Спосіб одержання азациклогексапептидів (варіанти) та проміжні сполуки

1 Способ получения азациклогексапептидных соединений формулы R и R взятые вместе обозначают (СН2)2О(СН2)2 или (CH2)2NH(CH2)2, IV R обозначает Н или Сі 4-алкил, v R обозначает Н или Сі 4-алкил, Q обозначает N или О, или их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, который предусматривает стадии а) взаимодействия соединения II формулы но он но он п (SEQIDNo 1) но с фенилбороновой кислотой, пметоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой с получением соединения III формулы о го го ю (SEQ Ш No 1) где Ri обозначает CH 2 CH 2 NH2, R1 обозначает Сд-Сгі-алкил, Сд-Сгі-алкенил, СгСю-алкоксифенил, Сі-Сю-алкоксинафтил или Сі-Сю-алкокситерфенил, RN обозначает Н, Сі 4-алкил, Сз-С4-алкенил, (СН2)2 4ОН ИЛИ (CH 2 ) 2 4NR I V R V , 1 R " обозначает Н, Сі 4-алкил, Сз-С4-алкенил, (СН2)2 4ОН ИЛИ (CH 2 ) 2 4NR I V R V , или ,ш (SEQ Ш No 1) 54433 b) которое затем восстанавливают до амина и гидролизуют с получением соединения IV формулы о но он 6 Способ по п 5, где подходящий растворитель выбран из воды, метанола, этанола, тетрагидрофурана, изопропанола, трифторэтанола, ацетонитрила или дихлорметана 7 Способ получения азациклогексапептидных соединений формулы H.N но NH С R1 сн. он он он но (SEQIDNo 1) с) которое взаимодействует с тиофенолом в подходящем растворителе с образованием соединения V формулы H.N ,1 (SEQIDNo 1) н о где Ri обозначает CH2CH2NH2, R1 обозначает Сд-Сгі-алкил, Сд-Сгі-алкенил, СгСю-алкоксифенил, Сі-Сю-алкоксинафтил или Сі-Сю-алкокситерфенил, RN обозначает Н, Сі 4-алкил, Сз-С4-алкенил, (СН2)2 4ОН ИЛИ R (CH2)24NRIVRV, обозначает Н, Сі 4-алкил, Сз-С4-алкенил, (СН2)2 4ОН ИЛИ он но ,V (SEQIDNo 1) которое стереоселективно превращают в соединение I замещением фенилтиогруппы 2 Способ по п 1, где восстановление на стадии (Ь) выполняют с использованием боранового комплекса или борида металла 3 Способ по п 2, где борид металла представляет собой ZrCU/NaBbU или TiCU/NaBbU, а борановый комплекс представляет собой боран, комплексированный с диметилсульфидом, дибензилсульфидом, дифенилсульфидом, ТГФ или 1,4-оксатианом или ВНгСІ с диметилсульфидом 4 Способ по п 1, где подходящим растворителем на стадии (с) является ацетонитрил 5 Способ по п 1, где замещение фенилтиогруппы имеет место в неразбавленном этилендиамине или с этилендиамином, растворенным в подходящем растворителе, при температуре, примерно, от 10°С до, примерно, 40°С (CH2)24NRIVRV, или R" и R " взятые вместе обозначают (СН2)2О(СН2)2 или (CH2)2NH(CH2)2, RIV обозначает Н или Сі 4-алкил, Rv обозначает Н или Сі 4-алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, который предусматривает стадии а) взаимодействия соединения II формулы 1 но он о но п (SEQIDNo 1) 54433 с тиофенолом с получением соединения VI формулы но ,vi (SEQIDNo 1) b) затем взаимодействия соединения VI с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой с получением соединения Ilia формулы d) которое стереоселективно превращают в соединение I замещением фенилтиогруппы 8 Способ по п 7, где восстановление на стадии (с) выполняют с использованием боранового комплекса или борида металла 9 Способ по п 8, где борид металла представляет собой ZrCU/NaBbU или TiCU/NaBbU, а борановый комплекс представляет собой боран, комплексированный с диметилсульфидом, дибензилсульфидом, дифенилсульфидом, ТГФ или 1,4-оксатианом или ВЬЬСІ с диметилсульфидом 10 Способ по п 7, где соединение II превращают в фенилсульфид реакцией с тиофенолом в подходящем растворителе 11 Способ по п 10, где подходящим растворителем является ацетонитрил 12 Способ по п 7, где замещение фенилтиогруппы имеет место в неразбавленном этилендиамине или с этилендиамином, растворенным в подходящем растворителе, при температуре от, примерно, 10°С до, примерно, 40°С 13 Способ по п 12, где подходящий растворитель выбран из воды, метанола, этанола, тетрагидрофурана, изопропанола, трифторэтанола, ацетонитрила или дихлорметана 14 Способ по п 1, где получают соединение формулы он но ,Ша