -Н, -Ar1, -R9, -T1-R9 или -(CH2)1,2,3-T1-R9;
каждый Т1 независимо является -СН=СН-, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-О-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- или -NR10-SO2-NR10-,
каждый R5 независимо выбран из -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -CO-NH2, -SO2-NH2, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9,
R6 и R7, взятые вместе, образуют насыщенное 4-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее -O-, -S- или -NH-, или R7 является -Н и R6 является -Н, -Ar1, -R9 или -(CH2)1,2,3-T1-R9, или остатком боковой цепи α-аминокислоты;
каждый R9 является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, необязательно однократно или многократно замещенной -ОН, -F или =О и необязательно замещенной одной или двумя группами Ar1;
каждый R10 независимо является -Н или C1-6 прямой или разветвленной алкильной группой;
каждый R13 независимо является -Ar2, -R4 или
;
каждый Ar1 является циклической группой, независимо выбранной из арильной группы, которая содержит 6, 10, 12 или 14 атомов углерода и от 1 до 3 колец, циклоалкильной группы, которая содержит от 3 до 15 атомов углерода и от 1 до 3 колец, причем циклоалкильная группа необязательно бензоконденсирована, или гетероциклической группы, которая содержит от 5 до 15 кольцевых атомов и от 1 до 3 колец, причем указанная гетероциклическая группа содержит, по крайней мере, одну гетероатомную группу, выбранную из -О-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- и -NH-, и необязательно содержит одну или несколько двойных связей, причем указанная гетероциклическая группа не обязательно содержит одно или более ароматических колец и указанная циклическая группа необязательно однократно или многократно замещена -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =О, -ОН, -перфторС1-3алкилом,
или -Q1;
каждый Ar2 независимо выбран из следующей группы, где любое кольцо необязательно однократно или многократно замещено -Q1 или Q2:
каждый Q1 независимо является -Ar1, -О-Ar1, -R9, -T1-R9 или -(CH2)1,2,3-T1-R9;
каждый Q2 независимо является -ОН, -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3 или
,
при условии, что, когда -Ar1 замещен Q1-группой, которая содержит одну или более дополнительных -Ar1-групп, упомянутые -Ar1-группы не замещены Q1;
каждый Х является =N- или =СН-;
Х2 является -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- или -SO2-;
Х4 является -СН2- или -NH-;
каждый Y независимо является -О-, -S- или -NH;
каждый Z является независимо СО или SO2;
a = 0 или 1;
с = 1 или 2; и
каждый d независимо равен 0, 1 или 2.
19. Ингибитор ИПФ по п. 17 или 18, в котором R1 является
.
20. Ингибитор ИПФ по п. 17 или 18, в котором R1 является
.
21. Ингибитор ИПФ по п. 17 или 18, в котором R1 является
.
22. Ингибитор ИПФ по п. 17 или 18, в котором R1 является
.
23. Ингибитор ИПФ по п. 18, в котором:
Х1 является -CH;
g = 0;
J является -Н;
m = 0 или 1 и Т является -СО-СО2Н или
m = 1 и Т является -СО2Н;
R1 выбран из группы, состоящей из следующих формул, в которых любое кольцо необязательно однократно или многократно замещено по любому углероду Q1, по любому азоту R5:
и
R5 является -H;
R7 является -Н и R6 является -Н, -R9 или -Ar1;
R9 является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, необязательно однократно или многократно замещенной =О и необязательно замещенной Ar1;
R10 является -Н или C1-3 прямой или разветвленной алкильной группой;
Ar1 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, бензотиазолил, тиенил, бензотиенил, бензоксазолил, 2-инданил или индолил, необязательно однократно или многократно замещенный -О-С1-3алкилом, -NH-С1-3алкилом, -N-(С1-3алкилом)2, -Cl, -F, -CF3, -С1-3алкилом или
;
Q1 является -R9 или -(CH2)0,1,2-T1-(CH2)0,1,2-Ar1, где
T1 является -О- или -S-;
каждый Х является независимо =N- или =СН-; и
Z является С=О.
24. Ингибитор ИПФ по п. 23, в котором группа R1 является
необязательно замещенной Q1 .
25. Ингибитор ИПФ по п. 23, в котором R3 является -СО-R13 или
T1 является -O- или -S-;
R9 является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, необязательно замещенной =О и необязательно замещенной Ar1;
R13 является -Н, -R9, -Ar2 или -СН2-Т1-R9.
26. Ингибитор ИПФ по п. 25, в котором Ar2 является
необязательно замещенным однократно или многократно -С1-6алкилом, -О-С1-6алкилом, -NH-С1-6алкилом, -N-(С1-6алкилом)2, -S-С1-6алкилом, -Cl, -F, -CF3 или
.
27. Ингибитор ИПФ по п. 25, в котором Ar2 является
28. Ингибитор ИПФ, представленный соединением формулы:
,
в которой:
Х1 является CH или N;
g = 0 или 1;
каждый J независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН и -F, при условии, что когда первый и второй J связаны с одним и тем же С и упомянутый первый J представляет собой -ОН, второй J представляет собой -Н;
m = 0, 1 или 2;
Т является -Ar3, -OH, -CF3, -СО-СО2Н, -СО2Н, -CO-CH2OH, -CO-NHOH, -SO2-NHR, -SO3H, -PO(OH)NH2, -CONHCN, -OSO3H, -CO-NHSO2R16, -PO(OH)2, -PO(OH)(OR16), -PO(OH)(R16), -OPO(OH)2, -OPO(OH)(OR16), -OPO(OH)(R16), -NHPO(OH2), -NHPO(OH)(OR16), -NHPO(OH)(R16),
R15 является -Н, -С1-6алкильной группой или связью, соединяющей Т с (CJ2)m;
R16 является -С1-6алкильной группой;
R1 является
,
где:
любая водородная связь с любым углеродом кольца необязательно замещена Q1, любая водородная связь с любым азотом кольца необязательно замещена R5, любая водородная связь с любым атомом необязательно замещена заместителем =О, -ОН, -СО2Н или галогеном; и любое насыщенное кольцо может необязательно быть ненасыщенным по одной или двум связям;
каждый Х2 независимо выбран из -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- или -SO2-;
каждый Х5 независимо выбран из
а = 0 или 1;
каждый d независимо равен 0, 1 или 2; и
a+d+d = 2;
R3 является -CN, -CH=CH-R9, -CH=N-O-R9, -(CH2)1-3-T1-R9, -CJ2-R9, -CO-R13 или
каждый R4 независимо выбран из -Н, -Ar1, -R9, -T1-R9 или -(CH2)1,2,3-T1-R9;
каждый Т1 независимо выбран из -СН=СН-, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10 , -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- или -NR10-SO2-NR10-;
каждый R5 независимо выбран из -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9,
-CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9,
R5' выбран из -Ar1, -SO2-Ar1, -CO-R9а, -SO2-R9,
каждый R9 и R9a является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, где:
любой водородный атом в любой из упомянутых алкильных групп необязательно замещен -ОН, -F или =О, и от 1 до 2 атомов водорода необязательно замещены Ar1;
каждый R10 независимо выбран из -Н или C1-6 прямой или разветвленной алкильной группы; каждый R13 независимо выбран из -Ar2 и -R4;
каждый Ar1 независимо выбран из арильной группы, которая содержит от 1 до 3 колец и в целом 6, 10, 12 или 14 атомов углерода, циклоалкильной группы, которая содержит от 1 до 3 колец и в целом от 3 до 15 атомов углерода, причем циклоалкильная группа необязательно бензоконденсирована, и гетероциклической группы, которая содержит от 1 до 3 колец и от 5 до 15 кольцевых атомов, причем указанная гетероциклическая группа содержит, по меньшей мере, одну гетероатомную группу, выбранную из -О-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- и -NH-, и необязательно содержит одну или несколько двойных связей, где любая водородная связь с любым атомом кольца в любом Ar1 необязательно замещена =O, -OH, -перфторС1-3алкилом или Q1; каждый Ar2 независимо выбран из
,
где любое кольцо необязательно замещено -Q1;
каждый Х независимо выбран из =N- или =CH-;
каждый Y независимо выбран из -O- или -S-;
Ar3 является фенильным кольцом, 5-членным гетероароматичным кольцом или 6-членным гетероароматичным кольцом, где любое из упомянутых гетероароматичных колец содержит от 1 до 3 гетероатомных групп, выбранных из -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- и -NH-, и где любая водородная связь с любым атомом кольца в Ar3 необязательно замещена =O, -OH, галогеном, перфторС1-3алкилом или -CO2H;
каждый Q1 независимо выбран из -Ar1, -R9, -T1-R9 или -(CH2)1,2,3-T1-R9, при условии, что, когда -Ar1 замещен Q1-группой, которая содержит одну или более дополнительных -Ar1-групп, упомянутые -Ar1-группы не могут быть замещены Q1.
29. Ингибитор ИПФ по п. 28, в котором R5 является -СО-R9а.
30. Ингибитор ИПФ по п. 29, в котором R9а является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, где каждый водород в упомянутой алкильной группе необязательно замещен -ОН, -F или =O, и до двух атомов водорода в упомянутой алкильной группе необязательно замещены Ar1.
31. Ингибитор ИПФ по п. 29, в котором R9а является С2 прямой алкильной группой, где каждый водород в упомянутой алкильной группе необязательно замещен -ОН, -F или =O, и до двух атомов водорода в упомянутой алкильной группе необязательно замещены Ar1.
32. Ингибитор ИПФ по п. 31, в котором R1 является
и каждый Ar1 независимо выбран из:
арильной группы, которая содержит от 1 до 3 колец и в целом 6, 10, 12 или 14 атомов углерода, циклоалкильной группы, которая содержит от 1 до 3 колец и в целом от 3 до 15 атомов углерода, причем циклоалкильная группа необязательно бензоконденсирована, и гетероциклической группы, которая содержит от 1 до 3 колец и от 5 до 15 атомов, причем указанная гетероциклическая группа содержит, по крайней мере, одну гетероатомную группу, выбранную из -О-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- и -NH-, и необязательно содержит одну или несколько двойных связей, где любая водородная связь с любым атомом кольца в любом Ar1 необязательно замещена =O, -OH, -перфторС1-3алкилом или -Q1.
33. Ингибитор ИПФ по п. 32, выбранный из:
или
.
