Спосіб антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині

1 Спосіб антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині, який включає введення теплокровній тварині, яка потребує цього, фармацевтично ефективної КІЛЬКОСТІ активної сполуки, який відрізняється тим, що зазначена сполука є сполукою формули (1) OR1 В'О' (І) 1 ? ! R та R , незалежно, - водень, С1-С4 алкіл, -CO, (С-і-Сб алкіл) або -СЬ^Аг, -CO - Аг, де Аг - феніл або заміщений феніл, R2 обирають з групи, до складу якої входять піролідин, гексаметиленімшо та піперидино або їх фармацевтичне прийнятні - солі 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що R1 та R3, незалежно, — водень, С1-С4 алкіл, -СО-(Сі-Сє алкіл) або бензил, a R2 - піперидино або піролідино 3 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що R1 та R3, незалежно, -водень або С1-С4 алкіл, a R2 піперидино або піролідино 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що R1 та R3 - водень, a R2 - піперидино або піролідино 5 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що R2 піперидино 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що згаданою фармацевтично прийнятною сіллю є хлористоводнева сіль 7 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що R2 піролідино 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що згаданою фармацевтично прийнятною сіллю є хлористоводнева сіль 9 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що зазначене антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині проводять при лікуванні серцевих захворювань 10 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що зазначеним серцевим захворюванням є варіантна стенокардія, стенокардія напруження, нестійка стенокардія, ішемічно - реперфузне пошкодження міокарда та аритмія 11 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що зазначене антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині проводять при лікуванні розладів функціонування судин головного мозку 12 Спосіб за п 11, який відрізняється тим, що зазначеним розладом функціонування судин головного мозку є спазм судин головного мозку внаслідок розриву артерії, "удару" та мігрені 13 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що зазначене антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині проводять при лікуванні ниркових розладів 14 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що зазначене антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині проводять при лікуванні розладів шлунково-кишкового тракту 15 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що зазначене антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині проводять при лікуванні гіпертензії О ю 00 со 43895 Цей винахід має відношення до відкриття, що група 2-арил-3-ароілбензо[Ь]тюфенів є антагоністами кальцієвих каналів у судинній тканині Замісна терапія з використанням естрогену, загалом, благотворно впливає на серцево-судинну систему постклімактеричних жінок Дивись, Кнопт (Knopt) Obstet Gynecol , 72, 23s - 30s (1988) У постклімактеричних жінок, які отримували естрогени, серцево-судинну смертність було знижено, приблизно, на ЗО - 50%, церебральну — приблизно, на 50% Дивись, Стампфер (Stampfer) та ІНШІ, N Engl J Med , 325, 756-762 (1991) Незважаючи на те, що цей благотворний серцево-судинний вплив може залучати зміни у ліпідному профілі, недавні дані дозволять зробити припущення про те, що естроген також може благотворно впливати на судинні реакції атеросклеротичних коронарних артерій Дивись, Жісклард" (Gisclard) та ІНШІ, J Pharmacol and Experimental Therapeutics, 244, 19-22 (1988), Уїльямс (Williams) та ІНШІ, Circulation, 81, 16801687 (1990), Гангар (Gangar) та ІНШІ, Lancet, 388, 839-842 (1991), та Уїльямс та ІНШІ, JACC, 20, 452457 (1992) Було описано як ендотелій-залежний так і ендотелій-незалежний вплив естрогену на судинну тканину Дивись, Джанг (Jiang) та ІНШІ, ВГ J Pharmacol , 104, 1033-1037 (1991), Джангта ІНШІ, American Journal of Physiology, 32, H271-H275 (1992), Ченг (Cheng) та Грюттер (Gruetter), European Journal of Pharmacol, 215, 171-176 (1992), Мюг (Mugge) та ІНШІ, Cardiovas Res, 