НО (SEQIDNo 1) с) которое затем восстанавливают до амина и гидролизуют с получением соединения V формулы 1а (SEQIDNo 1) или его фармацевтически приемлемую соль 15 Способ по п 7, где получают соединение формулы ОН он HJST HJST он он НО но ,v (SEQIDNo 1) 1а (SEQIDNo 1) или его фармацевтически приемлемую соль 54433 16 Способ по п 1, где получают соединение формулы НО 8 где R обозначает Сд-Сгі-алкил, Сд-Сгі-алкенил, СгСю-алкоксифенил, Сі-Сю-алкоксинафтил или Сі-Сю-алкокситерфенил 18 Соединение формулы Ib (SEQ Ш No 1) или его фармацевтически приемлемую соль 17 Соединение формулы НО ОН ,Ша ( S E Q r o N o 1) где R обозначает Сд-Сгі-алкенил, СгСю-алкоксифенил, Сі-Сю-алкоксинафтил или Сі-Сю-алкокситерфенил ,ш (SEQ ID N 1) o Данное изобретение относится к усовершенствованному способу по, учения некоторых азациклогексапептидов типа, описанного в U S Patent No 5 378 804, выданном 3 января 1995 года Первоначальный описанный способ для синтеза этих соединений требовал пяти стадий и не был очень стереоселективным или дающим высокие выход Известные способы восстановления первичных амидов, такие как гидрирование, восстановление гидридом металла и электрохимическое восстановление, требовали форсированных (сильнодействующих) условий, несовместимых с другими амидами и функциональными группами в ряду пневмокандина Эти способы восстановления страдают отсутствием хемоселективности среди различным образом замещенных амидов Усовершенствованный трехстадийный способ был описан в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке (Application serial no 08/386 618), однако этот способ имеет максимальный химический выход в диапазоне приблизительно 23 - 25% Новый способ, описанный здесь, приводит к более высоким выходам и более легкому синтезу аналогов этих соединений Данное изобретение относится к способу получения азациклогексапептидов формулы 54433 где Ri обозначает R1обозначает R обозначает R обозначает R и R взятые вместе обозначают CH2CH2NH2 или CH2CONH2, Сд-Сгі-алкенил, Сі-Сю-алкоксифенил, Сі-Сю-алкоксинафтил, или Сі-Сю-алкокситерфенил, Н, Сі 4-алкил Сз-С4-алкенил, (СН2)2НОН или (CH 2 ) 24 NR lv R V HnH Н, Сі-С4-алкил, С2-С4-алкенил/ (СН 2 ) 24 ОН, (CH 2 ) 24 NR lv R V HnH (СН2)4 (СН2)5, (СН2)2О(СН2)2 или (CH2)2NH(CH2)2, RIV обозначает Н или Сі 4-алкил, Rv обозначает Н или Сі 4-алкил Q обозначает N или О, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Было обнаружено, что соединения, получаемые по способу данного изобретения, применимы в лечении грибковых инфекций, в частности, вызываемых Candida, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioides и Blastomyces Было также обнаружено, что они применимы для лечения и предупреждения инфекций, вызываемых Pneumocystis carimi, которые часто обнаруживаются у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты, имеющие СПИД Описаны также новые промежуточные соединения, применимые в способе данного изобретения Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) при помощи стереоскопического способа с высоким выходом Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения представленная химическая формула или название будут включать все оптические изомеры и стереоизомеры, а также рацемические смеси в случаях, когда такие изомеры и смеси существуют Термин ал кил относится к углеводородным группам с прямой, разветвленной или циклической цепью, таким как, например, метил, этил, н 10 пропил, изопропил, н-бутил, пентил, гексил, гептил, цлклопентил, циклогексил, циклогексилметил ит п Термин циклоалкил относится к виду алкила, содержащему 3 - 1 5 атомов углерода, без перемежающихся или резонирующих двойных связей между атомами углерода Термин алкенил относится к группам, таким как, например, винил, 1-пропен-2-ил, 1-бутен-4-ил, 2-бутен-4-ил, 1-пентен-5-ил и т п Термин алкокси относится к оксиалькильным группам с прямой или разветвленной цепью, таким как, например, метокси, этокси, бутокси, гептокси, додецилокси и т п Соединения данного изобретения обычно получают в виде смесей стереоизмерных форм, в