34. Ингибитор ИПФ, представленный соединением формулы:
,
в которой:
Х1 - -CH;
g = 0 или 1;
каждый J независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН и -F, при условии, что когда первый и второй J связаны с С и упомянутый первый J представляет собой -ОН, второй J представляет собой -Н;
m = 0, 1 или 2;
Т представляет собой -ОН, -СО-СО2Н, -СО2Н или любой биоизостерический заместитель для -СО2Н;
R1 выбран из группы, состоящей из следующих формул, в которых любое кольцо может необязательно быть однократно или многократно замещено по любому углероду Q1, по любому азоту R5 или по любому атому =О, -ОН, -СО2Н или галогеном; любое насыщенное кольцо может необязательно быть ненасыщенным по одной или двум связям; и где R1 (е) и R1 (у) необязательно бензоконденсированы:
R20 выбран из группы, состоящей из
и
где каждое кольцо С независимо выбрано из группы, включающей бензо, пиридо, тиено, пиролло, фурано, тиазоло, изотиазоло, оксазоло, изоксазоло, пиримидо, имидазоло, циклопентил и циклогексил;
R3 является -CN, -CH=CH-R9, -CH=N-O-R9, -(CH2)1-3-T1-R9, -CJ2-R9, -CO-R13 или
каждый R4 независимо выбран из группы, включающей:
-Н,
-Ar1,
-R9,
-T1-R9 и
-(CH2)1,2,3-T1-R9;
каждый Т1 независимо выбран из группы, включающей: -СН=СН-, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- и -NR10-SO2-NR10-;
каждый R5 независимо выбран из группы, включающей -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -CO-NH2, -SO2-NH2, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9,
R5a выбран из группы, включающей: -Ar1, -SO2-Ar1, -CO-NH2, -SO2-NH2, -CO-R9, -SO2-R9,
R6 и R7 , взятые вместе, образуют насыщенное 4-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее -O-, -S- или -NH-; или R7 является -Н и R6 является
-Н,
-Ar1,
-R9,
-(CH2)1,2,3-T1-R9 или
остатком боковой цепи a-аминокислоты;
каждый R9 является C1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, необязательно однократно или многократно замещенной -ОН, -F или =О и необязательно замещенной одной или двумя Ar1-группами;
каждый R10 независимо выбран из группы, включающей -Н или C1-6 прямую или разветвленную алкильную группу,
каждый R13 независимо выбран из группы, включающей -Ar2, -R4 и
;
каждый Ar1 является циклической группой, независимо выбранной из группы, включающей арильную группу, которая содержит 6, 10, 12 или 14 атомов углерода и от 1 до 3 колец, циклоалкильную группу, которая содержит от 3 до 15 атомов углерода и от 1 до 3 колец, причем циклоалкильная группа необязательно бензоконденсирована, и гетероциклическую группу, которая содержит от 5 до 15 атомов в цикле и от 1 до 3 колец, указанная гетероциклическая группа содержит, по крайней мере, одну гетероатомную группу, выбранную из -О-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- и -NH-, указанная гетероциклическая группа необязательно содержит одну или несколько двойных связей, указанная гетероциклическая группа необязательно содержит одно или несколько ароматических колец, и указанная циклическая группа необязательно однократно или многократно замещена -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, -перфторС1-3алкилом,
или Q1;
каждый Ar2 независимо выбран из следующей группы, в которой любое кольцо может быть необязательно однократно или многократно замещено -Q1 и -Q2:
каждый Q1 независимо выбран из группы, включающей:
-Ar1,
-О-Ar1,
-R9,
-T1-R9 и
-(CH2)1,2,3-T1-R9;
каждый Q2 независимо выбран из группы, включающей:
-ОН, -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3 и
,
при условии, что, когда -Ar1 замещен Q1-группой, которая содержит одну или несколько дополнительных -Ar1-групп, указанные дополнительные -Ar1-группы не замещены Q1;
каждый Х независимо выбран из группы, включающей =N- и =СН-;
каждый Х2 независимо выбран из группы, включающей -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- и -SO2-;
каждый Х3 независимо выбран из группы, включающей -CH2-, -S-, -SO- и -SO2-;
каждый Х4 независимо выбран из группы, включающей -CH2-, -NH-;
каждый Х5 независимо выбран из группы, включающей
и 
Х6 является -CH- или -N-;
каждый Y независимо выбран из группы, включающей -O-, -S- и -NH-;
каждый Z является независимо СО или SO2;
каждый а равен независимо 0 или 1;
каждый с равен независимо 1 или 2;
каждый d равен независимо 0, 1 или 2;
каждый е равен независимо 0, 1, 2 или 3,
при условии, что когда R1 является (f),
R6 является остатком боковой цепи α-аминокислоты, и
R7 является -Н,
тогда (аа1) и (аа2) должны быть замещены Q1;
также при условии, что, когда R1 является (о),
g = 0,
J является -Н,
m = 1,
R6 является остатком боковой цепи α-аминокислоты,
R7 является -Н,
Х2 является -СН2-,
Х5 является
Х6 является
и R3 является
или -СО-R13,
когда R13 является:
-СН2-O-СO-Ar1,
-СН2-S-СO-Ar1,
-СН2-O-Ar1,
-СН2-S-Ar1 или
-R4, когда -R4 является -Н;
тогда кольцо -R1(о)-группы должно быть замещено Q1 или бензоконденсировано; и
при условии, что, когда R1 является (w),
g = 0,
J является -Н,
m = 1,
Т является -СО2Н,
Х2 является О,
R5 является бензилоксикарбонилом и кольцо С является бензо, тогда R3 не может быть -СО-R13,
когда R13 является -СН2-O-Ar1, и
Ar1 является 1-фенил-3-трифторметилпиразол-5-илом, где фенил необязательно замещен атомом хлора; или когда
R13 является -СН2-O-СO-Ar1, где Ar1 является 2,6-дихлорфенилом.
35. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является
.
36. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является
.
37. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является
.
38. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором:
Х1 является -СН;
g = 0;
J является -Н;
m = 0 или 1 и Т является -СО-СО2Н или любым биоизостерическим заместителем -СО2Н; или
m = 1, и Т является -СО2Н;
R1 выбран из группы, включающей следующие формулы, в которых любое кольцо может необязательно быть однократно или многократно замещено по любому углероду заместителем Q1, по любому азоту заместителем R5 или по любому атому заместителем =О, -ОН, -СО2Н или галогеном, и где (е) необязательно бензоконденсировано:
R20 является
и с равно 1;
кольцо С является бензо, необязательно замещенным -С1-3алкилом, -О-С1-3алкилом, -Cl, -F или -CF3;
когда R1 является (a1), (a2), (b1), (b2) или (b3), R5 является -H; и
когда R1 является (с), (е), (f), (o), (r), (w), (x) или (y), R5 является:
-CO-Ar1,
-SO2-Ar1,
-CO-NH2,
-CO-NH-Ar1,
-CO-R9,
-CO-O-R9,
-SO2-R9 или
-СO2-NH-R9;
когда R1 является (е), R5а является
-SO2-Ar1,
-CO-NH2,
-CO-NH-Ar1,
-CO-R9,
-SO2-R9 или
-СO2-NH-R9;
R7 является -Н и R6 является
-Н,
-R9 или
Ar1;
R9 является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, необязательно замещенной =О и необязательно замещенной -Ar1;
R10 является -Н или -С1-3 прямой или разветвленной алкильной группой;
Ar1 является фенилом, нафтилом, пиридилом, бензотиазолилом, тиенилом, бензотиенилом, бензоксазолилом, 2-инданилом или индолилом, замещенным -О-С1-3алкилом, -NH-C1-3алкилом, -N-(C1-3алкилом)2, -Cl, -F, -CF3, -C1-3алкилом или
;
Q1 является R9 или -(СН2)0,1,2-Т1-(СН2)0,1,2-Ar1, где Т1 является -О- или -S-;
каждый Х независимо выбран из группы, включающей =N- и =СН-;
каждый Х2 независимо выбран из группы, включающей -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- и -SO2-;
каждый Х5 независимо выбран из группы, включающей
и
Х6 является
или
при условии, что, когда
R1 является R1(o),
X2 является -СН2-,
Х5 является и
Х6 является
тогда кольцо R1(o)-группы должно быть замещено Q1 или бензоконденсировано; и
Z является С=О.
39. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором группа R1 является
необязательно замещенной Q1, где
R5 является -Н,
R7 является -Н и
Z является С=О.
40. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором группа R1 является
необязательно замещенной Q1, где
R5 является -Н,
R7 является -Н и
Z является С=О.
41. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором группа R1 является
которая необязательно замещена Q1,
при условии, что, когда R1 является (с1),
g = 0,
J является -Н,
m = 1,
T является -СО2Н,
X является N,
R5 является бензилоксикарбонилом, и
R6 является -Н,
тогда R3 не может быть -СО-R13, когда
R13 является -СН2-О-Ar1 и
Ar1 является 1-фенил-3-трифторметилпиразол-5-илом, где фенил необязательно замещен атомом хлора; или когда
R13 является -СН2-О-СО-Ar1, где
Ar1 является 2,6-дихлорфенилом,
и когда 2-положение кольца каркаса замещено парафторфенилом.
42. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором R1 является
которая необязательно замещена Q1.
43. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором группа R1 является
которые необязательно бензоконденсированы,
и с = 1 или 2;
при условии, что, когда R1 является (е4),
g = 0,
J является -Н,
m = 1,
T является -СО2Н,
R5 является бензилоксикарбонилом, и
с = 1,
тогда R3 не может быть -СО-R13, когда
R13 является -СН2-О-Ar1 и
Ar1 является 1-фенил-3-трифторметилпиразол-5-илом, где фенил необязательно замещен атомом хлора; или когда
R13 является -СН2-О-СО-Ar1, где
Ar1 является 2,6-дихлорфенилом, и когда 2-положение кольца каркаса замещено парафторфенилом; и
также при условии, что, когда R1 является (е7),
g = 0,
J является -Н,
m = 1,
T является -СО2Н или -СО-NH-OH,
R5 является защитной группой для атома азота остатка боковой цепи аминокислоты и
каждый с = 1,
тогда R3 не может быть -СО-R13, когда R13 является
-СН2-О-СО-Ar1,
-СН2-S-СО-Ar1,
-СН2-О-Ar1 или -СН2-S-Ar1.
44. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором группа R1 является
.
45. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором группа R1 является
где R20 является группой (аа1), необязательно однократно или многократно замещенной Q1 и
Z является С=О.
46. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором группа R1 является
где R20 является группой (аа1), необязательно однократно или многократно замещенной Q1 и
Z является С=О.
47. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором группа R1 является
где (r3), (r4) и (r5) необязательно замещены Q1.
48. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором группа R1 является
где
Х2 является
-О-,
-S-,
-SO2- или
-NH-;
необязательно замещенной R5 или Q1 по Х2, когда Х2 является -NH-; и
кольцо С является бензозамещенным -С1-3алкилом, -О-С1-3алкилом, -Cl, -F или -CF3.
49. Ингибитор ИПФ по п. 38, где
R3 является
-СО-R13 или
T1 является
-O- или
-S-;
R9 является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой необязательно замещенной =О и необязательно замещенной Ar1, и
R13 является
-Н,
-R9,
-Ar2 или
-CH2-T1-R9.
50. Ингибитор ИПФ по п. 49, в котором -Ar2 является
необязательно однократно или многократно замещенной -С1-6алкилом, -О-С1-6алкилом, -NH-C1-6алкилом, -N-(C1-6алкилом)2, -S-C1-6алкилом, -Сl, -F, -CF3 или
.
51. Ингибитор ИПФ по п. 49, в котором -Ar2 является
.
52. Ингибитор ИПФ по п. 49, в котором:
R13 является -СН2-О-R9, где
R9 является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, необязательно замещенной =О и необязательно замещенной Ar1.
53. Ингибитор ИПФ по п. 49, в котором:
R13 является -СН2-S-R9, где
R9 является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, необязательно замещенной =О и необязательно замещенной Ar1.
54. Ингибитор ИПФ по п. 52, в котором:
R13 является -СН2-О-R9, где
R9 является С1-6 прямой или разветвленной алкильной группой, необязательно замещенной =О и необязательно замещенной Ar1.
55. Ингибитор ИПФ по п. 49, в котором:
R13 является Н.
56. Ингибитор ИПФ по п. 39, выбранный из группы, включающей
.
57. Ингибитор ИПФ по п. 42, выбранный из группы, включающей
и
.
58. Ингибитор ИПФ по п. 43, в котором:
R1 является
или
и с = 2;
m = 1;
Т является -СО2Н и
R3 является -СО-R13.
59. Ингибитор ИПФ по п. 58, выбранный из группы, включающей
и
.
60. Ингибитор ИПФ по п. 44, выбранный из группы, включающей
и
.