27, 1939-1942 (1993), Салас (Salas) та ІНШІ, European Journal of Pharmacol , 258, 47-55 (1994), Уїльямс та ІНШІ, Circulation, 81, 1680-1687 (1990), Ченгта ІНШІ, Life Sciences, 10, 187-191 (1994), Джіліген (Gilhgan) та ІНШІ, Circulation, 89, 2545-2551 (J994), Та Рейс (Reis)Ta ІНШІ, Circulation, 89, 52-60 (1994) У деяких повідомленнях висувається також припущення, що судинорозширяюча дія естрад юлу та/або його здатність пом'якшувати скорочувальні реакції може опосередкуватись шляхом інгібування притоку кальцію через напругозалежні кальцієві канали Дивись, Джангта ІНШІ, ВГ J Pharmacol , 104, 10331037 (1991), Джанг та ІНШІ, American Journal of Physiology, 32, H271-H275 (1992), Коллінз (Collins) та ІНШІ, Lancet, 341, 1264 (1993), Мак (Muck) та ІНШІ, Med Sci Res , 22, 19 (1994), Селас (Salas) та І Н Ш І , E u r o p e a n J o u r n a l o f P h a r m a c o l , 2 5 8 , 4 7 5 5 (1994) Інші припускають, що естрадюл може підвищувати рівень вмісту циклічної аденілової кислоти (аденозин-5'-монофосфату), та циклічної гуанілової кислоти (гуанозин-5'-монофосфату) або збільшувати КІЛЬКІСТЬ аденозин-5'-трифосфат (АТФ)-чутливих каналів калію Дивись, Мюг та ІНШІ, Cardiovas Res , 27, 1939-1942 (1993) Сполуки 2-арил-3-ароілбензо[Ь]тюфену, які використовують у методах цього винаходу, були вперше утворені Джонсом (Jones) та Суарезом (Suarez) як протизаплідні речовини Дивись, патент США №4 133 814 (виданий 9 січня 1979р ) Ці сполуки, загалом, придатні для інгібування росту пухлин грудної залози Пізніше Джоне виявив, що група цих сполук особливо придатна для антиестрогенної та антиандрогенної терапії, зокрема, при лікуванні пухлин грудної залози та простати Ди вись патент США №4 418 068 (виданий 29 листопада 1983) Одну з цих сполук, 6-пдрокси-2-(4пдроксифеніл)-3-[4-(2-піперидиноетокси)бензоіл]бензо[Ь]тюфен, було піддано клінічному дослідженню при лікуванні раку грудної залози Цю сполуку називають ралоксифеном, у минулому - кеоксифен Цей винахід надає методи антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині, які включають введення теплокровній тварині, яка потребує цього, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули OChLChLR 2 ^ О " OR 3 R1O (І) де R1 та R3, незалежно, — водень, С1-С4 алкіл, -СО-(Сі-С6 алкіл), -СН2Аг або -СО-Ar, де Аг — феніл або заміщений феніл, R2 вибирають з групи, до складу якої входить піролідино, гексаметиленіміно та піперидино, або и фармацевтичне прийнятної солі Цей винахід також надає використання сполук формули І або їх фармацевтичне прийнятних солей, для виготовлення медикаменту для антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині Фігура 1 Скорочувальні реакції на норепінефрин (верхня частина), серотонін (середня частина) та U46619 (нижня частина) аортальних кілець пацюків у присутності та відсутності ендотелію ЦІЛІСНІСТЬ ендотелію визначали шляхом експериментального впливу ецетилхоліну, як вказано у методах Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду кілець, вказаних у дужках Фігура 2 Вплив сполуки 16 на скорочувальну реакцію на норепінефрин (верхня частина), серотонін (середня частина) та U46619 (нижня частина) аорти пацюка, яка має інтактний ендотелій Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду кілець, вказаних у дужках Фігура 3 Вплив сполуки 16 на скорочувальну реакцію на нярепінефрин (верхня частина), серотонін (середня частина) та U46619 (нижня частина) аортальних кілець пацюків без інтактного ендотелію Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду кілець, вказаних у дужках Фігура 4 Вплив сполуки 14 на скорочувальну реакцію на серотонін аорти пацюка з (верхня частина) та без (нижня частина) інтактного ендотелію Точки є середніми значеннями, вертикальні стовп 43895 чики представляють, стандартне відхилення від середнього для ряду кілець, вказаних у дужках Фігура 5 Вплив сполуки 14 на скорочувальну реакцію на норепінефрин аортальних кілець пацюків з (верхня частина) та без (нижня частина) інтактного ендотелію Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду кілець, вказаних у дужках Фігура 6 Вплив р-естрадіолу (верхня частина) та сполуки 16 (нижня