которых обычно преобладает одна форма Условия могут быть скорректированы при помощи средств, находящиеся в пределах квалификации специалиста в данной области, для преимущественного получения желательного изомера Соединениями с предпочтительной стереоизомерной формой, обозначенной здесь как «нормальная» форма, являются соединения, в которых группа при положении "С-5-орн" находится ниже плоскости при этом положении Обозначение «эпи» применялось для тех соединений, в которых группа при положении пС-5-орн" находится выше этой плоскости Положение "С-5-орн" определено как углерод-5 на 4-гидроксиорнитиновом компоненте Соединения данного изобретения могут быть введены в форме фармацевтически приемлемых солей Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает все приемлемые соли Примерами кислотно-аддитивных солей являются соли хлористоводородной, азотной, серной, фосфорной, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовфй, малеиновой, янтарной, малоновой, метансульфоновой и др кислот, которые могут быть использованы в виде дозированной формы для модификации характеристик растворимости или гидролиза или могут быть использованы в виде композиций устойчивого длительного высвобождения или композиций пролекарств В зависимости от конкретней функциональности соединения данного изобретения фармацевтически приемлемые соли данного изобретения включают соли, образованные из катионов, таких как натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и из оснований, таких как аммиак, этилендиамин, Nметилглутамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, г\|,г\Г-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гадроксиметил) аминометан и гидроксид тетраметиламмония Эти соли могут быть получены стандартными процедурами, например, реакцией свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием, или альтернативно реакцией свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой Также, в случае присутствия кислотной (СООН) или спиртовой группы могут применяться фармацевтически приемлемые эфиры, например, метиловый, этиловый, бутиловый, ацетатный, малеатный, пивалоилоксиметиловый и т п , и слож 54433 12 11 ные эфиры, о которых в данной области известно, которой стереоселективно превращают в Сочто они модифицируют характеристики раствориединение I через Соединение V формулы мости или гидролиза, для использования в качестве композиций устойчивого продолжительного высвобождения или композиций пролекарств В предпочтительном варианте, способ данного изобретения предусматривает стадии взаимодействия Соединения II формулы ОН (SEQ ID No. 1) (SEQlDNo.1) с фенилбороновой кислотой с получением Соединения III формулы путем замещения фенилтиогруппы В альтернативном варианте способ предусматривает стадии взаимодействия Соединения II формулы О V-H H,N (SEQ ID No 1) которое затем восстанавливают до амина и затем гидролизуют с получение Соединения IV формулы с тиофенолом с получением Соединения VI формулы R1 (SEQ ID No. 1) 14 13 54433 и затем взаимодействия Соединения VI с фенилбороновой кислотой с получением Соединения Ilia формулы о у _/„н но \ H 0==/Nн HN н „ \ J рН ? * 0 = ^ СН Э ОН ^Х J Ї 0 Г ОН (la) "н о т (SEQ Ю No. 1) (SEQIDNo. 1} Второе предпочтительное соединение, полученное по способу данного изобретения, показано ниже которое затем восстанавливают до амина и затем гидролизуют с получением Соединения V формулы ОС 7 Н 1 5 он {SEQIDNo 1) (И» Данное изобретение иллюстрируется в следующих далее стадиях, где показаны предпочтительные реагирующие вещества, для более ясного представления способа данного изобретения В следующих далее схемах реакций R1 обозначает диметилтридецил СХЕМА (SEQlDNo.1) которое стереоселективно превращают в Соединение I замещением фенилтиогруппы Соединение II, в котором R1 обозначает диметилтридецил, описана и заявлено в U S Patent No 5 202 309, который включен здесь, в качестве ссылки Соединение II может быть получено культивированием Zalenon arboncola ATCC 20868 в питательной среде, обогащенной маннитом в качестве