61. Ингибитор ИПФ по п. 45, выбранный из группы, включающей
и
.
62. Ингибитор ИПФ по п. 38, в котором
R1 является
Х2 является -NH-;
m = 1;
Т является -СО2Н и
R3 является -СО-R13.
63. Ингибитор ИПФ по п. 62, выбранный из группы, включающей
и
.
64. Ингибитор ИПФ по п. 47, выбранный из группы, включающей
.
65. Ингибитор ИПФ по п. 48, выбранный из группы, включающей
и
.
66. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
67. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором группа R1 является:
или
.
68. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
69. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
70. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
71. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
72. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
73. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
74. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
75. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
76. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
или
.
77. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
78. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
79. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
80. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
81. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
82. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
83. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
84. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
85. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
86. Ингибитор ИПФ по п. 34, в котором R1 является:
.
87. Ингибитор ИПФ по п. 39, выбранный из группы, включающей:
и
.
88. Ингибитор ИПФ, представленный соединением формулы:
,
где:
X1 является -CH;
g = 0 или 1;
каждый J независимо является -H, -OH или -F, при условии, что, когда первый и второй J связаны с C и упомянутый первый J является -OH, упомянутый второй J является -H;
m = 0, 1, или 2;
T является -OH, -CO-CO2H, -CO2H, -CO-CH2OH, -CO-NHOH, -SO2-NHR, -S03H, -PO(OH)NH2, -CONHCN, -OSO3H, -CO- NHSO2R16, -PO(OH)2, —PO(OH) (OR16), -PO(OH)(R16), -OPO(OH)2, -OPO(OH)(OR16), -OPO(OH)(R16), -NHPO(OH)2, -NHPO(OH)(OR16), -NHPO(OH)(R16),
R15 представляет собой -H, -C1-6 алкильную группу или связь, соединяющую T с (CJ2)m;
r16 представляет собой -C1-6алкильную группу;
r1 выбирают из группы, состоящей из следующих формул, где любое кольцо может быть однократно или многократно замещено на любом углероде Q1, на любом азоте R5, или на любом атоме =О, -OH, -CO2H или галогеном; любое насыщенное кольцо может быть необязательно ненасыщенным на одной или двух связях; и где r1 (e) является необязательно бензоконденсированным:
R3 является -CN, -CН=СН-R9, -CH=N-О-R9, -(CH2)1-3-T1-R9, -CJ2-R9,
-CO-R13 или
каждый R4 является независимо —H, —Аr1, —R9, T1-R9
или —(CH2)1,2,3—T1—R9;
каждый T1 является независимо CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-,
-NR10-, -NR10-CO-, -co-, -О-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-,
-NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- или
-NR10-SO2-NR10-;
каждый r5 является независимо -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2Ar1,
-CO-NH2, -SO2NH2, -R9, -CO-R9, -CO-О-R9, -SO-R9,
каждый R9 представляет собой C1-6 прямую или разветвленную алкильную группу необязательно однократно или многократно замещенную -OH, -F или =О и необязательно замещенную одной или двумя Ar1-группами;
каждый R10 представляет собой независимо -H или C1-6 прямую или разветвленную алкильную группу;
каждый R13 представляет собой независимо -Ar2, -R4 или
каждый Ar1 представляет собой цикличную группу независимо выбранную из арильной группы, которая содержит 6, 10, 12, или 14 атомов углерода и от 1 до 3 колец, циклоалкильной группы, которая содержит от 3 до 15 атомов углерода и от 1 до 3 колец, причем упомянутая циклоалкильная группа необязательно бензоконденсирована, или гетероцикличной группы, которая содержит от 5 до 15 атомов в цикле и от 1 до 3 колец, причем упомянутая гетероцикличная группа содержит, по меньшей мере, одну гетероатомную группу, выбранную из -О-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- и -NH-, причем упомянутая гетероциклическая группа необязательно имеет одну или несколько двойных связей, причем упомянутая гетероциклическая группа необязательно содержит одно или более ароматических колец, и упомянутая циклическая группа необязательно однократно или многократно замещена -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NО2, -CN, =О, -OH, -перфторC1-3алкилом,
;
каждый Ar2 независимо выбран из следующей группы, в которой любое кольцо может быть однократно или многократно замещено -Q1 и -Q2:
каждый Q1 является независимо -Ar1, -О-Ar1, -R9, -T1-R9 или -(CH2)1,2,3-T1-R9;
каждый Q2 является независимо -OH, -NH2-CО2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3 или
,
при условии, что, когда -Ar1 замещен группой Q1, которая содержит одну или более дополнительных -Ar1-групп, упомянутые дополнительные -Ar1-группы не замещены Q1;
каждый X является независимо =N- или =CH-;
каждый X2 является независимо -О-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- или -SO2-;
каждый X5 является независимо
каждый Y является независимо -О-, -S- или -NH;
каждый Z является независимо CO или SО2;
каждый a независимо равен 0 или 1;
каждый d независимо равен 0, 1 или 2; и
каждый e независимо равен 0, 1, 2 или 3, при условии, что,
когда r1 является
R5 не может быть -Ar1, -SO2-Ar1, -CO-R9, -SO2-R9, -CO- NH2, -SO2- NH2,
и когда R1 является
g = 0;
J является -Н;
m = 1;
Т является -СО2Н, а
R3 является -CO-R13, где R13 является -Н,
,
,
,
или
,
то R5 не может быть:
и при условии, что, когда R1 является
или
g = 0;
J является -Н;
m = 1;
Т является -СО2Н, а
R3 является -CO-R13, где R13 является Н, тогда R5 не может быть -C(O)-CH2CH2Ph.
89. Ингибитор ИПФ по п. 88, в котором R5 является -C(O)-R9.
90. Ингибитор ИПФ по пп. 88 или 89, в котором R1 является
.
91. Ингибитор ИПФ по п. 88, в котором
X1 является -CH;
g = 0;
J является -H;
m = 0 или 1 и
T является -CO-CO2H, -CO—CH2OH, -CO-NHOH, -SO2-NHR, -S03H, -PO(OH)NH2, -CONHCN, -OSO3H, -CO- NHSO2R16, -PO(OH)2, -PO(OH) (OR16), -PO(OH)(R16), -OPO(OH)2, -OPO(OH)(OR16), -OPO(OH)(R16), -NHPO(OH)2, -NHPO(OH)(OR16), -NHPO(OH)(R16),
m = 1 и Т является -СО2Н;
R15 представляет собой -H, -C1-6алкильную группу или связь, соединяющую T с (CJ2)m;
r16 представляет собой -C1-6алкильную группу;
r1 выбирают из группы, состоящей из следующих формул, где любое кольцо может быть однократно или многократно замещено на любом углероде Q1, на любом азоте R5 или на любом атоме =О, -OH, -CO2H или галогеном; и где (e) является необязательно бензоконденсированным:
r5 представляет собой -CO-Ar1, -SO2Ar1, -СO-NH2, -CO-NH2-Ar1, -CO-R9, -CO-О-R9, -SO2-R9 или -CO-NH-R9;
R6 представляет собой -H, -R9, или Ar1;R9 представляет собой C1-6 прямую или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную =О и необязательно замещенную Ar1;
R10 представляет собой -H или C1-6 прямую или разветвленную алкильную группу;
Ar1 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, бензотиазолил, тиенил, бензотиенил, бензоксазолил, 2-инданил или индолил необязательно замещенные однократно или многократно -О-С1-3алкилом, -NH-С1-3алкилом,-N-(С1-3алкилом)2, Cl, -F, CF3, C1-3алкилом или
;
Q1 является -R9 или -(CH2)1,2,3-T1-(CH2)0,1,2-Ar1, где Т1 является -О- или -S-;
каждый X является независимо =N- или =CH-;
каждый X2 является независимо -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- или -SO2-;
каждый X5 является независимо
и Z является C=O.
92. Ингибитор ИПФ по п. 91, где
R3 является -CO-R13 или
Т1 является -О- или -S-;
R9 представляет собойC1-6 прямую или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную =О и необязательно замещенную Ar1; и
R13 является -Н, -R9, -Ar2 или -CH2-T1-R9.
93. Ингибитор ИПФ по п. 92, где R13 является -Н.
94. Ингибитор ИПФ по пп. 89 или 91, где группа R1 является:
которая необязательно бензоконденсирована, а с = 1 или 2,
при условии, что, когда R1 представляет собой (е4),
g = 0,
J является -H,
m=1,
T является -CO2H,
R5 является бензилоксикарбонилом и
с = 1,
тогда R3 не может быть -CO-R13, когда R13 является -СН2-О-Ar1 и Ar1 представляет собой 1-фенил-3-трифторметил-пиразол-5-ил, где фенил необязательно замещен атомом хлора; или когда
R13 является -СН2-О-СО-Ar1, где Ar1 является 2,6-дихлорфенилом и когда позиция 2 каркасного кольца замещена парафторфенилом, а также при условии, что, когда
R1 является (е7),
g = 0,
J является -H,
m = 1,
T является -CO2H или -CO-NH-OH,
R5 является защитной группой для атома N остатка боковой цепи аминокислоты и
с = 1,
тогда R3 не может быть -CO-R13, когда R13 представляет собой -CH2-O-CO-Ar1, -CH2-S-CO-Ar1, -CH2-O-Ar1 или -CH2-S-Ar1.
95. Ингибитор ИПФ по п. 94, в котором R1 представляет собой:
m = 1,
T является -CO2H, R3 представляет собой -CO-R13.
96. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения опосредованного IL-1β заболевания, включающая фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-95 и фармацевтически приемлемый носитель.
97. Фармацевтическая композиция по п. 96, отличающаяся тем, что опосредованное IL-1β заболевание является аутоиммунным заболеванием.
98. Фармацевтическая композиция по п. 96, отличающаяся тем, что опосредованное IL-1β заболевание является воспалительным заболеванием.
99. Фармацевтическая композиция по п. 96, отличающаяся тем, что опосредованное IL-1β заболевание является нейродегенеративным заболеванием.
100. Фармацевтическая композиция для подавления активности ИПФ, включающая фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-95 и фармацевтически приемлемый носитель.
101. Способ лечения или профилактики болезни, выбранной из группы, включающей опосредованное IL-1β заболевание, аутоимунное заболевание, воспалительное заболевание и нейродегенеративное заболевание у пациента, содержащий стадию введения упомянутому пациенту фармацевтической композиции по любому из пп. 96-100.