частина) на скорочувальну реакцію аорти пацюка, яка має інтактний ендотелій, на ВауК 8644 Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду тканин, вказаних у дужках Фігура 7 Вплив [3 -естрадюлу (верхня частина) та сполуки 16 (нижня частина) на скорочувальну реакцію аорти пацюка без інтактного ендотелію на ВауК 8644 Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду тканин, вказаних у дужках Фігура 8 Вплив сполуки 14 (10 6 та 10 7 М) на скорочувальну реакцію аорти пацюка без інтактного ендотелію на ВауК 8644 Точки є середніми значеннями, вертикальні стовпчики представляють стандартне відхилення від середнього для ряду тканин, вказаних у дужках Цей винахід має відношення до відкриття, що обрана група 2-арил-Зароілбензо[Ь]тюфенів(бензо[Ь]тюфен), сполук формули І, є антагоністами кальцієвих каналів Таким чином, цей винахід надає методи антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині Одним з аспектів цього винаходу є метод лікування серцевих "захворювань", які включають, але без обмеження, варіантної стенокардії, стенокардії напруження, нестійкої стенокардії, ішемічнореперфузного пошкодження міокарду та аритмії Другим аспектом є метод лікування розладів функціонування судин головного мозку, з включенням, але без обмеження, спазму судин головного мозку внаслідок розриву артерії, "удару" та мігрені Наступним аспектом є метод лікування ниркових розладів шляхом підвищення ниркового кліренсу внаслідок посилення ниркового кровотоку, придатний для затримки ниркової недостатності Наступним аспектом є метод лікування розладів шлунково-кишкового тракту, з включенням, але без обмеження, захворювань, пов'язаних з діареєю, наприклад, синдрому подразненої товстої кишки та інфекційного бурситу, з перевагою діареї Наступним аспектом є метод лікування гіпертензії Терапевтичні методи лікування, які надаються цим винаходом, здійснюються шляхом введення теплокровній тварині, яка потребує цього, фармацевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або II фармацевтичне прийнятної солі У вищезгаданій формулі термін "С-і-Сє алкіл" означає прямий, циклічний або розгалужений алкільний ланцюг, який має від одного до шести атомів вуглецю До типових С-і-Сб алкільних груп належать метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, t-бутил, n-пентил, ізопентил, n-гексил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та ІНШІ Термін " С-і-Сє алкіл" означає прямий або розгалужений алкільний ланцюг, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю До типових С1-С4 алкільних груп належать метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, вторбутил, п-бутил Термін "Аг" означає такі групи, як феніл та заміщений феніл Термін "заміщений феніл", який використовують у цьому описі, означає фенільну групу, заміщену однією або більш складовими, які вибирають з групи, до складу якої належить галоген, гідрокси, циано, нітро, С-і-Сє алкіл, С1-С4 алкокси, ацетил, форміл, трихлорметил, або трифторметил До прикладів заміщеної фенільної групи належить 4-хлорфеніл, 2,6-хлорфеніл, 2,6дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3-хлорфеніл, 3-бромфеніл, 4-бромфеніл, 3,4дибромфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, 2-фторфеніл, 4-пдроксифеніл, 4-нітрофеніл, 4-цианофеніл, 4метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-метоксифеніл, 4пропілфеніл, 4-п-бутилфеніл, 4-п-бутилфеніл, 3фтор-2-метилфеніл, 2,3-дифторфеніл, 2,6дифторфеніл, 2,6-диметилфеніл, 2-фтор-5-метилфеніл, 2,4,6-трифторфеніл, 2-трифторметилфеніл, 2-хлор-5-трифторметилфеніл, 3,5біс(трифторметил)феніл, 2-метоксифеніл, 3метоксифеніл, 3,5-диметоксифеніл, 4-пдрокси-Зметилфеніл, 3,5-диметил-4-пдроксифеніл, 2метил-4-нітрофеніл, 4-метокси-2-нітрофеніл, 2,4динітрофеніл та ІНШІ Термін " С1-С4 алкокси" означає такі групи, як метокси, етокси, п-пропокси, ізопропокси, п-бутокси та ІНШІ Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод Термін "блокування" або "антагонізування" означає, що сполука формули І зв'язується з кальцієвими каналами у судинній тканині і, тим самим, інгібує переніс кальцію Термін "фармацевтично ефективна