первичного источника углерода как описано в U S Patent No 5 021 341, который также включен здесь в качестве ссылки Предпочтительное соединение, полученное по способу данного изобретения, показано ниже СТАДИЯ 1 {-НгО) (SEQIDNQ.1) 54433 15 СТАДИЯ2 CHg (2) НЭО+ он но. СТАДИЯ 3 H-N 1) HSPtvTFA/MeCN = ^ СН» 2} H2NCH2CHBNH^Me0H (SEQIDNo.1) Схема I Как показано выше, Стадия 1 включает образование соединения бис(фенилбороната) (Соединения III) при взаимодействии Соединения II и сухого ІТФ с фенилбороновой кислотой, пметоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой Можно использовать 1 Юмол экв кислоты, предпочтительно 1 - Змол экв кислоты 16 Стадия 2 включает восстановление Соединения III до амина (Соеданения IV) с использованием боранового комплекса, такого как боран с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4оксатианом или ВЬЬСІ с диметилсульфидом или боридом металла, таким как ZrCU/NaBbU или TiCU/NaBbU в ТГФ или другом подходящем растворителе Восстановление можно также проводить с использованием борановых комплексов с аммиаком, диметиламином, пиридином или пиперазином Предпочтительные восстановители включают борановые комплексы с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4-оксатианом или ВНгСІ с диметилсульфидом или боридом металла, такие как ZrCU/NaBbU или TiCU/NaBbU в ТГФ или другом подходящем растворителе Любой амид, не превращенный этим восстановлением, отделяют при помощи обратнофазовой хроматографии После восстановления Стадия 2 включает также удаление фенилборонатных групп во время обработки водной кислотой Стадия 3 включает две части Прежде всего, взаимодействие Соединения IV с тиофенолом в ацетонитриле и трифторуксуснои кислот (TFA) для получения содержащего фенилсульфид промежуточного соединения Ожидается, что любая кислота умеренной силы будет давать это промежуточное соединение с хорошим выходом Примеры таких кислот умеренной силы включают (но не ограничиваются ими) трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту и трихлоруксусную кислоту Могут быть использованы другие сульфиды, такие как 4-метокситиофенол, 2-меркапто~1метилимидазол и 2-меркаптобензимидазол Соединение III экстрагируют нанесением разбавленного реакционного раствора на колонку С-18 с обращенной фазой с последующей элюцией метанолом Количество TFA является решающим для скорости замещения, а также для последующего образования нежелательного сульфида при сегменте гомотирозина циклического пептида Было найдено, что от, примерно, 5% до, примерно, 25% TFA в ацетонитриле давала наилучшие выход и время проведения процесса Было обнаружено, что предпочтительный диапазон концентраций TFA был от, примерно, 7%) до, примерно, 15% Количество тиофенола, используемого в этой стадии, также является критическим для выхода конечного продукта Наилучший выход обеспечивали 3 - 5экв тиофенола Предпочтительными условиями для образования сульфида были 5экв тиофенола в смеси 10% TFA/ацетонитрил при 0°С Эти условия давали выход 65 - 70% после твердофазной экстракции Вторая часть Стадии 3 включает замещение фенилтиогруппы Фенилсульфид реагирует в неразбавленном этилендиамине (1 3) при температуре окружающей среды, давая Соединение la с выходом 95% Эта реакция может происходить при температуре от, примерно, 10°С до, примерно, 40°С в течение приблизительно 0,5 - 6,0 часов Предпочтительно реакция имеет место при ком 17 54433 натной температуре в течение приблизительно 1,5 часов Реакцию можно также проводить с использованием этилендиамина, растворенного в подходящей растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, трифторэтанол, дихлорэтан или ацетонитрил 18 СТАДИЯ 4 СЛ Ш, РЕАКЦИЙ I I СТАДИЯ 1 (SEQiDNo. 