Текст
Настоящее изобретение относится к новым классам соединений, которые являются ингибиторами интерлейкин-1β-превращающего фермента("ICE", ИПФ). Ингибиторы ИПФ по данному изобретению охарактеризованы специфическими структурными и физико-химическими признаками. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения. Соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению особенно хорошо подходят для ингибирования активности ИПФ и, следовательно, могут быть полезны для применения в качестве средств против интерлейкин-1(ИЛ-1)-опосредованных заболеваний, включая воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания. Данное изобретение также относится к способам ингибирования активности ИПФ и способам лечения интерлейкин-1βопосредованных заболеваний, используя соединения и композиции по данному изобретению. Интeрлейкин-1(ИЛ-1) является главным провоспалительным и иммунорегуляторным белком, который стимулирует ди фференцировку и пролиферацию фибробластов, продукцию синовиальными клетками и хондроцитами простагландинов, коллагеназы и фосфолипазы, дегрануляцию базофилов и эозинофилов и активацию нейтрофилов. Oppenheim, J.H. et al., Immunology today, 7, стр. 45-56(1986). Он, как таковой, вовлечен в патогенез хронических и острых воспалительных и аутоимммунных заболеваний. ИЛ-1 преимущественно продуцируется моноцитами периферической крови в качестве части воспалительного ответа и существует в двух отдельных формах агонистов, ИЛ-1α и ИЛ-1β. Mosely, B.S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 84, стр. 4572-4576(1987); Lonneman, G. et al., Eur. J. Immunol., 19, стр. 1531-1536(1989). ИЛ-1β синтезируется в виде биологически неактивного предшественника, преИЛ-1β. ПреИЛ-1β не имеет традиционной лидерной последовательности и не процессируется сигнальной пептидазой. March, C.J., Nature, 315, стр. 641-647(1985). Напротив, преИЛ-1β расщепляется интерлейкин-1b-превращающим ферментом(ИПФ) между Asp-116 и Аlа-117 с получением биологически активного С-концевого фрагмента, обнаруживаемого в сыворотке и синовиальной жидкости человека. Sleath, P.R., et al., J. Biol. Chem., 265, стр. 14526-14528(1992); A.D. Howard et al., J. Immunol., 147, стр. 2964-2969(1991). Процессинг с помощью ИПФ также необходим для транспорта зрелого ИЛ-1β через клеточную мембрану. ИПФ является цистеиновой протеазой, локализованной преимущественно в моноцитах. Он превращает предшественник ИЛ-1β в зрелую форму. Black, R.A. et al., FEBS Lett., 247, стр.386-390(1989); Kostura, M.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, стр.5227-5231(1989). Оказывается, что ИПФ или его гомологи также вовлечены в регуляцию клеточной гибели, или апоптоза. Yuan, J. et al., Cell, 75, стр. 641652(1993); Miura, Μ. et al., Cell, 75, стр. 653-660(1993); Nett-' Fiordalisi, M.A. et al., J. Cell Biochem., 17 В, стр. 117(1993). В частности, считается, что ИПФ или гомологи ИПФ связаны с регуляцией апоптоза в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Marx, J. and M. Baringa, Science, 259, стр. 760-762(1993); Gagliardini, V. et al., Science, 263, стр. 826-828(1994). Ранее ИПФ описывали как гетеродимер, состоящий из двух субъединиц, р20 и р10(молекулярная масса 20кДа и 10кДа, соответственно). Данные субъединицы получаются из профермента 45кДа(р45) в виде р30-формы посредством активации аутокаталитического механизма. Thornberry, N.A. et al., Nature, 356, стр. 768-774(1992). Профермент ИПФ подразделяют на несколько функциональных доменов: продомен(р14), субъединица р22/20, полипептидный линкер и субъединица p10. Thornberry et al., выше; Casano et al., Genomics, 20, стр. 474-481(1994). p45 был охарактеризован целиком последовательностями кДНК и аминокислотной последовательностями. Заявки на патенты РСТ WO91/15577 и WO94/00154. Также известны кДНК- и аминокислотные последовательности р20 и p10. Thornberry et al., выше. Мышиный и крысиный ИПФ также были секвенированы и клонированы. Они обладают высокой гомологией аминокислотной последовательности и последовательности нуклеиновых кислот с человеческим ИПФ. Miller, D.K. et al., Ann. N. Υ. Acad. Sci., 696, стр. 133-148(1993); Molineaux, S.M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 90, стр. 18091813(1993). Однако, знание первичной структуры ИПФ не позволяет предсказать его третичную структур у. Также не дает оно и понимания структурных, конформационных и химических взаимодействий ИПФ и его субстрата преИЛ-1b или других субстратов или ингибиторов. Ингибиторы ИПФ представляют собой класс соединений, применяемый для подавления воспаления или апоптоза или и того, и другого. Были описаны пептидные и пептидильные ингибиторы ИПФ. Заявки на патенты РСТ WO91/15577 WO93/05071; WO93/09135; WO93/14777 и WO93/16710; и заявка на европейский патент - 547699. Однако, благодаря своей пептидной природе, такие ингибиторы обычно характеризуются нежелательными фармакологическими свойствами, такими как плохая всасываемость при пероральном применении, низкая устойчивость и ускоренный метаболизм. Plattner, J.J. и D.W. Norbeck, in Drug Discovery Technologies, C.R. Clark и W.H. Moos, ред.(Ellis Horwood, Chichester, England, 1990). стр. 92-126. Это затрудняло разработку эффективных лекарств на их основе. Следовательно, существует потребность в соединениях, которые могут эффективно ингибировать активность ИПФ, для применения в качестве средств для предотвращения и лечения хронических и острых форм ИЛ-1-опосредованных заболеваний, включая различные раковые заболевания, а также воспалительные, аутоиммунные и нейродегенеративные заболевания. Настоящее изобретение относится к новым классам соединений и к их фармацевтически приемлемым производным, которые используются в качестве ингибиторов ИПФ. Данные соединения могут использоваться как отдельно, так и в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими средствами, такими как антибиотики, иммуномодуляторы или другие противовоспалительные средства, для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных ИЛ-1. В соответствии с предпочтительным осуществлением, соединения по данному изобретению способны связываться с активным участком ИПФ и ингибировать активность данного фермента. Основным объектом данного изобретения являются новые классы ингибиторов ИПФ. Данные новые классы ингибиторов ИПФ характеризуются следующими структурными и физико-химическими признаками: а) первый и второй, связывающий водород радикал, и каждый из указанных радикалов способен образовывать водородную связь с различным скелетным атомом ИПФ, причем указанный атом скелета выбран из группы, включающей карбонильный кислород Arg-341, амидную-NH-гpyппy Arg-341, карбонильный кислород Ser-339 и амидную-NH-группу Ser-339; б) первичный и вторичный умеренно гидрофобный радикал, каждый из указанных радикалов способен связываться с отдельным связывающим "карманом" ИПФ, когда к нему присоединен ингибитор, причем указанный связывающий "карман" выбран из группы, включающей Р2-связывающий "карман", Р3связывающий "карман", Р4-связывающий "карман" и Р'-связывающий "карман"; и в) электроотрицательный радикал, содержащая один или несколько электроотрицательных атомов, причем указанные атомы присоединены к одному и тому же атому или к соседним атомам в радикале и указанный радикал способна образовывать одну или несколько водородных связей или солевых мостиков между остатками в Р1-связывающем "кармане" ИПФ. Объектом данного изобретения является также способ идентификации, моделирования и прогнозирования ингибиторов ИПФ, включающий стадии: а) выбора соединения-кандидата определенной химической структуры, содержащий, по крайней мере, две связывающие водород группы, по крайней мере, два умеренно гидрофобных радикала и один электроотрицательный радикал, содержащий один или несколько электроотрицательных атомов, присоединенных или к одному и тому же атому, или к соседним атомам электроотрицательной группы; б) установления конформации с низкой энергией для присоединения указанного соединения к активному участку ИПФ; в) оценки способности указанного соединения в указанной конформации образовывать по крайней мере две водородные связи с неуглеродными атомами скелета ИПФ из Arg-341 и Ser-339; г) оценки способности указанного соединения в указанной конформации связываться, по крайней мере, с двумя связывающими "карманами" ИПФ, выбранными из группы, включающей Р2-связывающий "карман", Р3-связывающий "карман", Р4-связывающий "карман" и Р'-связывающий "карман"; д) оценки способности указанного соединения в указанной. конформации взаимодействовать со Р1связывающим "карманом" ИПФ; и е) принятия или отклонения указанного соединения-кандидатуры в качестве ингибитора ИПФ, основанное на установлениях и оценках, выполненных на предыдущих этапах. Следующим объектом данного изобретения являются новые классы ингибиторов ИПФ, представленные формулами: Сокращения и определения Сокращения. Обозначение Ala Arg Asn Asp Cys Реактив или фрагмент аланин аргинин аспарагин аспарагиновая кислота цистеин Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val глютамин глютаминовая кислота глицин гистидин изолейцин лейцин лизин метионин фенилаланин пролин серии треонин триптофан тирозин валин Определения. Здесь используются следующие термины: Термин "активный участок" относится к любому или ко всем из следующи х участков в ИПФ; субстратсвязывающий участок, участок, где присоединяется ингибитор, и участок, где происходит расщепление субстрата. Активный участок характеризуется, по крайней мере, следующими аминокислотными остатками: 173, 176, 177, 178, 179, 180, 236, 237, 238, 239, 244, 248, 283, 284, 285, 290, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 348, 352, 381, 383, используя последовательность и нумерацию в соответствии с Thornberry et al., выше. Термины "Р-связывающий "карман", "подучасток S", "карман "S" и тому подобное относятся к связывающим подучасткам или частям субстрат-связывающего участка на молекуле ИПФ. Аминокислотным остаткам субстрата присваивают обозначения в соответствии с их положением относительно прерываемой связи, то есть связи, прерываемой протеазой. Остатки обозначаются как P1, P2 и т.д. в случае и х направленности в сторону N-конца субстрата и как P1', P2' и т.д. в случае их направленности в сторону С-конца. Части ингибитора, которые соответствуют остаткам Ρ или Р' субстрата также обозначаются Р1, Р1' и т.д., по аналогии с субстратом. Связывающие подучастки молекулы ИПФ, которые воспринимают остатки, обозначенные Р1, Р1' и т.д., обозначаются как S1, S1' т. д. или могут быть альтернативно обозначены как "Р1-связывающий "карман"" и т.