КІЛЬКІСТЬ" використовують у цьому описі для означення КІЛЬКОСТІ сполуки формули І, яка може антагонізувати або блокувати кальцієві канали у судинній тканині Конкретна доза сполуки формули І буде, звичайно, визначатися конкретними умовами випадку, утому числі введеною сполукою, шляхом введення, конкретним станом, який піддається лікуванню та подібними міркуваннями Термін "теплокровні тварини", який використовують у цьому описі, означає людей, хатніх тварин, наприклад, собак та кішок, та свійських тварин, наприклад, коней, велику рогату худобу, овець, свиней, кіз та курчат Теплокровною твариною, переважно, є людина або хатня тварина Теплокровною твариною, у більш переважному випадку, є людина Незважаючи на те, що усі сполуки формули І є придатними для антагонізування або блокування кальцієвих каналів у судинній тканині, певні з них є переважними У переважному випадку, R1 та R3, незалежно, є водень, С1-С4 алкіл, -СО-( С-і-Сє алкіл) або бензил, R2 - піперидино або піролідино До репрезентативних сполук з цієї переважної групи належать 6-пдрокси-2-(4-пдроксифеніл)-3-|4-(2піролідинетокси)бензоіл]-бензо[Ь]тюфен, 6метокси-2-(4-метоксифеніл)-3-[4-(2піперидинетокси)бензоіл]бензо[Ь]тюфен, 6ацетокси-2-(4-ацетоксифеніл)-3-[4-(2 43895 пірол ід инетокси)бензоіл]-бензо[Ь]тюфен та 6бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-[4-(2піперидинетокси)бензоіл]-бензо[Ь]тюфен Більш переважно, R та R3, незалежно, — водень або С1-С4 алкіл, R2 - піпіридиио або піролідино До репрезентативних сполук з цієї більш переважної групи належать 6-пдрокси-2-(4пдроксифеніл)-3-[4-(2-піролідинетокси)бензоіл]бензо[Ь]тюфен, 6-пдрокси-2-(4-пдроксифеніл)-3-[4(2-піперидинетокси)бензоіл]бензо[Ь]тюфен, 6метокси-2-(4-метоксифеніл)-3-[4-(2піролідинетокси)бензоіл]бензо[Ь]тюфен та 6метокси-2-(4-метоксифеніл)-3-[4-(2піперидинетокси)бензоіл]бензо[Ь]тюфен Найбільш переважно, R1 та R3 - водень, R2 - піролідино Найбільш переважною сполукою є 6-пдрокси2-(4-пдроксифеніл)-3-[4-(2піролідинетокси)бензоіл]-бензо[Ь]тюфен Сполуки формули І, які використовують у методах цього винаходу, можна виготовляти ВІДПОВІДНО до встановлених процедур, наприклад, таких, які описано у патентах США №№4133814, 4418068 та 4380635 Всі вони включені до цього опису, як посилання У цілому, процес починають з 6пдрокси-2-(4-пдроксифеніл)бензо[Ь]тюфену Цю вихідну сполуку захищають, ацилюють у С-3 за допомогою 4-(2-амшоетокси)бензольноі групи та, факультативно, лишають захисту для утворення сполук формули І Приклади утворення таких сполук наведено у вищезгаданих патентах США Сполуки, які використовують у методах цього винаходу, утворюють фармацевтично прийнятні солі, одержані додаванням кислот, а там, де R1 та/або R3 - водень, основ з різними органічними та неорганічними кислотами і до їх числа належать фізіологічне прийнятні солі, які часто використовують у фармацевтичній хімії До типових неорганічних кислот, які використовують для утворення таких солей, належать хлористоводнева, хлористобромова, хлористойодна, азотна, сірчана, фосфорна, ппофосфорна та ІНШІ Можна також використовувати солі, які є похідними від органічних кислот, наприклад, аліфатичних моно- та дікарбоксильних кислот, феніл-заміщених алканових кислот, пдроксиалканових та пдроксиалкандюнових кислот, ароматичних кислот, аліфатичних та ароматичних сульфонових кислот До таких фармацевтичне прийнятних солей, таким чином, належить ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, пдроксибензоат, метокс и бензоат, метилбензоат, о-ацето кс и бензоат, нафталш-2-бензоат, бромід, ізобутират, фенілбутират та (3-пдроксибутират, бутин-1,4-дюат, гексин~1,6-дюат, капрат, каприлат, хлорид, цинамат, цитрат, формат, фумарат, гліколят, гептаноат, деканоат, ппурат, лактат, малат, малеат, пдроксималеат, малонат, манделат, мезилат, нікотинат, ізонікотинат, нітрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, монопдрогенфосфат, дипдрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, пропюлат, пропюнат, фенілпропюнат, саліцилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бісульфат, піросульфат, сульфіт, бісульфіт, сульфонат, бензолсульфонат, р-бромфенілсульфонат, хлорбензолсульфонат, етансульфонат, 