1) СХЕМА Как показано выше, Стадия I включает взаимодействие Соединения II с тиофенолом в ацетонитриле и трифторуксусной кислоте (TFA) образованием содержащего фенилсульфид промежуточного соединения Ожидается, что любая кислота умеренной силы будет давать это промежуточное соединение с хорошим выходом Примеры таких кислот умеренной силы включают (но не ограничиваются ими) трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту и трихлоруксусную кислот Могут быть использованы другие сульфиды, такие как 4-метокситиофенол, 2-меркапто-1метилимидазол и 2-меркаптобензи-мидазо Соединение VI осаждают добавлением воды выделяют фильтрованием Количество TFA является решающим для скорости замещения, а также ля последующего образования нежелательного сульфида при сегменте гомотирозина циклического пептида Было найдено, что, примерно, 5% - 25% TFA в ацетонитриле давала наилучшие выход и время, проведения процесса с предпочтительным диапазоном концентраций TFA от, примерно, 7% до, примерно, 15% Количество тиофенола, используемого в этой 19 54433 стадии, также является критическим для выхода конечного продукта Наилучший выход обеспечивали 3 - 5экв тиофенола Предпочтительными условиями для образования сульфида были 5экв тиофенола в смеси 10% TFA/ацетонитрил при 0°С Эти условия давали выход 65 - 70% после твердофазной экстракции Стадия 2 включает дериватизацию (получение производного) содержащего фенилсульфид промежуточного соединения реакцией его с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанобороновой кислотой в ТГФ Можно использовать 1 - Юмол экв клслоты, предпочтительно 1 - Змол экв кислоты Стадия 3 включает восстановление Соединения Ilia до амина (Соединения V) с использованием боранового комплекс, такого как боран с терагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4оксатианом или ВЬЬСІ с диметилсульфидом или боридом металла, таким как ZrCU/NaBbU или ТіСЦ/НаВЬЦ в ТГФ или другом подходящем растворителе Восстановление можно также проводить с использованием борановых комплексов с аммиаком, диметиламином, пиридином или пиперазином Предпочтиаельные восстановители включают борановые комплексы с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4-оксатианом или ВЬЦСІ с диметилсульфидом или боридом металла, таким как ZrCU/NaBbU или TiCU/NaBbU в ТГФ или другом подходящем растворителе Любой амид, не превращенный этим восстановлением, отделяют при помощи обратнофазовой хроматографии Стадия 3 включает также удаление фенилборонатных групп во время обработки водной кислотой Наконец, Стадия 4 включает замещение фенилтиогруппы Фенил сульфид реагирует в неразбавленном этилендиамине (1 3) при температуре окружающей среды, давая Соединение la с выходом 95% Эта реакция может происходить при температуре, примерно, от 10°С - 40°С в течение приблизительно 0,5 - 6,0 часов Предпочтительно реакция имеет место при комнатной температуре в течение, приблизительно, 1,5 часов Реакцию можно также проводить с использованием этилендиамина, растворенного в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, трифторзтанол, дихлорэтан или ацетонитрил Соединения III, Ilia, V и VI являются новыми промежуточными соединениями, которые применимы в способе данного изобретения Данное изобретение описано более подробно в следующих далее примерах, в которых все части, препараты, соотношения и проценты даны в расчете на вес, если нет иных указаний В этом примере R1 был диметилтридецилом Пример 1 а) Синтез Соединения IV из Соединения II (через Соединение III) Соединение II (60г навеска (грубо), 52,6г согласно ВЖХ-уаналиг, 49,4ммоль)) добавляли к 20 сухому ТГФ (1480мл) К этой суспезнии добавляли РпВ(ОН)2 (14,56г, 119ммоль) Суспензию выдерживали при комнатной температуре, затем нагревали с обратным холодильником Во время выдерживания при комнатной температуре, нагревания с обратным холодильником реакционный раствор становился гомогенным Конденсат дефлегмации пропускали через молекулярные сита ЗА в приборе для экстракции твердого тела жидкостью таким образом, чтобы высушить раствор до 80% по площади ВЖХ) объединяли и разбавляли водой до раствора 1 7,Зоб/об ацетонитрил/вода Эту смесь наносили на описанную выше колонку и колонку элюировали метанолом Обогащенные фракции (> 85% по площади ВЖХ) объединяли и концентрировали с получение типичного извлечения 88 - 92% Соединенля IV для хроматографии и выделения b) Получение