д. [I. Schechter и A. Berger «On the Size of the Acti ve Site in Proteases», Biochem. Biophys. Res. Commun., том 27, стр. 157-162(1967)]. Термины "Р2-связывающий "карман" или "подучасток S2" активного участка ИПФ являются эквивалентными и определяются как пространство, окруженное аминокислотными остатками Рrо-290, Val338 или Тrр-340. Термины "Р3-связывающий "карман"" или "подучасток S3" активного участка ИПФ являются эквивалентными и определяются как пространство, окруженное аминокислотными остатками Рrо-177, Arg178, Thr-180, Arg-341 или Pro-343. Термины "Р4-связывающий "карман"" или "подучасток S4" активного участка ИПФ являются эквивалентными и определяются как пространство, окруженное аминокислотными остатками His-342, Met345, Val-348, Arg-352, Asp-381, Arg-383 или Тrр-340. Термины "P1-связывающий "карман"" или "подучасток S1" активного участка ИПФ являются эквивалентными и определяются как пространство, окруженное аминокислотными остатками Arg-179, His237, Gln-283 или Arg-341. Термины "Ρ'-связывающий "карман"" или "подучасток S'" активного участка ИПФ являются эквивалентными и определяются как пространство, окруженное аминокислотными остатками Phe-173, lle176, His-237, Gly-238, Ile-239, Cys-244 или His-243. Термин "гидрофобный" относится к радикалу, который имеет тенденцию не растворяться в воде и является жирорастворимым. Гидрофобные радикалы включают, но не ограничиваются ими, углеводороды, такие как алканы, алкены, алкины, циклоалканы, циклоалкены, циклоалкины и ароматические соединения, такие как арилы, определенные насыщенные и ненасыщенные гетероциклы, и радикалы, которые по существу подобны боковым цепям гидрофобных природных и не природных α-аминокислот, включая валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, a-аминоизобутановую кислоту, аллоизолейцин, тирозин и триптофан. Термин "умеренно гидрофобный" относится к гидрофобному радикалу, в котором один или два атомов углерода замещены более полярными атомами, такими как кислород или азот. Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" относится к стабильному моно- и полициклическому соединению, которое может необязательно содержать одну или две двойные связи или может необязательно содержать одно или более ароматических колец. Каждый гетероцикл состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Как применяется здесь, термины "гетероатоми азота" и "гетероатоми серы" включают в себя любую окисленную форму азота или серы и кватернизированную форму любого основного азота. Гетероциклы, определенные выше, включают, например, пиримидинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинонлинил, пиринил, пиримидил, индолинил, бензимидазолил, имидазолил, имидазолиноил, имидазолидинил, хинолил, изохинолил, индолил, пиридил, пирролил, пирролинил, пиразолил, пиразинил, хиноксолил, пиперидинил, морфолинил, тиаморфолинил, фурил, тиенил, триазолил, тиазолил, β-карболинил, тетразолил, тиазолидинил, бензофураноил, тиаморфолинилсульфон, бензоксазолил, оксопиперидинил, оксопирролидинил, оксоазепинил, азепинил, изоксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиадиазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, тетрагидротиофенил и сульфоланил. Дальнейшие гетероциклы описаны в A.R. Katritzky и C.W. Reeds, ред., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Том 1-8, Pergamon Press, NY(1984). Термин "циклоалкил" относится к моно- или полициклической группе, которая содержит от 3 до 15 углеродов и может необязательно содержать одну или две двойные связи. Примеры включают циклогексил, адамантил и норборнил. Термин "арил" относится к моно- или полициклической группе, которая содержит 6, 10, 12 или 14 углеродов, в которой,по крайней мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры включают фенил, нафтил и бифенил. Термин "гетероароматический" относится к моно- или полициклической группе, которая содержит от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей серу, азот и кислород, и которая дополнительно содержит от 1 до 3 пяти- или шестичленных колец, по крайней мере, один из которых является ароматическим. Термин "альфа-аминокислота"(α-аминокислота) относится как к природным аминокислотам, так и к другим, "небелковым", α-аминокислотам, обычно используемым специалистами в области химии пептидов при получении синтетических аналогов природных пептидов, включая D- и L-формы. Природными аминокислотами являются глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серии, метионин, треонин, фенилаланин, тирозин, триптофан, цистеин, пролин, гистидин, аспарагиновая кислота, аспарагин, глютаминовая кислота, глютамин, g-карбоксиглютаминовая кислота, аргинин, орнитин и лизин. Примеры "небелковых" альфа-аминокислот включают гидроксилизин, гомосерин, гомотирозин, гомофенилаланин, цитруллин, кинуренин, 4-аминофенилаланин, 3-(2-нафтил)аланин, 3-(1-нафтил)аланин, метионинсульфон, т-бутилаланин, т-бутилглицин, 4-гидроксифенилглицин, аминоаланин, фенилглицин, винилаланин, пропаргилглицин, 1,2,4-триазоло-3-аланин, 4,4,4-трифтор-треонин, тиронин, 6-гидрокситриптофан, 5гидрокситриптофан, 3-гидроксикинуренин, 3-аминотирозин, трифторметилаланин, 2-тиенилаланин, (2-(4пиридил)этил)цистеин, 3,4-диметокси-фенилаланин, 3-(2-тиазолил)аланин, иботеновая(ibotenic) кислота, 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота, 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота, хисквалиновая(quisqualic) кислота, 3-трифторметилфенилаланин, 4-трифторметилфенил-аланин, циклогексилаланин, циклогексилглицин, тиогистидин, 3-метокситирозин, эластатиналь, норлейцин, норвалин, аллоизолейцин, гомоаргинин, тиопролин, дегидропролин, гидроксипролин, изонипекотиновая кислота, гомопролин, циклогексилглицин, α-амино-н-бутановая кислота, циклогексилаланин, аминофенилбутановая кислота, фенилаланины, замещенные в орто-, мета- или пара-положении фенильного радикала одним или двумя из следующи х гр упп: (С1-С4)алкильной, (С1-С4)алкокси, галогеновой или нитрогруппой или замещенные метилендиоксигруппой; β-2 и 3-тиенилаланином, β-2- и 3фуранилаланином, β-2-, 3- и 4-пиридилаланином, β-(бензотиенил-2- и 3-ил)аланином, β-(1- и 2нафтил)аланином, О-алкилированными производными серина, треонина или тирозина, S-алкилированным цистеином, S-алкилированным гомоцистеином, О-сульфатными, О-фосфорными и О-карбоновыми эфирами тирозина, 3-сульфотирозина, 3-карбокситиразина, 3-фосфотирозина, 4-метансульфоновым эфиром тирозина, 4-метанфосфоновым эфиром тирозина, 3, 5-дииодтирозина, 3-нитроторозина, εалкиллизина и дельта-алкилорнитина. каждая из данных α-аминокислот может быть замещена метильной группой в альфа-положении, галогеном в любом ароматическом остатке α-аминовой боковой цепи или подходящей защитной группой атомов О, N или S остатков боковых цепей. Подходящие защитные группы описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene и r.G.M. Wuts, J. Wiley & Sons, NY, N Y, 1991. Термин "остаток боковой цепи α-аминокислоты" относится к химическому радикалу, который присоединен к α-углероду альфа-аминокислоты. Термин "биоизостерическое замещение –СO2Н" относится к группе, которая может замещать карбоксильную группу в биологически активных молекулах. Примеры таких групп описаны в Christopher A. Lipinsky, "Bioisosteres in Drug Design" Annual Reports in Medical Chemistry, 21, стр. 286-88(1986) и в C.W. Thornber, "Isosterism and Molecular Modification in Drug Design" Chemical Society Reviews, стр. 563580(1979). Термин "ассоциирование" применяют в отношении условия сближения ингибитора или его частями и молекулой ИПФ или ее частями, где непосредственная близость энергетически выгодна при электростатическом или вандерваальсовом взаимодействиях. Термин "водородная связь" относится к благоприятному взаимодействию, которое имеет место всякий раз, когда подходящий атом-донор, X, отдает протон, Н, а подходящий атом-акцептор, Y, находится на удалении между 2,5 Å и 3,5Å и где угол Х-Н---Υ больше 90 градусов. Подходящие атомы-доноры и акцепторы хорошо известны в медицинской химии (G.C. Pimentel и A.L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor и O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, стр. 320-326(1984)). Термин "солевой мостик" относится к нековалентному притяжению между положительно заряженным радикалом(Р) и отрицательно заряженным радикалом(Ν), когда расстояние между центрами масс Ρ и N составляет от 2 до 6 Ангстрем. В расчет центра масс включаются атомы, которые могут содержать формальный заряд, и атомы, непосредственно примыкающие к ним. Например, солевой мостик может образовываться между положительно заряженной гуанидиниевой боковой цепью остатка аргинина и отрицательно заряженной карбоксилатной боковой цепью остатка глютамата. Солевые мостики хорошо известны в медицинской химии (L. Stryer, Biochemistry, Freeman, San Francisco,(1975); К.A. Dill, "Dominant Forces in Protein Folding", Biochemistry, 29, №31, стр. 7133-7155,(1990)). Термин "центр масс" относится к точке в трехмерном пространстве, которая представляет собой вывешенное среднее положение масс, составляющих объект. Термины "скелетная цепь" и "скелет" относятся к части полипептида, которая содержит повторяющуюся единицу -СО-СН-NH-. Термин "каркас"("scaffold") относится к структурному строительному блоку, который образует основу ингибитора ИПФ по данному изобретению. Различные радикалы и функциональные группы имеют тенденцию присоединяться к каркасу. Каркасы по данному изобретению изображены, таким образом, имеющими открытые валентности. Различные каркасі" ингибиторов ИПФ по данному изобретению включают части: В данных каркасах радикалы NH и СО или SО2 представляют собой первый и второй радикалы, образующие водородные связи, причем каждый указанный радикал способен образовывать водородную связь с скелетным атомом ИПФ', причем указанный атом скелета выбран из группы, включающей карбонильный кислород Arg-341, амид-NН-Аrg-341, карбонильный кислород Ser-339 и амид-NH-Ser-339. Термин "замещать" относится к замещению атома водорода в соединении замещающей группой. В данном изобретении те атомы водорода, которые образуют часть радикала, образующего водородные связи, который способен образовывать водородную связь с карбонильным кислородом Arg-341 ИПФ или карбонильным кислородом Ser-339 ИПФ, исключаются из замещения. Данные исключенные атомы водорода включают те, которые входят в сoстав -NH-группы, которая является альфа-группой по отношению к Z- или -СО-группе, и обозначаются скорее как -NH-, гибели как группа X или какое-либо другое обозначение на следующи х диаграммах: от(а) до (t) включительно, от(ν) до (у) включительно и от(I) до (VIID) включительно. Термин "прямая цепь" относится к последовательной неразветвленной цепи ковалентно связанных членов, то есть атомов, которые образуют часть кольца. Неразветвленная цепь и кольцо, часть которого она образует, могут быть замещены, но данные заместители не являются частью неразветвленной цепи. Термин "Кі" относится к числовому значению эффективности соединения для ингибирования активности фермента-мишени, такого как ИПФ. Низкие значения Kі отражают высокую эффективность. Значение Кі представляет собой данные, полученные путем подгонки экспериментально определенной скорости к стандартным уравнениям ферментативной кинетики (смотри І.