2пдроксиетансульфонат, метансульфонат, нафта 8 лш-1-сульфонат, нафталш-2-сульфонат, ртолуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат та ІНШІ Найбільш переважною сіллю є хлористоводнева сіль Фармацевтичне прийнятні солі, одержані додаванням кислоти, утворюють, звичайно, внаслідок реакції сполуки формули І з еквімолярною або надлишковою КІЛЬКІСТЮ КИСЛОТИ Реагенти, як пра вило, об'єднуються органічним розчинником, наприклад, метанолом, діетиловим ефіром або бензолом Сіль, при нормальних обставинах, випадає в осад з розчину на протязі, приблизно, 1 години - 10 днів і може бути виділена фільтруванням або розчинник може бути видалений традиційними засобами До основ, які звичайно використовують для утворення солей, належать гідроксид амонію та гідроксиди лужних та лужноземельних металів, карбонати, а також аліфатичні первинні, вторинні та третинні аміни, аліфатичні діаміни До основ, особливо придатних для утворення солей, належать гідроксид амонію, карбонат калію, метиламін, діетиламін, етилендіамін та циклогексиламш Ці солі утворюють, як правило, шляхом реагування сполуки формули І, у якої R1 та/або R3 - водень, з однією з вищезгаданих основ у органічному розчиннику, наприклад, метанолі, діетиловому ефірі або бензолі Солі ВИДІЛЯЮТЬ, ЯК описано у попередньому параграфі Ці фармацевтично прийнятні солі, загалом, мають підвищені характеристики розчинності у порівнянні зі сполукою, похідним якої вони є, і, таким чином, вони частіше, є більш придатні для утворення таких лікарських форм, як рідини та емульсії Сполуки формули І, переважно, вводять до складу лікарської форми перед введенням, наприклад, до складу фармацевтичної лікарської форми, яка включає сполуку формули І та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач Ці фармацевтичні лікарські сполуки виготовляють за відомими методами з використанням добре відомих та легкодоступних інгредієнтів При виготовленні таких композицій активний інгредієнт, звичайно, змішують з носієм, розводять носієм або вкладають в носій, який може бути у формі капсули, мішечку, контейнеру з паперу або іншого матеріалу Коли носій використовують, як розріджувач, це може бути твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який є носієм, наповнювачем або середовищем для активного інгредієнту Композиції можуть бути у формі таблеток, порошків, коржиків, саше, крохмальних облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолем, мазей, до складу яких входить до 10 мас % активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, шкірних пластирів, супозиторіїв, стерильних розчинів для впорскування та стерильних розфасованих порошків Деякими прикладами придатних носив, наповнювачів та розріджувачів є лактоза, декстроза, цукроза, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійська камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатина, силікат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полівшілпіролідон, структурований полівшілпіролідон, целюлоза або II ПОХІДНІ, ВОДНИЙ розчин сиро 43895 пу, метилцелюлоза, метил- та пропілпдроксибензоати, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло До складу лікарських форм можуть додатково входити змащувальні речовини, зволожуючі речовини (наприклад, поверхнево-діючі речовини), емульгатори та суспендуючі речовини, подрібнювачі, консерванти, підсолоджуючі речовини або коригенти Композиції цього винаходу можна виготовити таким чином, щоб забезпечити прискорене, подовжене або уповільнене виділення активного інгредієнту після введення пацієнтові за допомогою методів, добре відомих у цій галузі Конкретне дозування сполуки формули І, необхідне для антагонізування або блокування кільцевих каналів у судинній тканині, ВІДПОВІДНО ДО цього винаходу, буде залежати від тяжкості стану, шляху введення та пов'язаних факторів і вирішу 10 ватись лікарем Загалом, ефективні денні дози будуть складати, приблизно, від 0,1 до ЮООмг/день, більш типово, приблизно, від 150 до 250мг/день Такі дози будуть вводитись суб'єктові, який потребує цього, від одного до, приблизно, трьох разів на