финилсульфида (Соединения V) Соединение IV (5,80г согласно анализу, 0,00533моль) загружали в 0,23л сухого ацетонитрила и охлаждали до -5°С, после чего добавляли тиофенол (3,10г, 0,028моль) На протяжении 20 минут добавляли TFA (Збг, 24,5мл, 0,318моль) для поддержания температуры реакционной смеси ниже 0°С Реакцию выдерживали при -10°С - 0°С, пока ВЖХ-анализ не показывал рН5 Твердое вещество сушили под пературе окружающей среды Полученный растоком азота Выход (согласно анализу) Соединетвор перемешивали в течение 1,5 часов до ния VI в виде трифторацетатной соли был 2,03кг полного замещения, затем добавляли метанол (76%) (40мл) и затем уксусную кислоту (45мл) с поддерживанием температуры ниже 25°С с охлаждением Ь) Синтез Соединения V из Соединения VI на бане со льдом Получали густую суспензию (через Соединение Ilia) Для растворения этой суспензии добавляли воду Соединение VI (922г, согласно анализу, (160мл) и водный слой экстрагировали осторож0,94моль) добавляли к сухому ТГФ (44л) К этой ным встряхиванием с гексаном (75мл) Гексаносуспензии добавляли РпВ(ОН)2 (119г, 0,98моль) вый слой обратноэкстрагировали водой (40мл) и Суспензию выдерживали при комнатной темпераобъединенный водный слой фильтровали через туре в течение 12 часов, затем нагревали с обратстеклянный фильтр средней пористости, затем ным холодильником Конденсат дефлегмации очищали препаративной ВЖХ с использованием пропускали через молекулярные сита ЗА в прибоколонки С18 с диаметром 50мм с элюцией смесью ре для экстракции твердого тела жидкостью таким 22% ацетонитрил/78% 0,15% водной уксусной киобразом, чтобы высушить раствор до < 25мол % соты Обогащенную фракцию лиофилизировали с воды относительно Соединения VI Реакционную получение 4,2г 85масс % чистого Соединения 11 в смесь охлаждали и добавляли дополнительное виде диацетатной соли с выходом в стадии выдеколичество сухого ТГФ для восстановления исления 78% ходного объема смеси Смесь охлаждали до < 4°С Добавляли неразбавленный ВНз • SMe2 (494г, d) Кристаллизация Соединения la 6,51 моль) на протяжении 15 минут и температуру Твердое вещество (2,3г) растворяли в этаноле реакционной смеси поддерживали при -4 - 0°С (25мл) и затем добавляли воду (2,7мл) Раствор Развитие реакции наблюдали при помощи ВЖХ, пропускали через стеклянные фильтр для удалепока не оставалось < 30% исходного материала, ния постороннего материала К этому фильтрату что свидетельствовало о конце выдерживания добавляли уксусную кислоту (0,14мл) с послереакции (9 часов) дующим медленным добавлением (1,75ч) этилацетата (14мл) В раствор вноси, и затравку кристаллизации и содержащий затравку слой выдержиьали в течение 1 часа Оставшийся этилацетат (32мл) добавляли на протяжении 5 часов и выдерживали еще в течение 1 часа Кристаллическое твердое вещество собирали на стеклянном фильтре и промывали раствором этанол/этил ацетат/вод а (6мл/9мл/0,5мл, соответственно) Сырой фильтровальный осадок сушили током азота с получением 1,91 г (1,75г согласно анализу, 88% извлечение) диацетатной соли Соединения la Пример 2 а) Получение финилсульфида (Соединения VI) Соединение II (2,48кг согласно анализу, 2,33моль) загружали в 78л сухого ацетонитрила и охлаждали до -8°С, после чего добавяли тиофенол (1,08кг, 9,8моль) Для поддержания температуры реакционной смеси ниже 0°С добавляли TFA (12,8кг, 8,65л, 112моль) на протяжении 30 минут Реакцию выдерживали при -13° - 0°С, пока ВЖХанализ не показал 80% по ВЖХ - площади) объединяли с получением 90% выхода Соединения V Объединенные обогащенные фракции разбавляли водой до раствора 1 2об/об ацетонитрил/вода Эту смесь объединяли с разбавленными обогащенными фракциями серии восстановления такого же размера и нагружали на ту же колонку, описанную выше Целевое Соединение V элюировали метанолом Обогащенные фракции (> 85% по площади) объединяли и концентрировали роторным испарением с получением 98% извлечения Соединения V Соединение V превращали в Соединение la, как описано выше в Примере 1с и 1d Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24