Н. Segel, Enzyme Kynetics, WileyInterscience, 1975). Термин "минимизировать" относится к систематическому изменению атомной геометрии молекулы или молекулярного комплекса таким образом, чтобы любое дальнейшее малейшее нарушение атомной геометрии вызывало бы падение общей энергии системы, что измеряется посредством молекулярномеханического силового поля. Минимизация и молекулярно-механические силовые поля хорошо известны в вычислительной химии [U. Burkert и N.L. Allinger, Molecular Mechanics, ACS Monograph 177, American Chemical Society, Washington, D.C., 1982, стр. 59-78]. Термин "энергия деформации" применяется в данной заявке по отношению к разнице между свободной энергией конформации соединения и связанной энергией конформации данного соединения, когда оно связывается с ИПФ. Энергия деформации может быть определена с помощью следующи х стадий: оценка энергии молекулы, когда она имеет конформацию, необходимую для связывания с ИПФ. Затем минимизация и повторная оценка энергии — это есть свободная энергия конформации. Энергия деформации для присоединения потенциального ингибитора к ИПФ представляет собой разницу между свободной энергией конформации и связанной энергией конформации. В предпочтительном осуществлении энергия деформации ингибитора по настоящему изобретению составляет менее, чем около 10ккал/моль. Термин "пациент", как используется в данной заявке, относится к любому млекопитающему, в особенности, к человеку. Термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для лечения или уменьшения интенсивности ИЛ-1-опосредованного заболевания пациента. Термин "профилактически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для предотвращения или существенного снижения заболеваемости пациента ИЛ1-1-опосредованными заболеваниями. Термин "фармацевтически приемлемый носитель или адъювант" относится к нетоксичному носителю или адъюванту, который может быть введен пациенту совместно с соединением по данному изобретению и который не нарушает фармакологическую активность последнего. Термин "фармацевтически приемлемое производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого сложного эфира соединения по данному изобретению или любого другого соединения, которые по введении реципиенту способны давать(прямо или косвенно) соединение по данному изобретению или анти-ИПФ-активный метаболит или его остаток. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают, например, соли фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую. винную, уксусн ую, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2сульфоновую и бензосульфоновую кислоты. Другие кислоты, как, например, щавелевая, хотя и не являются сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут применяться при получении солей, применяемых в качестве промежуточных продуктов для получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей прибавления кислот. Соли подходящих оснований включают соли щелочных металлов(например, натрия), щелочноземельных металлов(например, магния), аммония и N(С1-4 алкила)4+ Данное изобретение также охватывает "квартернизацию" любой основной азотсодержащей группе соединений, описанных здесь. Основной азот может быть квартернизирован любыми агентами известными специалистам в данной области, включая, например, низшие алкил-галогениды, такие как, например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсудьфаты, включая диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты; галогениды с длинными цепями, такие как, децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и аралкилгалогениды, включая бензил и фенэтилбромиды. Посредством такой квартернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Ингибиторы ИПФ по данному изобретению могут содержать один или более "асимметрических" атомов углерода и, таким образом, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей; отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Все такие изомерные формы данных соединений специально включены в настоящее изобретение. Каждый стерический углерод может находиться в R- или S-конфигурации. Хотя специфические соединения и каркасы, примеры которых приводятся в данной заявке, могут быть изображены в виде конкретной стереохимической конфигурации, соединения и каркаса, имеются в виду также имеющие и противоположную стереохимию в любом данном хиральном центре соединения или их смеси. Ингибиторы ИПФ по данному изобретению могут содержать кольцевые структуры, которые могут быть необязательно замещены по углероду, азоту или другим атомам различными заместителями. Такие кольцевые структуры могут быть замещены однократно или многократно. Предпочтительно, кольцевые структуры содержат от 0 до 3 заместителей. Когда заместителей много, каждый заместитель может быть выбран независимо от любого другого заместителя, до тех пор, пока сочетание заместителей приводит к образованию устойчивого соединения. Изобретение представляет только те сочетания заместителей и вариации, которые ведут к образованию устойчивых соединений. Термин "устойчивый", как здесь используется, относится к соединениям, которые обладают устойчивостью, достаточной для их получения и введения млекопитающему способами, известными в данной области. Обычно такие соединения устойчивы при температуре 40°С или ниже при отсутствии влаги или други х химически реакционноактивных условий в течение по крайней мере недели. Для более полного понимания описываемого здесь изобретения, далее следует подробное описание. Заявители обнаружили, что соединения, обладающие следующим новым сочетанием признаков являются неожиданно эффективными ингибиторами ИПФ: а) первый и второй связывающий водород радикал, каждый из указанных радикалов способен образовывать водородную связь с различным атомом скелета ИПФ, причем указанный атом скелета выбран из группы, включающей карбонильный кислород Arg-341, амидную-NH-группу Arg-341 карбонильный кислород Ser-339 и амидную-NH-группу Ser-339; б) первый и второй умеренно гидрофобный радикал, каждый из указанных радикалов способен связываться с отдельным связывающим "карманом" ИПФ, когда к нему присоединен ингибитор, причем указанный связывающий "карман" выбран из группы, включающей Р2-связывающий "карман", Р3связывающий "карман", Р4-связывающий "карман" и Р'-связывающий "карман"; и в) электроотрицательный радикал, содержащую один или несколько электроотрицательных атомов, причем указанные атомы присоединены к одному и тому же атому или к соседним атомам в радикале и указанный радикал способен образовывать одну или несколько водородных связей или солевых мостиков между остатками в Р1-связывающем "кармане" ИПФ. Предпочтительно, любой умеренно гидрофобный радикал, ассоциирован с Р2-связывающим "карманом" ИПФ, таким образом, что: а) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Arg-341 ИПФ составляет от около 7,1Å до около 12,5Å б) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем "кармане" до амидного азота Arg-341 ИПФ составляет от около 6,0Å до οκоло 12Å; и в) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 3,7Å до около 9,5Å. Предпочтительно, любой умеренно гидрофобный радикал, ассоциирован с Р3-связывающим "карманом" ИПФ, таким образом, что: а) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Arg-341 ИПФ составляет от около 3,9Å до около 9,5Å; б) расстояние от центра масс умеренно, гидрофобного радикала в Р3-связывающем "кармане" до амидного азота Arg-341 ИПФ составляет от около 5,4Å до около 11Å; и в) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 7,0Å до около 13Å. Предпочтительно, любой умеренно гидрофобный радикал, ассоциирован с Р2-связывающим "карманом" ИПФ, таким образом, что: а) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Arg-341 ИПФ составляет от около 4,5Å до около 7,5Å; б) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем "кармане" до амидного азота Arg-341 ИПФ составляет от около 5,5Å до около 11Å; и в) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 8Å до около 11Å. Предпочтительно, любой умеренно гидрофобный радикал, ассоциирован с Ρ'-связывающим "карманом" ИПФ, таким образом, что: а) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р'-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Arg-341 ИПФ составляет от около 11Å до около 16Å; б) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р'-связывающем "кармане" до амидного азота Arg-341 ИПФ составляет от около 10Å до около 15Å; и в) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р'-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 8Å до около 12Å. Более предпочтительно, все из вышеуказанных ассоциативных условий встречаются в соединениях по данному изобретению. Специалисты в данной области высоко ценят то, что существует много способов моделирования ингибиторов по настоящему изобретению. Эти же способы могут применяться при выборе кандидатуры соединения на скрининг в качестве ингибитора ИПФ. Данное моделирование или выбор может начинаться с выбора различных радикалов, которые заполняют связывающие "карманы". Существует ряд путей выбора радикалов, занимающих отдельные связывающие "карманы". Он включает в себя визуальную проверку физической модели активного участка и встраивания вручную моделей выбранных радикалов в различные связывающие "карманы". Может использоваться моделирующее программное обеспечение, которое хорошо известно и доступно в данной области. Оно включает в себя QUANTA [Molecular Simulations, Inc., Burlington, MA, 1992], SYBYL [Molecular Modeling Software, Tripos Associates Inc., St. Louis, MO, 1992], AMBER [S.J. Weiner, P.A. Kollman, D.A. Case, U.C. Singh, C. Ghio, G. Alagona и Р. Weiner, J. Am. Chem. Soc, том 106, стр. 765-784(1984)] или CHARMM [(B.R. Brooks, R.E. Bruccoleri, B.D. Olafson, D.J. States, S. Swaminathan и М. Karplus, J. Соmр. Chem., том 4, стр. 187-217(1983)]. После данного этапа моделирования может быть проведена минимизация энергии с помощью стандартных молекулярно-механических силовых полей, как, например, CHARMM и AMBER. В дополнение к этому, существует ряд более специализированных компьютерных программ, помогающих в процессе выбора связывающих радикалов по данному изобретению. Он включает:1. GRID(Goodford, P.J. A Computational Procedure for Determining Energetically Favorable Binding Sites on Biologically Important Macromolecules. J. Med. Chem., 28, стр. 849-857,(19)85)). GRID можно, приобрести у Oxford University, Oxford, UK. 2. MCSS(Miranker, Α.; Karplus, Μ. Functionality Maps of Binding Sites: A Multiple Copy Simultaneous Search Method. Proteins: Structure, Function and Genetics, 11, стр. 29-34(1991)). MCSS можно приобрести у Molecular Simulations, Burlington, MA. 3. AUTODOCK(Goodsell, D.S.; Olsen, A.J. Automated Docking of Substrates by Simulated Annealing. Proteins: Structure, Function and Genetics, 8, стр. 195-202(1990)). AUTODOCK можно приобрести у Scripps Research Institute, La Jolla, CA. 4. DOCK(Kuntz, I.D.; Blaney, J.M.; Oatle y, S.J.; Langridge, R.; Ferrin, Т.Е. A Geometric Approach to Macromolecule-Ligand Interactions, J. Мої. Biol., 161, стр. 269-288(1982)). DOCK можно приобрести у university of California, San Francisco, CA. Как только выбирают подходящие связывающие радикалы, их можно свести в один ингибитор. Данная сборка может осложняться присоединением различных радикалов к центральному каркасу. Процесс сборки может, например, быть выполнен путем визуальной проверки с последующим построением модели вручн ую, опять же используя программное обеспечение, как, например, Quanta или Sybyl. Для помощи в выборе путей объединения различных радикалов также может использоваться ряд других программ. Он включает: 1. CAVEAT(Bartlett, P.Α.; Shea, G.T.; Telfer, S.J.; Waterman, S. CAVEAT: A Program to Facilitate the Structure-Derived Design of Biologically Acti ve Molecules. В "Molecular Recognition in Chemical and Biological Problems", Special Pub., Royal Chem. Soc, 78, стр. 162-196(1989)). CAVEAT можно приобрести у University of California, Berkely, C A. 2. Системы баз данных 3D, такие как MACCS-3D(MDL Information SysteMC, San Leandro, CA). По этой области Martin недавно сделал обзор(Martin, Y.С 3D Database Searching in Drug Design. J. Med. Chem., 35, стр. 2145-2154(1992)). 