день, або частіше у залежності від потреби ефективного лікування або симптому Перевага, звичайно, надається введенню сполуки формули І у вигляді солі, одержаної додаванням кислоти, що є звичайним при введенні фармацевтичних препаратів, до складу яких входить основна група, наприклад, піперидинова група Для таких цілей доступними є наступні пероральні дозовані лікарські форми У наступних лікарських формах "активний інгредієнт" означає сполуку формули 1 Лікарська форма 1 Желатинові капсули Тверді желатинові капсули виготовляють з використанням наступного Інгредієнт Активний інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) 0,1 -1000 Крохмаль, державна фармакопея 0-650 Рухлива крохмальна пудра 0-650 Силіконова рідина, 350 сантистоксів 0-15 Інгредієнти змішують, пропускають через сито №45 (0,353мм) і засипають у тверді желатинові капсули Приклади специфічних лікарських форм, виготовлених у вигляді ралоксифенових капсул, включають наведені далі Лікарська форма 2 Ралоксифенова капсула Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) 1 Активний інгредієнт Крохмаль, державна фармакопея Рухлива крохмальна пудра Силіконова рідина, 350 сантистоксів 112 225,3 1,7 Лікарська форма 3 Ралоксифенова капсула Інгредієнт Активний інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) 5 Крохмаль, державна фармакопея Рухлива крохмальна пудра Силіконова рідина, 350 сантистоксів 108 225,3 1,7 Лікарська форма 4 Ралоксифенова капсула Інгредієнт Активний інгредієнт Крохмаль, державна фармакопея Рухлива крохмальна пудра Силіконова рідина, 350 сантистоксів КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) 10 103 225,3 1,7 43895 11 12 Лікарська форма 5 Ралоксифенова капсула Інгредієнт Активний інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) 50 Крохмаль, державна фармакопея 150 Рухлива крохмальна пудра 397 Силіконова рідина, 350 сантистоксів 3,0 Специфічні, наведені вище лікарські форми можна змінювати у ВІДПОВІДНОСТІ ДО розумних передбачених варіантів Лікарську форму у вигляді таблетки готують з використанням наведених нижче інгредієнтів Лікарська форма 6 Таблетки Інгредієнт Активний інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг^аблетку) 0,1 - 1 0 0 0 Целюлоза мікрокристалічна 0-650 Кремнію дюксид, фумігований 0-650 Стеаринова кислота 0-15 Компоненти змішують і пресують до утворення таблеток У альтернативному варіанті, Таблетки, до складу кожної з яких входить 0,1 -ЮООмг активного інгредієнту, виготовляють наступним чином Лікарська форма 7 Таблетки Інгредієнт Активний інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг^аблетку) 0,1 - 1 0 0 0 Крохмаль 45 Целюлоза мікрокристалічна 35 Полівінілпіролідон (у вигляді 10% розчину у воді) 4 Натріикарбоксиметильована целюлоза 4,5 Магнію стеарат 0,5 Тальк 1 Активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито №45 (0,353мм), ретельно змішують Розчин полівінілпіролідону змішують з утвореними порошками, які після цього пропускають через сито №14 (1,41мм) Утворені таким чином гранули висушують при 50 - 60°С і пропускають через сито №18 (1,00мм) Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито №60 (0,248мм) додають до гранул, котрі, після перемішування, пресують на таблетковій машині до утворення таблеток Суспензії, кожна з яких включає 0,1 - ЮООмг активного інгредієнту на 5мл дозу, виготовляють таким чином Лікарська форма 8 Суспензії Інгредієнт Активний інгредієнт Натріикарбоксиметильована целюлоза Сироп Розчин бензойної кислоти КІЛЬКІСТЬ (МГ/5 МЛ) 0,1 -ЮООмг 50мг 1,25мг 0,Юмг Коригент за потребою Барвник за потребою Дистильована вода до 5мл 43895 13 Активний інгредієнт пропускають через сито №45 і змішують з натрійкарбоксиметильованою целюлозою та сиропом до утворення гомогенної пасти Розчин бензойної кислоти, коригентта барвник розводять деякою КІЛЬКІСТЮ води і додають з перемішуванням Після цього додають воду у КІЛЬКОСТІ, достатній для отримання необхідного об'єму Ілюстративні сполуки, які можна використовувати у методах цього винаходу, наведено у Таблиці 1 ГІІО їй ця і Формл Спонука № -cio-Q-r ПіПСрИДИІГО основя 7 -C|Ot-©-F іиперйдмно іїСі > -с toj—