3. HOOK(можно приобрести у Molecular Simulations, Burlington, MA). В дополнение к вышеуказанному моделированию соединений-ингибиторов с помощью компьютера, ингибиторы по данному изобретению могут конструироваться "de novo", используя как пустой активный участок, так и необязательно включая некоторые части известного ингибитора. Такие методы хорошо известны в данной области. Они включают, например: 1. LUDI(Bohm, H.J. The Computer Program LUDI: A New Method for the De Novo Design of Enzyme Inhibitors. J. Соmр. Aid. Molec. Design, 6, 61-78(1992)). LUDI можно приобрести у Biosym Technologies, San Diego, СA. 2. LEGEND(Nishibata, Y., Itai, Α., Tetrahedron, 47, 8985(1991)). LEGEND можно приобрести у Molecular Simulations, Burlington, MA. 3. Leap Frog(можно приобрести у Tripos Associates, St. Louis, MO). Может применяться ряд методик, обычно используемых в моделировании лекарств(Для ссылки смотри: Cohen, N.C.; Blaney, J.M.; Humblpt, C., Gund, P.; Barry, D.C., "Molecular Modeling Software and Methods for Medicinal Chemistry", J. Med. Chem., 33, стр. 883-894(1990)). Также в химической литературе существуе т ряд примеров методик, которые могут быть приложены к специфическим проектам моделирования лекарств. Для ссылки смотри: Navia Μ.А. и Murcko Μ.Α., "The Use of Structural Information in Drug Design", Current Opinions in Structural Biology, 2, стр. 202-210(1992). Некоторые примеры данных специфических приложений включают: Baldwin, J.J. et al., "Thienothiopyran-2-sulfonamides: Novel Topically Acti ve Carbonic Anhydrase Inhibitors for the Treatment of Glaucoma", J. Med. Chem., 32, стр. 2510-2513(1989); Appelt, K. et al., "Design of Enzyme Inhibitors Using Interative Protein Crystallographic Analysis", J. Med. Chem., 34, стр. 1925-1934(1991); и Ealick, S.E. et al., Application of Crystallographic and Modeling Methods in the Design of Purine Nucleotide Phosphorylase Inhibitors", Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 88, стр. 11540-11544(1991). Используя новое сочетание стадий по настоящему изобретению, опытный специалист может выгодно избежать потери времени и постановки дорoгих экспериментов для определения фермент-ингибирующей активности специфических соединений. Метод также. применим для облегчения рационального конструирования ингибиторов ИПФ и терапевтических и профилактических средств против ИЛ-1опосредованных заболеваний. Соответственно, настоящее изобретение относится к таким ингибиторам. Для проведения любой из вышеуказанных оценок, равно как и оценок, необходимых в скрининге кандидатуры соединения на предмет ИПФ-ингибирующей активности, может быть использовано множество традиционных методик. Обычно, данные методики включают определение местоположения и ближайшего окружения данного радикала, занимаемое пространство связанного ингибитора, энергию деформации связи данного соединения и энергии электростатического взаимодействия. Примеры традиционных методик, применяемых для получения вышеуказанных оценок, включают: квантовую механику, молекулярную механику, молекулярную динамику, отбор образцов по Monte-Carlo, систематические исследования и методы дистанционной геометрии(G.R. Marshall, Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol., 27, стр. 193(1987)). Для применения в выполнении данных методов было разработано специфическое программное обеспечение. Примеры Программ, созданных для такого применения включают: Gaussian 92, исправленная версия Е.2(M.J. Frisch, Gaussian, Irvc., Pittsburg, PA ©1993); AMBER, версия 4.0(P.A. Kollman, University of California в San Francisco, ©1993); QUANTA/CHAR MM [Molecular Simulations, Inc., Burlington, MA ©1992]; и Insight ll/Discdver(Biosym Technologies, Inc., San Diego, CA ©1992). Эти программы могут быть исполнены, например, используя рабочую станцию Silicon Graphics Indigo 2 или рабочую станцию IBM RISC/6000 модели 550. Другие дисковые системы и пакеты программного обеспечения будут известны и применимы, что очевидно для специалистов. Различные классы активных ингибиторов ИПФ в соответствии с изобретением могут взаимодействовать с различными связывающими "карманами" активного участка ИПФ подобным образом. На пространственную стр уктур у данных важных групп часто ссылаются как на фармакофор. Понятие фармакофора хорошо описано в литературе (D. Mayer, C.B. Naylor, I. Motoc и G.R. Marshall, J. Соmр. Aided Molec. Design том 1, стр. 3-16(1987); A. Hopfinder и B.J. Burke, в Concepts and Applications of Molecular Similarity, M.A. Johnson и G.M. Maggiora, ред., Wiley(1990)). Различные классы ингибиторов ИПФ по данному изобретению также могут использовать различные каркасы или ядерные структуры, но все данные ядра будут позволять необходимым радикалам размещаться в активном участке, так что могут быть получены все специфические взаимодействия, необходимые для связывания. Данные соединения наилучшим образом определяются с точки зрения их способности соответствовать фармакофору, то есть их стр уктурной идентичности по отношению к форме и свойствам активного участка ИПФ. Ингибиторы ИПФ по одному осуществлению данного изобретения содержат первый и второй радикалы, образующие водородные связи, первый и второй умеренно гидрофобные радикалы и электроотрицательный радикал, которые входят в состав или ковалентно присоединены к одному из следующих каркасов: Ингибиторы ИПФ другого осуществления (А) данного изобретения имеют формулу а: где Х1 является СН или Ν; g равен 0 или 1; каждый J независимо выбран из группы, включающей -Н, -ОН и F, при условии, что, когда первый и второй J присоединены к С, и указанный первый J является -ОН, указанный второй J является -Н; m равен 0, 1 или 2; Τ является –Аr3 , -ОН, -CF3, -CO-CO2H, -СО 2Н или любым биоизостерическим заместителем -СО2Н; R выбран из группы, включающей следующие формулы, в которых кольцо может необязательно быть однократно или многократно замещено Q1 по любому углероду, -R5 по любому азоту или =О, -ОН, -СО2Н или галогеном по любому атому, и в которых насыщенное кольцо может необязательно быть ненасыщенным по одной или двум связям: где каждое кольцо С независимо выбрано из группы, включающей бензо, пирило, тиено, пирроло, фурано, тиазоло, изотиазоло, оксазоло, изоксазоло, пиримидо, имидазоло, циклопентил и циклогексил; R3 является -CN, -CH=CH-R9, -CH=N-O-R 9, -(CH2)1-3-T1-R9 , -CJ2-R9 -CO-R13 или каждый R4 независимо выбран из группы, включающей: -Н, -Ar1 , -R9 -T1-R9 и -(CH2)1,2,3-Т1-R9 каждый Т1 независимо выбран из группы, включающей: -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- и -NR10-SO2-NR10-, каждый R5 независимо выбран из группы, включающей: -H, -Аr1 , -CO-Αr1 , -SO2-Ar1 , -R9 -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9 R6 и R7, взятые вместе, образуют насыщенное 4-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее -О-, -S- или - NH -, или R7 является -Н и R6 является -Н -Ar1 -R9 или -(CH2)1,2,3-T1-R9 · каждый R9 является С1-6 неразветвленной или разветвленной алкильной группой, необязательно однократно или многократно замещенной одной или двумя Аr1-группами; каждый R10 независимо выбран из группы, включающей -Н или С1-6 неразветвленную или разветвленную группу; каждый R13 независимо выбран из группы, включающей -Аr2 и R4 ; каждый Ar1 является циклической группой независимо выбранной из группы, включающей арильную группу, которая содержит 6, 10, 12 или 14 атомов углерода и от 1 до 3 колец, циклоалкильную гр уппу, которая содержит от 3 до 15 атомов углерода и от 1 до 3 колец, причем циклоалкильная группа необязательно бензоконденсирована, а гетероциклическая группа содержит от 5 до 15 атомов в цикле и от 1 до 3 колец, причем указанная гетероциклическая группа содержит по крайней мере одну гетероатомную группу, выбранную из -О-, -S-, -SO-,-SО2-, =N- и -NH-, причем указанная гетероциклическая группа необязательно содержит одну или несколько двойных связей, причем указанная гетероциклическая группа необязательно содержит одно или несколько ароматических колец, и указанная циклическая группа необязательно однократно или многократно замещена =О, -ОН, перфтор-С1-3-алкилом или –Q1; каждый Аr2 независимо выбран из следующей гр уппы, в которой любое кольцо может необязательно быть замещено –Q1: Аr3 является циклической группой, выбранной из группы, включающей фенильное кольцо, 5-членное гетероароматическое кольцо и 6-членное гетероароматическое кольцо, причем указанные гетероароматические кольца содержат 1-3 гетероатомных гр упп, выбранных из -О-, -S-, -SO-, -SO 2-, =N- и NH-, причем указанная циклическая группа необязательно однократно или многократно замещена =О, ОН, галогеном, перфтор-С1-3-алкилом или -СО2Н; каждый Q1 независимо выбран из группы, включающей: -Аr1 , -R9 -T1-R9 и -(CH2)1,2,3-T1-R9 при условии, что когда –Аr1 замещен Q1-группой, которая содержит одну или несколько дополнительных –Аr1-групп, указанные дополнительные –Аr1-группы не замещены Q1; каждый X независимо выбран из группы, включающей =N- и =СН-; каждый Х2 независимо выбран из группы, включающей -О-, -СН2-, -NH-, -S-, -SO- и -SO 2-; каждый Х4 независимо выбран из группы, включающей -СН2- и -NH-; каждый Х5 независимо выбран из группы, включающей Χ6 является СН или Ν, при условии, что, когда Χ6 является N в R-группе, обозначенной как (о), и Х5 является СН, и Х2 является СН 2 кольцо R1-группы, обозначенной как (о), должно быть замещено Q1 или бензоконденсировано; каждый Υ независимо выбран из группы, включающей -О- и -S-; каждый Ζ является независимо СО или SO2; каждый а равен независимо 0 или 1; каждый с равен независимо 1 или 2; каждый d равен независимо 0, 1 или 2, и каждый е равен независимо 0, 1, 2 или 3. Ингибиторы ИПФ другого осуществления (В) по данному изобретению имеют формулу α: ι X1 является -СН; g равен 0 или 1; каждый J независимо выбран из группы, включающей -Н, -ОН и -F, при условии, что, когда первый и второй J связаны с С, и указанный первый J является -ОН, указанный второй J является -Н; m равен 0, 1 или 2; Τ является -ОН, -СО-СО2Н, -СО2Н или любым биоизостерическим заместителем -СО2Н; R1 выбран из группы, включающей следующие формулы, в которых любое кольцо может необязательно быть однократно или многократно замещено по Q1 любому углероду, -R5 по любому азоту или =O, -ОН, -СО 2Н или галогеном по любому атому, любое насыщенное кольцо может необязательно быть ненасыщенным по одной или двум связям; и где R 1 (е) и R1 (у) необязательно бензоконденсированы; где каждое кольцо С независимо выбрано из группы, включающей бензо, пиридо, тиено, пирроло, фурано, тиазоло, изотиазоло, оксазоло, изоксазоло, пиримидо, имидазоло, циклопентил и циклогексил; R3 является -CN, -CH=CH-R9, -CH-N-O-R9, -(CH2)1-3-T1-R9 , -CJ2-R9 -CO-R13 или каждый R4 независимо выбран из группы, включающей: -H, -Аr1 , -R9, -T1-R9 и -(CH2)1,2,3-T1-R9 каждый Τ1 независимо выбран из группы, включающей: -СН=СН-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- и -NR10-SO2-NR10каждый R5 независимо вибран из группы, включающей: -H -Ar1 -CO-Ar1 -SO2-Ar1 -CO-NH -SO2-NH2 -R9 -CO-R9 -CO-O-R9 -SO2-R9 R6 и R7 взятые вместе образуют насыщенное 4-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее -O-S- или -NH- или R7 является –Н R6 является -Н -Аr1 , -R9 или -(CH2)1,2,3-T1-R9 или остаток боковой цепи α-аминокислоты; каждый R9 является C1-6 неразветвленной или разветвленной алкильной группой, необязательно однократно или многократно замещенной -ОН, -F или =O и необязательно замещенной одной или двумя Аr1-гр уппами; каждый R10 независимо выбран из группы, включающей -Н или С1-6 неразветвленную или разветвленную группу; каждый R13 независимо выбран из группы, включающей -Аr и R4 и каждый Аr1 является циклической группой, независимо выбранной из группы, включающей арильную группу, которая содержит 6, 10, 12 или 14 атомов углерода и от 1 до 3 колец, циклоалкильную гр уппу, которая содержит от 3 до 15 атомов углерода и от 1 до 3 колец, причем циклоалкильная группа необязательно бензоконденсирована, а гетероциклическая группа содержит от 5 до 15 атомов в цикле и от 1 до 3 колец, причем указанная гетероциклическая группа содержит, по крайней мере, одну гетероатомную гр уппу, выбранную из -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =Ν- и -NH-, причем указанная гетероциклическая группа необязательно содержит одну или несколько двойных связей, причем указанная гетероциклическая группа необязательно содержит одно или несколько ароматических колец, и указанная циклическая группа необязательно однократно или многократно замещена -NH, -СОН, -Сl, -F, -Br, -I, -NO, -CN, =O, -ОН, перфтор-С1-3-алкилом, или –Q1 каждый Аr2 независимо выбран из следующей гр уппы, в которой любое кольцо может необязательно быть однократно или многократно замещено –Q1 и –Q2: каждый Q1 независимо выбран из группы, включающей: -Аr 1, -O-Ar, -R9, -Τ1-R9 и -(CH2)1,2,3-T1-R9 каждый Q2 независимо выбран из группы, включающей -ОН, -NH2, -СО2Н, -Сl, -F, -Br, -I, -NO2 , -CN, CF 3 и при условии, что, когда –Аr1 замещен Q1-группой, которая содержит одну или несколько дополнительных –Аr1-групп, указанные дополнительные –Ar1-группы не замещены Q1; каждый X независимо выбран из группы, включающей =N- и =СН-; каждый Х2 независимо выбран из группы, включающей -О-, -СН2-, -NH-, -S-, -SO- и -S02-; каждый Х3 независимо выбран из группы, включающей -СН2-, -S-, -SO- и -SO 2-; каждый Х4 независимо выбран из группы, включающей -СН2- -NH-; каждый Х5 независимо выбран из группы, включающей -СН- и -N-; Χ6 является СН или N при условии, что, когда X6 является N в R-гp yппe, обозначенной как(о), и Х5 является СН, и Х2 являється СН2, кольцо R1-группы,·обозначенной как(о), должно быть замещено Q1 или бензоконденсировано; каждый Υ независимо выбран из группы, включающей -О-, -S- и -ΝΗ-; каждый Ζ является независимо СО или SO2; каждый α равен независимо 0 или 1; каждый с равен независимо 1 или 2; каждый d равен независимо 0, 1 или 2, и каждый е равен независимо 0, 1, 2 или 3 при условии, что, когда R1 является(f), R6 является остатком боковой цепи α-аминокислоты, и R7 является -Н, тогда(аа 1) и(аа 2) должны быть замещены Q1; также при условии, что, когда R1 является(о), g равен 0, J является -Н, m равен 1, R6 является остатком боковой цепи α-аминокислоты, R7 является -Н, Х2 является -СН2Х5 является Χ6 является R3 является ,и или -CO-R13, когда R13 является: -СН2-O-СO-Аr 1, -CH2-S-CO-Ar1 , -СН2-О-Аr 1, -CH2-S-Ar1 или -R4, когда –R4 является -Н; тогда кольцо R1 (о)-группы должно быть замещено Q1 или бензоконденсировано; и при условии, что, когда R1 является(w), g равен 0, J является -Н, m равен 1, Τ является -СО2Н или -CO-NH-OH, Х2 является 0, R5 является бензилоксикарбонилом, и кольцо С является бензо, тогда R3 не может быть -CO-R 13, когда: R13 является -СН2-О-Аr 1, и Аr1 является 1-фенил-3-хлор- или 3-трифторметилпиразол-5-илом; или, когда R13 является -СН2-О-СО- Аr1 , и Аr1 является 2,6-дихлорфенилом. Предпочтительными формами R1-группы(а) для осуществления А и В являются: Предпочтительными формами R1-группы(b) являются: Предпочтительными формами R1-группы(с) являются: при условии, что когда R1 является(с1), q равен 0, J является -Н, m равен 1, Τ является -СО2Н, Χ является Ν, R5 является бензилоксикарбонилом, и R6 является -Η, тогда R3 не может быть -CO-R 13, когда: R13 является -CH2-O-Ar 1, и Аr1 является хлорзамещенным 1-фенил-3-трифторметил-пиразол-5-илом или, когда R13 является –CH2-O-CO- Аr 1, и Аr1 является 2,6-дихлорфенилом и когда 2-положение кольца каркаса замещено парафторфенилом; Предпочтительными формами R1-группы(d) являются: Предпочтительными формами R1-группы(е) являются: которые необязательно бензоконденсированы; при условии, что, когда R1 является(e4), g равен 0, J является -Н, m равен 1, Τ является -СО2Н, R5 является бензилоксикарбонилом, и с равен 1, тогда R3 не может быть -CO-R 13, когда: R13 является -СН2-О- Аr1 , и Аr1 является 1-фенил-3-трифторметилпиразол-5-илом, где фенил необязательно замещен атомом хлора; или когда R13 является -СН2-О-СО- Аr1 , и Аr1 является 2,6-дихлорфенилом и когда 2-положение кольца каркаса замещено парафторфенилом; и также при условии, что, когда R1 является(е7), g равен 0, J является -Н, m равен 1, Τ является -СО2Н или -CO-NH-OH, R5 является защитной группой-атома N остатка боковой цепи аминокислоты, и каждый с равен 1, тогда R3 не может быть -CO-R 13, когда R13 является: -СН2-О-СО- Аr 1, -CH2-S-CO- Аr 1, -СН2-О- Аr 1 или -CH2-S- Аr 1 Предпочтительными формами R1-группы(q) являются: Предпочтительными формами R1-группы(h) являются: Предпочтительными формами R1-группы(і) являются: Предпочтительными формами R1-группы(J) являются: Предпочтительными формами R1-группы(k) являются: Предпочтительными формами R1-группы(l) являются: Предпочтительными формами R1-группы(m) являются: Предпочтительными формами R1-группы(n) являются: Предпочтительными формами R1-группы(о) являются: Предпочтительной формой R1-группы(о) осуществления В является: где Х2 является -О-, -S-, -SO2 или -NH-. Для осуществлений А и Ε предпочтительными формами R1-группы(р) являются: Предпочтительными формами R1-группы(q) являются: Предпочтительными формами R1-группы(r) являются:
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюInterleukin-1b-converting enzyme inhibitors, pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases
Назва патенту російськоюИнгибиторы интерлейкин-1b-преобразующего фермента, фармацевтическая композиция, способ лечения и профилактики заболеваний
МПК / Мітки
МПК: C07D 521/00, A61K 45/00, A61P 29/00, A61K 31/42, C07C 233/41, C07K 5/04, A61P 43/00, C07K 5/02, A61K 38/00, A61P 37/00, C07C 317/26, C07C 311/30, A61P 25/00, C07K 5/023, C07C 233/83, A61K 31/421, C07C 229/22, C07D 263/24
Мітки: композиція, профілактики, фармацевтична, ферменту, захворювань, інгібітори, лікування, інтерлейкін-1b-перетворюючого, спосіб
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/108-66745-ingibitori-interlejjkin-1b-peretvoryuyuchogo-fermentu-farmacevtichna-kompoziciya-sposib-likuvannya-ta-profilaktiki-zakhvoryuvan.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Інгібітори інтерлейкін-1b-перетворюючого ферменту, фармацевтична композиція, спосіб лікування та профілактики захворювань</a>
Інгібітор ферменту, що перетворює інтерлейкін-1-b, та спосіб його одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування й профілактики
Номер патенту: 66337
Опубліковано: 15.04.2004
Автори: Лауффер Девід Дж., Голек Юліан М.К., Маллікен Майкл Д., Фрідман Вольф Герман, Зелле Роберт Е., Матару Саруп С., Су Майкл, Робідокс Андреа Л.К., Найс Філіп Л., Ваннамейкер М. Вудс, Гу Юнг, Беббінгтон Девід, Мардох Роберт, Мурко Марк А., Лівінгстон Девід Дж., Беміс Гай В., Гіллеспі Роджер Дж., Бетчелор Марк Дж., Вілсон Кейт П.
МПК: A61P 13/12, C07D 243/12, A61P 19/08, A61P 19/10, A61P 37/00, C07D 487/04, A61P 25/00, C07K 5/02, A61P 25/28, C07K 5/06, A61P 43/00, A61P 37/06, C07K 5/023, A61P 29/00, A61K 31/553, A61P 31/04, A61K 31/551, A61P 31/00, A61K 38/55, A61P 35/00, A61K 31/55, C07D 498/04
Мітки: спосіб, профілактики, перетворює, інтерлейкін-1-b, композиція, одержання, інгібітор, лікування, фармацевтична, ферменту
Формула / Реферат:
1. Інгібітор ферменту, що перетворює інтерлейкін-1ß (ICE), який є N-ацилоаміносполукою, що має загальну формулуде R1 являє собою, деС являє собою цикл, вибраний з ряду, що складається з...
Агоністи/антагоністи естрогену, фармацевтична композиція, способи лікування або профілактики захворювань, проміжні сполуки
Номер патенту: 46710
Опубліковано: 17.06.2002
Автори: Дасілва Жардіне Поль А., Розаті Роберт Л., Камерон Кімберлі О.
МПК: A61K 31/00, C07D 237/06, A61P 5/32, C07D 401/12, A61K 31/4725, A61P 35/00, C07D 401/04, C07D 275/00, C07D 277/02, A61K 31/472, A61K 31/4427, C07D 295/08, A61K 31/4418, A61K 31/428, A61K 31/44, C07D 277/62, C07D 217/16, A61K 31/425, A61K 31/40, C07D 237/02, A61K 31/426, C07D 295/06, C07D 295/092, A61K 31/47, C07D 213/64, A61P 3/06
Мітки: способи, лікування, композиція, захворювань, профілактики, проміжні, сполуки, естрогену, фармацевтична
Формула / Реферат:
1. Агонисты/антагонисты эстрогена общей формулы (I), (I)где А- СН2 или NR;В, D и E независимо - СН или N;Y обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R4; нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R4; С3–С8- циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из R4; С3–С8-циклоалкенил, необязательно замещенный...
Сполуки бензопіранів, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування і/або профілактики захворювань
Номер патенту: 62909
Опубліковано: 15.01.2004
Автори: Томпсон Мервін, Еванс Джон Морріс, Морган Хелен Кейт Анн, Чан Ваі Нгор
МПК: A61K 31/352, A61P 25/18, A61P 25/24, C07D 311/68, A61P 25/00, A61P 25/28, A61K 31/44, A61P 25/22, A61K 31/381, C07D 405/12, A61K 31/35, A61P 25/26, A61P 25/16, A61K 31/353, A61P 25/36, A61P 25/32, C07D 409/12, A61K 31/38, A61K 31/4433, A61P 25/08, A61P 25/06, A61K 31/443, A61P 9/10
Мітки: сполуки, основі, лікування, профілактики, бензопіранів, захворювань, фармацевтична, композиція, спосіб
Формула / Реферат:
l. Соединения бензопиранов, формулы:,где один из R1 и R2 является H и другой представляет собой ацетил, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из H и СН3; и R7 выбран из 2,3-дихлорфенила, 2,3-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3,5-дифторфенила, 2-тиофенила, 3-тиофенила, 2,5-дихлор-3-тиофенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,4-трифторфенила, фенила, 3-йодфенила, 5-фтор-2-метилфенила, 5-хлор-2-метоксифенила, 2,3-диметилфенила,...
Фармацевтична композиція для запобігання або терапії захворювань, які пов`язані з вільними радикалами і які є результатом дисбалансу вільних радикалів (варіанти), спосіб запобігання, зупинки або лікування захво
Номер патенту: 27949
Опубліковано: 16.10.2000
Автори: БАУДРАЙ Мічел, МАЛФРОЙ-КАМІН Бернард
МПК: A61K 31/555, A61K 31/41
Мітки: радикалів, лікування, вільними, пов'язані, результатом, спосіб, запобігання, вільних, варіанти, композиція, захво, терапії, захворювань, фармацевтична, зупинки, радикалами, дисбалансу
Текст:
...OCH, OCH3CH3 C27: C20: СН3(СНг)пСО2 O2C(CH2)nCH3 C28: CH3O OCH3 6 Фармацевтическая композиция по п 1, отличающаяся тем, что а нти окислительный металлсапеновый комплекс имеет следующую структурную формулу C23: C22: где М - ион переходного металла, выбираемого из группы, содержащей Mn, Co, Fe, V, Сг и Ni, Аанион, N - 4, 5 или 6, Xi, X2, Хз и Х4 выбираются независимо друг от друга из группы, состоящей из арилов, арилалкилов, арилокси,...
Фармацевтична композиція для профілактики або лікування вірусних захворювань, засіб для профілактики або лікування вірусних захворювань
Номер патенту: 41326
Опубліковано: 17.09.2001
Автори: Вінклер Ірвін, Кнолле Йохен, Лембек Фред, Хенке Штефан, Брейполь Герхард, Вірт Клаус
МПК: A61K 38/04, A61K 38/17, A61P 31/12
Мітки: композиція, засіб, захворювань, профілактики, лікування, фармацевтична, вірусних
Формула / Реферат:
1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусных заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит антагонист брадикинина или его физиологически переносимую соль в эффективном количестве.2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она в качестве антагониста брадикинина содержит пептид формулы...
Попередній патент: Похідні 5,6-дихлорбензімідазолу, способи їх одержання, фармацевтичний склад та спосіб лікування вірусних інфекцій
Випадковий патент: Частинка антагоніста crth2 (варіанти)